WO2024109233A1 - 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2024109233A1
WO2024109233A1 PCT/CN2023/115749 CN2023115749W WO2024109233A1 WO 2024109233 A1 WO2024109233 A1 WO 2024109233A1 CN 2023115749 W CN2023115749 W CN 2023115749W WO 2024109233 A1 WO2024109233 A1 WO 2024109233A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
membered
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/115749
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈寿军
鄢家明
冯静超
王海波
丁兆
Original Assignee
四川汇宇制药股份有限公司
四川汇宇海玥医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 四川汇宇制药股份有限公司, 四川汇宇海玥医药科技有限公司 filed Critical 四川汇宇制药股份有限公司
Publication of WO2024109233A1 publication Critical patent/WO2024109233A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present disclosure relates to the field of medical technology, and in particular to a compound used as a KRAS G12D inhibitor and/or a PI3K protein inhibitor, which has a strong inhibitory effect on cancer cells resistant to multiple KRAS inhibitors.
  • RAS rat sarcoma gene
  • HRAS rat sarcoma
  • NRAS NRAS
  • KRAS rat sarcoma viral oncogene
  • KRAS Yamamoto rat sarcoma viral oncogene
  • KRAS is also the most common mutated gene in various human cancers, with a mutation rate of 96% in pancreatic cancer (Almoguera, C.; Shibata, D.; Forrester, K.; Martin, J.; Arnheim, N.; Perucho, M.
  • KRAS gene mutations are mutations at Gly12, Gly13, and Gln61 sites, accounting for about 85%-90% of the total KRAS mutation types. Among these mutations, mutations at the G12 position are the most common, accounting for 83%. Among the many subtypes and mutation types of KRAS, KRAS G12D mutations are the most common, especially in pancreatic cancer and colon cancer. The order of observed KRAS G12 mutations from most to least is G12D, G12V, G12C, G12A, G12S, and G12R, among which G12D, G12V, and G12C account for 41%, 28%, and 14%, respectively.
  • KRAS G12D has the highest proportion of KRAS mutations in pancreatic cancer and colorectal cancer, accounting for 47% and 44%, respectively, followed by NSCLC, accounting for 17%. KRAS G12D mutations are found in 25% of all pancreatic cancer patients, 13.3% of all colon cancer patients, 10.1% of rectal cancer patients, 4.1% of non-small cell lung cancer, and 1.7% of small cell lung cancer (The AACR Project GENIE Consortium, Cancer Discovery 2017, 7, 818-831).
  • KRAS protein molecule Due to the special structure of KRAS protein molecule, it has long been considered as an undruggable target. Therefore, previous strategies targeting this target mostly took a roundabout way: avoiding KRAS, inhibiting key upstream and downstream signaling points, such as RAF, PI3K and mTOR, or targeting the upstream EGFR or its mutations.
  • KRAS G12D mutations are more common, due to the special structure and regulatory mechanism of G12D, relatively few small molecule inhibitors targeting KRAS G12D are currently available (Vasta, J.D., et al, Nat. Chem. Bio., 2022, 18(6), 596; Wang, X., et al, J. Med. Chem., 2022, 65(4), 3123).
  • certain breakthroughs have been made in the development of direct target drugs for KRAS mutations.
  • the development of inhibitors for KRAS G12D has also recently begun to be reported.
  • Jacobs recently disclosed a class of fused ring compounds as G12D selective inhibitors (Han, H.; et al, WO2022188729); Mirati researchers recently reported a class of non-covalent, highly selective G12D inhibitors represented by MRTX-1133 (Wang, X.; et al, J. Med. Chem., 2022, 65, 3123-3133).
  • MRTX-1133 Wang, X.; et al, J. Med. Chem., 2022, 65, 3123-3133.
  • the main technical problem solved by the present invention is to provide a pyrimidine aromatic ring compound, which serves as an inhibitor of KRAS G12D and/or PI3K, has high activity and good drugability, and has a good inhibitory effect on G12D resistance-related diseases.
  • the present disclosure provides a compound having a structure shown in Formula I', or its tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope-labeled substances, pharmaceutically acceptable salts, cocrystals,
  • X1 is N or C-CN
  • Ring A is selected from 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl, wherein the heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl is a monocyclic, fused, spirocyclic or bridged ring;
  • Y 1 and Y 2 are each independently selected from CR 5 and N, and Y 1 and Y 2 are not CR 5 at the same time;
  • L 1 is a single bond or is selected from NH, -N(C 1-6 alkyl)-, -OC 1-6 alkyl-;
  • L2 is a single bond or selected from NH, -C1-6alkyl -NH-;
  • Ring B is selected from C5-7 cycloalkyl, C5-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered alicyclic group, 5-7 membered heteroaryl and 5-6 membered aryl, wherein the C5-7 cycloalkyl, C5-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered alicyclic group, 5-7 membered heteroaryl or 5-6 membered aryl is optionally substituted with one or more R8 ;
  • R 8 is selected from H, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy;
  • R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R2 is selected from deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NRaRb , -ORc, -C (O) Rd , -C(O) ORe , wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted with one or more Rf ;
  • Rf is selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered aliphatic heterocyclic group;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted by one or more R g ;
  • Rg is independently selected at each occurrence from halogen, cyano, hydroxy, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy, amino, C1-6 alkyl substituted amino;
  • Each occurrence of R 5 is independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -(C 1-6 alkyl)-O-(C 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R7 is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy at each occurrence;
  • Ra and Rb are independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl;
  • R c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 heterocyclic group; the alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, -C 1-6 alkylene-N-(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R d and Re are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 alicyclic group;
  • n 1 and n 2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4.
  • ring B is selected from C5-7 monocyclic cycloalkyl, C5-7 monocyclic cycloalkyl, 5-7 membered monoheterocyclic alkyl, 5-7 membered monoalicyclic heterocyclic group, 5-7 membered heteroaryl and 5-6 membered aryl.
  • the compounds provided by the present disclosure have the structure shown in Formula I, or its tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope labels, pharmaceutically acceptable salts, cocrystals,
  • X1 is N or C-CN
  • Ring A is selected from 5-10 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heterocycloalkenyl, wherein the heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl is a monocyclic, fused, spirocyclic or bridged ring;
  • Ring B is selected from C 5-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered alicyclic group, 5-7 membered heteroaryl and 5-6 membered aryl;
  • R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R2 is selected from deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NRaRb , -ORc, -C (O) Rd , -C(O) ORe , wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted with one or more Rf ;
  • Rf is selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered aliphatic heterocyclic group;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted by one or more R g ;
  • Rg is independently selected at each occurrence from halogen, cyano, hydroxy, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy, amino, C1-6 alkyl substituted amino;
  • R 5 is independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy;
  • R7 is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy at each occurrence;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 heterocyclic group; the alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, -C 1-6 alkylene-N-(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R d and Re are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 alicyclic group;
  • n 1 and n 2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4.
  • X 2 is N or CR 8 ;
  • R 8 is selected from H, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy.
  • ring B is selected from C5-7 monocyclic cycloalkyl, C5-7 monocyclic cycloalkyl, 5-7 membered monoheterocyclic alkyl, 5-7 membered monoalicyclic heterocyclic group, 5-7 membered heteroaryl and 5-6 membered aryl.
  • the compounds provided by the present disclosure have the structure shown in Formula II, or its tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope labels, pharmaceutically acceptable salts, cocrystals,
  • X 2 is N or CR 8 ;
  • R 8 is selected from H, halogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy;
  • Ring A is selected from 5-10 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heterocycloalkenyl, wherein the heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl is a monocyclic, fused, spirocyclic or bridged ring;
  • R1 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R2 is selected from deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NRaRb , -ORc, -C (O) Rd , -C(O) ORe , wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted with one or more Rf ;
  • Rf is selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered aliphatic heterocyclic group;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, alicyclic group, aryl, heteroaryl is optionally substituted by one or more R g ;
  • Rg is independently selected at each occurrence from halogen, cyano, hydroxy, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C1-6 alkoxy, amino, C1-6 alkyl substituted amino;
  • Each occurrence of R 5 is independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, -(C 1-6 alkyl)-O-(C 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
  • R7 is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy at each occurrence;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R c is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 heterocyclic group; the alkyl, cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, -C 1-6 alkylene-N-(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R d and Re are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-6 alkylene-C 3-8 alicyclic group;
  • n 1 and n 2 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, and 4.
  • R 5 is independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered alicyclic group at each occurrence; or, two R 5 connected to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are connected form a 3-5 membered cycloalkyl.
  • the compound of formula I', formula I or formula II is not
  • Y 1 and Y 2 are each independently selected from -CH-, -C(C 1-6 alkyl)- and N, and Y 1 and Y 2 are not CR 5 at the same time;
  • Y 1 and Y 2 are each independently selected from —CH—, —C(CH 3 )— and N.
  • L 1 is a single bond or is selected from -NH-, -N(CH 3 )- or -O-CH 2 -; preferably, the CH 2 end of -O-CH 2 - is connected to the ring A.
  • L 2 is a single bond, -NH- or -CH 2 -NH-; preferably, the CH 2 end of -CH 2 -NH- is connected to the ring A.
  • R6 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, halomethyl, haloethyl, and halopropyl.
  • R 6 is selected from methyl, ethyl, trifluoromethyl, and trifluoroethyl.
  • R 6 is selected from methyl and ethyl.
  • Ring A is selected from 5-10 membered heterocycloalkyl and 5-10 membered heterocycloalkenyl, and the heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl is a monocyclic ring, a spirocyclic ring, or a bridged ring.
  • Ring A is selected from a 4-10 membered monocyclic heterocycloalkyl, a 5-10 membered polycyclic heterocycloalkyl, a 5-10 membered bridged heterocycloalkyl, a 5-10 membered spirocyclic heterocycloalkyl, or a 5-10 membered bridged heterocycloalkenyl.
  • Ring A is selected from a 5-10 membered monocyclic heterocycloalkyl, a 5-10 membered polycyclic heterocycloalkyl, a 5-10 membered bridged heterocycloalkyl, a 5-10 membered spirocyclic heterocycloalkyl, or a 5-10 membered bridged heterocycloalkenyl.
  • Ring A is piperazinyl, 5-10 membered bridged heterocycloalkyl, or 5-10 membered bridged heterocycloalkenyl.
  • Ring A is piperazinyl and 5-10 membered spirocyclic heterocycloalkyl.
  • Ring A is a 5-10-membered monocyclic heterocycloalkyl; preferably, Ring A is a 6-membered monocyclic heterocycloalkyl.
  • Ring A is selected from piperidinyl, piperazinyl, or azetidinyl;
  • ring A is selected from Among them, * end and are connected.
  • Ring A is a 5-10-membered heterocyclic alkyl group; preferably, Ring A is Among them, * end and are connected.
  • Ring A is a 5-10 membered bridged heterocycloalkyl
  • ring A is selected from Among them, * end and are connected.
  • Ring A is a 5-10 membered spirocyclic heterocycloalkyl
  • ring A is selected from Among them, * end and are connected.
  • Ring A is selected from Among them, * end and are connected.
  • the compounds disclosed herein have the structures shown in Formula III, IV, V, VI, or tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope-labeled substances, pharmaceutically acceptable salts, and cocrystals thereof.
  • X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and n 1 are as defined in Formula I′, I or II; and n 3 and n 4 are each independently selected from 1, 2 and 3.
  • the present disclosure provides formula II, III, IV, V, VI, Selected from
  • R 1 is selected from H and C 1-6 alkyl; preferably R 1 is H.
  • R2 is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, -NH( C1-6 alkyl), -ORc , and is preferably deuterium, halogen, hydroxyl, amino, -ORc ;
  • Rc is selected from -C1-6 alkylene- C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkylene- C3-8 alicyclic group; the cycloalkyl or alicyclic group is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -C1-6 alkylene-N-( C1-6 alkyl) 2 .
  • R2 is selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, and -ORc , and is preferably deuterium, halogen, hydroxyl, amino, and -ORc ;
  • Rc is selected from -C1-6 alkylene- C3-6 cycloalkyl, -C1-6 alkylene- C3-8 alicyclic heterocyclic group; the cycloalkyl or alicyclic heterocyclic group is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, -C1-6 alkylene-N-( C1-6 alkyl) 2 .
  • R 2 is selected from deuterium, F, Cl, Br, I, hydroxyl, amino, -NH-CH 3 ,
  • the present disclosure provides formula I', I, II, III, IV, V, VI, R 2 is selected from deuterium, F, Cl, Br, I, hydroxyl, amino,
  • R 2 is selected from deuterium, F, Cl, hydroxyl, amino, -NH-CH 3 ,
  • R2 is selected from deuterium, halogen, amino and NH( C1-6 alkyl).
  • the disclosure provides Formula I', I, II, III, IV, V, VI, wherein R2 is selected from deuterium, F, amino, and -NH- CH3 .
  • R 3 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl; preferably, R 3 is selected from methoxy, cyclopropyloxy, ethoxy, methyl, ethyl.
  • R 3 is selected from C 1-6 alkoxy; preferably, R 3 is selected from methoxy.
  • R 4 is selected from phenyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl; the phenyl is substituted with one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • R 4 is selected from phenyl; the phenyl is substituted with one or more halogens.
  • the present disclosure provides formula I', I, II, III, IV, V, VI, R 4 is selected from phenyl, methyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclo
  • the phenyl group is substituted by one or more substituents selected from F, Cl and methyl.
  • R 4 is selected from methyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl,
  • each occurrence of R 5 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -(C 1-6 alkyl)-O-(C 1-6 alkyl); or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl.
  • each occurrence of R 5 is independently selected from H, C 1-6 alkyl; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-5 membered cycloalkyl.
  • each occurrence of R 5 is independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, or -CH 2 OCH 3 ; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.
  • each occurrence of R 5 is independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; or, two R 5 attached to the same carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.
  • each occurrence of R 5 is independently H.
  • R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy and halogen; preferably, R7 is selected from H, F, Cl, Br, I, methyl and methoxy; preferably, R7 is selected from H, F, Cl, methyl and methoxy.
  • R7 is selected from H, C1-6 alkoxy and halogen; preferably, R7 is selected from H, F, Cl, Br, I and methoxy; preferably, R7 is selected from H, F and methoxy.
  • R7 is selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy; preferably, R7 is selected from H, methyl and methoxy; preferably, R7 is H.
  • R 7 is selected from H and halogen; preferably, R 7 is selected from H, F, Cl, Br and I; preferably, R 7 is selected from H and F.
  • R 8 is selected from H, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy.
  • the present disclosure provides Formula I', I, II, III, IV, V, VI, R 8 is selected from H, F, Cl, Br, I, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy and ethoxy.
  • the present disclosure provides Formula I', I, II, III, IV, V, VI, R 8 is selected from H, F, Cl, cyano, methyl and methoxy.
  • R 8 is selected from H, F, cyano, methyl and methoxy; preferably H and F.
  • n1 is selected from 0, 1 and 2.
  • n2 is selected from 0, 1 and 2.
  • n3 is 1.
  • n4 is 1.
  • the compounds provided by the present disclosure have a structure as shown in Formula III, wherein:
  • X 2 is N or CR 8 ;
  • R1 is H
  • R2 is selected from deuterium and amino
  • R 3 is selected from C 1-6 alkoxy; preferably, R 3 is selected from methoxy;
  • R4 is a phenyl group, which is substituted by one or more halogens
  • R5 is H
  • R 7 is selected from H and halogen; preferably, R 7 is selected from H and F;
  • R 8 is selected from H and halogen; preferably, R 8 is selected from H and F.
  • the compounds provided by the present disclosure have the structure shown in Formula VI, wherein:
  • X 2 is selected from N or CR 8 ;
  • R1 is H
  • R 2 is selected from deuterium, amino, NH(C 1-6 alkyl); preferably, R 2 is selected from deuterium, amino, -NH-CH 3 ;
  • R 3 is selected from C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; preferably, R 3 is selected from methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyloxy;
  • R4 is selected from phenyl, C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl; preferably, R4 is selected from phenyl, methyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclohexyl, and the phenyl is substituted by one or more substituents selected from halogen and C1-6 alkyl; preferably, it is substituted by one or more halogen or methyl;
  • R 5 is selected from H and -(C 1-6 alkyl)-O-(C 1-6 alkyl); preferably, R 5 is selected from H and -CH 2 OCH 3 ;
  • R 7 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; preferably, R 7 is selected from H, halogen, methyl and methoxy;
  • R 8 is selected from H, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy; preferably, R 8 is selected from H, F, Cl, cyano, methyl and methoxy.
  • the compounds of the present disclosure are selected from:
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound, or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope-labeled substance, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable as used in the present disclosure is intended to include any material that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient and is non-toxic to the host to which it is administered.
  • the pharmaceutically acceptable excipients described in the present disclosure are a general term for all additional materials in the drug except the main drug.
  • the excipients should have the following properties: (1) no toxic effects on the human body and almost no side effects; (2) stable chemical properties, not easily affected by temperature, pH, storage time, etc.; (3) no incompatibility with the main drug, and no impact on the efficacy and quality inspection of the main drug; (4) no interaction with the packaging material.
  • the excipients in the pharmaceutical composition of the present disclosure include but are not limited to fillers (diluents), lubricants, dispersants, wetting agents, adhesives, regulators, solubilizers, antioxidants, antibacterial agents, emulsifiers, disintegrants, etc.
  • the mode of administration of the disclosed compounds or pharmaceutical compositions is not particularly limited, and representative modes of administration include (but are not limited to): oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • Compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for redissolving into sterile injectable solutions or dispersions.
  • the dosage forms of the disclosed compounds for topical administration include ointments, powders, patches, sprays and inhalants.
  • the present disclosure also provides the use of the above-mentioned compound or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope-labeled product, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of KRAS inhibitors and/or PI3K inhibitors.
  • the above-mentioned KRAS inhibitor is selected from KRAS G12C inhibitor, KRAS G12V inhibitor, KRAS G12D inhibitor, KRAS G12S inhibitor; preferably KRAS G12D inhibitor; the PI3K inhibitor is PI3K ⁇ inhibitor and/or PI3K ⁇ inhibitor.
  • the present disclosure also provides the use of the above-mentioned compound or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope-labeled product, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for treating a disease mediated by KRAS and/or PI3K.
  • the present disclosure provides the use of the above-mentioned compounds or their tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope-labeled products, pharmaceutically acceptable salts, cocrystals, or the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating diseases mediated by one or more of KRAS G12D, PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ .
  • the disease is cancer or an autoimmune disease.
  • the present disclosure also provides the use of the above-mentioned compounds or their tautomers, stereoisomers, solvates, metabolites, isotope-labeled substances, pharmaceutically acceptable salts, cocrystals, or the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating diseases associated with KRAS resistance, preferably diseases associated with KRAS G12D resistance.
  • the present disclosure also provides the use of the above-mentioned compound or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope label, pharmaceutically acceptable salt, cocrystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating a disease causing overexpression of PI3K protein and/or KRAS G12D protein. way.
  • the disease is cancer
  • the cancer is selected from lung cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, chronic myeloid leukemia, intestinal cancer, brain cancer, liver cancer, kidney cancer, stomach cancer, breast cancer, skin cancer, melanoma, head and neck cancer, bone cancer, cervical cancer, pelvic cancer, vaginal cancer, oral cancer, lymphoma, blood cancer, esophageal cancer, urethral cancer, nasal cancer;
  • colorectal cancer pancreatic cancer
  • gastric cancer non-small cell lung cancer and triple-negative breast cancer
  • colon cancer rectal cancer and gastric cancer
  • the present disclosure also provides a method for treating a disease mediated by KRAS and/or PI3K, and a method for treating a disease causing overexpression of PI3K protein and/or KRAS G12D protein, the method comprising administering to a subject an effective amount of the above-mentioned compound or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope-labeled substance, pharmaceutically acceptable salt, cocrystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the present disclosure also provides a method for treating a disease resistant to KRAS inhibitors, comprising administering to a subject an effective amount of the above-mentioned compound or its tautomer, stereoisomer, solvate, metabolite, isotope-labeled substance, pharmaceutically acceptable salt, cocrystal, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the KRAS inhibitor is selected from a KRAS G12D mutation inhibitor, preferably MRTX1133.
  • Alkyl refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., preferably C 1-6 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl.
  • C1 -n includes C1-2 , C1-3 ... C1 -n , where n is an integer greater than one; the prefix of a substituent represents the minimum and maximum number of carbon atoms in the substituent, for example, " C1-6 alkyl” refers to a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Ring refers to any covalently closed structure, including, for example, a carbocyclic ring (e.g., an aryl or cycloalkyl group), a heterocyclic ring (e.g., a heteroaryl or heterocycloalkyl group), an aromatic group (e.g., an aryl or heteroaryl group), a non-aromatic group (e.g., a cycloalkyl or heterocycloalkyl group).
  • the "ring” described in the present disclosure may be a monocyclic ring or a polycyclic ring, and may be a cyclic ring, a spirocyclic ring, or a bridged ring.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated carbon ring group that is not aromatic, and may be a cycloalkyl or cycloalkenyl group.
  • Cycloalkyl refers to a saturated cyclic hydrocarbon group.
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing 3 to 8 carbon atoms.
  • Cycloalkenyl refers to a cyclic substituent having at least one carbon-carbon double bond in the ring backbone.
  • Heteroatom refers to a nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S) atom.
  • Aliphatic heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated cyclic substituent group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S on the ring skeleton, and does not have aromaticity.
  • Aliphatic heterocyclic group includes “heterocycloalkyl” and “heterocycloalkenyl”.
  • the "aliphatic heterocyclic group” also includes a single ring, a fused ring or a bridged ring. Examples of aliphatic heterocyclic groups include but are not limited to:
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated ring substituent containing heteroatoms on the ring skeleton.
  • “4-10 membered heterocycloalkyl” refers to a saturated cyclic group containing 4-10 ring atoms
  • the “5-10 membered heterocycloalkyl” refers to a saturated cyclic group containing 5-10 ring atoms
  • the "4-10 membered heterocycloalkyl” or “5-10 membered heterocycloalkyl” has 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S.
  • Heterocycloalkenyl refers to a monocyclic or bicyclic ring system of partially unsaturated alkenyl containing heteroatoms in the ring backbone, which has 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S.
  • Aryl refers to a monocyclic or polycyclic group with aromatic properties, whose planar ring has a delocalized ⁇ electron system and contains 4n+2 ⁇ electrons, where n is an integer; typical aryl groups include but are not limited to phenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, fluorenyl and indenyl, etc.
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic group containing heteroatoms and having aromatic properties, preferably a 5-7 membered heteroaryl group having 5, 6 or 7 ring atoms, wherein 1, 2 or 3 ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S.
  • Typical heteroaryl groups include, but are not limited to:
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, alicyclic heterocyclic group, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc. described herein may be unsubstituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, alicyclic heterocyclic group, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc., or may be substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, alicyclic heterocyclic group, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc.
  • Alkoxy refers to an -O-alkyl or -O-cycloalkyl group.
  • Halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Cyano refers to -CN.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Hydrophill refers to -OH.
  • Optionally substituted by one or more means that it may be substituted by one or more specified substituents, or it may be unsubstituted; the "plurality” in “one or more”, if not limited, has a minimum value of 2 and a maximum value of the number of substitutable sites of the substituted group.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same as or different from another (or other) substituent.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by another different group.
  • bond or “single bond” mentioned in the present disclosure means that there is only one connecting bond, and can also be understood as “none”.
  • ⁇ includes human or non-human animals.
  • exemplary human individuals include human individuals (referred to as patients) suffering from a disease (such as a disease described herein) or normal individuals.
  • Non-human animals include all vertebrates, such as non-mammals and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals.
  • ⁇ ективное amount refers to an amount of a compound that, when administered, will relieve to some extent one or more symptoms of the disease being treated. Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum desired response.
  • pharmaceutically acceptable is meant to include any material that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient and is non-toxic to the host to which it is administered.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to salts of the compounds of the present disclosure formed with acids or bases that are suitable for use as pharmaceuticals, including salts of inorganic acids and bases, and organic acids and bases.
  • tautomer refers to functional group isomers that result from the rapid shifting of an atom in a molecule between two positions.
  • Tautomeric compounds can exist as two or more interconvertible species.
  • Prototropic tautomers result from the migration of a covalently bonded hydrogen atom between two atoms.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually result in a mixture whose physical and chemical properties are consistent with a mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form predominates, while in phenols, the enol form predominates.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different arrangements of atoms in a molecule in space.
  • the compounds of the present disclosure may contain asymmetric centers or chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms. It is contemplated that all stereoisomeric forms of the compounds of the present disclosure, including but not limited to diastereomers, enantiomers and atropisomers and geometric (or conformational) isomers and mixtures thereof, such as racemic mixtures, are within the scope of the present disclosure.
  • solvate refers to an association formed by one or more solvent molecules and the compound of the present invention that is suitable for use as a drug.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • metabolic refers to a pharmaceutically acceptable metabolic derivative form of a compound of the present invention (or a salt thereof).
  • co-crystal refers to a molecular complex of an ionized or non-ionized compound of Formula (I) (or any other compound disclosed herein) and one or more non-ionized co-crystal formers (such as pharmaceutically acceptable salts) linked by non-covalent interactions.
  • isotopically labeled means that one or more atoms in a molecule are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine, such as but not limited to 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I and 125I, respectively.
  • Certain isotopically labeled compounds of the invention are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies, and the radioactive isotopes tritium, i.e.
  • a compound of the invention may be enriched with 1%, 2%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 95% or 99% of a specified isotope.
  • prevention includes inhibiting and delaying the onset of a disease, and includes not only prevention prior to the development of a disease but also prevention of recurrence of a disease after treatment.
  • treating includes curing symptoms, ameliorating symptoms and inhibiting the progression of symptoms.
  • FIG. 1 shows the results of the in vivo drug efficacy experiment in mice in Experimental Example 9.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in ppm.
  • NMR measurements were performed using an AVANCE NEO 400MHz Bruker instrument, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • MS measurements were performed using an ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS instrument.
  • the instrument used for preparative HPLC was a GX-281 Gilson chromatograph, and the preparative separation method was a Sun Microsystems HPLC.
  • solution refers to aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, 20°C to 30°C.
  • HATU refers to O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DIPEA refers to diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • DCE refers to dichloroethane
  • MTBE refers to methyl tert-butyl ether
  • DCM refers to dichloromethane
  • DMF refers to N,N-dimethylformamide
  • NMP refers to N-methylpyrrolidone
  • TFA refers to trifluoroacetic acid
  • NBS refers to N-bromosuccinimide
  • NIS refers to N-iodosuccinimide
  • EA refers to ethyl acetate
  • ACN refers to acetonitrile
  • PE refers to petroleum ether
  • DIEA refers to N,N-diisopropylethylamine
  • Pd(dppf)Cl 2 refers to 1,1'-bis(diphenylphosphinoferrocene)palladium dichloride
  • THF refers to tetrahydrofuran
  • T3P refers to 1-n-propylphosphoric anhydride
  • 1,4-Dioxane refers to 1,4-dioxane.
  • step 1 of intermediate IX the cyclopropanol in step 1 of intermediate IX is replaced by anhydrous ethanol in step 1 of intermediate X, and the other operation methods are the same to obtain the compound (5-(2,4-difluorobenzenesulfonamide)-6-ethoxypyridin-3-yl)boric acid.
  • the compound b of Example 1 was replaced by the compound b of Example 2, and the other operation methods were the same to obtain 2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-((1R,5S)-3-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)quinazolin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 4 According to the synthetic method from step 1 to step 4 of Example 4, the compound b of Example 4 was replaced by the compound b of Example 5, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(2-((1-((dimethylamino)methyl)cyclopropyl)methoxy)-4-(9-(4-oxopent-2-enoyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide formate.
  • the compound a in step 1 of Example 1 is replaced by the compound a in step 1 of Example 10, and the other operation methods are the same to obtain 2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-((1R,5S)-8-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Steps 4 to 7 Synthesis of N-(5-(2-amino-8-fluoro-4-((1R, 5S)-8-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide
  • the compounds a and b in step 1 of Example 9 were replaced by compounds e and f in step 4 of Example 13, respectively, and the other operation methods were the same to obtain -(5-(2-amino-8-fluoro-4-((1R,5S)-8-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • the compound b of step 1 of Example 1 is replaced by the compound b of step 1 of Example 14, and the compound d of step 2 of Example 1 is replaced by the compound d of step 2 of Example 14, and other operation methods are the same to obtain (E)-2,4,6-trifluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(9-(4-oxopent-2-enoyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)quinazolin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • step 2 of Example 14 the compound d in step 2 of Example 14 was replaced by the compound b in step 1 of Example 15, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,6-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(9-(4-oxopent-2-enoyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)quinazolin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • step 2 of Example 14 the compound d in step 2 of Example 14 was replaced by the compound b in step 1 of Example 16, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2-fluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(9-(4-oxopent-2-enoyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)quinazolin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound b in step 1 of Example 12 was replaced by the compound b in step 1 of Example 17, and the other operation methods were the same to obtain N-(5-(2-amino-4-((1R,5S)-8-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide monocarboxylate.
  • the compound b in step 1 of Example 12 was replaced by the compound b in step 1 of Example 18, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(2-amino-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide monocarboxylate.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 2 to step 6 of Example 20, the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 21, and the compound c in step 4 of Example 20 is replaced by the compound e in step 3 of Example 21.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(5-(4-oxopentan-2-enyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 22, and the compound c of step 4 of Example 20 is replaced by the compound e of step 3 of Example 22.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-(4-oxopentan-2-enyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthesis method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 25, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(6-(4-oxopentan-2-enyl)-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthesis method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound d of Example 19 was replaced by the compound d of Example 26, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(2-ethyl-5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxo-2-alkenyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 27, and the other operation methods were the same to obtain 2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1R,5S)-8-((E)-4-oxopentan-2-enyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthetic method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 28, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(5-(4-oxopentan-2-enyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step three to step six of Example 20, the compound c of Example 20 was replaced by the compound c of Example 29, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(2-cyclopropyloxy-5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 3 to step 6 of Example 20, the compound c of Example 20 is replaced by the compound c of Example 30, and the other operation methods are the same to obtain (E)-N-(2-ethoxy-5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxo-2-alkenyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • Example 31 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 31, the compound b of Example 31 was replaced by the compound b of Example 32, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-2-(methylamino)-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound b of Example 20 was replaced by the compound b of Example 33, and the other operation methods were the same to obtain compound c.
  • Step 2 to Step 4 Synthesis of Compound (E)-4-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)-2-methylbenzenesulfonamide
  • Example 20 According to the synthesis method from step 4 to step 6 of Example 20, the compound c of Example 20 was replaced by the compound c of Example 33, and the other operation methods were the same to obtain compound (E)-4-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)-2-methylbenzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 34, and the other operation methods were the same to obtain (E)-4-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 2 to step 4 of Example 33, the compound c of Example 33 was replaced by the compound b of Example 35, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,6-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 2 to step 4 of Example 33, the compound c of Example 33 was replaced by the compound b of Example 36, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4,6-trifluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 37, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthesis method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 38, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(4-(2,2-dimethyl-4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazine-1-yl)-5-fluoroquinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthesis method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 39, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(6-(4-oxopentan-2-enyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 19 According to the synthetic method from step 1 to step 5 of Example 19, the compound b of Example 19 was replaced by the compound b of Example 40, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(7-(4-oxopent-2-enoyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 41, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)cyclopropanesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 42, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,5-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 43, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 43, and the other operation methods are the same to obtain (S,E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-methyl-4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 44, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 44, and the other operation methods are the same to obtain (R,E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-methyl-4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 45 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 45, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 46 According to the synthesis method from step 2 to step 4 of Example 33, the compound c of Example 33 was replaced by the compound d of Example 46, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxo-2-alkenyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methylpyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Dissolve compound a (5g, 52mmol) in tert-butyl alcohol (50mL), add water (40mL), sodium dihydrogen phosphate (6.8g, 57.2mmol).
  • Dissolve sodium chlorite (10.3g, 114mmol) in water (20mL) and slowly drop it into the above reaction system under ice bath. Stir the reaction at room temperature for 1h, slowly drop compound b (7.3g, 104mmol) into the above reaction solution under ice bath, and stir the reaction at room temperature for 1h. Extract with water and ethyl acetate, combine the organic phases, wash with saturated brine, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate in vacuo to obtain a crude product. Purify by column chromatography to obtain compound c (1.5g, 11.7mmol, yield 23%).
  • Step 2 Synthesis of (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxohexyl-2-enyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide
  • Example 19 According to the synthesis method of step five in Example 19, the compound h of Example 19 was replaced by the compound c of Example 47, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxohexyl-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 48, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2-chloro-3-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 49, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 49, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(9-(4-oxopent-2-enoyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 2 to step 4 of Example 33, the compound c of Example 33 was replaced by the compound b of Example 50, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 51, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 51.
  • the other operation methods are the same to obtain 2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1R,5S)-3-((E)-4-oxopent-2-enoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthetic method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 52, and the other operating methods were the same to obtain (E)-3-chloro-2-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthetic method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 53, and the other operating methods were the same to obtain the synthesis of (E)-2-chloro-6-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 54, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methylbenzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 55, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 55, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(7-(4-oxopentan-2-enyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 56, and the other operation methods were the same to obtain (E)-2,3-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 57, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)cyclobutanesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthetic method from step 1 to step 4 of Example 33, the compound b of Example 33 was replaced by the compound b of Example 58, and the other operating methods were the same to obtain (E)-2-chloro-4-fluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 33 According to the synthesis method from step 2 to step 4 of Example 33, the compound c of Example 33 was replaced by the compound c of Example 59, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)cyclohexanesulfonamide.
  • Example 60 According to the synthesis method from step 1 to step 4 of Example 59, the compound b of Example 59 was replaced by the compound b of Example 60, and the other operation methods were the same to obtain (E)-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)cycloisopropylalkanesulfonamide.
  • the compound a of Example 1 is replaced by the compound f of Example 64, and the compound b of Example 1 is replaced by the compound g of Example 64, and the other operation methods are the same to obtain compound (E)-N-(5-(5-chloro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • reaction solution was filtered and quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with dichloromethane and water, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column to obtain compound d (1.1 g, 2.57 mmol, yield 15%).
  • reaction solution was filtered and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate and water, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column to obtain compound f (480 mg, 1.26 mmol, yield 56%).
  • the compound a of Example 1 is replaced by the compound d of Example 66, and the compound b of Example 1 is replaced by the compound c of Example 66, and the other operation methods are the same to obtain compound (E)-2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(5-methyl-6-(4-oxopentan-2-enyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound a of Example 1 is replaced by the compound a of Example 67
  • the compound b of Example 1 is replaced by the compound b of Example 67
  • the other operation methods are the same to obtain compound (E)-2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(4-(1-(4-oxophenyl-2-enyl)-1,6-diazaspiro[3.3]heptane-6-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl-2d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • compound d 400 mg, 1.48 mmol was dissolved in toluene (4 mL), DIEA (573 mg, 4.44 mmol) and POCl 3 (1.0 g, 7.41 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110° C. for 18 hours. The reaction was complete after monitoring by LC-MS, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound e.
  • the compound a of Example 1 is replaced by the compound e of Example 68, and the compound b of Example 1 is replaced by the compound f of Example 68, and the other operation methods are the same to obtain compound (E)-2,4-difluoro-N-(2-methoxy-5-(8-methoxy-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound a in Example 1 is replaced by the compound a in Example 69
  • the compound b in Example 1 is replaced by the compound b in Example 69
  • the compound d in Example 1 is replaced by the compound d in Example 69.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-N-(2-methoxy-5-(4-(6-(4-oxopentan-2-enyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)methanesulfonamide.
  • the compound a of Example 1 is replaced by the compound a of Example 70
  • the compound b of Example 1 is replaced by the compound b of Example 70
  • the compound d of Example 1 is replaced by the compound d of Example 70.
  • the other operation methods are the same to obtain N-(2-methoxy-5-(4-((1R,5S)-3-((E)-4-oxopentan-2-enyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl-2-d)pyridin-3-yl)methanesulfonamide.
  • the compound g of Example 20 is replaced by the compound d of Example 71, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 71.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(4-(4-oxopent-2-enoyl)piperazine-1-yl)quinazoline-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 72, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 72.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-N-(1-(6-(5-((2,4-difluorophenyl)sulfonamido)-6-methoxypyridin-3-yl)-5-fluoroquinazolin-4-yl-2-d)-3-methylazetidine-3-yl)-4-oxopent-2-enamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 73, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 73, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(1-(4-oxopent-2-enoyl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 74, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 74, and the other operation methods are the same to obtain compound (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(6-(4-oxopent-2-enoyl)-1,6-diazaspiro[3.5]nonan-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 75, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 75, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1-(4-oxopent-2-enoyl)azetidin-3-yl)amino)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 76, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 76.
  • the other operation methods are the same to obtain (S,E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-(methoxymethyl)-4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 77, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 77, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(7-(4-oxopent-2-enoyl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 78, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 78, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-(4-oxopent-2-enoyl)-2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 79, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 79, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1-(4-oxopent-2-enoyl)piperidin-4-yl)amino)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 80, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 80, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(methyl(1-(4-oxopent-2-enoyl)piperidin-4-yl)amino)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 81, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 81, and the other operation methods are the same to obtain (E)-N-((1-(6-(5-((2,4-difluorophenyl)sulfonamido)-6-methoxypyridin-3-yl)-5-fluoroquinazolin-4-yl-2-d)azetidine-2-yl)methyl)-4-oxopent-2-enamide.
  • the compound e of Example 20 is replaced by the compound b of Example 82, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound e of Example 82, and the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((3-methyl-1-(4-oxopentan-2-enyl)azetidin-3-yl)amino)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 2 to step 6 of Example 20, the compound e of Example 20 was replaced by the compound b of Example 83, and the compound c of Example 20 was replaced by the compound e of Example 83.
  • the other operation methods were the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-(2-(4-oxopent-2-enyl)-2,5-difluoro- [0134]4-nitro-2-nitro-1-oxadiazol-6-yl ...
  • Example 20 According to the synthesis method from step 4 to step 6 of Example 20, the compound g of Example 20 is replaced by the compound a of Example 84, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound b of Example 84.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4,6-trifluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1-(4-oxopent-2-enoyl)piperidin-4-yl)amino)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 4 to step 6 of Example 20, the compound g of Example 20 is replaced by the compound a of Example 85, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound b of Example 85.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,6-difluoro-N-(5-(5-fluoro-4-((1-(4-oxopent-2-enoyl)piperidin-4-yl)amino)quinazoline-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 2 to step 6 of Example 20, the compound d of Example 20 is replaced by the compound g of Example 86, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound k of Example 86.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-8-methoxy-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2-d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 2 to step 6 of Example 20, the compound d of Example 20 is replaced by the compound e of Example 87, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound h of Example 87.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-N-(5-(8-chloro-5-fluoro-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide.
  • Example 20 According to the synthesis method from step 2 to step 6 of Example 20, the compound d of Example 20 is replaced by the compound f of Example 88, and the compound c of Example 20 is replaced by the compound j of Example 88.
  • the other operation methods are the same to obtain (E)-2,4-difluoro-N-(5-(5-fluoro-8-methyl-4-(4-(4-oxopentan-2-enyl)piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl-2d)-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开提供了一种式I'所示结构的嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途，该类化合物对KRAS和PI3K蛋白活性具有明显的抑制作用，可作为KRAS和/或PI3K蛋白抑制剂，用于制备治疗由KRAS和/或PI3K蛋白介导的癌症等疾病的药物，且本公开化合物对于KRAS G12D抑制剂耐药癌细胞具有极强的抑制作用，具有广阔的应用前景。

Description

一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途 技术领域
本公开涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作KRAS G12D抑制剂和/或PI3K蛋白抑制剂的化合物，其对多种KRAS抑制剂耐药的癌细胞具有较强的抑制作用。
背景技术
RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因，主要有HRAS、NRAS和KRAS三种亚型。其中KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)基因突变占RAS基因突变总数的85％以上(A.T.Baines,D.Xu,C.J.Der,Future Med.Chem.2011，3，1787-1808.)。KRAS也是人类各种癌症中最常见的突变基因，其中在胰腺癌中突变率为96％(Almoguera，C.；Shibata,D.；Forrester,K.；Martin,J.；Arnheim,N.；Perucho,M.Cell 1988,53(4),549–54)，结直肠癌中54％(Bos,J.L.；Fearon,E.R.；Hamilton,S.R.；Verlaan-de Vries,M.；van Boom,J.H.；van der Eb,A.J.；Vogelstein,B.Nature1987,327(6120),293–7)，肺癌中39％(Rodenhuis,S.；van de Wetering,M.L.；Mooi,W.J.；Evers,S.G.；van Zandwijk,N.；Bos,J.L.New Engl.J.Med.1987，317，929–935)。
KRAS基因突变最常见的是Gly12，Gly13和Gln61位点发生突变，约占KRAS总突变类型85％-90％。这些突变中，又以G12位的突变为主，占83％。在KRAS众多亚型和突变类型中尤以KRAS G12D突变为主，特别是在胰腺癌和结肠癌中。观察到的KRAS G12突变由多到少的顺序是G12D,G12V,G12C,G12A,G12S,G12R，其中G12D,G12V,G12C所占比例分别为41％，28％，14％。KRAS G12D在胰腺癌和结直肠癌的KRAS突变占比最高，分别为47％和44％，其次是NSCLC，占17％。在所有胰腺癌患者中发现有25％出现KRAS G12D突变，在所有结肠癌患者中13.3％，直肠癌患者中10.1％，非小细胞肺癌中4.1％，小细胞肺癌中1.7％(The AACR Project GENIE Consortium，Cancer Discovery2017，7，818-831)。
由于KRAS的蛋白分子结构特殊，长期以来被认为是不可成药靶点。因此针对该靶点以往的策略大都是采取迂回方式：即避开KRAS，对其上下游信号关键点抑制，如RAF,PI3K和mTOR等或针对其上游的EGFR或其突变的药物。
目前直接靶向KRAS突变的小分子主要集中在KRAS G12C,如AMG510,MTRX849。尽管KRAS G12D突变更为普遍，但是由于G12D的特殊结构和调控机制，靶向KRAS G12D的小分子抑制剂目前公开的还相对较少(Vasta,J.D.,et al,Nat.Chem.Bio.,2022,18(6),596；Wang,X.,et al,J.Med.Chem.,2022,65(4),3123)。最近几年由于成药技术和策略的进展使得在研发针对KRAS突变的直接靶点药方面取得了一定的突破。针对KRAS G12D的抑制剂开发最近也开始有所报道。例如加科思公司最近公开了一类稠环化合物作为G12D选择性抑制剂(Han，H.；et al,WO2022188729)；Mirati研究人员最近报道了一类以MRTX-1133为代表的非共价高选择性的G12D抑制剂(Wang，X.；et al,J.Med.Chem.,2022,65,3123-3133)。虽然对KRAS抑制剂的研究目前取得了不少突破，但KRAS抑制剂的耐药性是癌症治疗的一大难题。研究人员发现，在用药后不久，一些癌细胞被变为静止状态，并具有较低的KRAS活性，而另一些则绕过这种作用以恢复增殖而产生耐药。(XIE,J.Y.；et al，Nature 2020，577，421-425)。Adachi等最新研究表明上皮间质转化(EMT)才是KRAS抑制剂固有和获得性耐药的原因(Adachi，Y.,et al Clin Cancer Res 2020,Sep 8.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2077.)。虽然在Kras抑制剂耐药机理方面还有其他研究发表但对这类抑制剂的耐药问题目前临床上仍没有较好的切实可行的解决办法。因此，开发一类能抑制KRAS G12D及PI3K的双抑制剂，尤其针对KRAS G12D耐药相关的疾病，具有非常重要的意义。
发明内容
本公开主要解决的技术问题是提供一种嘧啶并芳环化合物，其作为KRAS G12D和/或PI3K的抑制剂，活性高，成药性佳，尤其针对G12D耐药相关疾病，具有较好的抑制作用。
化合物
为解决上述技术问题，一方面，本公开提供一种化合物，具有式I’所示结构，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，
其中，
X1为N或C-CN；
环A选自4-10元杂环烷基和4-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、并环、螺环或桥环；
Y1、Y2各自独立地选自CR5和N，且Y1和Y2不同时为CR5；
L1为单键键或选自NH、-N(C1-6烷基)-、-O-C1-6烷基-；
L2为单键或选自NH、-C1-6烷基-NH-；
环B选自C5-7环烷基、C5-7环烃基、5-7元杂环烷基、5-7元脂杂环基、5-7元杂芳基和5-6元芳基，所述C5-7环烷基、C5-7环烃基、5-7元杂环烷基、5-7元脂杂环基、5-7元杂芳基或5-6元芳基任选地被一个或多个R8取代；
R8选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R2选自氘、氚、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NRaRb、-ORc、-C(O)Rd、-C(O)ORe，其中，烷基、烷氧基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rf取代；
Rf选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rg取代；
Rg每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代的氨基；
R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
R6选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Ra、Rb各自独立地选自氢、C1- 6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述烷基、环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
Rd、Re各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；
n1、n2各自独立地选自0、1、2、3、4。
在部分实施方案中，所述式I所示化合物中，环B选自C5-7单环环烷基、C5-7单环环烃基、5-7元单杂环烷基、5-7元单脂杂环基、5-7元杂芳基和5-6元芳基。
在部分实施方案中，本公开提供的化合物，具有式I所示结构，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，
其中，
X1为N或C-CN；
环A选自5-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、并环、螺环或桥环；
环B选自C5-7环烷基、C5-7环烃基、5-7元杂环烷基、5-7元脂杂环基、5-7元杂芳基和5-6元芳基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R2选自氘、氚、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NRaRb、-ORc、-C(O)Rd、-C(O)ORe，其中，烷基、烷氧基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rf取代；
Rf选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rg取代；
Rg每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代的氨基；
R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
R6选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述烷基、环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
Rd、Re各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；
n1、n2各自独立地选自0、1、2、3、4。
在部分实施方案中，为其中，X2为N或CR8；R8选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在部分实施方案中，所述式I或I’所示化合物中，环B选自C5-7单环环烷基、C5-7单环环烃基、5-7元单杂环烷基、5-7元单脂杂环基、5-7元杂芳基和5-6元芳基。
在部分实施方案中，本公开提供的化合物，具有式Ⅱ所示结构，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，
其中，
X2为N或CR8；
R8选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
环A选自5-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、并环、螺环或桥环；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R2选自氘、氚、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NRaRb、-ORc、-C(O)Rd、-C(O)ORe，其中，烷基、烷氧基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rf取代；
Rf选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基；
R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rg取代；
Rg每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代的氨基；
R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
R6选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R7每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Ra、Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述烷基、环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
Rd、Re各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；
n1、n2各自独立地选自0、1、2、3、4。
在部分实施方案中，所述式Ⅱ所示化合物中，R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基。
在部分实施方案中，I’、式I或式II化合物不为
在部分实施方案中，Y1、Y2各自独立地选自-CH-、-C(C1-6烷基)-和N，且Y1和Y2不同时为CR5；
优选地，Y1、Y2各自独立地选自选自-CH-、-C(CH3)-和N。
在部分实施方案中，L1为单键或选自-NH-、-N(CH3)-或-O-CH2-；优选地，-O-CH2-中的CH2端与环A相连接。
在部分实施方案中，L2为单键、-NH-或-CH2-NH-；优选地，-CH2-NH-中的CH2端与环A相连接。
在部分实施方案中，本公开所述式I’、式I、式Ⅱ所示结构中，R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基。
在部分实施方案中，本公开所述式I’、式I、式Ⅱ所示结构中，R6选自甲基、乙基、三氟甲基和三氟乙基。
在部分实施方案中，本公开所述式I’、式I、式Ⅱ所示结构中，R6选自甲基和乙基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A选自5-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、螺环或桥环。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A选自4-10元单环杂环烷基、5-10元并环杂环烷基、5-10元桥环杂环烷基、5-10元螺环杂环烷基或5-10元桥环杂环烯基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A选自5-10元单环杂环烷基、5-10元并环杂环烷基、5-10元桥环杂环烷基、5-10元螺环杂环烷基或5-10元桥环杂环烯基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为哌嗪基、5-10元桥环杂环烷基或5-10元桥环杂环烯基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为哌嗪基和5-10元螺环杂环烷基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为5-10元单环杂环烷基；优选地，环A为6元单环杂环烷基。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A选自哌啶基、哌嗪基或氮杂环丁烷基；
优选地，环A选自其中，*端与相连接。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为5-10元并环杂环烷基；优选地，环A为其中，*端与相连接。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为5-10元桥环杂环烷基；
优选地，环A选自其中，*端与相连接。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A为5-10元螺环杂环烷基；
优选地，环A选自 其中，*端与相连接。
在部分实施方案中，所述式I’、式I、式II所示化合物中，环A选自其中，*端与相连接。
在部分实施方案种，本公开的化合物具有式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ所示结构，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，

其中，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7、n1如通式I’、I或式Ⅱ所定义；n3、n4各自独立地选自1、2和3。
在部分实施方案中，本公开提供的式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，选自
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R1选自H和C1-6烷基；优选地R1为H。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-ORc，优选为氘、卤素、羟基、氨基、-ORc；Rc选自-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、卤素、羟基、氨基、-ORc，优选为氘、卤素、羟基、氨基、-ORc；Rc选自-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、-NH-CH3、
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、F、Cl、羟基、氨基、-NH-CH3、
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、卤素、氨基和NH(C1-6烷基)。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R2选自氘、F、氨基和-NH-CH3。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R3选自C1-6烷氧基、C1-6烷基；优选地，R3选自甲氧基、环丙氧基、乙氧基、甲基、乙基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R3选自C1-6烷氧基；优选地，R3选自甲氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R4选自苯基、C1-6烷基、C3-8环烷基；所述苯基被一个或多个选自卤素、C1-6烷基的取代基取代。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R4选自苯基；所述苯基被一个或多个卤素取代。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R4选自苯基、甲基、异丙基、环丙基、环 丁基、环己基；所述苯基被一个或多个选自F、Cl、甲基的取代基取代。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R4选自甲基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基、
在部分实施方案中，R5每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基。
在部分实施方案中，R5每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基。
在部分实施方案中，R5每次出现时各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2OCH3；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成环丙基。
在部分实施方案中，R5每次出现时各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成环丙基。
在部分实施方案中，R5每次出现时独立地为H。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R7选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；优选地，R7选自H、F、Cl、Br、I、甲基和甲氧基；优选地，R7选自H、F、Cl、甲基和甲氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R7选自H、C1-6烷氧基和卤素；优选地，R7选自H、F、Cl、Br、I和甲氧基；优选地，R7选自H、F和甲氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R7选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R7选自H、甲基和甲氧基；优选地，R7为H。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R7选自H和卤素；优选地，R7选自H、F、Cl、Br和I；优选地，R7选自H和F。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R8选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R8选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R8选自H、F、Cl、氰基、甲基和甲氧基。
在部分实施方案中，本公开提供的式I’、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ中，R8选自H、F、氰基、甲基和甲氧基；优选为H和F。
在部分实施方案中，n1选自0、1和2。
在部分实施方案中，n2选自0、1和2。
在部分实施方案中，n3为1。
在部分实施方案中，n4为1。
在部分实施方案中，本公开提供的化合物，具有式Ⅲ所示结构，其中，
X2为N或CR8；
R1为H；
R2选自氘和氨基；
R3选自C1-6烷氧基；优选地，R3选自甲氧基；
R4为苯基，所述苯基被一个或多个卤素所取代；
R5为H；
R7选自H和卤素；优选地，R7选自H和F；
R8选自H和卤素；优选地，R8选自H和F。
在部分实施方案中，本公开提供的化合物，具有式Ⅵ所示结构，其中，
X2选自N或CR8；
R1为H；
R2选自氘、氨基、NH(C1-6烷基)；优选地，R2选自氘、氨基、-NH-CH3；
R3选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R3选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基；
R4选自苯基、C1-6烷基和C3-8环烷基；优选地，R4选自苯基、甲基、异丙基、环丙基、环丁基和环己基，所述苯基被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；优选被一个或多个卤素或甲基取代；
R5选自H和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；优选地，R5选自H和-CH2OCH3；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；优选地，R7选自H、卤素、甲基和甲氧基；
R8选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；优选地，R8选自H、F、Cl、氰基、甲基和甲氧基。
在部分实施方案中，本公开的化合物选自：




药物组合物或制剂
本公开还提供了一种药物组合物，包含上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及药学上可接受的辅料。
本公开中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本公开所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本公开药物组合物中的辅料包括但不限于填充剂(稀释剂)、润滑剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。
本公开化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。用于局部给药的本公开化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。
治疗方法及用途
本公开还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物在制备KRAS抑制剂和/或PI3K抑制剂中的用途。
进一步地，上述KRAS抑制剂选自KRAS G12C抑制剂、KRAS G12V抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12S抑制剂；优选KRAS G12D抑制剂；所述PI3K抑制剂为PI3Kα抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂。
本公开还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物在制备用于治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的药物中的用途。
本公开提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物在制备用于治疗由KRAS G12D、PI3Kα、PI3Kδ中的一种或多种介导的疾病的药物中的用途。
在部分实施方案中，所述疾病为癌症或自身免疫性疾病。
本公开还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物在制备用于治疗与KRAS耐药相关，优选与KRAS G12D耐药相关的疾病的药物中的用途。
本公开还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物在制备治疗致使PI3K蛋白和/或KRAS G12D蛋白过度表达的疾病的药物中的用 途。
在部分实施方案中，所述疾病为癌症，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素癌、头颈癌、骨癌、宫颈癌、盆腔癌、阴道癌、口腔癌、淋巴癌、血癌、食管癌、尿道癌、鼻腔癌；
优选为结直肠癌、胰腺癌、胃癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌；进一步优选为结肠癌、直肠癌和胃癌。
本公开还提供了治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的方法、治疗致使PI3K蛋白和/或KRAS G12D蛋白过度表达的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物。
本公开还提供了治疗对KRAS抑制剂产生耐药的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或上述药物组合物。
在部分实施方案中，所述KRAS抑制剂选自KRAS G12D突变抑制剂，优选为MRTX1133。
定义及术语
“烷基”，是指直连或支链的饱和脂肪族烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。
如本文中所使用的C1-n包括C1-2、C1-3……C1-n，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1-6烷基”是指含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本公开中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
“环烃基”指饱和或部分不饱和的，且不具备芳香性的碳环基团，可以是环烷基、环烯基。
“环烷基”指饱和的环状烃基。如本文所述“C3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基。
“环烯基”指环骨架上至少含有一个碳碳双键的环状取代基。
“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
“脂杂环基”指成环骨架上含有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子所形成的饱和或部分不饱和，且不具备芳香性的环状取代基团，“脂杂环基”中包含“杂环烷基”和“杂环烯基”；作为选择，所述“脂杂环基”还包括单环、并环或桥环的情况，脂杂环基的示例包括但不限于：
“杂环烷基”指环骨架上含有杂原子的饱和环取代基。如本文所述“4-10元杂环烷基”是指含有4-10个成环原子的饱和环状基团，所述“5-10元杂环烷基”是指含有5-10个成环原子的饱和环状基团，所述“4-10元杂环烷基”或“5-10元杂环烷基”具有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。
“杂环烯基”是指环骨架上含有杂原子的、部分不饱和烯基的单环、或双环体系，其具有1、2、3或4个选自N、O、S的杂原子。
“芳基”，是指具有芳香性的单环或多环基团，其平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数；典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
“杂芳基”是指含有杂原子并具有芳香性的单环或多环基团，优选为5-7元杂芳基，所述5-7元杂芳基具有5、6或7个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S的杂原子。
典型的杂芳基包括但不限于：
文中所述烷基、环烷基、环烯基、环烃基、脂杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，可以是非取代的烷基、环烷基、环烯基、环烃基、脂杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，也可以是被取代的烷基、环烷基、环烯基、环烃基、脂杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“烷氧基”是指-O-烷基或-O-环烷基。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“羟基”是指-OH。
“(O)”是指＝O，如-C(O)Rd是指其余类似情况同理。
“氧代”是指＝O。
“吡啶”结构式为
“噻吩”结构式为
“吡咯”结构式为
“1H-1,2,3-三氮唑”为
“噁唑”结构式为
“任选地被一个或多个…取代”是指可以被一个或多个指定的取代基取代，也可以为非取代；“一个或多个”中的“多个”，若未限定，则最小值为2，最大值为被取代基团的可取代位点的数值。
如果取代基被描述为“分别选自”或“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(或其他)取代基相同或不同。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的基团所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本公开中所述“键”或“单键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
如本文中所述“个体”或“受试者”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(如本文所述的疾病)的人个体(简称患者)或正常个体。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物。
如本文中所述“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗疾病的一种或多种症状的化合物的量。可调整给药方案以提供最佳所需响应。
如本文中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
术语“药学上可接受的盐”指本公开化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本公开化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本公开化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本公开的范围之内。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明化合物所形成的适合用作药物的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“代谢产物”是指本发明化合物(或者其盐)的药学上可接受的新陈代谢衍生物形式。
术语“共晶”是指离子化或非离子化式(I)化合物(或本文公开的任何其它化合物)和一个或多个非离子化共晶形成物(如药物可接受的盐)通过非共价相互作用连接的分子复合物。
术语“同位素标记物”是指分子中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布研究，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C因其易于掺入和方便的检测手段而特别可用 于该目的，例如，本发明化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的指定同位素。
术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
术语“治疗”包括治愈症状、改善症状和抑制症状的进展。
附图说明
图1示出了实验例9中小鼠体内药效实验结果。
具体实施方式
下面对本公开的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本公开一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本公开中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以ppm单位给出。NMR的测定是用AVANCE NEO 400MHz Bruker仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定是用ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS仪器。制备HPLC所用仪器是GX-281 Gilson色谱仪，制备分离方法是SunPrep C18 OBDTM 5μm，30×150mm Column，0.06％甲酸水溶液/乙腈。
实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
DIPEA是指二异丙基乙基胺；
DMSO是指二甲亚砜；
Pd2(dba)3是指三(二亚苄基丙酮)二钯；
DCE是指二氯乙烷；
MTBE是指甲基叔丁基醚；
DCM是指二氯甲烷；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
NMP是指N-甲基吡咯烷酮；
TFA是指三氟乙酸；
NBS是指N-溴代丁二酰亚胺；
NIS是指N-碘代丁二酰亚胺；
EA是指乙酸乙酯；
ACN是指乙腈；
PE是指石油醚；
DIEA是指N,N-二异丙基乙胺；
Pd(dppf)Cl2是指1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
THF是指四氢呋喃；
T3P是指1-正丙基磷酸酐；
1,4-Dioxane是指1,4-二氧六环。
中间体I 6-溴-2，4-二氯吡啶[3，2-d]嘧啶的合成。
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(3.0g,19.7mmol)溶于50ml乙腈中，加入NBS(3.7g,20.7mmol)于室温下搅拌反应2h，当反应完成后，得到的粗品过硅胶柱纯化得到白色固体b(3.5g，15.2mmol收率77％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:231.1[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(3.5g,15.2mmol)溶于60mL四氢呋喃中，加入15mL水和氢氧化锂(1.46g,60.8mmol)于室温搅拌反应3h。当反应完成后，将体系中的四氢呋喃旋干，又加入稀盐酸至体系中有大量白色固体析出，抽滤干燥得到化合物c(2.9g,13.4mmol收率88％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:217.0,219.0[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(2.9g,13.4mmol)溶于20mL DMF中，加入NH4Cl(1.4g,26.8mmol)，HATU(10.2g，26.8mmol)，DIEA(5.1g，40.2mmol)，于室温下搅拌反应过夜，当反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯洗4次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状液体d(2.7g,12.6mmol收率94％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:216.0,218.0[M+H]+。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(2.7g,12.6mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入三光气(3.7g,12.6mmol)，升温至60℃搅拌反应0.5h，当反应完成后，将反应液旋干，加入30mL甲基叔丁基醚打浆1h，抽滤得粗品e直接用于下一步。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:242.0,244.0[M+H]+。
步骤五、化合物f的合成
将上一步粗品化合物e溶于30mL甲苯中，常温下加入POCl3(9.6g,63mmol)，DIEA(4.8g,37.8mmol)，氮气置换3次，升温至100℃搅拌反应过夜，当反应完成后，得到的粗品过硅胶柱纯化得到化合物f(1.5g，5.4mmol，两步收率43％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:277.9,279.9[M+H]+。
中间体II 2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成。
室温下将化合物a(1.00g,4.00mmol)溶于吡啶(15mL)中，降温至0℃，加入化合物b(1.02g,4.80mmol)，在室温条件下搅拌反应1小时。反应完全后加水(150mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析得化合物2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(962mg，2.26mmol，产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:427.1[M+H]+。
中间体III 2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成。
室温下将化合物a(1.00g,4.00mmol)溶于吡啶(15mL)中，降温至0℃，加入化合物b(934mg,4.80mmol)，在室温条件下搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全，加水(150mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，，硅胶柱层析得2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(922mg，2.25mmol，产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:409.1[M+H]+。
中间体IV 2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成。
室温下将化合物a(1.00g,4.00mmol)溶于吡啶(15mL)中，降温至0℃，加入化合物b(1.02g,4.80mmol)，在室温条件下搅拌反应1小时，LC-MS监测反应完全，加水(150mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(826mg，1.93mmol，产率48％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:427.1[M+H]+。
中间体V 2，4，6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成。
室温下将化合物a(1.00g,4.00mmol)溶于吡啶(15mL)中，降温至0℃，加入化合物b(1.11g,4.80mmol)，在室温条件下搅拌反应1小时。反应完全后加水(150mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析得化合物2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(825mg，1.86mmol，产率46％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:445.1[M+H]+。
中间体VI 2，4，6-三氯吡啶并[3，2-d]嘧啶的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(25.0g,146mmol)溶于无水四氢呋喃(800mL)中，将三光气(26.0g,87.6mmol)在室温条件下分批添加到反应溶液中。随后加热到60℃搅拌反应2小时，析出大量固体。LCMS监测反应完成后。将反应液降温到室温，用抽滤漏斗过滤并用乙腈淋洗滤饼。过滤收集得到的固体减压浓缩得到化合物b(22.2g,112mmol，产率77％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z:198.0[M+H]+。
步骤二、2，4，6-三氯吡啶并[3，2-d]嘧啶的合成
室温下将化合物b(22.2g,112mmol)溶于无水甲苯(150mL)溶剂中，室温下向反应液中加入DIPEA(57.8g,448 mmol)，随后将三氯氧磷(171g,1120mmol)滴加到反应液中。加热到100℃搅拌反应6小时。LCMS检测反应完成后。将反应液减压浓缩得到的残留物用正相纯化得到化合物2,4,6-三氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(17.8g，76.1mmol，产率68％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:233.9,235.9[M+H]+。
中间体VII 6-溴-2，4-二氯-5-氟喹唑啉的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(3.5g,16.27mmol)，碳酸钾(4.5g,32.54mmol)溶于二甲亚砜(100mL)中，加入35％的过氧化氢(6.3mL,65.08mmol)，在室温的条件下搅拌反应4小时。将反应液倒入1L的冰水中有固体析出，过滤收集固体，真空干燥，得化合物b(2.8g,12.01mmol,收率74％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:232.9，234.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(2.8g,12.01mmol)溶于四氢呋喃(280mL)中，加入三光气(3.5g,12.0mmol)，在60℃的条件下搅拌反应3小时，减压浓缩，得到的固体用乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗涤3次，得化合物c(3.0g,11.6mmol,收率96％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z:258.9，260.9[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(3.0g,11.58mmol)，POCl3(17.8g,115.80mmol)，DIEA(7.5g,57.90mmol)溶于甲苯(100mL)中，在100℃下搅拌反应15小时。减压浓缩，得化合物d粗品(25g)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:296.9，298.9[M+H]+。
中间体VIII(5-(2，4-二氟苯磺酰胺)-6-乙基吡啶-3-基)硼酸的合成
步骤一、化合物c的合成
冰水浴下将化合物b(6.69g,38.45mmol)溶于DMF(20mL)中，随后分批加入60％的氢化钠(1.53g,38.46mmol)，搅拌反应20min。随后加入化合物a(6.00g,25.6mmol)，室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(6.03g，16.1mmol，产率42％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:375.0[M+H]+
步骤二、化合物d的合成
室温下将化合物c(6.00g,16.1mmol)溶于250mL浓盐酸，在100℃搅拌反应16小时，反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析得化合物d(3.20g，13.9mmol，收率86％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:231.0[M+H]+
步骤三、化合物e的合成
室温下将化合物d(600mg,2.61mmol)溶于5mL乙醇/水(4/1)的混合溶剂中，加入铁粉(731mg,13.05mmol)和氯化铵(722mg,13.05mmol)。氮气置换，在78℃的条件下搅拌反应6小时。LC-MS监测反应完全，减压浓缩， 硅胶柱层析得化合物e(500mg，2.50mmol，收率96％)。
步骤四、化合物g的合成
室温下将化合物e(500mg,2.50mmol)溶于吡啶(3.0mL)中，随后加入化合物f(527mg,2.73mmol)，室温下搅拌反应1h。反应完全后加适量水稀释，DCM萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物g(480mg，1.27mmol，产率51％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:377.0[M+H]+
步骤五、化合物h的合成
室温下将化合物g(135mg，0.36mmol)溶解到1,4-二氧六环(4mL)中，加入联硼酸频那醇酯(112mg，0.44mmol)，乙酸钾(100mg，1.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(25mg，0.03mmol)，室温下氮气置换3次，然后加热到80℃反应过夜。次日LC-MS监测到原料消失，用硅藻土过滤得到滤液，将滤液减压浓缩干，硅胶柱纯化得到化合物h(120mg，0.35mmol，产率97％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:343.1[M+H]+
中间体IX(5-(2，4-二氟苯磺酰胺)-6-环丙氧基吡啶-3-基)硼酸的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(1g，4.24mmol)溶解到THF(10mL)溶液中，氮气保护下降温到0℃，分批加入60％氢化钠(238mg,5.9mmol)，在冰浴下反应10分钟。然后加入化合物b(369mg,6.36mmol)，反应液自然升温至室温反应1小时，然后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(1g，3.86mmol，产率91％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:259.0,261.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(1g，3.86mmol)，化合物d(1.08g，4.25mmol)，醋酸钾(1.13g，11.58mmol)，Pd(dppf)Cl2(285mg，0.39mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，升温至80℃反应8小时，LC-MS监测原料消失。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物e(0.91g，2.96mmol，产率77％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:307.1[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
将化合物e(0.91g，2.96mmol)溶解到甲醇溶液(20mL)中，加入钯碳(100mg)，氢气置换三次后。在室温下反应3小时，LC-MS监测原料消失，用硅藻土过滤，将滤液浓缩得到化合物f的粗品(0.74g，2.6mmol，产率90％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:277.2[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物f(200mg，0.72mmol)溶解到吡啶溶液(2mL)中，加入化合物g(183mg,0.86mmol)，在室温下反应3小时。反应完后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物h(240mg，0.53mmol，产率74％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:453.1[M+H]+。
中间体X(5-(2，4-二氟苯磺酰胺)-6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸的合成
根据中间体IX从步骤一到步骤四的合成方法，将中间体IX步骤一的环丙醇替换为中间体X步骤一的无水乙醇，其他操作方法相同，得到化合物(5-(2,4-二氟苯磺酰胺)-6-乙氧基吡啶-3-基)硼酸。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:441.1[M+H]+。
实施例1 2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(50mg,0.18mmol)溶于DCM(5.0mL)中，加入DIEA(70mg,0.54mmol)和化合物b(40mg,0.19mmol)，室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，DCM萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(75mg，0.16mmol，产率92％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:453.1,455.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
室温下将化合物c(60mg,0.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.5mg,0.013mmol)、化合物d(58mg,0.14mmol)、NaHCO3(22mg,0.26mmol)溶于THF(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波80℃搅拌反应40min。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物e(71mg，0.10mmol，产率80％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：673.1[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
室温下将化合物e(60mg,0.089mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.5mg,0.0089mmol)溶于氘代甲醇中，随后分批添加氘代硼氢化钠(15mg,0.36mmol)。室温下搅拌反应10mins。LCMS检测反应完成后，将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物f(40mg，0.062mmol，产率70％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
步骤四、化合物g的合成
室温下将化合物f(65mg,0.10mmol)溶于乙酸乙酯(2.0mL)中，加入4M HCl/EA(1.0mL)搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物g的盐酸盐(54mg，0.10mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:540.1[M+H]+
步骤五、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物g(50mg,0.093mmol)和h(16mg,0.14mmol)溶于THF(5.0mL)中。向反应液中加入DIEA(60mg,0.46mmol)，随后添加1-丙基磷酸酐(89mg,0.14mmol，50％)。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺(15mg，0.024mmol，产率25％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),8.10-8.05(m,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),7.14-7.05(m,1H),7.03(d,J＝15.6Hz,1H),4.92-4.87(m,1H),4.80-4.87(m,1H),4.69(d,J＝12.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.73(d,J＝12.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.17-1.94(m,4H).
ESI-MS m/z:636.2[M+H]+
实施例2 2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R，5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物b替换为实施例2化合物b，其他操作方法相同，得到2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R,5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.84(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.88(d,J＝15.6Hz,1H),5.25-5.05(m,2H),4.56(d,J＝14.4Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.44-3.37(m,1H),2.39(s,3H),2.14-2.03(m,2H),1.93-1.80(m,2H).
ESI-MS m/z:636.2[M+H]+
实施例3(E)-N-(5-(2-氯-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(200mg,0.72mmol)溶于DCM(8.0mL)中，加入DIEA(280mg,2.16mmol)和化合物b(170mg,0.75mmol)。室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，DCM萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(280mg，0.60mmol，产率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:467.1,469.1[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
室温下将化合物c(220mg,0.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.047mmol)、化合物d(210mg,0.49mmol)、NaHCO3(79mg,0.94mmol)溶于THF(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波80℃搅拌反应40mins。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物e(130mg，0.19mmol，产率40％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：687.2[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
室温下将化合物e(30mg,0.044mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入4M HCl/EA(1mL)后，室温搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物f的盐酸盐(26mg，0.044mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:587.1[M+H]+
步骤四、(E)-N-(5-(2-氯-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
室温下将化合物f(25mg,0.043mmol)和g(7.4mg,0.065mmol)溶于THF(5.0mL)中。向反应液中加入DIEA(28mg,0.21mmol)，随后添加1-丙基磷酸酐(41mg,50％，0.065mmol)。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到(E)-N-(5-(2-氯-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺(6.2mg，0.0091mmol，产率21％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),7.88-7.79(m,2H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.75(d,J＝13.2Hz,2H),4.51(s,1H),3.82(s,3H),3.81-3.66(m,2H),2.39(s,3H),2.30-2.14(m,1H),2.13-1.91(m,4H),1.76-1.68(m,1H).
ESI-MS m/z:683.2[M+H]+
实施例4 2，4-二氟-N-(5-(2-((2R，7a5)-2-氟四氢-lH-吡咯嗪-7a(SH)-基)甲氧基)-4-(9-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温条件下，向化合物b(26mg,0.16mmol)的THF(5.0mL)溶液中分批加入钠氢(60％,13.0mg,0.54mmol),得到的混合物在室温下搅拌1小时。接着把化合物a(50mg,0.11mmol)加入到上述反应液中，在氮气保护下60℃搅拌1小时。用冰水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取、分离有机相并减压浓缩，反相柱色谱纯化得到化合物c(60mg，0.10mmol，产率92％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：590.2,522.2[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
室温下将化合物c(60mg,0.10mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.3mg,0.010mmol)、化合物d(64mg,0.15mmol)、Na2CO3(32mg,0.30mmol)溶于THF(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波80℃搅拌反应40min。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物e(75mg，0.092mmol，产率92％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：810.3[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
室温下将化合物e(70mg,0.086mmol)溶于乙酸乙酯(2.0mL)中，再加入4M HCl/EA(1.0mL)室温搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，减压浓缩得到化合物f(61mg，0.086mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:710.3[M+H]+
步骤四、2,4-二氟-N-(5-(2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(9-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物f(60mg,0.085mmol)和化合物g(15mg,0.13mmol)溶于THF(5.0mL)中。向反应液中加入DIEA(55mg,0.43mmol)，随后在-40℃下添加1-丙基磷酸酐(81mg,0.13mmol，50％)，在此温度下反应30min。反应完全后室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到2,4-二氟-N-(5-(2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(9-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(16mg，0.019mmol，产率22％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.50(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),5.43(d,J＝53.6Hz,1H),4.95-4.87(m,2H),4.72-4.59(m,2H),4.55-4.34(m,3H),3.81(s,3H),3.76-3.44(m,5H),3.21(s,1H),2.56-2.24(m,5H),2.19-1.94(m,7H),1.75-1.63(m,2H).
ESI-MS m/z:806.3[M+H]+
实施例5(E)-N-(5-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺甲酸盐的合成
根据实施例4从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例4化合物b替换为实施例5化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(2-((1-((二甲基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺甲酸盐。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),7.18(t,J＝9.2Hz,1H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),4.95-4.88(m,2H),4.68-4.60(m,2H),4.49(s,1H),4.42(s,2H),3.83(s,3H),3.74-3.56(m,2H),3.06(s,1H),2.81(s,6H),2.40(s,3H),2.14-1.95(m,4H),1.74-1.68(m,2H),0.93-0.85(m,2H),0.82-0.74(m,2H).
ESI-MS m/z:776.3[M+H]+
实施例6(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤三到步骤五的合成方法，将实施例1步骤三中的化合物e替换实施例6步骤一中的化合物a，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺(15mg，0.022mmol，产率18％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.09-8.04(m,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.46(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),4.89(s,1H),4.76(d,J＝13.2Hz,2H),4.50(s,1H),3.83(s,3H),3.76-3.60(m,2H),2.43-2.29(m,4H),2.16-1.90(m,4H),1.74-1.63(m,1H).
ESI-MS m/z:650.2[M+H]+
实施例7(E)-2，4-二氟-N-(5-(2-氟-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(130mg,0.19mmol)溶于DMSO(5mL)中,再加入氟化钾(330mg,5.7mmol)和氟化铯(290mg,1.9mmol)。升温到120℃搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物b(99mg，0.15mmol，产率78％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:671.2[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
室温下将化合物b(90mg,0.13mmol)溶于乙酸乙酯(2.0mL)中，再加入4M HCl/EA(1.0mL)室温搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物c的盐酸盐(74mg，0.13mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:571.2[M+H]+
步骤四、(E)-2，4-二氟-N-(5-(2-氟-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物f(74mg,0.13mmol)和化合物d(22mg,0.20mmol)溶于THF(5mL)中。向反应液中加入DIEA(84mg,0.65mmol)，在-40℃下添加1-丙基磷酸酐(83mg,0.26mmol)，在此温度下反应30min。反应完全后加水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(2-氟-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(25mg，0.037mmol，产率29％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.33(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.23-8.17(m,1H),8.11-8.06(m,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),6.79(d,J＝15.6Hz,1H),4.82-4.48(m,4H),3.85-3.76(m,1H),3.74-3.61(m,4H),2.38(s,3H),2.01-1.87(m,3H),1.87-1.70(m,2H),1.56-1.47(m,1H).
ESI-MS m/z:667.2[M+H]+
实施例8(E)-2，4-二氟-N-(5-(2-羟基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物a(10mg,0.015mmol)溶于水(2.0mL)中。在室温中放置24h。LC-MS监测反应完全，减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到E)-2,4-二氟-N-(5-(2-羟基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(2.8mg，0.042mmol，产率28％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6-D2O)δppm 8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.82-7.70(m,3H),7.49- 7.32(m,3H),7.19-7.11(m,1H),6.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(s,1H),4.63-4.42(m,3H),3.70(s,3H),3.60-3.53(m,1H),3.50-3.41(m,1H),2.38(s,3H),2.20-2.06(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.86-1.71(m,2H),1.63-1.48(m,1H).
ESI-MS m/z:665.2[M+H]+
实施例9(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺甲酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(100mg,0.21mmol)溶于DMSO(5mL)中,再加入b(43mg,0.32mmol)和碳酸钾(87mg,0.63mmol)。升温到80℃搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，反相柱色谱纯化得到化合物c(81mg，0.14mmol，产率67％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z 568.2,570.2[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
室温下将化合物c(80mg,0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.014mmol)、化合物d(63mg,0.15mmol)、K2CO3(58mg,0.42mmol)溶于Dioxane(4mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下微波80℃搅拌反应40mins。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物e(89mg，0.11mmol，产率81％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：788.3[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
室温下将化合物e(110mg,0.16mmol)溶于33％氢溴酸的醋酸溶液(5mL)中，室温搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，减压浓缩，反相柱纯化得到化合物f(61mg，0.11mmol，产率72％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:568.2[M+H]+
步骤四、(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺甲酸盐的合成
室温下将化合物f(30mg,0.053mmol)和g(9.1mg,0.080mmol)溶于THF(5.0mL)中。向反应液中加入DIEA(34mg,0.27mmol)，随后在-40℃下添加1-丙基磷酸酐(70mg,0.11mmol，50％)，在此温度下反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺甲酸盐(8.5mg，0.012mmol，产率23％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.38(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.85-7.79(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.84(d,J＝15.6Hz,1H),4.80(m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.40(s,1H),3.71(s,3H),3.65-3.48(m,2H),2.35-2.17(m,4H),2.06-1.82(m,4H),1.65-1.55(m,1H).
ESI-MS m/z:664.2[M+H]+
实施例10 2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1步骤一中的化合物a替换为实施例10步骤一中的化合物a，其他操作方法相同，得到2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70-8.60(m,2H),8.37-8.27(m,1H),8.22-8.11(m,1H),7.86(m,1H),7.44(dd,J＝15.6,1.2Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H),6.40-5.30(m,2H),4.93-4.59(m,2H),3.92(s,3H),3.76-3.40(m,2H),2.41(s,3H),2.17-1.99(m,4H).
ESI-MS m/z:637.2[M+H]+
实施例11 N-(5-(2-氨基-4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(150mg，0.54mmol)溶于8mL二氯甲烷中，常温下加入DIEA(280uL，1.62mmol)，化合物b(115mg，0.54mmol)，于室温下搅拌反应1h，减压除去溶剂，柱层析纯化得到化合物c(156mg，0.34mmol收率64％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:454.1/456.1[M+H]+
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(156mg，0.34mmol)溶于5mL DMF中，加入化合物d(568mg，3.4mmol)，加入Cs2CO3(332mg，1.02mmol),于室温下搅拌过夜，加水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用50mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，柱层析纯化得到化合物e(152.0mg，0.26mmol收率76％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:585.2/587.1[M+H]+
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(152mg，0.26mmol)，化合物f(127mg，0.312mmol)，Na2CO3(58mg，0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(19mg，0.030mmol)加入5mL的1,4-二氧六环和1mL水溶解，在氮气的保护下于微波中80℃下反应40min，加入水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得粗品。柱层析纯化得到化合物g(146mg，0.19mmol，收率71％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:787.1[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物g(146mg，0.19mmol)溶于6mL乙腈中，加入2mL三氟乙酸，升温至60℃搅拌反应6h，将体系旋干得粗品，反相MPLC纯化得到化合物h(85mg，0.16mmol，收率83％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:537.1[M+H]+。
步骤五、N-(5-(2-氨基-4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的合成
将化合物h(85mg，0.16mmol)溶于8mL四氢呋喃中，加入化合物i(37mg，0.32mmol)，DIEA(84uL，0.48mmol)，1-丙基磷酸环酐(158mg，0.24mmol,50％)，于0℃下搅拌反应2h，低温浓缩得到粗品，高压液相制备纯化得到化合物N-(5-(2-氨基-4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺(30.2mg，0.05mmol，收率30％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.67-7.59(m,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.96(d,J＝16.0,1H),6.45-5.30(m,2H),5.00-4.88(m,2H),3.88(s,3H),3.68-3.37(m,2H),2.40(s,3H),2.22-1.98(m,4H).
ESI-MS m/z:633.2[M+H]+。
实施例12(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(150mg，0.54mmol)，溶于8mL二氯甲烷中，常温下加入DIEA(280uL，1.62mmol)，化合物b(114mg，0.54mmol)，于室温下搅拌反应1h，减压除去溶剂，柱层析纯化得到化合物c(146mg，0.31mmol收率58％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:468.1/470.1[M+H]+
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(146mg，0.31mmol)溶于5mL DMF中，加入化合物d(518mg，3.1mmol)，加入Cs2CO3(332mg，1.02mmol)，于室温下搅拌过夜，加水后和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水 硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，柱层析纯化得到化合物e(143mg，0.24mmol收率77％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:599.2/601.1[M+H]+
步骤三、化合物g的合成
将化合物e(143mg，0.24mmol)，化合物f(1233mg，0.29mmol)，Na2CO3(51mg，0.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(18mg，0.02mmol)溶于5mL的1,4-二氧六环和1mL水溶解，在氮气的保护下于80℃下反应40min，加水后和乙酸乙酯萃取,合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得粗品，。柱层析纯化得到化合物g(139mg，0.17mmol，收率71％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:819.2[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
将化合物g(139mg，0.17mmol)溶于6mL乙腈中，加入2mL三氟乙酸，升温至60℃搅拌反应6h，反应完后减压除去溶剂，反相MPLC纯化得到化合物h(80mg，0.14mmol，收率82％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:568.2[M+H]+。
步骤五、(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐的合成
将化合物h(80mg，0.14mmol)溶于8mL四氢呋喃，加入化合物14(32mg，0.28mmol)，DIEA(73uL，0.42mmol)，1-丙基磷酸环酐(138uL，0.21mmol)，于0℃下搅拌反应2h，加0.5ml水后低温浓缩得到粗品。用高压液相制备纯化得到化合物(E)-N-(5-(2-氨基-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐(32.2mg，0.048mmol，收率35％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,2H),8.32-8.13(m,2H),7.89-7.75(m,2H),7.45(d,J＝15.8Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.86(d,J＝15.8Hz,1H),5.05-4.90(m,3H),3.87(s,3H),3.79-3.40(m,3H),2.37(s,3H),2.26-1.81(m,6H).
ESI-MS m/z:665.2[M+H]+。
实施例13 N-(5-(2-氨基-8-氟-4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(185mg,0.79mmol)溶于THF(8mL)中，加入三光气(260mg,0.87mmol)，在60℃的条件下搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，石油醚洗涤得化合物b(172mg,0.66mmol，收率84％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:258.9,260.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(172mg,0.66mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入DIEA(426mg,3.30mmol)，POCl3(1.0g,6.60 mmol)，在100℃的条件下搅拌反应18小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，得到化合物c粗品。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:294.9,296.9[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
将上一步化合物c粗品溶于DCM(15mL)中，加入DIEA(170mg,1.32mmol)，化合物d(182mg,0.86mmol)，在室温下搅拌反应1小时。反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析得化合物e(202mg,0.43mmol,合并两步收率65％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:471.1,473.1[M+H]+。
步骤四到七、N-(5-(2-氨基-8-氟-4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例9从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例9步骤一中的化合物a和b分别替换为实施例13步骤四中的化合物e和f，其他操作方法相同，得到-(5-(2-氨基-8-氟-4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.80(m,1H),7.73(s,1H),7.68-7.56(m,1H),7.39(d,J＝15.6Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.01(d,J＝15.6Hz,1H),4.91-4.81(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.59-4.42(m,2H),3.82(s,3H),3.66-3.52(m,2H),2.42(s,3H),2.19-1.89(m,4H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例14(E)-2，4，6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1步骤一化合物b替换为实施例14步骤一化合物b，将实施例1步骤二化合物d替换为实施例14步骤二化合物d，其他操作方法相同，得到(E)-2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,2H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.75(d,J＝13.2Hz,2H),4.55-4.49(m,1H),3.87(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.71-3.64(m,1H),2.41(m,3H),2.38-2.24(m,1H),2.16-2.05(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.73-1.63(m,1H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例15(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例14从步骤二到步骤五的合成方法，将实施例14步骤二化合物d替换为实施例15步骤一化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.75(d,J＝13.2Hz,2H),4.57-4.48(m,1H),3.85(s,3H),3.81-3.72(m,1H),3.71-3.63(m,1H),2.41(s,3H),2.38-2.23(m,1H),2.17-2.05(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.75-1.62(m,1H).
ESI-MS m/z:650.2[M+H]+
实施例16(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例14从步骤二到步骤五的合成方法，将实施例14步骤二化合物d替换为实施例16步骤一化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.26-8.19(m,1H),8.16-8.09(m,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),6.96(d,J＝15.6Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.82(d,J＝13.6Hz,2H),4.58-4.50(m,1H),3.83(s,3H),3.87-3.78(m,1H),3.77-3.68(m,1H),2.41(s,3H),2.34-2.18(m,1H),2.116-1.92(m,4H),1.73-1.62(m,1H).
ESI-MS m/z:632.2[M+H]+
实施例17 N-(5-(2-氨基-4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐的合成
根据实施例12从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例12步骤一化合物b替换为实施例17步骤一化合物b，其他操作方法相同，得到N-(5-(2-氨基-4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59-8.47(m,2H),8.39-8.32(m,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.72(m,2H),7.40(d,J＝15.6Hz,1H),7.23-7.12(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.94(d,J＝15.6Hz,1H),6.68-5.80(br,1H),5.79-5.18(br,1H),5.00-4.87(m,2H),3.87(s,3H),3.70-3.51(m,1H),3.47-3.34(m,1H),2.38(s,3H),2.24-1.91(m,4H).
ESI-MS m/z:651.2[M+H]+
实施例18(E)-N-(5-(2-氨基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例12从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例12步骤一化合物b替换为实施例18步骤一化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(2-氨基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺一甲酸盐。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58-8.48(m,2H),8.34(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.24-7.13(m,1H),7.09-6.99(m,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),5.02-4.85(m,2H),4.51(s,2H),4.11-3.99(m,2H),3.99-3.89(m,2H)3.86(s,3H),2.36(s,3H).
ESI-MS m/z:625.2[M+H]+
实施例19(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(2.5，8.42mmol)溶于DCM(300mL)中，加入DIEA(2.9g,23.16mmol)，化合物b(3.2g，17.4mmol)，在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩，硅胶柱层析得化合物c(2.7g，5.92mmol，收率70％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:445.0/447.0[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
将化合物c(500mg,1.12mmol)，d(525mg,1.23mmol)，Na2CO3(237mg,2.24mmol)和Pd(dppf)Cl2(80mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，氮气置换，在60℃的条件下搅拌反应1小时。减压浓缩，硅胶柱层析得化合物e(124mg,0.19mmol,收率16％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:665.1[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
将化合物e(124mg,0.19mmol),Pd(dppf)Cl2(14mg,0.019mmol)溶于氘代甲醇(3mL)中，氮气置换，加入硼氘化钠(8mg,0.19mmol)在室温下搅拌反应1小时。加水(20mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩,硅胶柱层析得化合物f(84mg,0.13mmol,收率70％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:632.2[M+H]+。
步骤四、化合物g的合成
将化合物f(84mg,0.13mmol)溶于DCM(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩，得化合物g粗品(139mg)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:531.2[M+H]+。
步骤五、(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将化合物g粗品(139mg)溶于THF(3mL)中，加入化合物h(22mg,0.20mmol),DIEA(50mg,0.39mmol)，降温-40℃，再加入T3P(165μL,0.26mmol,50％乙酸乙酯溶液)，在-40℃的条件下搅拌反应2小时。加水(15mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(12mg,0.019mmol,合并两步收率15％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.24-8.17(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.14-7.03(m,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.87(m,4H),3.85(s,3H),3.85-3.80(m,4H),2.40(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+。
实施例20(E)-4-氯-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(300mg,1.20mmol)和化合物b(330mg,1.44mmol)溶于吡啶(8.0mL)中，在室温下搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成后。加水稀释、二氯甲烷萃取,2N盐酸水溶液洗涤,硫酸钠干燥，将有机相减压浓缩，正相柱层析纯化得固体化合物c(285mg，0.63mmol，产率52％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：443.1[M+H]+。
步骤二、化合物f的合成
室温下将化合物d(4.0g,13.5mmol)溶于DCM(40.0mL)中，加入DIEA(5.2g,40.5mmol)和化合物e(2.9g,15.5mmol)，室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。加适量水稀释，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物f(5.1g，11.5mmol，产率85％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:445.0，447.0[M+H]+。
步骤三、化合物g的合成
室温下将化合物f(400mg,0.90mmol),Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)/氘代甲醇(4.0mL)中，随后分批添加氘代硼氢化钠(79.8mg,1.9mmol),室温下搅拌反应15mins。LCMS检测反应完成后，将反应液减压浓缩，硅胶柱纯化得到固体化合物g(296mg，0.72mmol，产率80％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:412.1，414.1[M+H]+。
步骤四、化合物h的合成
室温下将化合物g(100mg,0.24mmol),Pd(dppf)Cl2(17mg,0.024mmol),化合物c(115mg,0.26mmol),NaHCO3(60mg,0.72mmol)溶于1,4-dioxane(8mL)/H2O(2mL)的混合溶剂中，氮气保护下70℃搅拌反应2小时。反应完成后加水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，将有机相减压浓缩，反相柱层析纯化得到化合物h(104mg，0.16mmol，产率67％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：648.2[M+H]+。
步骤五、化合物i的合成
室温下将化合物h(104mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)搅拌反应30min,LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物i(87mg，0.16mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:548.1[M+H]+。
步骤六、(E)-4-氯-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物i(87mg,0.16mmol)和j(21mg,0.18mmol)溶于THF(8.0mL)中。向反应液中加入DIEA(83mg,0.64mmol)，随后添加1-丙基磷酸酐(153mg,0.24mmol，50％),LC-MS监测反应完全。室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到(E)-4-氯-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(36mg，0.056mmol，产率38％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(s,1H),8.00(s,1H),7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.36-7.28(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.91-3.85(m,4H),3.85-3.77(m,7H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1，646.1[M+H]+
实施例21(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例21化合物b，将实施例20步骤四的化合物c替换为实施例21步骤三的化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,2H),4.38-4.35(m,2H),4.12-4.05(m,4H),3.93-3.90(m,2H),3.83(s,3H),2.34(s,3H),2.30(t,J＝6.8Hz,2H).
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+。
实施例22(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例22化合物b，将实施例20步骤四的化合物c替换为实施例22步骤三的化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.08(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(d,J＝15.6Hz,1H),4.19-4.13(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.93-3.82(m,6H),3.77-3.74(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.37(s,3H).
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+。
实施例23(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例23化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.19(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.94-6.87(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.20-3.74(m,7H),2.36(d,J＝8.8Hz,3H),2.10-1.93(m,4H).
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+。
实施例24(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例24化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.26(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.84-7.75(m,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.26-7.21(m,1H),6.91(d,J＝15.6Hz,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.12(s,2H),3.78(s,2H),3.70(s,3H),3.60-3.59(m,4H),2.34(s,3H),1.89-1.86(m,4H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+。
实施例25(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例25化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.28(s,1H),8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.26-7.22(m,1H),6.86(d,J＝15.6Hz,1H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.66-4.55(m,6H),4.21(s,2H),3.69(s,3H),2.34(s,3H).
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
实施例26(E)-N-(2-乙基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物d替换为实施例26化合物d，其他操作方法相同，得到(E)-N-(2-乙基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.69(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.84-7.72(m,3H),7.64-7.59(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),3.81-3.73(m,8H),2.72(q,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:626.2[M+H]+。
实施例27 2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1R，5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例27化合物b，其他操作方法相同，得到2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1R,5S)-8-((E)-4-氧代戊-2-烯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.21-8.16(m,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),7.01(d,J＝15.6Hz,1H),4.87(m,1H),4.78(m,1H),4.64(m,2H),3.83(s,3H),3.82-3.70(m,2H),2.40(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.78-1.67(m,1H).
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+。
实施例28(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例28化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(5-(4-氧代戊-2-烯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.18-8.12(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.92-7.78(m,2H),7.65(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),7.32(d,J＝15.6Hz,0.5H),7.27-7.17(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.03(d,J＝15.6Hz,0.5H),6.95-6.83(m,1H),5.17(d,J＝19.6Hz,1H),5.07(d,J＝14.4Hz,1H),4.33-4.21(m,1H),4.09(d,J＝10.0Hz,0.5H),3.97(d,J＝10.0,0.5H),3.87(d,J＝12.0Hz,0.5H),3.83(s,3H),3.73(d,J＝10.0,0.5H),3.64-3.52(m,1H),2.38(s,1.5H),2.32(s,1.5H),2.15(s,1H),2.09(s,1H).
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
实施例29(E)-N-(2-环丙氧基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤三到步骤六的合成方法，将实施例20化合物c替换为实施例29化合物c，其他操作方法相同，得到(E)-N-(2-环丙氧基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.26-8.22(m,1H),8.07-8.03(m,1H),8.00(t,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.88(d,J＝15.6Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),3.99-3.85(m,8H),2.38(s,3H),0.78-0.67(m,2H),0.55-0.47(m,2H).
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+。
实施例30(E)-N-(2-乙氧基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤三到步骤六的合成方法，将实施例20化合物c替换为实施例30化合物c，其他操作方法相同，得到(E)-N-(2-乙氧基-5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.21-8.15(m,1H),8.05-8.01(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.97-3.81(m,8H),2.38(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:642.2[M+H]+。
实施例31(E)-N-(5-(2-氨基-5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(200mg,0.45mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入DIEA(116mg,0.90mmol)和化合物b(113mg,0.68mmol)。70℃下搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱纯化得到化合物c(223mg,0.39mmol,产率86％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:576.2/578.8[M+H]+。
步骤二、化合物e的合成
室温下将化合物c(223mg,0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg,0.039mmol)、化合物d(166mg,0.39mmol)、Na2CO3(83mg,0.78mmol)溶于THF(10mL)/H2O(2mL)的混合溶剂中，氮气保护，65℃下搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物e(201mg,0.25mmol,产率65％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：796.3[M+H]+。
步骤三、化合物f的合成
室温下将化合物e(201mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌反应3h。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物f的三氟乙酸盐(165mg,0.25mmol,产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:546.2[M+H]+。
步骤四、(E)-N-(5-(2-氨基-5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将化合物f(201mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入化合物g(34mg,0.30mmol)，DIEA(97mg,0.75mmol)，降温至-78℃。加入T3P(318mg,0.50mmol,50％)，于-78℃下搅拌反应1h。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。用高压液相制备纯化得到化合物(E)-N-(5-(2-氨基-5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(103mg,0.14mmol,收率56％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.52-7.43(m,3H),7.31(t,J＝9.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.62(s,1H),3.77-3.69(m,7H),3.50-3.48(m,4H),2.37(s,3H).
ESI-MS m/z:642.2[M+H]+。
实施例32(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-2-(甲基氨基)-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例31从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例31化合物b替换为实施例32化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-2-(甲基氨基)-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H),8.23(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.66(t,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝11.2Hz,1H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),7.30-7.21(m,3H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),3.79-3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.54-3.52(m,4H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.37(s,3H).
ESI-MS m/z:656.2[M+H]+。
实施例33(E)-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
根据实施例20从步骤一的合成方法，将实施例20化合物b替换为实施例33化合物b，其他操作方法相同，得到化合物c。
步骤二到步骤四、化合物(E)-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤四到步骤六的合成方法，将实施例20化合物c替换为实施例33化合物c，其他操作方法相同，得到化合物(E)-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.93-7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),7.05-6.94(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.92-3.85(m,4H),3.84-3.75(m,7H),2.72(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:624.2[M+H]+
实施例34(E)-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例34化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.93(t,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.85-3.79(m,4H),3.78(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:610.1[M+H]+
实施例35(E)-2，6-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤二到步骤四的合成方法，将实施例33化合物c替换为实施例35化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,6-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.57(m,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.85-3.76(m,7H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+
实施例36(E)-2，4，6-三氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤二到步骤四的合成方法，将实施例33化合物c替换为实施例36化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4,6-三氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.92(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.84(m,7H),3.84-3.76(m,4H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:646.2[M+H]+
实施例37(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例37化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.19(s,1H),7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.69-7.67(m,2H),7.45(d,J＝15.6Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),3.81-3.69(m,11H),2.36-2.35(m,6H).
ESI-MS m/z:606.2[M+H]+。
实施例38(E)-N-(5-(4-(2，2-二甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例38化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(4-(2,2-二甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)-5-氟喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.28(s,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),7.59-7.54(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.80-6.72(m,1H),3.88-3.45(m,9H),2.40-2.34(m,3H),1.58-1.57(m,6H).
ESI-MS m/z:656.2[M+H]+。
实施例39(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例39化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),4.88(brs,1H),4.59(brs,1H),4.53-4.44(m,2H),4.34-4.25(m,2H),3.83(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.36(s,3H),1.66(d,J＝8.8Hz,1H).
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
实施例40(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例19化合物b替换为实施例40化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(s,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.37(s,2H),3.82(s,3H),3.73-3.63(m,4H),2.36(s,3H),1.98-1.90(m,4H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+。
实施例41(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例41化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.98(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝10.8Hz,1H),6.85(d,J＝15.6Hz,1H),4.08(s,3H),3.90-3.83(m,8H),2.67-2.60(m,1H),2.38(s,3H),1.08-0.95(m,4H).
ESI-MS m/z:556.1[M+H]+。
实施例42(E)-2，5-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例42化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,5-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,1H),6.88(d,J＝15.6Hz,1H),3.94-3.87(m,8H),3.84(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+。
实施例43(S，E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例43化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例43化合物e，其他操作方法相同，得到(S,E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.84(dd,J＝8.4,15.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,38.4Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.91(t,J＝14.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.66-4.47(m,1H),4.27-4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.78-3.48(m,2H),3.27-3.10(m,1H),2.38(s,3H),1.45-1.37(m,3H).
ESI-MS m/z:642.1[M+H]+
实施例44(R，E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例44化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例44化合物e，其他操作方法相同，得到(R,E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,15.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,38.4Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,1H),6.89(t,J＝14.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.63-4.42(m,1H),4.22-3.99(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.47(m,2H),3.25-3.07(m,1H),2.38(s,3H),1.39-1.30(m,3H).
ESI-MS m/z:642.1[M+H]+
实施例45(E)-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例45化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(t,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.91-3.78(m,11H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:610.1[M+H]+
实施例46(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
室温下将化合物a(1.0g,5.35mmol)溶于40mL吡啶中。滴加入化合物b(1.4g,6.42mmol)。室温下搅拌反应15h，反应完成后加适量水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相再用氨水洗涤，产物收集在氨水相里。减压浓缩，得到化合物c(1.1g，3.02mmol，产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:364.2[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
室温下将化合物c(1.1g，3.02mmol)，Pd(dppf)Cl2(220.0mg,0.3mmol)、Bis(pinacolato)diboron(1.5g,6.0mmol)，醋酸钾(0.9g,9.1mmol)混合于Dioxane(30.0mL)中，氮气保护下70℃搅拌反应2h。LCMS检测反应完全，将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物d(700mg，2.1mmol，产率70.4％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：328.9[M+H]+。
步骤三到步骤五
根据实施例33从步骤二到步骤四的合成方法，将实施例33化合物c替换为实施例46化合物d，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.52(s,1H),7.93-7.82(m,3H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.90-3.75(m,8H),2.45(s,3H), 2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:612.1[M+H]+
实施例47(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代己基-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(5g，52mmol)溶于叔丁醇(50mL)中，加入水(40mL)，磷酸二氢钠(6.8g，57.2mmol)。将亚氯酸钠(10.3g，114mmol)溶于水(20mL)，冰浴下缓慢滴加至上述反应体系。室温下搅拌反应1h，冰浴下将化合物b(7.3g，104mmol)缓慢滴加到上述反应液中，并室温下搅拌反应1h。用水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。柱层析纯化得到化合物c(1.5g，11.7mmol，收率23％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:127.1[M-H]-。
步骤二、(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代己基-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例19从步骤五的合成方法，将实施例19化合物h替换为实施例47化合物c，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代己基-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.84(dd,J＝8.4,14.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝15.6Hz,1H),4.03(s,4H),3.90(s,4H),3.83(s,3H),2.75(dd,J＝7.2,14.4Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI-MS m/z:642.1[M+H]+
实施例48(E)-2-氯-3-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例48化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氯-3-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(d,J＝16.0Hz,1H),8.15-7.99(m,2H),7.82-7.49(m,3H),7.46-7.22(m,2H),6.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.11(s,4H),3.92(s,4H),3.85-3.78(m,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1,646.1[M+H]+
实施例49(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例49化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例49化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(9-(4-氧代戊-2-烯酰基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.92(d,J＝15.6Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.61-4.37(m,3H),3.82(m,3H),3.66-3.48(m,2H),2.38(s,3H),2.22-2.09(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.61-1.50(m,1H).
ESI-MS m/z:668.0[M+H]+。
实施例50(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤二到步骤四的合成方法，将实施例33化合物c替换为实施例50化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(s,1H),8.31(s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.84-3.76(m,2H),3.76-3.61(m,6H),3.10(s,3H),2.35(s,3H).
ESI-MS m/z:530.0[M+H]+。
实施例51 2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1R，5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例51化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例51化合物e，其他操作方法相同，得到2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1R,5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(s,1H),8.17-8.09(m,1H),8.07(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝15.6Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),7.12-7.03(m,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.82-3.58(m,2H),3.28-3.18(m,1H),2.37(s,3H),2.15-2.03(m,2H),2.00-1.85(m,2H).
ESI-MS m/z:654.1[M+H]+。
实施例52(E)-3-氯-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例52化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-3-氯-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.83(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.29-7.18(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.90-3.77(m,11H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1,646.1[M+H]+。
实施例53(E)-2-氯-6-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例53化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氯-6-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.79-7.63(m,3H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.30-7.20(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.91-3.77(m,11H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1，646.1[M+H]+。
实施例54(E)-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例54化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.16-8.12(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.91(t,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.85(m,6H),3.84(s,5H),2.39(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z：624.2[M+H]+。
实施例55(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例55化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例55化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-4-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.16(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.47-7.30(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.92-6.82(m,1H),4.00-3.86(m,4H),3.83(s,3H),3.75(s,2H),2.37(s,3H),1.08(s,2H),0.92(d,J＝11.2Hz,2H).
ESI-MS m/z：654.2[M+H]+。
实施例56(E)-2，3-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例56化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,3-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(s,1H),8.05(s,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),6.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.04(br,4H),3.92(br,4H),3.82(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+。
实施例57(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例57化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丁烷磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),4.07(s,3H),4.01-4.05(m,4H),3.88-3.95(m,4H),2.41-2.51(m,2H),2.39(s,3H),2.21-2.32(m,2H),1.95-2.05(m,3H).
ESI-MS m/z:570.2[M+H]+。
实施例58(E)-2-氯-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例33从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例33化合物b替换为实施例58化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2-氯-4-氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18-8.15(m,1H),8.06-8.00(m,2H),8.00-7.98(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),4.08-3.98(m,4H),3.95-3.87(m,4H),3.86(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1,646.1[M+H]+。
实施例59(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的合成。
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(200mg,0.80mmol)溶于吡啶(5mL)中，加入DBU(243mg,1.60mmol)，Cs2CO3(260mg,0.80mmol)，再加入化合物b(292mg,1.60mmol)，在室温下搅拌反应16小时。加入乙腈(5mL)稀释，过滤除去固体，减压浓缩，C18硅胶柱层析得化合物c(98mg,0.25mmol,收率31％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:397.2[M+H]+。
步骤二到步骤四
根据实施例33从步骤二到步骤四的合成方法，将实施例33化合物c替换为实施例59化合物c，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),8.30(s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.84-3.76(m,2H),3.76-3.64(m,6H),3.08-2.97(m,1H),2.36(s,3H),2.18-2.07(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.49-1.35(m,2H),1.32-1.22(m,2H),1.19-1.10(m,1H).
ESI-MS m/z:598.2[M+H]+。
实施例60(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)异丙基磺酰胺的合成。
根据实施例59从步骤一到步骤四的合成方法，将实施例59化合物b替换为实施例60化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)环异丙基烷磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(s,1H),8.29(s,1H),8.04-7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),6.71(d,J＝15.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.86-3.76(m,2H),3.76-3.61 (m,6H),3.34-3.32(m,1H),2.36(s,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
ESI-MS m/z:558.2[M+H]+。
实施例61(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
在室温下将化合物a(7g,32.4mmol)溶解到DMF(70mL)溶液中，加入NIS(8.75g,38.9mmol)，室温下反应3小时，LC-MS监测原料消失。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩得到化合物b粗品(10g)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：341.9，343.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
在室温下将化合物b(10g)溶解到DMF(100mL)中，加入碳酸钾(8.9g,64.8mmol)和碘甲烷(6g,42.1mmol)，在室温下反应3小时。然后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(6.4g，18mmol，产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：355.9,357.9[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
室温下将化合物c(6.4g,18mmol)、Pd(dppf)Cl2(658mg,0.9mmol)、化合物d(5.1g,18mmol)，K2CO3(5g,36mmol)溶于dioxane(100mL)/H2O(20mL)的混合溶剂中，氮气置换三次，加热到80℃反应6小时。LC-MS监测原料消失，将反应液减压浓缩，硅胶柱层析纯化得固体化合物e(4.2g，11mmol，产率62％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：382.0,384.0[M+H]+。
步骤四、化合物g的合成
室温下将化合物e(4.2g,11mmol)，Pd(PPh3)4(635mg,0.55mmol)，化合物f(3.5M,9.5mL,33mmol)，K2CO3(3.1g,22mmol)溶于dioxane(50mL)/H2O(10mL)的混合溶剂中，氮气置换三次，分成四管微波加热到80℃反应1.5小时。LC-MS监测原料消失，将反应液减压浓缩，硅胶柱层析纯化得固体化合物g(2g，6.3mmol，产率57％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：318.2[M+H]+。
步骤五、化合物i的合成
室温下将化合物g(2g，6.3mmol),化合物h(1.78g，9.5mmol)溶解到THF(20mL)溶液中，在室温下反应2小时，LC-MS监测原料消失，形成了中间态，减压浓缩干反应液，然后加入氨甲醇溶液(20mL)，加热到80℃ 反应5小时，LC-MS监测中间态消失。减压浓缩干，然后加入乙酸乙酯打浆过滤得到滤饼，将滤饼浓缩干得到化合物i(1.7g，5.18mmol，产率83％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z：329.1[M+H]+。
步骤六、化合物j的合成
室温下将化合物i(700mg，2.1mmol)溶解到甲苯(10mL)溶液中，加入三氯氧磷(1.6g，10.5mmol)和DIPEA(7.3uL,21mmol)，加热到100℃反应6小时，LC-MS监测原料消失，直接减压浓缩干得到化合物j粗品(770mg)
其结构表征如下：ESI-MS m/z：365.0[M+H]+。
步骤七、化合物l的合成
将化合物j(770mg)溶于DCM(10mL)中，加入DIEA(2.2mL,12.6mmol)和化合物k(465mg,2.5mmol)，在室温下搅拌反应1小时。LC-MS监测原料消失，直接减压浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物l(480mg,0.93mmol，产率45％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:515.2[M+H]+。
步骤八、化合物n的合成
将化合物l(480mg,0.93mmol)溶解到乙醇(12mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氯化铵(502mg,9.3mmol)和铁粉(365mg,6.5mmol)，加热到80℃反应1小时，LC-MS监测原料反应完，加适量水稀释，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶层析纯化得到化合物n(380mg，0.78mmol，产率85％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:485.2[M+H]+。
步骤九、化合物m的合成
室温下将化合物n(340mg,0.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(52mg,0.07mmol)溶于氘代甲醇(5mL)中，氮气置换三次后，降温到-70℃，加入氘代硼氢化钠(30mg,0.7mmol)。在低温下搅拌反应30min。LC-MS监测原料消失，将反应液减压浓缩，硅胶层析纯化得固体化合物m(120mg，0.27mmol，产率38％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
步骤十、化合物p的合成
将化合物m(120mg，0.27mmol)溶解到吡啶溶液(2mL)中，加入化合物o(86mg,0.4mmol)，在室温下反应3小时，LC-MS监测原料反应完，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物p(80mg，0.13mmol，产率48％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:628.2[M+H]+。
步骤十一、化合物q的合成
温下将化合物p(80mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中加入三氟乙酸(1.0mL)搅拌反应30min。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物q的粗品(68mg，0.13mmol，产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:528.2[M+H]+。
步骤十二、(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
室温下将化合物q(68mg,0.13mmol)和r(23mg,0.2mmol)溶于THF(2.0mL)中，加入DIEA(142uL,0.8mmol)，氮气保护下降温到-70℃，随后添加T3P(66mg,0.26mmol，50％)。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺(22.1mg，0.035mmol，产率28％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm)8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.72(s,2H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),4.07-3.95(m,3H),3.92-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.70-3.59(m,1H),3.55-3.45(m,1H),2.54(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z：624.2[M+H]+。
实施例62(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(150mg,0.36mmol)溶于无水THF(5mL)中加入甲醇钠(39mg,0.72mmol)。60℃下搅拌反应5h，LC-MS监测反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。经柱层析纯化得到化合物b(79mg,0.19mmol,产率52％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:424.1/426.1[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
室温下将化合物b(79mg,0.19mmo)、Pd(dppf)Cl2(14mg,0.019mmol)、化合物c(81mg,0.19mmol)、Na2CO3(40mg,0.38mmol)溶于THF(5mL)/H2O(1mL)的混合溶剂中，氮气保护，75℃下搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物d(75mg,0.12mmol,产率61％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:644.2[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
温下将化合物d(75mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌反应3h。LC-MS监测反应完全，室温下减压浓缩得到化合物e的三氟乙酸盐(79mg,0.12mmol,产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:544.2[M+H]+。
步骤四、(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将化合物e(79mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入化合物f(20mg,0.18mmol)，DIEA(46mg,0.36mmol)，降温至-78℃。加入T3P(152mg,0.24mmol,50％)，于-78℃下搅拌反应1h。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。用高压液相制备纯化得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(5-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺(15mg,0.023mmol,收率20％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),3.93-3.87(brs,8H),3.82(s,3H),3.51(s,3H),2.39(s,3H)..
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
实施例63(E)-N-(5-(5-氰基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(7g，32.4mmol)溶于DMF(100mL)，冰水浴下加入NIS(8.75g，38.8mmol)。加完后，升温到室温搅拌过夜。LC-MS监测到反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后得产物(11g,粗品)，粗品直接用于下一步反应。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:341.9,343.9[M+H]+
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(11g，32.4mmol)溶于DMF(100mL)，冰水浴下加入碳酸钾(8.9g，62.8mmol)，随后加入碘甲烷(2.3mL，35.6mmol)。加完后撤去冰水浴保持室温搅拌2小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物c(6.5g，18.2mmol，收率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:355.9,357.9[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
将化合物c(5.4g，15.2mmol)，化合物d(4.3g，15.2mmol)，四三苯基磷靶(0.88g，0.76mmol)，碳酸钾(3.2g，22.8mmol)溶于二氧六环(60mL)和水(12mL)的混合溶剂中。室温下氮气置换3次，然后加热到80度反应12小时。LC-MS监测到反应完全，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物e(5.0g，13.0mmol，收率85％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:382.0,384.0[M+H]+。
步骤四、化合物f的合成
将化合物e(1.5g，3.9mmol)，氰化锌(0.7g，5.8mmol)，四三苯基磷靶(0.45g，0.39mmol)溶于NMP(15mL)。然后微波加热到120度，反应2小时。LC-MS监测到反应完全，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后得粗品。粗品用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1/5，50mL)打浆，然后过滤，收集固体，减压干燥后得得化合物f(0.72g，2.2mmol，收率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:329.1[M+H]+。
步骤五、化合物h的合成
将化合物f(0.72g，2.2mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，冰水浴下加入化合物g(0.28mL，2.2mmol)。加完后，撤去冰水浴，保持室温搅拌1小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液减压浓缩后，加入氨的甲醇溶液(7M,15mL)。随后加热到79度反应5小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液冷却到室温，然后过滤收集固体，固体减压干燥后得化合物h(0.6g，1.8mmol，收率82％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:340.1[M+H]+。
步骤六、化合物i的合成
将化合物h(0.6g，1.8mmol)溶于甲苯(15mL)，随后加入DIPEA(1.5mL，9.0mmol)，冰水浴下缓慢加入三氯氧磷(1.7mL，18mmol)。加完后，撤去冰水浴，保持室温搅拌0.5小时，随后加热到60度反应5小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液减压浓缩后得合物i(0.7g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:376.0/378.0[M+H]+。
步骤七、化合物k的合成
将化合物i(0.7g，1.8mmol)溶于DCM(15mL)，冰水浴下加入化合物j(0.4g，2.2mmol)，DIPEA(0.9mL，5.4mmol)。加完后，撤去冰水浴，保持室温搅拌3小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物k(0.7g，1.3mmol，收率72％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:526.2/528.2[M+H]+
步骤八、化合物l的合成
将化合物k(0.7g，1.3mmol)溶于乙醇(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，室温下加入氯化铵(0.4g，13mmol)，铁粉(0.55g，9.8mmol)。随后加热到80度反应2小时。反应完全后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物l(0.5g，1.0mmol，收率77％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:496.2/498.2[M+H]+
步骤九、化合物m的合成
将化合物l(0.25g，0.5mmol)溶于CH3OD(5mL)，室温下加入Pd(dppf)Cl2(0.04g，0.05mmol)，NaBD4(0.08g，2.0mmol)。保持室温搅拌1小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物m(0.2g，0.4mmol，收率80％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:463.2[M+H]+
步骤十、化合物o的合成
将化合物m(0.2g，0.4mmol)溶于吡啶(3mL)，室温下加入化合物n(0.23g，0.8mmol)。保持室温搅拌3小时，LC-MS监测到反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩后硅胶柱层析得化合物o(0.17g，0.38mmol，收率70％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:639.2[M+H]+
步骤十一、化合物p的合成
将化合物o(0.1g，0.16mmol)溶于DCM(3mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(1mL)。撤去冰水浴，保持室温搅拌2小时，LC-MS监测到反应完全。反应液减压浓缩和得化合物p(0.08g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:539.2[M+H]+
步骤十二、(E)-N-(5-(5-氰基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的合成
将化合物p(42mg,0.08mmol)溶于THF(2mL)中，加入化合物q(12mg,0.09mmol)，DIEA(38uL,0.24mmol)，降温至-40℃，再加入T3P(153μL,0.24mmol,50％乙酸乙酯溶液)，在-40℃的条件下搅拌反应2小时。反应完全后加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，然后高压液相制备纯化得到化合物(E)-N-(5-(5-氰基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(15mg，0.02mmol，收率25％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.42(s,1H),8.40(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.61-7.59(m,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),3.92-3.81(m,6H),3.72(s,3H),3.63-3.53(m,2H),2.37(s,3H).
ESI-MS m/z:635.2[M+H]+。
实施例64(E)-N-(5-(5-氯-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(5g，29.2mmol)溶于DMF(50mL)中，常温下加入NBS(5.46g，30.7mmol)，室温下搅拌反应1h。将反应液倾倒至水(500mL)中，搅拌10min，过滤，收集固体，干燥得到化合物b(6.1g，24.5mmol,收率84％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:249.9，251.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(500mg，2.01mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加入碳酸钾(554mg，4.02mmol)和碘甲烷(314mg，2.21mmol)。室温下搅拌反应1h。用水和乙酸乙酯萃取,合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。柱层析纯化得到化合物c(510mg，1.94mmol，收率97％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:263.9，265.9[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
室温下将化合物c(510mg，1.94mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰异氰酸酯(399mg，2.13mmol)，室温下搅拌反应1h。减压浓缩，将残余物溶于氨甲醇溶液(20mL)，80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤，收集固体，减压干燥得化合物e(490mg，1.79mmol，产率92％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:274.9，276.9[M+H]+。
步骤四、化合物f的合成
室温下将化合物e(300mg，1.09mmol)溶于甲苯(6mL)中，依次加入DIEA(706mg，5.47mmol)、三氯氧磷(3mL)，100℃下搅拌反应过夜。减压浓缩，柱层析纯化得到得化合物f(263mg，0.85mmol，产率78％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:310.9，312.9[M+H]+。
步骤五到步骤九
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例64化合物f，将实施例1化合物b替换为实施例64化合物g，其他操作方法相同，得到化合物(E)-N-(5-(5-氯-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.88-7.62(m,3H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.03-3.66(m,11H),2.39(s,3H).
ESI-MS m/z:644.1[M+H]+。
实施例65(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-甲基-6-(4-氧代戊-2-烯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(10.0g,82.5mmol)溶于DCM(160mL)中加入乙醛的四氢呋喃溶液(49.5mL,247.5mmol,5mol/L)，对甲苯磺酸吡啶(1g,4.13mmol)和无水硫酸镁(49.7g,412.6mmol)。室温下搅拌反应12h，LC-MS监测反应完全。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化得到化合物b(9.1g,61.5mmol,产率74％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:148.2[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
室温下将化合物b(2.5g,17.0mmol)溶于无水THF(120mL)中,加入化合物c(9.55g,34.0mmol)，降温至-78℃，缓慢滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(42.5mL,42.5mmol,1mol/L)。-78℃下搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。反应液过滤用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物d(1.1g,2.57mmol,产率15％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:429.2[M+H]+。
步骤三、化合物e的合成
室温下将化合物d(1.1g,2.57mmol)溶于无水THF(120mL)中,分批次加入四氢铝锂(293mg,7.71mmol)。60℃下搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。反应液过滤用水淬灭，过滤。滤液减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物e(900mg,2.25mmol,产率88％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:401.2[M+H]+。
步骤四、化合物f的合成
室温下将化合物e(900mg,2.25mmol)溶于无水THF(30mL)中,分批次加入氢化钠(450mg,11.25mmol)，和对甲苯磺酰氯(641mg,3.38mmol)。室温下搅拌反应12h，LC-MS监测反应完全。反应液过滤用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物f(480mg,1.26mmol,产率56％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:383.2[M+H]+。
步骤五、化合物g的合成
室温下将化合物f(150mg,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(3mL,4mol/L)。室温下搅拌反应2h，LC-MS监测反应完全。反应液减压浓缩至干得到化合物g的盐酸盐(123mg,0.39mmol,产率100％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:279.2[M+H]+。
步骤六、化合物i的合成
室温下将化合物g的盐酸盐(123mg,0.39mmol)溶于DCM(5mL)中，加入化合物h(91mg,0.39mmol)和DIEA(151mg,1.17mmol)。室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠 干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物i(137mg,0.29mmol,产率74％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:476.1[M+H]+。
步骤七、化合物k的合成
室温下将化合物i(137mg,0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg,0.029mmol)、化合物j(124mg,0.29mmol)、NaHCO3(73mg,0.87mmol)溶于THF(10mL)/H2O(2mL)的混合溶剂中，氮气保护，65℃下搅拌反应1h。将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物k(122mg,0.17mmol,产率57％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：740.2[M+H]+。
步骤八、化合物l的合成
室温下将化合物k(122mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.017mmol)溶于THF(4mL)/CH3OD(4mL)的混合溶剂中，随后分批添加氘代硼氢化钠(21mg,0.51mmol)。室温下搅拌反应10min。LCMS检测反应完成后，将反应液减压浓缩，反相柱层析纯化得固体化合物l(78mg,0.11mmol,产率65％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:707.2[M+H]+。
步骤九、化合物m的合成
室温下将化合物l(78mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲酸铵(70mg,1.10mmol)和10％钯炭(50mg)。50℃下搅拌反应4h，LC-MS监测反应完全。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物m(36mg,0.067mmol,产率61％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:541.2[M+H]+。
步骤十、(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-甲基-6-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将化合物m(36mg,0.067mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入化合物n(11mg，0.10mmol)，DIEA(26mg,0.20mmol)，降温至-78℃。加入T3P(85mg,0.13mmol,50％)，于-78℃下搅拌反应1h。用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得粗品。用制备HPLC纯化得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-甲基-6-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺(4.3mg，0.007mmol，收率10％)。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.79-8.68(m,2H),8.47(dd,J＝9.2Hz,2.0Hz,1H),8.19-8.15(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.09-7.05(m,1H),7.00-6.88(m,2H),5.59-5.48(m,1H),5.45-5.40(m,0.5H),5.13-5.10(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.59-4.47(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.30-4.27(m,0.5H),3.93(s,2H),3.91(s,1H),2.40-2.36(m,3H),1.83-1.81(m,3H).
ESI-MS m/z:637.2[M+H]+
实施例66(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(5-甲基-6-(4-氧代戊-2-烯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(240mg,0.86mmol)溶于甲醇(5mL)中,加入三乙胺(87mg,0.86mmol)和二碳酸二叔丁酯(206mg,0.95mmol)。室温下搅拌反应1h，LC-MS监测反应完全。用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物b(306mg,0.81mmol,产率94％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:379.2/323.2[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
室温下将化合物b(306mg,0.81mmol)溶于甲醇(15mL)中,加入甲酸铵(510mg,8.10mmol)和10％钯炭(100mg)。50℃下搅拌反应4h，LC-MS监测反应完全。垫硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤、减压浓缩，硅胶柱纯化得到化合物c(88mg,0.42mmol,产率52％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:213.2/157.2[M+H]+。
步骤三到步骤七
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例66化合物d，将实施例1化合物b替换为实施例66化合物c，其他操作方法相同，得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(5-甲基-6-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.81-8.67(m,2H),8.46-8.43(m,1H),8.16(s,1H),7.90-7.81(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),5.56-5.34(m,2H),4.97-4.62(m,4H),4.40(d,J＝3.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.40-2.36(m,3H),1.75-1.62(m,3H).
ESI-MS m/z:637.2[M+H]+
实施例67(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代苯基-2-烯基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺
据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例67化合物a，将实施例1化合物b替换为实施例67化合物b，其他操作方法相同，得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代苯基-2-烯基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.80(s,1H),8.43-8.37(m,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.76-6.72(m,1H),5.48-5.45(m,1H),5.12-5.10(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.74(s,3H),2.67-2.64(m,2H),2.34(s,3H).
ESI-MS m/z:623.2[M+H]+
实施例68(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(8-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(2.5g，10.16mmol)，碳酸钾(2.8g，20.28mmol)加入DMF(25mL)中，降温至0℃，滴加入碘甲烷(1.59g，11.2mmol)，室温反应4小时。LC-MS监测反应完全，反应溶液加入到水(80mL)中，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析得化合物b(2.57g,9.88mmol,收率97％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:260.0,262.0[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
将化合物b(2.57g,9.88mmol)，化合物c(2g，10.64mmol)，加入到THF(40mL)中，室温反应1小时，LC-MS监测原料反应完全，反应溶液减压浓缩干后，加入氨甲醇溶液(7mol/L)(40mL)回流反应4小时，LC-MS监测原料反应完全，反应溶液冷却至室温，过滤，得到化合物d湿品干燥至恒重(2.3g，8.48mmol，收率86％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:269.0,271.0[M-H]+。
步骤三、化合物e的合成
氮气保护下，将化合物d(400mg,1.48mmol)溶于甲苯(4mL)中，加入DIEA(573mg,4.44mmol)，POCl3(1.0g,7.41mmol)，在110℃的条件下搅拌反应18小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，得到化合物e粗品。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:306.9,308.9[M+H]+。
步骤四到步骤八、
据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例68化合物e，将实施例1化合物b替换为实施例68化合物f，其他操作方法相同，得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(8-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.33(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.73(s,1H),7.68-7.53(m,2H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.10(s,3H),4.04(s,4H),3.94-3.88(m,2H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),3.66(s,3H),2.36(s,3H).
ESI-MS m/z:640.2[M+H]+。
实施例69(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例69化合物a，将实施例1化合物b替换为实施例69化合物b，将实施例1化合物d替换为实施例69化合物d，其他操作方法相同，得到(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(6-(4-氧代戊-2-烯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)甲磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.74(d,J＝7.6Hz,2H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,2H),5.47(s,2H),4.78(s,2H),4.72(s,2H),4.43(s,2H),4.12(s,3H),3.08(s,3H),2.40(s,3H).
ESI-MS m/z:525.1[M+H]+。
实施例70 N-(2-甲氧基-5-(4-((1R，5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)甲磺酰胺的合成
根据实施例1从步骤一到步骤五的合成方法，将实施例1化合物a替换为实施例70化合物a，将实施例1化合物b替换为实施例70化合物b，将实施例1化合物d替换为实施例70化合物d，其他操作方法相同，得到N-(2-甲氧基-5-(4-((1R,5S)-3-((E)-4-氧代戊-2-烯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基-2-d)吡啶-3-基)甲磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.45-8.40(m,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),6.93-6.74(m,2H),5.67-5.51(m,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.89-3.70(m,1H),3.26(d,J＝13.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.43(s,3H),2.31-1.83(m,4H).
ESI-MS m/z:539.2[M+H]+。
实施例71(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(500mg,2.15mmol)溶于15mL原甲酸三乙酯，在120℃的条件下搅拌反应48小时。减压浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗涤3次，得化合物b(443mg,1.82mmol,收率84％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z:242.9,244.9[M+H]+。
步骤二、化合物d的合成
将化合物b(245mg,1.00mmol)，化合物c(374mg,2.0mmol)溶于含DBU(456mg,3mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中，加入PyBOP(1.04g,2mmol)，在室温的条件下搅拌反应1小时。加30mL水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物d(208mg,0.51mmol,收率51％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z:411.1,413.1[M+H]+
步骤三到步骤五
根据实施例20从步骤四到步骤六的合成方法，将实施例20化合物g替换为实施例71化合物d，将实施例20化合物c替换为实施例71化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.60(s,1H),8.19(s,1H),,8.02(s,1H),7.92-7.96(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.85-3.88(m,8H),3.83(s,3H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:627.2[M+H]+。
实施例72(E)-N-(1-(6-(5-((2，4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟喹唑啉-4-基-2-d)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代戊-2-烯酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例72化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例72化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-N-(1-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟喹唑啉-4-基-2-d)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代戊-2-烯酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17-8.08(m,1H),7.96(t,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.17(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.95-6.80(m,2H),4.77-4.50(m,2H),4.50-4.16(m,2H),3.84(s,3H),2.33(s,3H),1.67(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+
实施例73(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例73化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例73化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.95-7.78(m,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),7.12-7.03(m,1H),7.02-6.77(m,2H),4.72-4.46(m,1H),4.33-3.92(m,4H),3.84(s,3H),3.25-3.14(m,1H),2.71-2.53(m,1H),2.43-2.30(m,3H),2.27-2.03(m,3H),2.00-1.77(m,2H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例74(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例74化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例74化合物e，其他操作方法相同，得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(6-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17-8.08(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.90-7.79(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.37(m,1H),7.26-7.16(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.95-6.77(m,1H),4.71-4.05(m,5H),3.83(s,3H),3.26-2.73(m,2H),2.41-2.33(m,3H),2.32-2.08(m,3H),1.95-1.84(m,1H),1.78-1.57(m,1H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例75(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例75化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例75化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.13(m,1H),8.07-8.00(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.14(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.99-6.87(m,2H),5.19-5.06(m,1H),4.89-4.83(m,1H),4.61-4.44(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.82(s,3H),2.36(s,3H).
ESI-MS m/z:614.2[M+H]+
实施例76(S，E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(甲氧基甲基)-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例76化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例76化合物e，其他操作方法相同，得到(S,E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(甲氧基甲基)-4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.19(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.36(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.94-6.85(m,1H),4.97(s,1H),4.75-4.59(m,1H),4.40-4.20(m,1H),4.17-4.03(m,1H),3.83(s,3H),3.77-3.60(m,3H),3.59-3.43(m,1H),3.29-3.19(m,3H),3.16-3.04(m,1H),2.38(s,3H).
ESI-MS m/z:672.2[M+H]+。
实施例77(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例77化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例77化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(7-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.91-3.78(m,6H),3.73(s,1H),3.69-3.61(m,1H),3.53(s,1H),2.34(d,J＝1.6Hz,3H),2.17-1.98(m,4H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例78(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例78化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例78化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.95-7.77(m,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),6.87(dd,J＝24.4,15.6Hz,2H),4.24-4.06(m,2H),4.04-3.74(m,7H),3.68-3.56(m,2H),2.33(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.88-1.79(m,2H).
ESI-MS m/z:668.2[M+H]+
实施例79(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯 磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例79化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例79化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.77(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.72-4.55(m,2H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.40(t,J＝12.4Hz,1H),3.02(d,J＝11.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.81-1.61(m,2H).
ESI-MS m/z:642.2[M+H]+
实施例80(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(甲基(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例80化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例80化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(甲基(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.92-7.78(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.79-4.72(m,2H),4.25(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.44-3.35(m,1H),3.12(d,J＝6.8Hz,3H),2.91(t,J＝11.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.12-1.86(m,4H).
ESI-MS m/z:656.2[M+H]+
实施例81(E)-N-((1-(6-(5-((2，4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟喹唑啉-4-基-2-d)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-4-氧代戊-2-烯酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例81化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例81化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-N-((1-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟喹唑啉-4-基-2-d)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-4-氧代戊-2-烯酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12-8.03(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.78(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),7.10-6.99(m,1H),6.98-6.78(m,2H),5.13-4.98(m,1H),4.75-4.59(m,1H),4.24-4.10(m,1H),3.95-3.76(m,5H),2.62-2.47(m,1H),2.43-2.17(m,4H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+
实施例82(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((3-甲基-1-(4-氧代戊-2-烯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例82化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例82化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((3-甲基-1-(4-氧代戊-2-烯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(s,1H),8.08-7.99(m,2H),7.88-7.80(m,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(t,J＝10.4Hz,1H),7.06(t,J＝10.4Hz,1H),6.93(s,2H),4.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.18(d,J＝9.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.36(s,3H),1.86(s,3H).
ESI-MS m/z:628.2[M+H]+
实施例83(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物e替换为实施例83化合物b，将实施例20化合物c替换为实施例83化合物e，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-(2-(4-氧代戊-2-烯基)-2,5-二 氮杂螺[3.4]辛-5-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.09-6.96(m,3H),5.39(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(d,J＝8.8Hz,1H),3.90-3.80(m,5H),2.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(s,3H),2.00-1.88(m,2H),.
ESI-MS m/z:654.2[M+H]+
实施例84(E)-2，4，6-三氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤四到步骤六的合成方法，将实施例20化合物g替换为实施例84化合物a，将实施例20化合物c替换为实施例84化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,4,6-三氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.21(s,1H),8.01(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.69-4.53(m,2H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.45-3.37(m,1H),3.03(d,J＝11.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.81-1.61(m,2H).
ESI-MS m/z:660.2[M+H]+
实施例85(E)-2，6-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
根据实施例20从步骤四到步骤六的合成方法，将实施例20化合物g替换为实施例85化合物a，将实施例20化合物c替换为实施例85化合物b，其他操作方法相同，得到(E)-2,6-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.83(t,J＝8.8Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.16(m,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.68-4.51(m,2H),4.16(d,J＝14.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.40(t,J＝12.4Hz,1H),3.09-2.97(m,1H),2.37(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.81-1.61(m,2H).
ESI-MS m/z:642.2[M+H]+
实施例86(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-8-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
将化合物a(2.0g,13.3mmol)溶于乙酸酐(25mL)中，降温至0℃，缓慢的加入浓硝酸(8mL)，在室温下搅拌反应30分钟。加冰水(100mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩,硅胶柱层析得化合物b(1.30g,6.62mmol,收率50％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:197.1[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
将化合物b(1.30g,6.62mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入5％的钯炭(100mg)，在室温下氢化搅拌反应16小时。过滤除去固体，滤液减压浓缩，硅胶柱层析得化合物c(713mg,4.29mmol,收率65％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:167.1[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(713mg,4.29mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入NBS(916mg,5.14mmol)，在室温下搅拌反应2小时。加饱和亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩,硅胶柱层析得化合物d(423mg,1.73mmol,收率40％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:244.9,246.9[M+H]+。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(423mg，1.73mmol)、K2CO3(478mg，3.46mmol)加入DMSO(15mL)中，然后加入30％H2O2(0.98mL，8.65mmol)。在室温反应2小时。加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和亚硫酸钠水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物e(423mg,1.73mmol,收率40％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:262.9,264.9[M+H]+。
步骤五、化合物f的合成
将化合物e(423mg，1.73mmol)、三光气(308mg,1.04mmol)加入THF(15mL)中，氮气保护下升温至60℃搅拌反应2小时，将溶剂旋干，固体用石油醚/乙酸乙酯(5:1,v/v)洗涤，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体化合物f(362mg，1.25mmol，产率72％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:288.9,290.9[M+H]-。
步骤六、化合物g的合成
将化合物f(362mg，1.25mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入DIEA(806mg,6.25mmol)，POCl3(1917mg,12.50mmol)，在110℃的条件下搅拌反应18小时，LC-MS监测反应完全，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物g(135mg,0.41mmol,收率33％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:324.9,326.9[M+H]+。
步骤七到步骤十一、
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物d替换为实施例86化合物g，将实施例20化合物c替换为实施例86化合物k，其他操作方法相同，得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-8-甲氧基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2-d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26-8.15(m,1H),8.08-7.99(m,1H),7.90-7.76(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.27-7.16(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.87(d,J＝15.6Hz,1H),4.09(s,3H),3.98-3.85(m,8H),3.83(s,3H),2.38 (s,3H).
ESI-MS m/z:658.2[M+H]+
实施例87(E)-N-(5-(8-氯-5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(3.0g,14.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入NCS(2.1g,15.4mmol)，升温至50℃搅拌反应2小时。将反应液倒入200mL的冰水中有固体析出，过滤收集固体，真空干燥，得化合物b(3.11g,12.5mmol,收率89％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:248.9,250.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
室温下将化合物b(3.11g,12.5mmo)，碳酸钾(3.5g,25mmol)溶于二甲亚砜(60mL)中，加入35％的过氧化氢(6.1mL,62.5mmol)，在室温下搅拌反应4小时。将反应液倒入500mL的冰水中有固体析出，过滤收集固体，真空干燥，得化合物c(2.89g,10.9mmol,收率87％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:266.9,268.9[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(2.89g,10.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三光气(3.2g,10.9mmol)，在60℃下搅拌反应3小时，减压浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚(1:5,v/v)洗涤3次，得化合物d(3.51g,10.1mmol,收率93％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:292.9,294.9[M+H]+。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(1.0g,3.4mmol)，POCl3(5.2g,34.0mmol)，DIEA(1.3g,10.2mmol)溶于甲苯(10mL)中，在100℃下搅拌反应15小时。减压浓缩，残留物柱层析纯化得化合物e(850mg，2.60mmol，收率76％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:328.8,330.8[M+H]+。
步骤五到九
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物d替换为实施例87化合物e，将实施例20化合物c替换为实施例87化合物h，其他操作方法相同，得到(E)-N-(5-(8-氯-5-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.29(s,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),3.78-3.73(m,8H),3.69(m,3H),2.36(s,3H).
ESI-MS m/z:662.1[M+H]+。
实施例88(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-8-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物b的合成
室温下将化合物a(10g，46.51mmol)溶于乙酸(100mL)中，随后缓慢加入NIS(12.56g，55.81mmol)。加完后保持室温搅拌2小时，LC-MS监测到原料消耗完毕。加入水，反应体系析出固体，抽滤，收集固体，减压干燥后得化合物b(14.4g，产率90％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z:340.9,342.9[M+H]+。
步骤二、化合物c的合成
室温下将化合物b(14.4g，46.51mmol),甲基硼酸(3.3g，54.91mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.55g，0.84mmol)，碳酸钾(11.7g，84.48mmol)溶于二氧六环(200mL)和水(40mL)的混合溶剂中，氮气置换3次。随后加热到100度反应过夜，LC-MS监测到原料消耗完毕，减压浓缩后，硅胶柱纯化得化合物c(4.5g，产率47％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z:229.0,231.0[M+H]+。
步骤三、化合物d的合成
将化合物c(4.4g,19.38mmol)溶解到DMSO溶液(50mL)中，加入碳酸钾(8.02g,58.14mmol)，冰浴下加入双氧水(9.4g，96.9mmol)，自然升至室温反应2小时，LC-MS监测原料消失，加入水，有大量固体析出，过滤，用水冲洗固体，将固体浓缩干得到化合物d(4.0g，16mmol，产率84％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：247.0]+。
步骤四、化合物e的合成
将化合物d(4g,16.26mmol)溶剂到THF溶液(80mL)中，加入三光气(2.41g,8.13mmol)，加热到60℃反应4小时，LC-MS监测原料消失，减压浓缩干，加入乙酸乙酯打浆，然后过滤得到滤饼，将滤饼浓缩干得到化合物e(3.8g，14mmol，产率86％)
其结构表征如下：ESI-MS m/z：273.0。
步骤五、化合物f的合成
将化合物e(1.00g，3.67mmol)溶解到甲苯溶液(10mL)中，加入三氯氧磷(3.4mL,36.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.2mL，18mmol)，加热到100℃反应12小时，LC-MS监测原料消失，将反应液减压浓缩，硅胶层析纯化得固体化合物f(600mg，1.95mmol，产率53％)。
其结构表征如下：ESI-MS m/z：308.9。
步骤六到步骤十、
根据实施例20从步骤二到步骤六的合成方法，将实施例20化合物d替换为实施例88化合物f，将实施例20化合物c替换为实施例88化合物j，其他操作方法相同得到(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-8-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.90-3.79(m,6H),3.78-3.71(m,2H),3.69(s,3H),2.62(s,3H),2.37(s,3H).
ESI-MS m/z:642.2[M+H]+。
实施例89(E)-2，4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
步骤一、化合物c的合成
将化合物a(200mg,0.68mmol)溶于THF(5mL)中，加入60％NaH(82mg,2.04mmol)和化合物b(165mg,0.88mmol)，在室温条件下搅拌反应2小时。反应完全后减压浓缩，硅胶柱层析得化合物c(150mg,0.34mmol，收率50％)。
ESI-MS m/z:446.0[M+H]+
步骤二到步骤五
根据实施例20从步骤三到步骤六的合成方法，将实施例20化合物f替换为实施例89化合物c，将实施例20化合物c替换为实施例89化合物e，其他操作方法相同，得到化合物(E)-2,4-二氟-N-(5-(5-氟-4-((1-(4-氧代戊-2-烯基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基-2d)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。
其结构表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.24(s,1H),8.08-8.04(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.90(d,J＝15.6Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.52-4.50(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.95-3.94(m,1H),3.69(s,3H),3.25-3.18(m,1H),2.30(s,3H).
ESI-MS m/z：629.2[M+H]+
生物活性测试
试验例1化合物对KRASG12D靶点体外酶学活性抑制检测方法(KRASG12D-SOS1 Binding测试方法)
通过HTRF技术检测KRASG12D抑制剂对KRASG12D与SOS1蛋白之间相互作用的影响，从而评估其对KRASG12D蛋白的抑制活性。所用蛋白和检测试剂采用KRASG12D-SOS1 binding assay kits(Cisbio)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL Diluent稀释缓冲液中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(10×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入4μL Tag2-KRASG12D溶液、2μL化合物工作液2(10×)和4μL Tag1-SOS1溶液，混匀，室温孵育15分钟；每孔依次加入Anti-tag1-Tb3+工作液和Anti-tag2-XL665工作液各5μL，混匀，于4℃孵育3h。将384孔板置于配置HTRF功能的酶标仪上，设置激发光波长为337nm，记录620nm和665nm的读值。数据结果以每孔665nm信号值与620nm信号值的比值呈现，即：Ratio＝104×665nm信号值/620nm信号值。通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(Ratio阴性-Ratio化合物)/(Ratio阴性-Ratio空白)]×100％
注：阴性为不加抑制剂组,空白为不加酶组。
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。测试结果详见表1。
试验例2筛测化合物体外活性检测方法(PI3Kα)
通过ADP-Glo技术检测筛测化合物对PI3Kα亚型酶活的影响，从而评估其对PI3K蛋白酶活的抑制水平。所用蛋白和检测试剂采用ADP-GloTM Kinase Assay Kit(Promage)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200倍终浓度)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL ddH2O中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(10倍终浓度)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入2μL 2.5×PI3Kα激酶溶液和 1μL化合物工作液2(10倍终浓度)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入2μL 2.5×PI底物和ATP混合溶液，混匀，室温孵育60分钟；每孔依次加入5μL ADP-Glo(含10mM MgCl2)试剂，混匀，室温孵育40分钟；每孔依次加入10μL Kinase Detection Reagent试剂，混匀，室温孵育40分钟；将384孔板置于多功能酶标仪上读值，选择luminescence通道，记录luminescence值，通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(阴性-受试化合物)/(阴性-空白)]×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。测试结果详见表1。
注：阴性为不加抑制剂组,空白为不加酶组。
试验例3筛测化合物体外活性检测方法(PI3Kδ)
通过ADP-Glo技术检测筛测化合物对PI3Kδ亚型酶活的影响，从而评估其对PI3K蛋白酶活的抑制水平。所用蛋白和检测试剂采用ADP-GloTM Kinase Assay Kit(Promage)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200倍终浓度)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL ddH2O中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到化合物工作液2(10倍终浓度)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入2μL 2.5×PI3Kδ激酶溶液和1μL筛测化合物工作液2(10倍终浓度)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入2μL 2.5×PI底物和ATP混合溶液，混匀，室温孵育60分钟；每孔依次加入5μL ADP-Glo(含10mM MgCl2)试剂，混匀，室温孵育40分钟；每孔依次加入10μL Kinase Detection Reagent试剂，混匀，室温孵育40分钟；将384孔板置于多功能酶标仪上读值，选择luminescence通道，记录luminescence值，通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(阴性-受试化合物)/(阴性-空白)]×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。测试结果详见表1。
注：阴性为不加抑制剂组；空白为不加酶组。
表1化合物酶学活性


从表中数据可以看出，本公开示例性化合物对KRAS G12D及PI3K均具有抑制活性，其活性抑制IC50值均小于5μM，例如小于1μM，进一步小于100nM，甚至小于10nM。
试验例4筛测化合物体外AGS细胞增殖检测方法
通过试剂检测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的AGS细胞(ATCC，胃腺癌细胞)，接种到96孔板，每孔80μl，密度800个/孔，37℃、5％CO2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用RPMI-1640(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔20μL加入细胞上清中，37℃、5％CO2条件下继续培养5天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及混合试剂保持平衡约10-30分钟；吸取50ul培养基上清，加入40μL试剂。用微孔振荡器使细胞与混合试剂充分混合2分钟，室温下孵化10分钟。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
注：阴性对照为不加抑制剂组，空白为不加细胞组。
通过下面公式计算抑制率：
抑制率％＝{[(RLU阴性对照-RLU空白)-(RLU受试化合物-RLU空白)]/(RLU阴性对照-RLU空白)}×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。测试结果详见表2。
表2化合物对AGS的细胞增殖抑制活性

从结果可知，本公开的示例化合物对Kras G12D突变的AGS细胞具有较高的抑制活性，其IC50低于5μM；或 低于1000nM，或低于500nM，或低于100nM，或低于10nM。
试验例5 AGS-MR耐药细胞株构建方法
将AGS细胞(ATCC)接种到六孔板中，RPMI-640(10％FBS)培养基，37℃、5％CO2条件下培养至融合度为50-70％时开始添加MRTX1133进行诱导。共设三个起始浓度组别：10nM、20nM、50nM组，每3天更换含相同浓度MRTX1133的培养基一次。当细胞达到100％融合时传代，每传3代后增加MRTX1133浓度，以2倍递增，如此反复直至MRTX1133浓度到达1μM为止。比较MRTX1133对耐药细胞株及亲代细胞株的抑制率，当最大给药浓度(10μM)的抑制率<50％时表明AGS-MR耐药细胞株构建成功。
收集对数生长期的AGS-MR细胞，接种到透明底384孔板，每孔25μl，密度250个/孔，37℃、5％CO2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用RPMI-1640(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(2×)，按每孔25μL加入细胞上清中，继续培养5天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及混合试剂保持平衡约10-30分钟；然后加入30μL试剂。用微孔振荡器使细胞与混合试剂充分混合2分钟，室温下孵化10分钟。将384孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
抑制率％＝{[(RLU阴性对照-RLU空白)-(RLU受试化合物-RLU空白)]/(RLU阴性对照-RLU空白)}×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。测试结果详见表3。
注：阴性对照为不加抑制剂组，空白为不加细胞组。
表3化合物对AGS-MR的细胞增殖抑制活性
表中数据显示部分化合物较阳参临床化合物MRTX1133对AGS-MR耐药细胞增殖具有较强的抑制活性。
试验例6筛测化合物体外GP2D细胞增殖检测方法
通过试剂检测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的GP2D细胞(ECACC，结肠癌细胞)，接种到透明底96孔板，每孔100μl，密度2×103个/孔，37℃、5％CO2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用DMEM(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔100μL加入细胞上清中，37℃、5％CO2条件下继续培养5天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及混合试剂保持平衡约10-30分钟；小心吸弃130μL培养基，然后加入50μL试剂。用微孔振荡器使细胞与混合试剂充分混合60分钟，室温下孵化10分钟。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
抑制率％＝{[(RLU阴性对照-RLU空白)-(RLU受试化合物-RLU空白)]/(RLU阴性对照-RLU空白)}×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。测试结果详见表4。
注：阴性对照为不加抑制剂组，空白为不加细胞组。
表4化合物对GP2D的细胞增殖抑制活性

从结果可知，本公开的示例化合物对GP2D细胞增殖具有较高的抑制活性，其IC50低于500nM，或低于100nM，或低于10nM。
试验例7 GP2D-MR耐药细胞株构建方法
将GP2D细胞(ECACC)接种到六孔板中(8×104个/孔)，DMEM(10％FBS)培养基，37℃、5％CO2条件下培养至融合度为50-70％时开始添加MRTX-1133进行诱导。共设三个起始浓度组别：1nM、10nM、50nM组，每3天更换含相同浓度MRTX-1133的培养基一次。当细胞达到100％融合时传代，每传2代后增加MRTX-1133浓度，以2倍递增，如此反复直至MRTX-1133浓度到达1μM为止。比较MRTX-1133对耐药细胞株及亲代细胞株的抑制率，当最大给药浓度(5μM)的抑制率<50％时表明GP2d-MR耐药细胞株构建成功。
收集处于对数生长期的GP2D-MR细胞，接种到透明底96孔板，每孔100μl，密度2×103个/孔，37℃、5％CO2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用DMEM(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔100μL加入细胞上清中，37℃、5％CO2条件下继续培养5天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及混合试剂保持平衡约10-30分钟；小心吸弃130μL培养基，然后加入50μL试剂。用微孔振荡器使细胞与混合试剂充分混合60分钟，室温下孵化10分钟。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
抑制率％＝{[(RLU阴性对照-RLU空白)-(RLU受试化合物-RLU空白)]/(RLU阴性对照-RLU空白)}×100％
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。测试结果详见表5。
注：阴性对照为不加抑制剂组，空白为不加细胞组。
表5化合物对GP2D-MR的细胞增殖抑制活性
表中数据显示部分化合物较阳参临床化合物MRTX1133对GP2D-MR耐药细胞增殖具有较强的抑制活性。
实验例8小鼠PK实验
健康成年雌性Balb/c小鼠18只，按照体重相近的原则分成两组，IV和PO组各9只。分别静脉注射(IV)和灌胃(PO)给予受试化合物，采用LC-MS/MS测定大鼠体内受试化合物的血药浓度，计算主要药代动力学参数，评价其体内药代动力学行为。实验时，分别于IV/PO给药前以及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h采集全血，置于K2-EDTA抗凝管中，于4℃离心10min分离血浆，并保存于-80℃待测。样品处理时采用适量含内标的乙腈进行蛋白沉淀，涡旋，离心后取上清液进样LC-MSMS进行检测。采用WinNonLin 8.3非房室模型计算药代动力学参数。测试结果见表6，表7。
表6化合物小鼠PK(IV)
表7化合物小鼠PK(PO)
从结果可知，本公开的示例性化合物19、70有口服吸收，可以口服给药。
实验例9小鼠体内药效实验
Balb/c-nu裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克。每只小鼠在右侧肩胛皮下接种0.1mL(8×105个)LS180细胞(PBS混悬)。当平均肿瘤体积达到约119mm3时，开始分组给药。将试验化合物每日给药，给药剂量和方式如下表所示。肿瘤体积每周测量两次，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组给药结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始给药时平均瘤体积)]×100％。体重变化(％)的计算：体重变化(％)＝(某处理组给药结束时动物平均体重-该处理组开始给药时动物平均体重)/该处理组开始给药时动物平均体重×100％。实验结果见表8和下图。
表8小鼠体内药效结果

注：Pa为阳参MRTX1133(10mg/kg组、30mg/kg组)和化合物19(10mg/kg组、30mg/kg组)分别与溶剂
对照组在第19天的瘤体积进行显著性差异分析结果；Pb为化合物19(10mg/kg)组与MRTX1133(10mg/kg)组在第19天的瘤体积进行显著性差异分析结果；Pc为化合物19(30mg/kg)组与MRTX1133(30mg/kg)组在第19天的瘤体积进行显著性差异分析结果。
本公开化合物19在人结肠腺癌LS180细胞皮下异种移植瘤模型中展示出良好体内药效。给药19天，化合物19与溶剂对照组相比具有显著的抑瘤作用(有显著性差异)，在10mg/kg和30mg/kg相同剂量下，抑瘤效果均显著优于KRAS G12D突变抑制剂MRTX1133，且具有明显的量效关系。给药19天，本公开化合物各剂量组动物体重无明显降低，临床观察无任何异常，说明动物耐受性良好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (19)

  1. 式I’所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
    其中，
    X1为N或C-CN；
    环A选自4-10元杂环烷基和4-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、并环、螺环或桥环；
    Y1、Y2各自独立地选自CR5和N，且Y1和Y2不同时为CR5；
    L1为单键或选自NH、-N(C1-6烷基)-、-O-C1-6烷基-；
    L2为单键或选自NH、-C1-6烷基-NH-；
    环B选自C5-7环烷基、C5-7环烃基、5-7元杂环烷基、5-7元脂杂环基、5-7元杂芳基和5-6元芳基，所述C5-7环烷基、C5-7环烃基、5-7元杂环烷基、5-7元脂杂环基、5-7元杂芳基或5-6元芳基任选地被一个或多个R8取代；
    R8选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R2选自氘、氚、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NRaRb、-ORc、-C(O)Rd、-C(O)ORe，其中，烷基、烷氧基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rf取代；
    Rf选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基；
    R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rg取代；
    Rg每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代的氨基；
    R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
    R6选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
    R7每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    Ra、Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基；
    Rc选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述烷基、环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
    Rd、Re各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；
    n1、n2各自独立地选自0、1、2、3、4。
  2. 权利要求1所述的化合物，具有式Ⅱ所示结构，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，
    其中，
    X2为N或CR8；
    R8选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    环A选自5-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基，所述杂环烷基或杂环烯基为单环、并环、螺环或桥环；
    R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R2选自氘、氚、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-NRaRb、-ORc、-C(O)Rd、-C(O)ORe，其中，烷基、烷氧基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rf取代；
    Rf选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基；
    R4选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个Rg取代；
    Rg每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代的氨基；
    R5每次出现时各自独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烷基、3-8元脂杂环基；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
    R6选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
    R7每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    Ra、Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基；
    Rc选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述烷基、环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
    Rd、Re各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；
    n1、n2各自独立地选自0、1、2、3、4。
  3. 权利要求1或2所述的化合物，R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基；优选地，R6选自甲基、乙基、三氟甲基和三氟乙基。
  4. 权利要求1至3任一项所述的化合物，为其中，X2为N或CR8；
    优选地，选自
  5. 权利要求1至4任一项所述的化合物，环A选自4-10元单环杂环烷基、5-10元并环杂环烷基、5-10元桥环杂环烷基、5-10元螺环杂环烷基或5-10元桥环杂环烯基；
    优选地，环A为哌嗪基、5-10元桥环杂环烷基或5-10元桥环杂环烯基；优选地，环A为5-10元桥环杂环烷基；
    优选地，环A选自哌啶基、哌嗪基或氮杂环丁烷基；
    优选地，环A选自
    或者，环A为5-10元并环杂环烷基；优选地，环A为
    或者，环A为5-10元桥环杂环烷基；优选地，环A选自
    或者，环A为5-10元螺环杂环烷基；优选地，环A选自
    优选地，环A选自
    其中，*端与相连接。
  6. 权利要求1至5任一项所述的化合物，R5每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成3-5元环烷基；
    优选地，R5每次出现时各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2OCH3；或者，连接在同一个碳原子上的两个R5与其相连接的碳原子一起形成环丙基；
    优选地，R5每次出现时独立地为H；
    n1选自0、1和2。
  7. 权利要求1至6任一项所述的化合物，R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基和卤代丙基；优选地，R6选自甲基、乙基、三氟甲基和三氟乙基。
  8. 权利要求1至7任一项所述的化合物，具有式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ所示结构，

    其中，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7、n1如权利要求1至7任一项所定义；n3、n4各自独立地选自1、2和3。
  9. 权利要求1至8任一项所述的化合物，R1选自H和C1-6烷基；优选地，R1为H；
    R3为C1-6烷氧基、C1-6烷基；优选地，R3选自甲氧基、环丙氧基、乙氧基、甲基、乙基。
  10. 权利要求1至9任一项所述的化合物，R2选自氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-ORc；Rc选自-C1- 6亚烷基-C3-6环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8脂杂环基；所述环烷基或脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C1- 6亚烷基-N-(C1-6烷基)2的取代基所取代；
    优选地，R2选自氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、-NH-CH3、
    优选地，R2选自氘、F、Cl、羟基、氨基、-NH-CH3、
  11. 权利要求1至10任一项所述的化合物，R4选自苯基、C1-6烷基、C3-8环烷基；所述苯基被一个或多个选自卤素、C1-6烷基的取代基取代；
    优选地，R4选自苯基、甲基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基；所述苯基被一个或多个选自F、Cl、甲基的取代基取代。
  12. 权利要求1至11任一项所述的化合物，R7选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；优选地，R7选自H、F、Cl、Br、I、甲基和甲氧基；优选地，R7选自H、F、Cl、甲基和甲氧基；
    n2选自0、1和2。
  13. 权利要求1至12任一项所述的化合物，R8选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    优选地，R8选自H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基；
    优选地，R8选自H、F、Cl、氰基、甲基和甲氧基。
  14. 以下化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：




  15. 一种药物组合物，包含权利要求1至14任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及药学上可接受的辅料。
  16. 权利要求1至14任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或权利要求15所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂和/或PI3K抑制剂中的用途。
  17. 权利要求1至14任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的药物中的用途。
  18. 权利要求1至14任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，或权利要求15所述的药物组合物在制备治疗致使PI3K蛋白和/或KRAS G12D蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
  19. 权利要求17或18所述的用途，所述疾病为癌症或自身免疫性疾病；
    优选地，所述癌症选自肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素癌、头颈癌、骨癌、宫颈癌、盆腔癌、阴道癌、口腔癌、淋巴癌、血癌、食管癌、尿道癌、鼻腔癌；
    优选为结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌；进一步优选为结肠癌、直肠癌和胃癌。
PCT/CN2023/115749 2022-11-22 2023-08-30 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途 WO2024109233A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211463362.5 2022-11-22
CN202211463362 2022-11-22
CN202310247502.3 2023-03-15
CN202310247502 2023-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024109233A1 true WO2024109233A1 (zh) 2024-05-30

Family

ID=91195155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/115749 WO2024109233A1 (zh) 2022-11-22 2023-08-30 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024109233A1 (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102812167A (zh) * 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
WO2016044772A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Araxes Pharma Llc Combination therapies for treatment of cancer
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
CN107849022A (zh) * 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
US20180118757A1 (en) * 2013-10-10 2018-05-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazolines as inhibitors of kras g12c
CN112584833A (zh) * 2018-08-01 2021-03-30 亚瑞克西斯制药公司 杂环螺化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2023045960A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2023165581A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102812167A (zh) * 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
US20180118757A1 (en) * 2013-10-10 2018-05-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazolines as inhibitors of kras g12c
WO2016044772A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Araxes Pharma Llc Combination therapies for treatment of cancer
CN107849022A (zh) * 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
CN112584833A (zh) * 2018-08-01 2021-03-30 亚瑞克西斯制药公司 杂环螺化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2023045960A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2023165581A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111217797B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3421465B1 (en) Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
CN113563323A (zh) 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
WO2021169990A1 (zh) 用于癌症治疗的kras抑制剂
WO2021088945A1 (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
TW201014855A (en) Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
WO2019000683A1 (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN112608318A (zh) 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
CN114907341A (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
WO2022228399A1 (zh) 三并环类usp1抑制剂及其用途
WO2023045960A1 (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2023280317A1 (zh) 苄氨基三并环类化合物及其应用
CN112409385A (zh) 氮杂芳基化合物及其应用
CN114805311A (zh) 螺环茚
WO2024109233A1 (zh) 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途
CN112969694A (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2022122037A1 (zh) 一种二氢异喹啉酮衍生物及其应用
WO2024032661A1 (zh) Kif18a抑制剂及其用途
WO2023198209A1 (zh) 一种kif18a抑制剂及其用途
WO2024083256A1 (zh) pan-KRAS降解剂及其制备方法和应用
WO2023103898A1 (zh) 具有clk和dyrk抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2022166749A1 (zh) 三并杂环类化合物、其制备方法及其应用
TW202321256A (zh) ８－氧－３－氮雜雙環［３．２．１］辛烷類化合物或其鹽及其製備方法和用途