CN114394974A - 多取代三芳基大环化合物与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代三芳基大环化合物，属于药物化学技术领域。本发明所述的所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还公开了上述多取代三芳基大环化合物在制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。本发明公开的化合物对ALK激酶具有显著活性，大部分合成的化合物IC50值保持在nM级，具有骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及多取代三芳基大环化合物，具体涉及如式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合、及在治疗ALK介导的疾病中的用途。
背景技术
渐变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase ，ALK）属于胰岛素受体蛋白络氨酸激酶超家族，其正常的生理功能主要是对外周和中枢神经系统起到重要的调节作用，在正常的淋巴组织、肺和其他组织中不表达。
在异常情况下，ALK通常与其他基因进行基因融合（gene fusion），产生新的异常基因，例如NMP-ALK融合会导致渐变性大细胞淋巴瘤、EML4-ALK融合会导致非小细胞肺癌。这提示针对ALK设计的选择性抑制剂能够治疗多种有ALK融合而导致的疾病。在进一步的安全性评价后，ALK基因敲除并不会影响老鼠的正常生长。因此，设计选择性ALK抑制剂来治疗相关疾病，有很大的前景。
目前临床上的一线ALK抑制剂有克唑替尼（Crizotinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼（Alectinib）和劳拉替尼（Lorlatinib）。虽然药物种类很多，但在临床使用上，患者最终都会对这些药物产生耐药性，因此，开发具有独特母核结构的新型ALK抑制剂很有必要。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是提供具有对各种ALK突变均具有活性的新一代多取代三芳基大环化合物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述多取代三芳基大环化合物的制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
（I）
其中，
X1或X2各自独立地选自NR7、O、S且X2任意的取代在C环的a、b或c位；
R1选自-H、卤素、-OC1-6烷基、
、3~8元杂环烷基或
；
R2选自-H、或-OC1-6烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-NH2；
R4选自-H、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
所述R7选自-H、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4卤代烷基或-C(O)O-C1-4烷基；
所述R8或R9各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
所述3~8元杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被R10取代；
所述Z选自O、S或-NR10；
所述Y选自-OR10、-SR10、或-NR10；
所述R10选自-H、-OC0-6烷基、-C1-6烷基、-NC1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基。
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-C1-3卤代烷基或-C(O)O-C1-3烷基；
R1选自卤素、-OC1-3烷基、
、3~8元杂环烷基或
，其中R8或R9 各自独立地选自-H或-C1-3烷基，3~8元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R10取代，Z选自-NR10，Y选自-NR10，R10选自-H、-OC0-4烷基、-C1-4烷基、-NC1-4烷基；
R2选自-H、或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自卤素、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
，其中R8或R9各自独立地选自C1-3烷基，5~7元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R10取代，Z和Y分别独立地选自-NR10，R10选自-H、-C1-3烷基或- NC1-3烷基；
R2选自-H或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
，其中
为-N(C1-4)2，5~7元杂环烷基为
、
、
、
、
，
为
，R10选自-H、-OC0-3烷基、-C1-3烷基；
R2选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R3、选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R4选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、
，其中R10选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2；
优选地：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
，其中 
为
，5~7元杂环烷基为
、
、
、
、
、
、
、
或
，
为
；
R2选自-H或-OCH3；
R3、选自-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4选自-OCH3、-SCH(CH3)2、
、
；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3或-CH2CH3；
优选地，本申请所述的化合物选自H-1至H-37：
上述药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选地，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明公开通式（I）化合物的制备方法
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。
一种治疗ALK介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
式（I）化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗ALK介导的疾病的药物中的应用在本发明的保护范围之内。
在本发明的部分实施方式中，所述ALK介导的疾病选自NMP-ALK或EML4-ALK基因融合介导的疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述ALK介导的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症包括但不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在本发明的部分实施方式中，所述肺癌选自非小细胞肺癌。
在本发明的部分优选实施方式中，所述疾病选自ALK介导的疾病选自非小细胞肺癌。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
本文所述术语“[CH2]1-4”指该部分具有1-4个碳原子。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”是指具有 1-6个碳原子的饱和直链和支链烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语“杂环烷基”是指具有1个或多个N、O、S等非C杂原子的环烷烃，其包括但不仅限于四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、吡嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪等。
术语“C(O)”表示羰基，具体为碳氧双键。
术语“C(O)O”表示酯基，具体为碳氧双键加一个碳氧单键。
有益效果：
本发明公开的化合物对ALK激酶具有显著活性，大部分合成的化合物IC50值保持在nM级。本发明的化合物骨架新颖，可塑性强、未来改造潜力大，是一个非常好的临床前ALK抑制剂，具有非常大的开发潜力。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
一、化合物H1-H37的合成。
实施例1：35-氯-16,56-二甲氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-1）
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（3）的合成
将N-（3-氨基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（1）（9g，50mmol）、2,4,5-三氯嘧啶（2）（10.23g，55mmol）、磷酸钾（21.2g，100mmol）、DMF（150ml）加入500ml圆底烧瓶中，氩气保护，升温至65℃反应24小时。冷却后倒入1L水中重结晶得淡黄色固体，抽滤烘干得产物N-（3-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（3）（淡黄色固体，产率95%）。1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
步骤2. N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（5）的合成
将N-（3-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（3）（15.53g，47.5mmol）、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（4）（9.67g，52mmol）、甲基磺酸（14.4g，150mmol）、乙腈（250ml）加入500ml圆底烧瓶中，氩气保护，升温至85℃反应24小时。冷却后浓缩，倒入1L水中用3N氢氧化钠水溶液调PH至中性得淡红色固体，抽滤烘干得产物N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（5）（淡红色固体，产率95%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.31– 7.25 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.99(s, 3H)。
步骤3. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（6）的合成
将N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（5）（21.5g，45mmol），100ml 6N HCl水溶液加入250ml圆底瓶中，升温至100℃回流反应24小时。冷却后用饱和NaOH调节PH至碱性，得大量白灰色固体，抽滤烘干得产物N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（6）（白灰色固体，产率95%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H),4.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
步骤4. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（7）的合成
将N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（6）（19.6g，45mmol），二碳酸二叔丁酯(19.6g，90mmol)，200ml MeOH加入500ml圆底瓶中，氩气保护。升温至70℃回流反应24小时。冷却后倒入1L水中，得大量淡黄色固体，抽滤烘干得产物叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（7）（淡黄色固体，产率85%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02(s, 1H), 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.27 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (s,3H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
步骤5. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-5-硝基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（8）的合成
将叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（7）（0.535g，1mmol），哌啶(0.255g，3mmol)，N,N-二异丙基乙胺（0.387g，3mmol）、1,4二氧六环（5ml）加入25ml圆底瓶中。升温至100℃回流反应12小时。冷却后浓缩溶剂，快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-5-硝基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（8）(红色固体，产率80%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 – 8.38 (m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 – 7.16 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.01 – 2.98(m, 4H), 1.73 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 1.59 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 1.49 (s,9H)。
步骤6. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（9）的合成
将叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-5-硝基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（8）（0.420g，0.7mmol），锌粉（0。65g，10mmol）、氯化铵（0.265g，5mmol）、乙醇25ml、水10ml加入100ml圆底瓶中。升温至80℃回流反应2小时。冷却后抽滤，浓缩滤液，用乙酸乙酯和水萃取三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱纯化得到化合物叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（9）（白色固体，产率80%)。 1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H),3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 1.71 (t, J = 5.5 Hz,4H), 1.58 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步骤7. 35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（10）的合成
将叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（9）（0.285g，0.5mmol，），四氢呋喃10ml加入25ml圆底瓶中，用移液枪快速加入200μl溴乙酰溴。室温反应10min。将反应液倒入30ml清水中，饱和碳酸氢钠调节PH至中性，乙酸乙酯萃取3次，浓缩后加入20ml清水、2ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml乙醇，室温搅拌12小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯和水萃取三次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱纯化得到化合物35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（10）（白色固体，产率76%)。MS: 610.5 (M+H)+。
步骤8. 35-氯-16,56-二甲氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-1）的合成
将化合物35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（10）(305mg，0.5 mmol)加入5ml 1N HCl甲醇溶液中，室温搅拌12小时。将反应液旋干，得到化合物35-氯-16,56-二甲氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-1）（白色固体，产率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 10.52 (s, 3H),8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.75 (s,2H), 4.13 (dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 13.9 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.82 –1.61 (m, 2H)。
实施例2：35-氯-16,56-二甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-2）
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-5-硝基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（11）的合成
参照化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.81 – 8.68 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 – 8.01 (m, 1H), 7.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.36 – 6.28 (m, 1H), 3.94 (d, J =8.1 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.31 – 3.20 (m, 4H), 2.03 – 1.94 (m,4H), 1.53 – 1.43 (m, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（12）的合成
参照化合物（8）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H),4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.96 – 2.93 (m, 4H), 1.85 (p, J =3.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
步骤3. 35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（13）的合成
参照化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 596.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-16,56-二甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-2）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 11.35 (s, 1H), 10.41 (s, 3H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H),3.92 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.38 – 2.22 (m, 4H)。
实施例3：35-氯-16,56-二甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-3）
合成路线如下：
步骤1.叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（14）的合成
参照化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.34 –7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s,3H), 3.74 – 3.70 (m, 4H), 3.02 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（15）的合成
参照化合物（8）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.14 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d,J = 15.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 2.78 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
步骤3. 35-氯-16,56-二甲氧基-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（13）的合成
参照化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 612.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-16,56-二甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-3）
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.41 (s, 1H), 10.40 (s, 3H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.14 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 – 4.28 (m, 4H), 4.00 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 2H)。
实施例4：35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-4）
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（17）的合成
参照化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J =12.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.48 (s,9H)。
步骤2. 35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（18）的合成
参照化合物（10）的合成方法，产率60%，白色固体。MS: 545.4 (M+H)+。
步骤3. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-4）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.19 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s,3H)。
实施例5：35-氯-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-5）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-甲基哌嗪-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（19）的合成
参照化合物（8）的合成方法，产率80%，红色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 1H),7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (s,1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.10 – 3.07 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 5.9, 3.8Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（20）的合成
参照中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H),6.71 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz,4H), 2.59 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（21）的合成
参照中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 625.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-5）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.56 (s, 1H), 10.54 (s, 3H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.80 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J =13.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.97 (s,3H)。
实施例6：35-氯-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-6）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-乙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（22）的合成
参照中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.42 – 8.41 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.11 – 3.09 (m, 4H), 2.64(dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 4H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-乙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（23）的合成
参照中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H),3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (s,4H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤3. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-乙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-叔丁基35-氯-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（24）的合成
参照中间体（10）的合成方法，产率80%，白色固体。MS: 639.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-6）的合成。
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.21 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 10.51 (s, 3H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H),8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.23 (d, J =13.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.34 (d, J = 7.5 Hz,2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
实施例7：35-氯-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-7）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-异丙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（25）的合成
参照中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H),6.60 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.10 – 3.07 (m, 4H), 2.78 – 2.73(m, 1H), 2.71 – 2.69 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-异丙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（26）的合成
参照中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.18 – 8.17 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.85 (s, 1H),2.77 (s, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（27）的合成
参照中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 653.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-7）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.22 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.52 (s, 3H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H),8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.24 (d, J =13.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz,1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例8：35-氯-16,56-二甲氧基-14-（哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-8）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基4-（4-（（4-（（叔丁氧羰基）氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-5-甲氧基-2-硝基苯基）哌嗪-1-羧酸盐（28）的合成
参照中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.83 (s,1H), 7.30 – 7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96 (s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 2.98 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43(s, 9H)。
步骤2. 叔丁基4-（2-氨基-4-（（4-（（叔丁氧羰基）氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）氨基）-5-甲氧基苯基）哌嗪-1-羧酸盐（29）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 671.5 (M+H)+。
步骤3. 叔丁基14-（4-（叔丁氧羰基）哌嗪-1-基）-35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸盐（30）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 711.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-16,56-二甲氧基-14-（哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-8)的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.53 (s, 1H), 10.52 (s, 4H), 10.22 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.66 (s, 1H),8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.87 – 4.80 (m, 2H), 4.13-4.09 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (d, J = 14.0 Hz,2H)。
实施例9：35-氯-14-（4-（二甲氨基）哌啶-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-9)的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-（二甲氨基）哌啶-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（31）的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H),6.54 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.82 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 7H), 1.88 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-（二甲氨基）哌啶-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（32）的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.21 – 8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s,1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.70 – 2.60(m, 3H), 2.45 (s, 6H), 1.98 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 11.9, 3.8 Hz,2H), 1.50 (s, 9H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（4-（二甲氨基）哌啶-1-基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（33）的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 653.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（4-（二甲氨基）哌啶-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-9)的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.93 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 10.71 (s, 3H), 8.77 (d, J = 19.8 Hz, 2H),8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (t, J = 10.7 Hz, 2H),3.98 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz,6H), 2.45 (t, J = 10.7 Hz, 2H)。
实施例10: 14-（氮杂环丙烷-1-基）-35-氯-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-10)的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（2-（（4-（氮杂环-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（34）的合成
参考中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.93 (s, 3H),3.91 (s, 3H), 3.31 – 3.28 (m, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.63 (p, J = 2.6 Hz, 4H),1.49 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（氮杂环丙烷-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（35）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.43 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.92 (s, 5H),3.81 (s, 3H), 3.06 – 3.00 (m, 4H), 1.83 – 1.76 (m, 4H), 1.75 – 1.71 (m, 4H),1.49 (s, 9H)。
步骤3. 14-（氮杂环丙烷-1-基）-35-氯-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（36）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 – 7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.23 – 4.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81– 3.76 (m, 2H), 2.07 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 1.82 – 1.68 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
步骤4. 14-（氮杂环丙烷-1-基）-35-氯-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-10)的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.40 (s, 1H), 10.57 (s, 3H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.29 (s, 1H),7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.79 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 18.3 Hz, 4H), 1.74 (d,J = 36.8 Hz, 4H)。
实施例11: 35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐(H-11)的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（37）的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H),3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.07 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（38）的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H),6.67 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz,4H), 1.51 (s, 9H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤3. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（39）的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 598.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-11）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.32 (s, 1H), 10.61 (s, 3H), 8.92 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.29 (s, 1H),7.92 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (dd, J =13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 – 3.79 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.0 Hz, 6H)。
实施例12: 35-氯-14,16,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-12）的合成
合成路线如下：
步骤1. 2,4-二甲氧基-5-硝基苯胺（40）的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（4）（9.67g，52mmol），甲醇钠（5.4g，100mmol），200ml甲醇加入到500ml圆底烧瓶内，升温至70℃，回流反应过夜。冷却后浓缩，快速柱层析纯化，得到化合物2,4-二甲氧基-5-硝基苯胺（40）（红色固体，产率95%）。MS: 199.3 (M+H)+。
步骤2. N-（3-（（5-甲氧基-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（41）的合成
参考中间体（5）的合成方法，产率为95%，淡红色固体。MS: 489.4 (M+H)+。
步骤3. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-N2-（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺（42）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率90%，白色固体。MS: 447.4 (M+H)+。
步骤4. N-（3-（（2-（（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（43）的合成
将N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-N2-（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺（42）（4.5g，10mmol），100mlTHF加入至250ml圆底瓶中，加入3ml三乙胺，冰浴下用恒压滴液漏斗逐滴加入2.1ml三氟乙酸酐（15mmol），反应1小时后浓缩，加水析出大量黄色固体，抽滤，用清水洗涤，烘干得到化合物N-（3-（（2-（（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（43）（淡黄色固体，产率80%）1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H),8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz,1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
步骤5. N-（3-（（2-（（5-氨基-2,4-二甲氧基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（44）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 501.4(M+H)+。
步骤6. 35-氯-14,16,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-12）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为70%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H),5.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 –3.44 (m, 2H)。
实施例13：35-氯-14-（（2-（二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-13）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（（2-（二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（45）的合成
参考中间体(8)的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.42 – 8.41 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.30 – 3.27 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.58(dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.49 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（（2-（二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（46）的合成
参考中间体(9)的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s,1H), 3.89 (s, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59(s, 6H), 1.72 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（（2-（二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（47）的合成
参考中间体(10)的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 627.5(M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（（2-（二甲氨基）乙基）（甲基）氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-13）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率为100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (s, 2H), 10.58 (s, 3H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H),8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.83 – 4.78 (m,2H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (d, J =25.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.82 (s, 6H)。
实施例14：35-氯-56-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-14）
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-3-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（49）的合成
参考中间体（5）的合成方法，产率为95%，淡红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s,1H), 8.18 (dq, J = 8.0, 4.9, 3.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H),7.81 (dt, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz,1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.76 – 3.73 (m, 3H), 2.00 – 1.96 (m,3H)。
步骤2. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氯-N2-（4-氟-3-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（50）的合成
参考中间体（6）的合成方法，产率为95%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.71 (s, 1H), 8.35 – 8.30 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 – 8.03(m, 1H), 7.38 – 7.33 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
步骤3.叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-3-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（51）的合成
参考中间体（7）的合成方法，产率为95%，淡黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.95 (ddd, J = 9.2, 3.9, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31(t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (s,3H), 1.43 (s, 9H)。
步骤4.叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-甲基哌嗪-1-基）-3-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（52）的合成
参考中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz,4H), 2.54 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
步骤5. 叔丁基（3-（（2-（（3-氨基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（53）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s,3H), 2.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
步骤6. 叔丁基35-氯-56-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（54）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 595.5 (M+H)+。
步骤7. 35-氯-56-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮 (H-14)的合成
将化合物叔丁基35-氯-56-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（57） (300mg，0.5.0mmol)加入5ml 1NHCl甲醇溶液中，室温搅拌12小时。将反应液旋干，加入无水甲醇（5ml），冰浴下加入甲醇钠（27mg，0.5mmol），搅拌后抽滤，滤液真空浓缩得化合物35-氯-56-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮，产率95%，白色固体。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53– 6.50(m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 –2.80 (m, 8H), 2.61 (s, 3H)。
实施例15：35-氯-56-甲氧基-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-15）
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（4-乙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（55）的合成
参考中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 – 7.68 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz,1H), 6.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.97(d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.3Hz, 3H)。
步骤2.叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（4-乙基哌嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（56）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44(qd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz,2H), 1.46 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
步骤3.叔丁基35-氯-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（57）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 609.5 (M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-15）的合成
参照化合物（H-14）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.11 – 4.03 (m, 2H), 3.79(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98 – 2.87 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.1 Hz,2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例16：35-氯-56-甲氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-16）
合成路线如下：
步骤1.叔丁基（3-（（5-氯-2-（（3-硝基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（58）的合成
参考中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (s,1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.97 – 2.93 (m, 4H), 1.74 – 1.68 (m,4H), 1.59 – 1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
步骤2.叔丁基（3-（（2-（（3-氨基-4-（哌啶-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（59）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 540.5 (M+H)+。
步骤3.35-氯-56-甲氧基-8-氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（60）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 580.5 (M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-（哌啶-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-16）的合成
参照化合物（H-14）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 9.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 – 3.69 (m, 2H), 3.53(d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H),1.56 (m, 2H)。
实施例17：35-氯-56-甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-17）
合成路线如下：
步骤1.叔丁基（3-（（5-氯-2-（（3-硝基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（61）的合成
参考中间体（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。 1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H),6.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (q, J = 2.8 Hz, 4H), 1.98 (q, J = 3.3 Hz,4H), 1.51 (s, 9H)。
步骤2.叔丁基（3-（（2-（（3-氨基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（62）的合成
参考中间体（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 526.5 (M+H)+。
步骤3.35-氯-56-甲氧基-8-氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（63）的合成
参考中间体（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 566.5 (M+H)+。
步骤4.35-氯-56-甲氧基-14-（吡咯烷-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-17）的合成
参照化合物（H-14）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H),5.77 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.3 Hz,4H), 1.88 – 1.85 (m, 4H)。
实施例18：35-氟-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-18）的合成
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（65）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率为95%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (s,1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
步骤2. N-（3-（（5-氟-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（66）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率为95%，淡红色固体。MS: 461.4 (M+H)+。
步骤3. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氟-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（67）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率为95%，白色固体。MS: 419.3 (M+H)+。
步骤4. 叔丁基（3-（（5-氟-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（68）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率为95%，淡黄色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H),6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.00 (s,3H), 3.90 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤5. 叔丁基（3-（（5-氟-2-（（2-甲氧基-4-（4-乙基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（69）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。 1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H),2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 – 2.50 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
步骤6. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-乙基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氟嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（70）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.95 – 7.94 (m, 2H), 7.58 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s,1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99 – 2.96 (m, 4H), 2.58 (d,J = 39.4 Hz, 4H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
步骤7. 叔丁基35-氟-16,56-二甲氧基-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（71）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.30 – 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (d, J =11.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 29.8,12.7 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz,3H)。
步骤8. 35-氟-14-（4-乙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-18）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率为100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 10.53 (s, 3H), 9.29 (s, 1H), 8.82 (s,1H), 8.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23(d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.86 (s, 4H), 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 2H),3.90 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
实施例19：35-氟-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-19）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氟-2-（（2-甲氧基-4-（4-异丙基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（72）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H),6.60 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.13 – 3.07 (m, 4H), 2.79 – 2.76(m, 1H), 2.73 – 2.72 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-异丙基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氟嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（73）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 – 7.93 (m, 2H),7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz,1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (s, 4H),2.71 (s, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氟-16,56-二甲氧基-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（74）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.36 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.16 – 4.13 (m, 2H),3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.99 – 2.97 (m, 4H), 2.85 – 2.82(m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
步骤4. 35-氟-14-（4-异丙基哌嗪-1-基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-19）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率为100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 3H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s,1H), 8.27 – 8.24 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.09 (s,2H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 4H),3.68 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例20：14-（二乙氨基）-35-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-20）的合成
合成路线如下:
步骤1. 叔丁基（3-（（2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-氟嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（75）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.16 – 3.09 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氟嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（76）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.30 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz,1H), 6.68 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.0Hz, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤3. 14-（二乙氨基）-35-氟-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（77）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.25 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (s, 1H),7.30 – 7.26 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.11 (dd, J =13.3, 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 – 3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.49 (s,9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤4. 14-（二乙氨基）-35-氟-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-20）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.30 (s, 1H), 10.50 (s, 3H), 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.8Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.4 Hz, 2H),4.57 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H),1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
实施例21：14-（二乙氨基）-16,35,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-21）的合成
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（79）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率为50%，白色固体。MS: 323.4 (M+H)+。
步骤2. N-（3-（（5-甲氧基-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（80）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率为95%，淡红色固体。MS: 473.4 (M+H)+。
步骤3. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-5-甲氧基-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（81）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率为95%，白色固体。MS: 431.4 (M+H)+。
步骤4. 叔丁基（3-（（5-甲氧基-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（82）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率为95%，淡黄色固体。MS: 531.4 (M+H)+。
步骤5. 叔丁基（3-（（2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（83）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.66 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.10(q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤6. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（84）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s,1H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H),4.40 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz,4H), 1.52 (s, 9H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤7. 14-（二乙氨基）-16,35,56-三甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（85）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 594.5 (M+H)+。
步骤8. 14-（二乙氨基）-16,35,56-三甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-21）的合成
参照化合物（H-1）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz,1H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s,3H), 3.86 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例22： 14,16,35,56-四甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-22）的合成
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（2-（（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（86）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率为95%，淡红色固体。MS: 485.4 (M+H)+。
步骤2. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-N2-（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）-5-甲氧基嘧啶-2,4-二胺（87）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率为95%，白色固体。MS: 443.4 (M+H)+。
步骤3. N-（3-（（2-（（2,4-二甲氧基-5-硝基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（88）的合成
参考化合物（43）的合成方法，产率为95%，红色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s,3H)。
步骤4. N-（3-（（2-（（5-氨基-2,4-二甲氧基苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）-2,2,2-三氟乙酰胺（89）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86(s, 3H)。
步骤5. 14,16,35,56-四甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮（H-22）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为60%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz,1H), 5.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H)。
实施例23： 16,35,56-三甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-23）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（4-甲氧基-3-（（5-甲氧基-2-（（2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）苯基氨基甲酸酯（90）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H),6.59 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz,4H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-甲氧基嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（91）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H),6.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.7 Hz,4H), 2.61 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
步骤3. 叔丁基16,35,56-三甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（92）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 621.5 (M+H)+。
步骤4. 16,35,56-三甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-23）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率为100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H), 10.52 (s, 4H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),7.20 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.79 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz,2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 2H),2.97 (s, 3H)。
实施例24：14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-24）的合成
合成路线如下：
步骤1. N-（3-（（2-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（94）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率为95%，白色固体。MS: 293.3 (M+H)+。
步骤2. N-（3-（（2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）乙酰胺（95）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率为80%，淡红色固体。MS: 443.4 (M+H)+。
步骤3. N4-（5-氨基-2-甲氧基苯基）-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（96）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率为95%，白色固体。MS: 401.4 (M+H)+。
步骤4. 叔丁基（3-（（2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（97）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率为80%，淡黄色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (s,1H), 7.43 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (d, J = 5.8 Hz,1H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步骤5. 叔丁基（3-（（2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（98）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率为80%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H),3.86 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz,6H)。
步骤6. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（99）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率为80%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 2H), 6.83 (dt, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H),6.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 – 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.1Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤7. 14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（100）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率为80%，白色固体。MS: 564.5(M+H)+。
步骤8. 14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-24）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.51 (s, 1H), 10.44 (s, 4H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 2H),4.62 (s, 2H), 4.20 – 4.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H),3.85 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
实施例25. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-25）的合成
合成路线如下：
步骤1. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（101）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率65%，白色固体。MS: 559.5 (M+H)+。
步骤2. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-25）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.74 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
实施例26. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-乙基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-26）的合成
合成路线如下：
步骤1. 35-氯-7-乙基-14-氟-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（102）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率65%，白色固体。MS: 573.5(M+H)+。
步骤2. 35-氯-14-氟-16,56-二甲氧基-7-乙基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-26）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.28 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.75 (s, 3H), 2.22 – 2.15 (m, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz,3H)。
实施例27. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-27）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-7-甲基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（103）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率65%，白色固体。MS:612.5 (M+H)+。
步骤2. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,56-二甲氧基-7-甲基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-27）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.38 (s, 1H), 10.66 (s, 3H), 9.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H),8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.74 (s,2H), 4.05 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.74 – 3.55 (m,2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 – 1.19 (m, 3H),1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H。
实施例28. 35-氯-14-（二乙氨基）-7-乙基-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-28）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基35-氯-14-（二乙氨基）-7-乙基-16,56-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（104）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率65%，白色固体。MS:626.5 (M+H)+。
步骤2. 35-氯-14-（二乙氨基）-7-乙基-16,56-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-28）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.41 (s, 1H), 10.63 (s, 3H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.31 (dd,J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.71 – 3.59(m, 2H), 1.32f (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
实施例29. 35-氯-16,52-二甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-29）的合成
合成路线如下：
步骤1. 3-甲氧基-4-硝基苯胺（106）的合成
将3-氟-4-硝基苯胺（15.6g，100mmol），200ml甲醇，甲醇钠（6.5g，120mmol）加入500ml圆底烧瓶内，70℃反应24小时。反应液真空浓缩至小体积后，加入500ml清水后，得大量黄色固体，抽滤，烘干得化合物（111），产率95%，黄色固体。MS:169.3 (M+H)+。
步骤2. N-（3-甲氧基-4-硝基苯基）乙酰胺（107）的合成
将上述化合物（111）（16.8g，100mmol），20ml三乙胺，400ml二氯甲烷加入1L圆底烧瓶内，冰浴下用恒压滴液漏斗加入乙酰氯（9.5ml，120mmol），反应30min。反应液真空浓缩至小体积后，加入500ml清水，得大量黄色固体，抽滤，烘干得化合物（112），产率95%，黄色固体。MS:210.3 (M+H)+。
步骤3. N-（4-氨基-3-甲氧基苯基）乙酰胺（108）的合成
将上述化合物（112）（2.1g，10mmol），EtOH 50ml，H2O 10ml加入250ml圆底烧瓶中，室温搅拌下加入锌粉（6.5g，100mmol），氯化铵（2.6g，50mmol）。反应1h，抽滤，滤液真空浓缩至小体积，加入饱和食盐水和乙酸乙酯各50ml，萃取三次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后真空浓缩得白色油状物，冷却静置后得白色固体（108）。MS:180.3 (M+H)+。
步骤4. N-（4-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）乙酰胺（109）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率85%，淡黄色固体。MS:327.3 (M+H)+。
步骤5. N-（4-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）乙酰胺（109）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率85%，淡黄色固体。MS:477.4 (M+H)+。
步骤6. N4-（4-氨基-2-甲氧基苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（110）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率90%，白色固体。MS:435.3 (M+H)+。
步骤7. 叔丁基（4-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（111）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率85%，淡黄色固体。MS:534.3 (M+H)+。
步骤8. 叔丁基（4-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（112）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率85%，红色固体。MS:615.5 (M+H)+。
步骤9. 叔丁基（4-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（113）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率85%，白色固体。MS:585.5 (M+H)+。
步骤10. 叔丁基35-氯-16,52-二甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（114）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率70%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.03 – 6.96 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 – 4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.95 (dt, J = 25.6, 13.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.49(s, 9H)。
步骤11. 35-氯-16,52-二甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-29）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率70%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.60 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5,2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.80 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99 (s,2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.98 (s, 3H)。
实施例30. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,52-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-30）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（4-（（5-氯-2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（116）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率85%，红色固体。MS:588.5 (M+H)+。
步骤2. 叔丁基（4-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-3-甲氧基苯基）氨基甲酸酯（117）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率85%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (s,1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.91 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.54(s, 9H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（二乙氨基）-16,52-二甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（118）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.21 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H),6.98 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz,2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 – 3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.22 (t,J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤4. 35-氯-14-（二乙氨基）-16,52-二甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1（1,3），5（1,4）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-30）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.45 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.22 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.93– 3.88(m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.27 – 1.21 (m, 6H)。
实施例31：35-氯-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-14-吗啉基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-31）的合成
合成路线如下：
步骤1. 4-（甲硫基）-3-硝基苯胺（119）的合成
将4-氟-3-硝基苯胺（51）（15.6g，100mmol）、甲硫醇钠20%水溶液（35ml，100mmol）、DMF（150ml）加入500ml圆底烧瓶中，升温至70℃反应24小时。冷却后不做后处理，待用。MS:185.3 (M+H)+。
步骤2. N-（4-（甲硫基）-3-硝基苯基）乙酰胺（120）的合成
在上述4-（甲硫基）-3-硝基苯胺（121）溶液中加入20ml三乙胺，冰浴下，用恒压滴液漏斗加入乙酰氯（8.5ml，120mmol），滴加完毕，继续反应30min后将反应液倒入1L清水中，用500ml乙酸乙酯萃取30次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得N-（4-（甲硫基）-3-硝基苯基）乙酰胺（120），产率95%，红色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz,2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
步骤3. N-（3-氨基-4-（甲硫基）苯基）乙酰胺（121）的合成
参考化合物（113）的合成方法，产率85%，白色固体。1H NMR (300 MHz,Chloroform-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
步骤4. N-（3-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲硫基）苯基）乙酰胺（122）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率85%，淡黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.09 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s,3H)。
步骤5. N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲硫基）苯基）乙酰胺（123）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率80%，淡黄色固体。MS: 451.3 (M+H)+。
步骤6. N4-（5-氨基-2-（甲硫基）苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（124）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率80%，白色固体。MS: 493.3 (M+H)+。
步骤7. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲硫基）苯基）氨基甲酸酯（125）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率80%，淡黄色固体。MS: 551.4 (M+H)+。
步骤8. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（126）的合成
将上述化合物（127）（11g，20mmol），200ml二氯甲烷加入1L圆底烧瓶中，冰浴搅拌下用恒压滴液漏斗加入间氯过氧苯甲酸（8.6g，50mmol）的150ml二氯甲烷溶液。反应体系正常恢复至室温，反应24小时。将反应液真空浓缩后，加入500ml 1N NaOH水溶液，抽滤得化合物（126），产率90%，淡黄色固体。MS: 583.4 (M+H)+。
步骤9. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（127）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率80%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.80 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.08 – 2.96(m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
步骤10. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（128）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.88 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.69 (s,1H), 4.37 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 7H), 3.22 (s, 3H), 2.81 (t, J = 4.5Hz, 4H), 1.51 (s, 9H)。
步骤11. 35-氯-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（129）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率80%，白色固体。MS: 660.5 (M+H)+。
步骤12. 35-氯-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-14-吗啉基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（H-31）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.43 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz,1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 – 4.28 (m, 4H), 4.00 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.96 (s,3H), 3.79 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H)。
实施例32： 35-氯-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-56-（甲基磺酰基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-32）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（130）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率85%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.79 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（131）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.89 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.65 (s,1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-56-（甲基磺酰基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（132）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率70%，白色固体。MS: 673.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-56-（甲基磺酰基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-32）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.54 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s,2H), 4.81 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
实施例33： 35-氯-14-（二乙氨基）-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-33）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（133）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率80%，红色固体。MS: 636.5 (M+H)+。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（甲磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（134）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.91 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.71 (s,1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.51(s, 9H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（二乙氨基）-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（135）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率70%，白色固体。MS: 646.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（二乙氨基）-16-甲氧基-56-（甲磺酰基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-33）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 11.0Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz,1H), 4.58 (s, 2H), 4.16 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (dt, J= 13.7, 7.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
实施例34：35-氯-56-（异丙基硫代）-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-34）的合成
合成路线如下：
步骤1. 4-（异丙基硫代）-3-硝基苯胺（136）的合成
参考化合物（121）的合成方法，产率95%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H),8.26 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.26 – 5.16 (m, 1H), 1.53 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
步骤2. N-（4-（异丙基硫代）-3-硝基苯基）乙酰胺（137）的合成
参考化合物（112）的合成方法，产率98%，红色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.23 (s,3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤3. N-（3-氨基-4-（异丙基硫代）苯基）乙酰胺（138）的合成
参考化合物（113）的合成方法，产率90%，白色固体。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 6.57 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.22(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
步骤4. 2-（（4-乙酰氨基-2-（（2,5-二氯嘧啶-4-基）氨基）苯基）硫代）丙烷-1-基（139）的合成
参考化合物（3）的合成方法，产率85%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.35 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4,2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.10 (p, J = 6.7 Hz,1H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步骤5. N-（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基硫代）苯基）乙酰胺（140）的合成
参考化合物（5）的合成方法，产率86%，淡黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.13 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H),3.95 (s, 3H), 3.17 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz,6H)。
步骤6. N4-（5-氨基-2-（异丙基硫代）苯基）-5-氯-N2-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺（141）的合成
参考化合物（6）的合成方法，产率95%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.92 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s,1H), 7.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3,2.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
步骤7. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基硫代）苯基）氨基甲酸酯（142）的合成
参考化合物（7）的合成方法，产率95%，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.37 (s, 1H), 8.93 – 8.90 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.14 (p, J = 6.7Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤8. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基硫代）苯基）氨基甲酸酯（143）的合成
参考化合物（8）的合成方法，红色固体，产率86%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.42 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (s,1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 – 3.70 (m, 4H), 3.15 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 5.7, 3.5 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
步骤9. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基硫代）苯基）氨基甲酸酯（144）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率80%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (s,1H), 4.35 (s, 2H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 7H), 3.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82 –2.79 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
步骤10. 35-氯-56-（异丙基硫）-16-甲氧基-14-吗啉-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（145）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率86%，白色固体。1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (d, J = 9.9Hz, 4H), 4.13 – 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.11 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
步骤11. 35-氯-56-（异丙基硫代）-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-34）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.45 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.64 – 7.61 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30(d, J = 9.9 Hz, 4H), 4.00 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (d, J =10.0 Hz, 2H), 3.26 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例38： 35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-35）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（146）的合成
参考化合物（128）的合成方法，产率80%，淡黄色固体。MS: 611.4 (M+H)+。
步骤2. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-吗啉-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（147）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率90%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.82 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s,1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 – 3.72 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 5.8, 3.5 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
步骤3. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-吗啉苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（148）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率90%，白色固体。MS: 648.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-吗啉-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸叔丁酯（149）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率80%，白色固体。MS: 688.5 (M+H)+。
步骤5. 35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-吗啉-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-35）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 20.5Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz,1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 – 4.26 (m, 4H), 4.00 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.96 (s,3H), 3.79 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8Hz, 6H).
实施例39：35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-36）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（150）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率90%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.81 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 3.98 (s, 3H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 3.05 – 3.03 (m, 4H), 2.47 (t, J = 4.7Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-2-甲氧基-4-（4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（151）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率90%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.67 (s,1H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.78 (s,4H), 2.47 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（152）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率40%，白色固体。MS: 701.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-14-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-36）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.53(s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s,2H), 4.80 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.8Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.34 – 3.21 (m, 1H), 2.97(s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例37：35-氯-14-（二乙氨基）-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-37）的合成
合成路线如下：
步骤1. 叔丁基（3-（（5-氯-2-（（4-（二乙氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）氨基）嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（153）的合成
参考化合物（8）的合成方法，产率90%，红色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.83 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (s,1H), 3.95 (s, 3H), 3.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48(s, 9H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步骤2. 叔丁基（3-（（2-（（5-氨基-4-（二乙氨基）-2-甲氧基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-4-基）氨基）-4-（异丙基磺酰基）苯基）氨基甲酸酯（154）的合成
参考化合物（9）的合成方法，产率90%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.1 Hz, 4H),1.51 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
步骤3. 叔丁基35-氯-14-（二乙氨基）-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-8-氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-6-羧酸酯（155）的合成
参考化合物（10）的合成方法，产率50%，白色固体。MS: 674.5 (M+H)+。
步骤4. 35-氯-14-（二乙氨基）-56-（异丙基磺酰基）-16-甲氧基-2,4,6,9-四氮杂-3（2,4）-嘧啶-1,5（1,3）-二苯并环壬烷-8-酮盐酸盐（H-37）的合成
参考化合物（H-1）的合成方法，产率100%，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.32 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz,1H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 13.3, 7.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.15(d, J = 6.7 Hz, 6H)。
二、生物学评价
（1）ALK激酶活性分析测试方法
将粉末溶解在100% DMSO 中，配制成10 mM溶液，配制1×Kinase buffer。化合物浓度梯度的配制：测试浓度为5000 nM，4 倍稀释，9 或10 个浓度，单孔。在384 孔板中配置成100 倍终浓度的溶液。然后用Echo550 转移250 nL 到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250 nL的100% DMSO。用1×Kinase buffer 配制2.5 倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加10 μL 的2.5 倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10 μL的1×Kinase buffer。1000 rpm 离心30 秒，振荡混匀后室温孵育10 分钟。用1×Kinase buffer 配制25/15 倍终浓度的ATP 和Kinase substrate 22 的混合溶液。加入15 μL 的25/15 倍终浓度的ATP 和底物的混合溶液，起始反应。将384 孔板1000 rpm 离心30 秒，振荡混匀后室温孵育25 分钟。
加入30 μL 终止检测液停止激酶反应，1000 rpm 离心30 秒，振荡混匀。用Caliper EZ Reader 读取转化率。以浓度的log 值作为X 轴，百分比抑制率为Y 轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope 拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
所得IC50值如表1所示，可以看出所合成的实施例均对ALK有极高的抑制活性。
表1 实施例化合物对ALK激酶活性的IC50测量值
Claims (8)
1.多取代三芳基大环化合物，其特征在于，所述多取代三芳基大环化合物为结构如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
（I）
其中，
X1或X2各自独立地选自NR7、O、S且X2任意的取代在C环的a、b或c位；
R1选自-H、卤素、-OC1-6烷基、
、3~8元杂环烷基或
；
R2选自-H、或-OC1-6烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-NH2；
R4选自-H、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
所述R7选自-H、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4卤代烷基或-C(O)O-C1-4烷基；
所述R8或R9各自独立地选自-H或-C1-6烷基；
所述3~8元杂环烷基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被R10取代；
所述Z选自O、S或-NR10；
所述Y选自-OR10、-SR10、或-NR10；
所述R10选自-H、-OC0-6烷基、-C1-6烷基、-NC1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-C1-3卤代烷基或-C(O)O-C1-3烷基；
R1选自卤素、-OC1-3烷基、
、3~8元杂环烷基或
，其中R8或R9 各自独立地选自-H或-C1-3烷基，3~8元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R10取代，Z选自-NR10，Y选自-NR10，R10选自-H、-OC0-4烷基、-C1-4烷基、- NC1-4烷基；
R2选自-H、或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自卤素、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
，其中R8或R9各自独立地选自C1-3烷基，5~7元杂环烷基包含1或2个选自N或O的杂原子，并且任选地被R10取代，Z和Y分别独立地选自-NR10，R10选自-H、-C1-3烷基或-NC1-3烷基；
R2选自-H、或-OC1-3烷基；
R3、选自-H、卤素、-OC1-3烷基；
R4选自-OC1-3烷基、-SC1-3烷基、
；
R5和R6各自独立地选自-H或-C1-3烷基。
4.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
，其中
为-N(C1-4)2，5~7元杂环烷基为
、
、
、
、
、
，
为
，R10选自-H、-OC0-3烷基、-C1-3烷基；
R2选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R3、选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
R4选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、
、
、
、
；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2。
5.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：
X1或X2各自独立地选自NR7、且X2任意的取代在C环的b或c位，其中R7选自-H、-C(O)-CF3或-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自-F、-OCH3、
、5~7元杂环烷基或
、其中 
为 
，5~7元杂环烷基为
、
、
、 
、
、
、
或
，
为
；
R2选自-H或-OCH3；
R3、选自-H、-F、-Cl或-OCH3；
R4选自-OCH3、-SCH(CH3)2、
、
；
R5和R6各自独立地选自-H、-CH3或-CH2CH3。
6.根据权利要求1所述的多取代三芳基大环化合物，其特征在于：选自以下化合物和盐：
7.权利要求1-6中任一项所述多取代三芳基大环化合物在制备治疗ALK介导的疾病药物中的应用，其特征在于，所述ALK介导的疾病选自EML4-ALK基因融合介导的疾病，所述的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的多取代三芳基大环化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024017251A1 (zh) * | 2022-07-18 | 2024-01-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抑制并诱导egfr降解的大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090286778A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-11-19 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| US20140031351A1 (en) * | 2011-03-16 | 2014-01-30 | Cephalon, Inc. | Macrocyclic Compounds as ALK, FAK and JAK2 Inhibitors |
| CN105878248A (zh) * | 2014-11-17 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | Alk抑制剂及其用途 |
| CN107652293A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-02-02 | 中国药科大学 | 咪唑并哒嗪类irak4抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN113549113A (zh) * | 2020-06-17 | 2021-10-26 | 广州百霆医药科技有限公司 | 一种含膦大环化合物及其制备方法与应用 |
| WO2021216440A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Tenova Pharmaceuticals Inc. | Novel protein kinase inhibitors |
-
2022
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090286778A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-11-19 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
| US20140031351A1 (en) * | 2011-03-16 | 2014-01-30 | Cephalon, Inc. | Macrocyclic Compounds as ALK, FAK and JAK2 Inhibitors |
| CN105878248A (zh) * | 2014-11-17 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | Alk抑制剂及其用途 |
| CN107652293A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-02-02 | 中国药科大学 | 咪唑并哒嗪类irak4抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2021216440A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Tenova Pharmaceuticals Inc. | Novel protein kinase inhibitors |
| CN113549113A (zh) * | 2020-06-17 | 2021-10-26 | 广州百霆医药科技有限公司 | 一种含膦大环化合物及其制备方法与应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024017251A1 (zh) * | 2022-07-18 | 2024-01-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抑制并诱导egfr降解的大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
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