CN114394974B - 多取代三芳基大环化合物与应用 - Google Patents

多取代三芳基大环化合物与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代三芳基大环化合物，属于药物化学技术领域。本发明所述的所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还公开了上述多取代三芳基大环化合物在制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。本发明公开的化合物对ALK激酶具有显著活性，大部分合成的化合物IC50值保持在nM级，具有骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大的特点。

Description

多取代三芳基大环化合物与应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及多取代三芳基大环化合物，具体涉及如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合、及在治疗ALK介导的疾病中的用途。
背景技术
渐变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)属于胰岛素受体蛋白络氨酸激酶超家族，其正常的生理功能主要是对外周和中枢神经系统起到重要的调节作用，在正常的淋巴组织、肺和其他组织中不表达。
在异常情况下，ALK通常与其他基因进行基因融合(gene fusion)，产生新的异常基因，例如NMP-ALK融合会导致渐变性大细胞淋巴瘤、EML4-ALK融合会导致非小细胞肺癌。这提示针对ALK设计的选择性抑制剂能够治疗多种有ALK融合而导致的疾病。在进一步的安全性评价后，ALK基因敲除并不会影响老鼠的正常生长。因此，设计选择性ALK抑制剂来治疗相关疾病，有很大的前景。
目前临床上的一线ALK抑制剂有克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(Brigatinib)、阿来替尼(Alectinib)和劳拉替尼(Lorlatinib)。虽然药物种类很多，但在临床使用上，患者最终都会对这些药物产生耐药性，因此，开发具有独特母核结构的新型ALK抑制剂很有必要。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是提供具有对各种ALK突变均具有活性的新一代多取代三芳基大环化合物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述多取代三芳基大环化合物的制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003843280880000021
其中，
X1或X2各自独立地选自NR7、O、S且X2任意的取代在C环的a、b或c位；
R1选自-H、卤素、-OC1-6烷基、
Figure GDA0003843280880000022
3～8元杂环烷基或
Figure GDA0003843280880000023
R2选自-H、或-OC1-6烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-NH2；
R4选自-H、-OC1-6烷基、
Figure GDA0003843280880000024
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
所述R7选自-H、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4卤代烷基或-C(O)O-C1-4烷基。
所述R8、R9或R10各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
R8和R9也可以是C3-8元环烷基且任选地被R11取代；
所述3～8元杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被R11取代；
所述Z选自O、S或-NR11；
所述Y选自-OR11、-SR11、或-NR11；
所述R11选自-H、-OR11、-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、
Figure GDA0003843280880000025
-C(O)O-C1-6烷基；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-C1-3卤代烷基或-C(O)O-C1-3烷基；
R1选自卤素、-OC1-3烷基、
Figure GDA0003843280880000031
3～8元杂环烷基或
Figure GDA0003843280880000032
其中R8或R9各自独立地选自-H或-C1-3烷基，R8和R9也可以是C3-8元环烷基且任选地被R11取代，3～8元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R11取代，Z选自-NR11，Y选自-NR11，R11选自-H、-OR11、-C1-4烷基或
Figure GDA0003843280880000033
R2选自-H、或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、
Figure GDA0003843280880000034
其中R10选自C1-3烷基；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自卤素、-OCH3、
Figure GDA0003843280880000035
5～7元杂环烷基或
Figure GDA0003843280880000036
其中R8或R9各自独立地选自C1-3烷基，R8和R9也可以是C5-7元环烷基且任选地被R11取代，5～7元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R11取代，Z和Y分别独立地选自-NR11，R11选自-H、-OR11、-C1-3烷基或
Figure GDA0003843280880000037
R2选自-H、或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、
Figure GDA0003843280880000038
其中R10选自C1-3烷基；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、
Figure GDA0003843280880000041
5～7元杂环烷基或
Figure GDA0003843280880000042
其中
Figure GDA0003843280880000043
为-N(C1-4)2、
Figure GDA0003843280880000044
5～7元杂环烷基为
Figure GDA0003843280880000045
为
Figure GDA0003843280880000046
R11选自-H、-OR11、-C1-3烷基或
Figure GDA0003843280880000047
R2选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R3、选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R4选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、
Figure GDA0003843280880000048
其中R10选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2；优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-OCH3、
Figure GDA0003843280880000049
5～7元杂环烷基或
Figure GDA00038432808800000410
其中
Figure GDA00038432808800000411
为
Figure GDA00038432808800000412
5～7元杂环烷基为
Figure GDA00038432808800000413
Figure GDA00038432808800000414
为
Figure GDA00038432808800000415
R2选自-H或-OCH3；
R3、选自-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4选自-OCH3、
Figure GDA00038432808800000416
其中R10选自-CH3或-CH(CH3)2；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3或-CH2CH3；
优选地，本申请所述的化合物选自H-1至H-37：
Figure GDA0003843280880000051
Figure GDA0003843280880000061
Figure GDA0003843280880000071
Figure GDA0003843280880000081
Figure GDA0003843280880000091
Figure GDA0003843280880000101
Figure GDA0003843280880000111
上述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明公开通式(I)化合物的制备方法
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。
一种治疗ALK介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗ALK介导的疾病的药物中的应用在本发明的保护范围之内。
在本发明的部分实施方式中，所述ALK介导的疾病选自NMP-ALK或EML4-ALK基因融合介导的疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述ALK介导的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症包括但不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在本发明的部分实施方式中，所述肺癌选自非小细胞肺癌。
在本发明的部分优选实施方式中，所述疾病选自ALK介导的疾病选自非小细胞肺癌。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
本文所述术语“[CH2]1-4”指该部分具有1-4个碳原子。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链和支链烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语“杂环烷基”是指具有1个或多个N、O、S等非C杂原子的环烷烃，其包括但不仅限于四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、吡嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等。
术语“C(O)”表示羰基，具体为碳氧双键。
术语“C(O)O”表示酯基，具体为碳氧双键加一个碳氧单键。
有益效果：
本发明公开的化合物对ALK激酶具有显著活性，大部分合成的化合物IC50值保持在nM级。本发明的化合物骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大，是一个非常好的临床前ALK抑制剂，具有非常大的开发潜力。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、化合物H1-H37的合成
实施例1：35-氯-16,56-二甲氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-1)
Figure GDA0003843280880000131
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000132
步骤1.N-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(3)的合成
将N-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(1)(9g，50mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(2)(10.23g，55mmol)、磷酸钾(21.2g，100mmol)、DMF(150ml)加入500ml圆底烧瓶中，氩气保护，升温至65℃反应24小时。冷却后倒入1L水中重结晶得淡黄色固体，抽滤烘干得产物N-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(3)(淡黄色固体，产率95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),8.20(t,J＝1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.36(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.21(s,3H).
步骤2.N-(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(5)的合成
将N-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(3)(15.53g，47.5mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4)(9.67g，52mmol)、甲基磺酸(14.4g，150mmol)、乙腈(250ml)加入500ml圆底烧瓶中，氩气保护，升温至85℃反应24小时。冷却后浓缩，倒入1L水中用3N氢氧化钠水溶液调PH至中性得淡红色固体，抽滤烘干得产物N-(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(5)(淡红色固体，产率95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.31–7.25(m,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),1.99(s,3H).
步骤3.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(6)的合成
将N-(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(5)(21.5g，45mmol)，100ml 6N HCl水溶液加入250ml圆底瓶中，升温至100℃回流反应24小时。冷却后用饱和NaOH调节PH至碱性，得大量白灰色固体，抽滤烘干得产物N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(6)(白灰色固体，产率95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(d,J＝13.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.60(s,2H),3.98(s,3H),3.74(s,3H).
步骤4.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(7)的合成
将N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(6)(19.6g，45mmol)，二碳酸二叔丁酯(19.6g，90mmol)，200ml MeOH加入500ml圆底瓶中，氩气保护。升温至70℃回流反应24小时。冷却后倒入1L水中，得大量淡黄色固体，抽滤烘干得产物叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(7)(淡黄色固体，产率85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.81(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.27(t,J＝12.2Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),1.46(s,9H).
步骤5.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(8)的合成
将叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(7)(0.535g，1mmol)，哌啶(0.255g，3mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.387g，3mmol)、1,4二氧六环(5ml)加入25ml圆底瓶中。升温至100℃回流反应12小时。冷却后浓缩溶剂，快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(8)(红色固体，产率80％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),8.39–8.38(m,1H),8.08(s,1H),7.84(s,1H),7.36(s,1H),7.19–7.16(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.01–2.98(m,4H),1.73(q,J＝5.7Hz,4H),1.59(dd,J＝7.0,4.6Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤6.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(9)的合成
将叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(8)(0.420g，0.7mmol)，锌粉(0。65g，10mmol)、氯化铵(0.265g，5mmol)、乙醇25ml、水10ml加入100ml圆底瓶中。升温至80℃回流反应2小时。冷却后抽滤，浓缩滤液，用乙酸乙酯和水萃取三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(9)(白色固体，产率80％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝2.6Hz,2H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,2H),7.44(s,1H),7.42(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),2.83(s,4H),1.71(t,J＝5.5Hz,4H),1.58(s,2H),1.49(s,9H).
步骤7.35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(10)的合成
将叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(9)(0.285g，0.5mmol，)，四氢呋喃10ml加入25ml圆底瓶中，用移液枪快速加入200μl溴乙酰溴。室温反应10min。将反应液倒入30ml清水中，饱和碳酸氢钠调节PH至中性，乙酸乙酯萃取3次，浓缩后加入20ml清水、2ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml乙醇，室温搅拌12小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯和水萃取三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱纯化得到化合物35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(10)(白色固体，产率76％)。MS:610.5(M+H)+。
步骤8.35-氯-16,56-二甲氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-1)的合成
将化合物35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(10)(305mg，0.5mmol)加入5ml1N HCl甲醇溶液中，室温搅拌12小时。将反应液旋干，得到化合物35-氯-16,56-二甲氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-1)(白色固体，产率100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.52(s,3H),8.75(s,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.13(dd,J＝14.1,10.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.71(d,J＝11.5Hz,2H),2.19(q,J＝13.9Hz,2H),1.86(d,J＝15.0Hz,2H),1.82–1.61(m,2H).
实施例2：35-氯-16,56-二甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-2)
Figure GDA0003843280880000171
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000172
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(11)的合成
参照化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.81–8.68(m,1H),8.34(s,1H),8.11–8.01(m,1H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.84–6.76(m,1H),6.36–6.28(m,1H),3.94(d,J＝8.1Hz,3H),3.91(t,J＝4.8Hz,3H),3.31–3.20(m,4H),2.03–1.94(m,4H),1.53–1.43(m,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(12)的合成
参照化合物(8)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.64(s,1H),4.09(s,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),2.96–2.93(m,4H),1.85(p,J＝3.2Hz,4H),1.48(s,9H).
步骤3.35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(13)的合成
参照化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:596.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-16,56-二甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-2)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.35(s,1H),10.41(s,3H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,2H),7.14(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.18(d,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,2H),3.91(s,3H),2.38–2.22(m,4H).
实施例3：35-氯-16,56-二甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-3)
Figure GDA0003843280880000181
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000182
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(14)的合成
参照化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,J＝10.7Hz,3H),7.82(s,1H),7.34–7.27(m,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(s,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),3.74–3.70(m,4H),3.02(d,J＝4.5Hz,4H),1.48(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(15)的合成
参照化合物(8)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.16(d,J＝9.8Hz,2H),8.10(s,1H),7.56(s,1H),7.36(d,J＝15.2Hz,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(s,1H),4.20(s,2H),3.80(s,3H),3.73(d,J＝3.8Hz,7H),2.78(t,J＝4.6Hz,4H),1.48(s,9H).
步骤3.35-氯-16,56-二甲氧基-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(13)的合成
参照化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:612.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-16,56-二甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-3)
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.40(s,3H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.60(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.97(s,2H),4.31–4.28(m,4H),4.00(d,J＝11.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.80(s,2H).
实施例4：35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-4)
Figure GDA0003843280880000191
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000201
步骤1.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(17)的合成
参照化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝3.7Hz,2H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝9.9Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝12.6Hz,1H),4.45(s,2H),3.81(s,3H),3.73(d,J＝3.8Hz,3H),1.48(s,9H).
步骤2.35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(18)的合成
参照化合物(10)的合成方法，产率60％，白色固体。MS:545.4(M+H)+。
步骤3.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-4)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.91(s,1H),9.15(s,1H),8.47(s,1H),7.99(s,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),7.03(s,1H),4.11(s,2H),3.86(s,3H),3.75(s,3H).
实施例5：35-氯-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-5)的合成
Figure GDA0003843280880000202
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000211
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(19)的合成
参照化合物(8)的合成方法，产率80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.98(s,1H),8.41(s,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.10–3.07(m,4H),2.61(dd,J＝5.9,3.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.49(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(20)的合成
参照中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.40(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.84(s,2H),3.80(s,3H),2.95(t,J＝4.8Hz,4H),2.59(s,4H),2.37(s,3H),1.49(s,9H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(21)的合成
参照中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:625.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-5)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.54(s,3H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.07(s,2H),4.80(t,J＝12.8Hz,2H),3.99(d,J＝13.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,2H),2.97(s,3H).
实施例6：35-氯-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-6)的合成。
Figure GDA0003843280880000221
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000222
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(22)的合成
参照中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.42–8.41(m,1H),8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.11–3.09(m,4H),2.64(dd,J＝6.0,3.7Hz,4H),2.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(23)的合成
参照中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.93(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,2H),3.80(s,3H),2.97(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(s,4H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-叔丁基35-氯-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(24)的合成
参照中间体(10)的合成方法，产率80％，白色固体。MS:639.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-6)的合成。
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),11.56(s,1H),10.51(s,3H),8.74(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.87(s,2H),4.23(d,J＝13.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.88(s,4H),3.34(d,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例7：35-氯-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-7)的合成
Figure GDA0003843280880000231
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000241
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(25)的合成
参照中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.98(s,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.83(s,1H),7.39(s,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(s,1H),6.60(s,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.10–3.07(m,4H),2.78–2.73(m,1H),2.71–2.69(m,4H),1.49(s,9H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(26)的合成
参照中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),8.18–8.17(m,1H),8.00(s,1H),7.91(s,1H),7.90(s,1H),7.43(s,1H),7.35(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.01(t,J＝4.6Hz,4H),2.85(s,1H),2.77(s,4H),1.49(s,9H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(27)的合成
参照中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:653.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-7)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.54(s,1H),10.52(s,3H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.11(s,2H),5.02(s,2H),4.24(d,J＝13.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.87(s,4H),3.69(t,J＝6.6Hz,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例8：35-氯-16,56-二甲氧基-14-(哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-8)的合成
Figure GDA0003843280880000251
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000252
步骤1.叔丁基4-(4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸盐(28)的合成
参照中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),8.18(d,J＝11.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.30–7.28(m,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),3.47(s,4H),2.98(t,J＝5.0Hz,4H),1.48(s,9H),1.43(s,9H).
步骤2.叔丁基4-(2-氨基-4-((4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸盐(29)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:671.5(M+H)+。
步骤3.叔丁基14-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸盐(30)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:711.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-16,56-二甲氧基-14-(哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-8)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.52(s,4H),10.22(s,1H),8.78(m,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.55(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.05(s,2H),4.87–4.80(m,2H),4.13-4.09(d,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.87(s,2H),3.66(d,J＝14.0Hz,2H).
实施例9：35-氯-14-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-9)的合成
Figure GDA0003843280880000261
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000262
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(31)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.42(s,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.38(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.34(d,J＝11.8Hz,2H),2.82(t,J＝11.3Hz,2H),2.34(s,7H),1.88(s,2H),1.79(s,2H),1.49(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(32)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.21–8.14(m,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.86(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(s,1H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),3.18(d,J＝11.3Hz,2H),2.70–2.60(m,3H),2.45(s,6H),1.98(d,J＝3.6Hz,2H),1.73(qd,J＝11.9,3.8Hz,2H),1.50(s,9H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(33)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:653.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-9)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),11.49(s,1H),10.71(s,3H),8.77(d,J＝19.8Hz,2H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.50(t,J＝10.7Hz,2H),3.98(s,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.76(s,4H),2.80(d,J＝4.4Hz,6H),2.45(t,J＝10.7Hz,2H).
实施例10:14-(氮杂环丙烷-1-基)-35-氯-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-10)的合成
Figure GDA0003843280880000271
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000281
步骤1.叔丁基(3-((2-((4-(氮杂环-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(34)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.21(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.50(s,1H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.31–3.28(m,4H),1.81(s,4H),1.63(p,J＝2.6Hz,4H),1.49(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(氮杂环丙烷-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(35)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(s,2H),7.43(s,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.69(s,1H),3.92(s,5H),3.81(s,3H),3.06–3.00(m,4H),1.83–1.76(m,4H),1.75–1.71(m,4H),1.49(s,9H).
步骤3.14-(氮杂环丙烷-1-基)-35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(36)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.20(s,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,2H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.43(s,1H),7.31–7.29(m,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.23–4.19(m,2H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),3.81–3.76(m,2H),2.07(d,J＝14.5Hz,4H),1.82–1.68(m,4H),1.50(s,9H).
步骤4.14-(氮杂环丙烷-1-基)-35-氯-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-10)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.57(s,3H),8.91(s,1H),8.62(s,2H),8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.43(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.21(dd,J＝13.5,8.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.79(dd,J＝13.4,7.0Hz,2H),2.07(d,J＝18.3Hz,4H),1.74(d,J＝36.8Hz,4H).
实施例11:35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-11)的合成
Figure GDA0003843280880000291
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000292
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(37)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.42(s,1H),7.16(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.60(s,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.11(d,J＝7.1Hz,4H),1.49(s,9H),1.07(d,J＝7.1Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(38)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.67(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.93(t,J＝7.1Hz,4H),1.51(s,9H),1.01(d,J＝7.1Hz,6H).
步骤3.35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(39)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:598.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-11)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),10.61(s,3H),8.92(s,1H),8.63(s,2H),8.29(s,1H),7.92(s,1H),7.39(s,1H),7.22–7.14(m,2H),4.59(s,2H),4.16(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.87–3.79(m,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例12:35-氯-14,16,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-12)的合成
Figure GDA0003843280880000301
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000311
步骤1.2,4-二甲氧基-5-硝基苯胺(40)的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4)(9.67g，52mmol)，甲醇钠(5.4g，100mmol)，200ml甲醇加入到500ml圆底烧瓶内，升温至70℃，回流反应过夜。冷却后浓缩，快速柱层析纯化，得到化合物2,4-二甲氧基-5-硝基苯胺(40)(红色固体，产率95％)。MS:199.3(M+H)+。
步骤2.N-(3-((5-甲氧基-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(41)的合成
参考中间体(5)的合成方法，产率为95％，淡红色固体。MS:489.4(M+H)+。
步骤3.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-N2-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺(42)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率90％，白色固体。MS:447.4(M+H)+。
步骤4.N-(3-((2-((2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(43)的合成
将N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-N2-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺(42)(4.5g，10mmol)，100mlTHF加入至250ml圆底瓶中，加入3ml三乙胺，冰浴下用恒压滴液漏斗逐滴加入2.1ml三氟乙酸酐(15mmol)，反应1小时后浓缩，加水析出大量黄色固体，抽滤，用清水洗涤，烘干得到化合物N-(3-((2-((2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(43)(淡黄色固体，产率80％)1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.93(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.94(s,3H).
步骤5.N-(3-((2-((5-氨基-2,4-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(44)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:501.4(M+H)+。
步骤6.35-氯-14,16,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-12)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为70％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.47(d,J＝8.6Hz,1H),5.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.46–3.44(m,2H).
实施例13：35-氯-14-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-13)的合成
Figure GDA0003843280880000321
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000322
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(45)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.42–8.41(m,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.33(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,2H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.30–3.27(m,2H),2.86(s,3H),2.58(dd,J＝7.9,6.4Hz,2H),2.29(s,6H),1.49(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(46)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.74(s,2H),7.24(s,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),3.89(s,5H),3.87(s,3H),3.14(t,J＝5.3Hz,2H),2.73(s,3H),2.59(s,6H),1.72(s,2H),1.41(s,9H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(47)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:627.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-13)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率为100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,2H),10.58(s,3H),8.82(s,1H),8.69(d,J＝10.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.99(d,J＝14.5Hz,1H),7.57–7.52(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dt,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.83–4.78(m,2H),4.63(s,2H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.62(d,J＝25.2Hz,1H),3.41(s,1H),2.82(s,6H).
实施例14：35-氯-56-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-14)
Figure GDA0003843280880000341
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000342
步骤1.N-(3-((5-氯-2-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(49)的合成
参考中间体(5)的合成方法，产率为95％，淡红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(d,J＝5.1Hz,1H),9.72(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.18(dq,J＝8.0,4.9,3.4Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),7.81(dt,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.28(d,J＝16.0Hz,1H),7.06(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),3.76–3.73(m,3H),2.00–1.96(m,3H).
步骤2.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N2-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(50)的合成
参考中间体(6)的合成方法，产率为95％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.35–8.30(m,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.07–8.03(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.09(s,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.66(s,2H),3.68(s,3H).
步骤3.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(51)的合成
参考中间体(7)的合成方法，产率为95％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝6.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(ddd,J＝9.2,3.9,2.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(t,J＝4.4Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),3.74(s,3H),1.43(s,9H).
步骤4.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(52)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),8.47(s,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.79(s,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),3.90(s,3H),3.16(t,J＝4.9Hz,4H),2.89(t,J＝5.0Hz,4H),2.54(s,3H),1.52(s,9H).
步骤5.叔丁基(3-((2-((3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(53)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.82(s,1H),8.09(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),4.47(s,2H),3.78(s,3H),2.74(t,J＝4.7Hz,4H),2.46(s,4H),2.23(s,3H),1.47(s,9H).
步骤6.叔丁基35-氯-56-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(54)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:595.5(M+H)+。
步骤7.35-氯-56-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-14)的合成
将化合物叔丁基35-氯-56-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(57)(300mg，0.5.0mmol)加入5ml 1NHCl甲醇溶液中，室温搅拌12小时。将反应液旋干，加入无水甲醇(5ml)，冰浴下加入甲醇钠(27mg，0.5mmol)，搅拌后抽滤，滤液真空浓缩得化合物35-氯-56-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮，产率95％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.03(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.38(s,1H),7.03(s,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.53–6.50(m,1H),5.63(s,1H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.17–2.80(m,8H),2.61(s,3H).
实施例15：35-氯-56-甲氧基-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-15)
Figure GDA0003843280880000361
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000362
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(55)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.21(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.79(s,1H),7.71–7.68(m,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(s,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.82(d,J＝5.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.21(t,J＝4.9Hz,4H),2.97(d,J＝5.3Hz,4H),2.82(d,J＝7.3Hz,2H),1.52(s,9H),1.24(d,J＝7.3Hz,3H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(56)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.82(s,1H),8.08(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),4.47(s,2H),4.10(q,J＝5.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.44(qd,J＝7.0,4.6Hz,2H),2.74(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(s,9H),1.02(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(57)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:609.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-15)的合成
参照化合物(H-14)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.67(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.80(s,2H),4.11–4.03(m,2H),3.79(d,J＝12.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.98–2.87(m,4H),2.56(q,J＝7.1Hz,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：35-氯-56-甲氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮
Figure GDA0003843280880000371
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000381
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(58)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(s,1H),3.90(s,3H),2.97–2.93(m,4H),1.74–1.68(m,4H),1.59–1.55(m,2H),1.52(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(59)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:540.5(M+H)+。
步骤3.35-氯-56-甲氧基-8-氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(60)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:580.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-(哌啶-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-16)的合成
参照化合物(H-14)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),5.51(s,1H),4.01(s,2H),3.78(s,3H),3.75–3.69(m,2H),3.53(d,J＝11.9Hz,2H),2.06(d,J＝13.9Hz,2H),1.77(d,J＝12.8Hz,2H),1.56(m,2H).
实施例17：35-氯-56-甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-17)
Figure GDA0003843280880000391
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000392
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((3-硝基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(61)的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.51(s,1H),3.90(s,3H),3.21(q,J＝2.8Hz,4H),1.98(q,J＝3.3Hz,4H),1.51(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((3-氨基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(62)的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:526.5(M+H)+。
步骤3.35-氯-56-甲氧基-8-氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(63)的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:566.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-(吡咯烷-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-17)的合成
参照化合物(H-14)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),9.13(s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(s,1H),5.77(s,1H),5.61(s,1H),3.80(s,3H),3.51(s,2H),3.23(d,J＝6.3Hz,4H),1.88–1.85(m,4H).
实施例18：35-氟-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-28)的合成
Figure GDA0003843280880000401
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000402
步骤1.N-(3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(65)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率为95％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.20(s,3H).
步骤2.N-(3-((5-氟-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(66)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率为95％，淡红色固体。MS:461.4(M+H)+。
步骤3.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(67)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率为95％，白色固体。MS:419.3(M+H)+。
步骤4.叔丁基(3-((5-氟-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(68)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率为95％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.53(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝12.2Hz,1H),6.44(s,1H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),1.49(s,9H).
步骤5.叔丁基(3-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(69)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(s,1H),8.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H),2.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.55–2.50(m,2H),1.50(s,9H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(70)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝2.6Hz,2H),7.95–7.94(m,2H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.88(s,2H),3.81(s,3H),2.99–2.96(m,4H),2.58(d,J＝39.4Hz,4H),2.50(d,J＝7.2Hz,2H),1.50(s,9H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7.叔丁基35-氟-16,56-二甲氧基-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(71)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.22(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.15(d,J＝3.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.30–7.27(m,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.78(s,2H),4.17(d,J＝11.3Hz,2H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,2H),2.95(dd,J＝29.8,12.7Hz,4H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤8.35-氟-14-(4-乙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-18)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率为100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.57(s,1H),10.53(s,3H),9.29(s,1H),8.82(s,1H),8.29(d,J＝3.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.49(s,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,2H),5.09(s,2H),4.86(s,4H),4.23(d,J＝13.0Hz,2H),3.90(d,J＝10.9Hz,5H),3.84(s,3H),3.35(d,J＝7.5Hz,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例19：35-氟-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-21)的合成
Figure GDA0003843280880000421
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000431
步骤1.叔丁基(3-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(72)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(s,1H),8.43(s,1H),7.97(s,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.60(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.13–3.07(m,4H),2.79–2.76(m,1H),2.73–2.72(m,4H),1.50(s,9H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(73)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.94–7.93(m,2H),7.58(d,J＝3.3Hz,1H),7.41(d,J＝17.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.89(s,2H),3.80(s,3H),2.97(s,4H),2.71(s,5H),1.50(s,9H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氟-16,56-二甲氧基-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(74)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),9.22(s,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.15(d,J＝3.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(s,2H),4.16–4.13(m,2H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),3.75(s,2H),2.99–2.97(m,4H),2.85–2.82(m,1H),1.49(s,9H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤4.35-氟-14-(4-异丙基哌嗪-1-基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-19)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率为100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.53(s,1H),10.47(s,3H),9.01(s,1H),8.54(s,1H),8.27–8.24(m,3H),7.57(s,1H),7.21(d,J＝2.3Hz,2H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),4.22(d,J＝13.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.86(s,4H),3.68(s,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例20：14-(二乙氨基)-35-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-22)的合成
Figure GDA0003843280880000441
合成路线如下:
Figure GDA0003843280880000442
步骤1.叔丁基(3-((2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(75)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝6.9Hz,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.16–3.09(m,4H),1.50(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(76)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(d,J＝3.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝6.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(s,1H),4.19(s,2H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.86(q,J＝7.0Hz,4H),1.49(s,9H),0.91(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3.14-(二乙氨基)-35-氟-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(77)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.23(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.14(d,J＝3.3Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(s,1H),7.30–7.26(m,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(dd,J＝13.3,7.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.88–3.79(m,2H),3.77(s,3H),1.49(s,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤4.14-(二乙氨基)-35-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-20)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.50(s,3H),9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.35(s,1H),7.20(d,J＝1.4Hz,2H),4.57(s,2H),4.12(dd,J＝13.3,6.9Hz,4H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例21：14-(二乙氨基)-16,35,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-23)的合成
Figure GDA0003843280880000451
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000461
步骤1.N-(3-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(79)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率为50％，白色固体。MS:323.4(M+H)+。
步骤2.N-(3-((5-甲氧基-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(80)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率为95％，淡红色固体。MS:473.4(M+H)+。
步骤3.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(81)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率为95％，白色固体。MS:431.4(M+H)+。
步骤4.叔丁基(3-((5-甲氧基-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(82)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率为95％，淡黄色固体。MS:531.4(M+H)+。
步骤5.叔丁基(3-((2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(83)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.10(q,J＝7.1Hz,4H),1.50(s,9H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤6.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(84)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.28(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(s,1H),4.40(s,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),2.88(t,J＝7.0Hz,4H),1.52(s,9H),0.93(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤7.14-(二乙氨基)-16,35,56-三甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(85)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:594.5(M+H)+。
步骤8.14-(二乙氨基)-16,35,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-21)的合成
参照化合物(H-1)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.38(s,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.32(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.15(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.86(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.76(s,3H),1.22(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例22：14,16,35,56-四甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-24)的合成
Figure GDA0003843280880000471
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000481
步骤1.N-(3-((2-((2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(86)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率为95％，淡红色固体。MS:485.4(M+H)+。
步骤2.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-N2-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺(87)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率为95％，白色固体。MS:443.4(M+H)+。
步骤3.N-(3-((2-((2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(88)的合成
参考化合物(43)的合成方法，产率为95％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.93(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.76(s,1H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.94(s,3H).
步骤4.N-(3-((2-((5-氨基-2,4-二甲氧基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(89)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.86(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H).
步骤5.14,16,35,56-四甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮(H-22)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为60％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.40(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.48(d,J＝7.3Hz,2H).
实施例23：16,35,56-三甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-23)的合成
Figure GDA0003843280880000491
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000492
步骤1.叔丁基(4-甲氧基-3-((5-甲氧基-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基氨基甲酸酯(90)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.15(s,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1H),6.59(s,1H),3.97(s,3H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.62(t,J＝4.8Hz,4H),2.37(s,3H),1.51(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(91)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H),7.38(s,1H),7.29(s,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(s,1H),3.91(s,3H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.98(t,J＝4.7Hz,4H),2.61(s,4H),2.40(s,3H),1.49(s,9H).
步骤3.叔丁基16,35,56-三甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(92)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:621.5(M+H)+。
步骤4.16,35,56-三甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-23)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率为100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.52(s,4H),8.35(s,1H),7.84(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s,2H),5.10(s,2H),4.79(t,J＝12.8Hz,2H),4.24(d,J＝12.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,2H),2.97(s,3H).
实施例24：14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-24)的合成
Figure GDA0003843280880000501
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000511
步骤1.N-(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(94)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率为95％，白色固体。MS:293.3(M+H)+。
步骤2.N-(3-((2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(95)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率为80％，淡红色固体。MS:443.4(M+H)+。
步骤3.N4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(96)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率为95％，白色固体。MS:401.4(M+H)+。
步骤4.叔丁基(3-((2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(97)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率为80％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝5.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.43(s,1H),7.06(s,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝12.1Hz,1H),6.40(s,1H),6.31(d,J＝5.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),1.50(s,9H).
步骤5.叔丁基(3-((2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(98)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率为80％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.54(s,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.12(q,J＝7.1Hz,4H),1.50(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤6.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(99)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率为80％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.52–7.41(m,2H),6.83(dt,J＝9.0,1.7Hz,1H),6.64(s,1H),6.09(d,J＝6.2Hz,1H),3.86–3.85(s,3H),3.77(s,3H),2.94(q,J＝7.1Hz,4H),1.50(s,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤7.14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(100)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率为80％，白色固体。MS:564.5(M+H)+。
步骤8.14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-24)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.44(s,4H),8.09(s,1H),7.44(s,1H),7.27(s,2H),4.62(s,2H),4.20–4.12(m,2H),3.93(s,3H),3.88(d,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例25.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-25)的合成
Figure GDA0003843280880000521
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000531
步骤1.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(101)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率65％，白色固体。MS:559.5(M+H)+。
步骤2.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-25)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.91(s,1H),9.10(s,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝11.7Hz,1H),4.45(d,J＝7.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例26.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-乙基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-26)的合成
Figure GDA0003843280880000532
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000533
步骤1.35-氯-7-乙基-14-氟-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(102)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率65％，白色固体。MS:573.5(M+H)+。
步骤2.35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-乙基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-26)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.99(s,1H),9.23(s,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.22–2.15(m,1H),2.02–1.93(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例27.35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-27)的合成
Figure GDA0003843280880000541
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000542
步骤1.叔丁基35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-7-甲基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(103)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率65％，白色固体。MS:612.5(M+H)+。
步骤2.35-氯-14-(二乙氨基)-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-27)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.66(s,3H),9.39(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,1H),7.77(s,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,2H),4.74(s,2H),4.05(d,J＝24.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.74–3.55(m,2H),2.51(p,J＝1.8Hz,3H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H),1.24–1.19(m,3H),1.15(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例28.35-氯-14-(二乙氨基)-7-乙基-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-28)的合成
Figure GDA0003843280880000551
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000552
步骤1.叔丁基35-氯-14-(二乙氨基)-7-乙基-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(104)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率65％，白色固体。MS:626.5(M+H)+。
步骤2.35-氯-14-(二乙氨基)-7-乙基-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-28)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.63(s,3H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),8.61(s,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.37(s,1H),7.18(d,J＝2.6Hz,2H),4.31(dd,J＝11.0,3.9Hz,2H),3.98(s,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.71–3.59(m,2H),1.32f(t,J＝7.0Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例29.35-氯-16,52-二甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-29)的合成
Figure GDA0003843280880000553
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000561
步骤1.3-甲氧基-4-硝基苯胺(106)的合成
将3-氟-4-硝基苯胺(15.6g，100mmol)，200ml甲醇，甲醇钠(6.5g，120mmol)加入500ml圆底烧瓶内，70℃反应24小时。反应液真空浓缩至小体积后，加入500ml清水后，得大量黄色固体，抽滤，烘干得化合物(111)，产率95％，黄色固体。MS:169.3(M+H)+。
步骤2.N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(107)的合成
将上述化合物(111)(16.8g，100mmol)，20ml三乙胺，400ml二氯甲烷加入1L圆底烧瓶内，冰浴下用恒压滴液漏斗加入乙酰氯(9.5ml，120mmol)，反应30min。反应液真空浓缩至小体积后，加入500ml清水，得大量黄色固体，抽滤，烘干得化合物(112)，产率95％，黄色固体。MS:210.3(M+H)+。
步骤3.N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(108)的合成
将上述化合物(112)(2.1g，10mmol)，EtOH 50ml，H2O 10ml加入250ml圆底烧瓶中，室温搅拌下加入锌粉(6.5g，100mmol)，氯化铵(2.6g，50mmol)。反应1h，抽滤，滤液真空浓缩至小体积，加入饱和食盐水和乙酸乙酯各50ml，萃取三次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后真空浓缩得白色油状物，冷却静置后得白色固体(108)。MS:180.3(M+H)+。
步骤4.N-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(109)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率85％，淡黄色固体。MS:327.3(M+H)+。
步骤5.N-(4-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)乙酰胺(109)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率85％，淡黄色固体。MS:477.4(M+H)+。
步骤6.N4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(110)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率90％，白色固体。MS:435.3(M+H)+。
步骤7.叔丁基(4-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(111)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率85％，淡黄色固体。MS:534.3(M+H)+。
步骤8.叔丁基(4-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(112)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率85％，红色固体。MS:615.5(M+H)+。
步骤9.叔丁基(4-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(113)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率85％，白色固体。MS:585.5(M+H)+。
步骤10.叔丁基35-氯-16,52-二甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(114)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率70％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),9.38(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.03–6.96(m,1H),4.80(s,2H),4.28–4.18(m,2H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,2H),2.95(dt,J＝25.6,13.2Hz,4H),2.38(s,3H),1.49(s,9H).
步骤11.35-氯-16,52-二甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-29)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率70％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.98(s,1H),8.57(s,1H),8.26(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.80(t,J＝12.9Hz,2H),4.25(s,2H),3.99(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,2H),2.98(s,3H).
实施例30.35-氯-14-(二乙氨基)-16,52-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-30)的合成
Figure GDA0003843280880000581
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000582
步骤1.叔丁基(4-((5-氯-2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(116)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率85％，红色固体。MS:588.5(M+H)+。
步骤2.叔丁基(4-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(117)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率85％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.75(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.53(s,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.91(q,J＝6.8Hz,4H),1.54(s,9H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(二乙氨基)-16,52-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(118)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.38(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.16(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.90–3.85(m,2H),3.79(s,3H),1.49(s,9H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤4.35-氯-14-(二乙氨基)-16,52-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1(1,3)，5(1,4)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-30)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.58(s,1H),9.17(s,1H),8.34(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(s,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.22(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.93–3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),1.27–1.21(m,6H).
实施例31：35-氯-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-14-吗啉基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-31)的合成
Figure GDA0003843280880000591
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000601
步骤1.4-(甲硫基)-3-硝基苯胺(119)的合成
将4-氟-3-硝基苯胺(51)(15.6g，100mmol)、甲硫醇钠20％水溶液(35ml，100mmol)、DMF(150ml)加入500ml圆底烧瓶中，升温至70℃反应24小时。冷却后不做后处理，待用。MS:185.3(M+H)+。
步骤2.N-(4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙酰胺(120)的合成
在上述4-(甲硫基)-3-硝基苯胺(121)溶液中加入20ml三乙胺，冰浴下，用恒压滴液漏斗加入乙酰氯(8.5ml，120mmol)，滴加完毕，继续反应30min后将反应液倒入1L清水中，用500ml乙酸乙酯萃取30次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得N-(4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙酰胺(120)，产率95％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H).
步骤3.N-(3-氨基-4-(甲硫基)苯基)乙酰胺(121)的合成
参考化合物(113)的合成方法，产率85％，白色固体。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.62(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H).
步骤4.N-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲硫基)苯基)乙酰胺(122)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率85％，淡黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.51(s,1H),8.36(s,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),2.36(s,3H),2.05(s,3H).
步骤5.N-(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲硫基)苯基)乙酰胺(123)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率80％，淡黄色固体。MS:451.3(M+H)+。
步骤6.N4-(5-氨基-2-(甲硫基)苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(124)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率80％，白色固体。MS:493.3(M+H)+。
步骤7.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲硫基)苯基)氨基甲酸酯(125)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率80％，淡黄色固体。MS:551.4(M+H)+。
步骤8.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(126)的合成
将上述化合物(127)(11g，20mmol)，200ml二氯甲烷加入1L圆底烧瓶中，冰浴搅拌下用恒压滴液漏斗加入间氯过氧苯甲酸(8.6g，50mmol)的150ml二氯甲烷溶液。反应体系正常恢复至室温，反应24小时。将反应液真空浓缩后，加入500ml 1N NaOH水溶液，抽滤得化合物(126)，产率90％，淡黄色固体。MS:583.4(M+H)+。
步骤9.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(127)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率80％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.70(s,1H),8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.85(s,1H),3.98(s,3H),3.73(dd,J＝5.6,3.6Hz,4H),3.22(s,3H),3.08–2.96(m,4H),1.48(s,9H).
步骤10.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(128)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.45(s,1H),8.88(s,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.42(s,1H),6.69(s,1H),4.37(s,2H),3.75(d,J＝5.6Hz,7H),3.22(s,3H),2.81(t,J＝4.5Hz,4H),1.51(s,9H).
步骤11.35-氯-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(129)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率80％，白色固体。MS:660.5(M+H)+。
步骤12.35-氯-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(H-31)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),9.60(s,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.32–4.28(m,4H),4.00(d,J＝9.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(d,J＝10.1Hz,2H),3.13(s,3H).
实施例32：35-氯-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-56-(甲基磺酰基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-32)的合成
Figure GDA0003843280880000621
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000631
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(130)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率85％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.44(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),8.00(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.80(s,1H),3.97(s,3H),3.21(s,3H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H),2.47(t,J＝4.8Hz,4H),2.24(s,3H),1.48(s,9H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(131)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.48(s,1H),8.93(s,1H),8.23(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46(s,1H),6.65(s,1H),4.47(s,2H),4.13(q,J＝5.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.22(s,3H),3.18(s,3H),3.02(s,4H),2.71(s,2H),1.51(s,9H).
步骤3.叔丁基35-氯-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-56-(甲基磺酰基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(132)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率70％，白色固体。MS:673.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-56-(甲基磺酰基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-32)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),9.57(s,1H),8.66(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.81(t,J＝13.2Hz,2H),4.20(d,J＝13.0Hz,2H),3.99(s,2H),3.94(s,3H),3.79(d,J＝13.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.96(s,3H).
实施例33：35-氯-14-(二乙氨基)-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-33)的合成
Figure GDA0003843280880000641
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000642
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(133)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率80％，红色固体。MS:636.5(M+H)+。
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(甲磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(134)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.44(s,1H),8.81(s,1H),8.25(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.71(s,1H),4.36(s,2H),3.72(s,3H),3.22(s,3H),2.88(q,J＝7.0Hz,4H),1.51(s,9H),0.92(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(二乙氨基)-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(135)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率70％，白色固体。MS:646.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(二乙氨基)-16-甲氧基-56-(甲磺酰基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-33)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.71(s,1H),9.05(s,1H),8.33(s,1H),7.93(d,J＝11.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(s,1H),6.50(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.16(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.86(dt,J＝13.7,7.0Hz,2H),3.14(s,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例34：35-氯-56-(异丙基硫代)-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-34)的合成
Figure GDA0003843280880000651
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000661
步骤1.4-(异丙基硫代)-3-硝基苯胺(136)的合成
参考化合物(121)的合成方法，产率95％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(dd,J＝8.7,0.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.23(s,1H),5.26–5.16(m,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤2.N-(4-(异丙基硫代)-3-硝基苯基)乙酰胺(137)的合成
参考化合物(112)的合成方法，产率98％，红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.53(p,J＝6.7Hz,1H),2.23(s,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤3.N-(3-氨基-4-(异丙基硫代)苯基)乙酰胺(138)的合成
参考化合物(113)的合成方法，产率90％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),6.57(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),4.46(s,2H),3.13(p,J＝6.7Hz,1H),2.15(s,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤4.2-((4-乙酰氨基-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)硫代)丙烷-1-基(139)的合成
参考化合物(3)的合成方法，产率85％，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.35(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(s,1H),3.10(p,J＝6.7Hz,1H),2.25(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤5.N-(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基硫代)苯基)乙酰胺(140)的合成
参考化合物(5)的合成方法，产率86％，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.14(s,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,2H),8.59(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.28(d,J＝13.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.17(p,J＝6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤6.N4-(5-氨基-2-(异丙基硫代)苯基)-5-氯-N2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(141)的合成
参考化合物(6)的合成方法，产率95％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.89(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),7.95(s,1H),7.34(d,J＝13.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.32(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.00(s,3H),2.98(p,J＝6.7Hz,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤7.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基硫代)苯基)氨基甲酸酯(142)的合成
参考化合物(7)的合成方法，产率95％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.93–8.90(m,2H),8.62(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),4.00(s,3H),3.14(p,J＝6.7Hz,1H),1.48(s,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤8.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基硫代)苯基)氨基甲酸酯(143)的合成
参考化合物(8)的合成方法，红色固体，产率86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),7.92(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.86(s,1H),4.00(s,3H),3.76–3.70(m,4H),3.15(p,J＝6.7Hz,1H),3.03(dd,J＝5.7,3.5Hz,4H),1.50(s,9H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤9.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基硫代)苯基)氨基甲酸酯(144)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率80％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.89(s,1H),8.73(s,1H),8.18(s,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.69(s,1H),4.35(s,2H),3.75(d,J＝4.0Hz,7H),3.14(p,J＝6.6Hz,1H),2.82–2.79(m,4H),1.51(s,9H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤10.35-氯-56-(异丙基硫)-16-甲氧基-14-吗啉-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(145)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率86％，白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.91(s,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.34(d,J＝9.9Hz,4H),4.13–4.09(m,2H),4.07(s,3H),3.83(d,J＝9.9Hz,2H),3.35(s,3H),3.11(p,J＝6.7Hz,1H),1.56(s,9H),1.23(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤11.35-氯-56-(异丙基硫代)-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-34)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.21(s,1H),8.85(d,J＝30.3Hz,2H),8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.64–7.61(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),4.98(s,2H),4.30(d,J＝9.9Hz,4H),4.00(d,J＝9.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(d,J＝10.0Hz,2H),3.26(p,J＝6.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例38：35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-38)的合成
Figure GDA0003843280880000681
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000691
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(146)的合成
参考化合物(128)的合成方法，产率80％，淡黄色固体。MS:611.4(M+H)+。
步骤2.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(147)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率90％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.85(s,1H),3.99(s,3H),3.74–3.72(m,4H),3.39(q,J＝6.7Hz,1H),3.04(dd,J＝5.8,3.5Hz,4H),1.47(s,9H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤3.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(148)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率90％，白色固体。MS:648.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-吗啉-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯(149)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率80％，白色固体。MS:688.5(M+H)+。
步骤5.35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-35)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.79(s,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝20.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.35–4.26(m,4H),4.00(d,J＝10.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(d,J＝10.2Hz,2H),3.28(q,J＝6.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例39：35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-39)的合成
Figure GDA0003843280880000701
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000702
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(150)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率90％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.80(s,1H),3.98(s,3H),3.43–3.36(m,1H),3.05–3.03(m,4H),2.47(t,J＝4.7Hz,4H),2.24(s,3H),1.47(s,9H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(151)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率90％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.62(s,1H),9.01(s,1H),8.23(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.67(s,1H),4.39(s,2H),3.74(s,3H),3.47–3.38(m,1H),2.89(s,4H),2.78(s,4H),2.47(d,J＝22.2Hz,3H),1.51(s,9H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(152)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率40％，白色固体。MS:701.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-14-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-36)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.79(s,1H),8.89(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,2H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.05(s,2H),4.80(d,J＝13.0Hz,2H),4.21(d,J＝13.0Hz,2H),4.00(d,J＝13.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.80(d,J＝14.0Hz,2H),3.34–3.21(m,1H),2.97(s,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例37：35-氯-14-(二乙氨基)-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-37)的合成
Figure GDA0003843280880000711
合成路线如下：
Figure GDA0003843280880000721
步骤1.叔丁基(3-((5-氯-2-((4-(二乙氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(153)的合成
参考化合物(8)的合成方法，产率90％，红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.86(s,1H),3.95(s,3H),3.38(q,J＝6.7Hz,1H),3.10(q,J＝7.0Hz,4H),1.48(s,9H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤2.叔丁基(3-((2-((5-氨基-4-(二乙氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(154)的合成
参考化合物(9)的合成方法，产率90％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.61(s,1H),8.94(s,1H),8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.59–7.56(m,1H),7.44(s,1H),6.71(s,1H),4.39(s,2H),3.72(s,3H),3.39(p,J＝6.8Hz,1H),2.88(q,J＝7.1Hz,4H),1.51(s,9H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H),0.92(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3.叔丁基35-氯-14-(二乙氨基)-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-6-羧酸酯(155)的合成
参考化合物(10)的合成方法，产率50％，白色固体。MS:674.5(M+H)+。
步骤4.35-氯-14-(二乙氨基)-56-(异丙基磺酰基)-16-甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3(2,4)-嘧啶-1,5(1,3)-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-37)的合成
参考化合物(H-1)的合成方法，产率100％，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.79(s,1H),8.81(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(s,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.14(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(dd,J＝13.3,7.0Hz,2H),3.29(q,J＝6.7Hz,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).
二、生物学评价
(1)ALK激酶活性分析测试方法
将粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM溶液，配制1×Kinase buffer。化合物浓度梯度的配制：测试浓度为5000nM，4倍稀释，9或10个浓度，单孔。在384孔板中配置成100倍终浓度的溶液。然后用Echo550转移250nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nL的100％DMSO。用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinasebuffer。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate 22的混合溶液。加入15μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育25分钟。
加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。用Caliper EZReader读取转化率。以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
所得IC50值如表1所示，可以看出所合成的实施例均对ALK有极高的抑制活性。
表1实施例化合物对ALK激酶活性的IC50测量值
Figure GDA0003843280880000731
Figure GDA0003843280880000741

Claims (5)

1.多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 150242DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、
Figure 543046DEST_PATH_IMAGE002
、5~7元杂环烷基或
Figure 191065DEST_PATH_IMAGE003
，其中
Figure 886488DEST_PATH_IMAGE002
为-N(C1-4)2，5~7元杂环烷基为
Figure 255677DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 248910DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 17015DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 742394DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 333300DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 5590DEST_PATH_IMAGE009
，
Figure 972409DEST_PATH_IMAGE003
为
Figure 337531DEST_PATH_IMAGE010
，R10选自-H、-OC0-3烷基、-C1-3烷基；
R2选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R3、选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R4选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、
Figure 740699DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 485189DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 40935DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 436013DEST_PATH_IMAGE014
；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-OCH3、
Figure 467423DEST_PATH_IMAGE002
、5~7元杂环烷基或
Figure 91303DEST_PATH_IMAGE003
、其中
Figure 16402DEST_PATH_IMAGE015
为
Figure 333114DEST_PATH_IMAGE016
，5~7元杂环烷基为
Figure 600889DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 277727DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 808066DEST_PATH_IMAGE006
Figure 420313DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 285369DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 516630DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 153673DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 671242DEST_PATH_IMAGE021
或
Figure 774327DEST_PATH_IMAGE022
，
Figure 792967DEST_PATH_IMAGE003
为
Figure 688111DEST_PATH_IMAGE023
；
R2选自-H或-OCH3；
R3、选自-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4选自-OCH3、-SCH(CH3)2、
Figure 251948DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 360105DEST_PATH_IMAGE014
；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3或-CH2CH3。
3.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：选自以下化合物和盐：
Figure 667590DEST_PATH_IMAGE024
Figure 151661DEST_PATH_IMAGE025
Figure 666825DEST_PATH_IMAGE026
Figure 134715DEST_PATH_IMAGE027
Figure 511470DEST_PATH_IMAGE028
Figure 852977DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE031
。
4.权利要求1-3中任一项所述多取代三芳基大环化合物在制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用，其特征在于，所述ALK介导的疾病选自EML4-ALK基因融合介导的疾病，所述的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述的多取代三芳基大环化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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