JP5702390B2 - タンパク質チロシンキナーゼ2阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
ピリミジンは、キナーゼ阻害剤として一般に公知である。したがって、例えば、ピリミジンは、国際特許出願WO2008/038011においてオーロラキナーゼ阻害剤として記載されており、これらピリジンは、置換基として、4位にオキシメチルピペリジニル基および5位にフッ素を有する。
Aは、C3-10シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C6-15アリールおよび5〜12員のヘテロアリールの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるR2で置換されていてもよい基を意味し、
Qは、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるR4で置換されていてもよい基を意味し、
R1は、ハロゲン、−ORc、−OCF3、−SRc、−NRcRc、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ハロアルキルオキシの中から選択される基を意味し、
R2、R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、またはRa、Rb、ならびに1つまたは複数の同一または異なるRcおよび/またはRbで置換されたRaの中から選択される基を意味し、
R3は、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2および−[N(Rg)C(O)]2ORcの中から選択される基を意味し、
各Raは、独立して、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Rbは、適切な基であり、それぞれが独立して、=O、−ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−N(Rg)NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)SRc、−C(O)NRcRc、−C(O)N(Rg)NRcRc、−C(O)N(Rg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NOH)Rc、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−SC(NRg)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)C(NRg)Rc、−N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)C(S)Rc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(S)NRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2、−[N(Rg)C(O)]2ORc、−N(Rg)C(NRg)ORc、−N(Rg)C(NOH)Rc、−N(Rg)C(NRg)SRcおよび−N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選択され、
各Rcは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRdおよび/またはReで置換されていてもよい基を意味し、
各Rdは、適切な基であり、それぞれが独立して、=O、−ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、−NReRe、−ONReRe、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2NReRe、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2NReRe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)SRe、−C(O)NReRe、−C(O)N(Rg)NReRe、−C(O)N(Rg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NOH)Re、−C(NOH)NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)SRe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)NReRe、−SC(O)Re、−SC(O)ORe、−SC(O)NReRe、−SC(NRg)NReRe、−N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]2、−N(ORg)C(O)Re、−N(Rg)C(NRg)Re、−N(Rg)N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]NReRe、−N(Rg)C(S)Re、−N(Rg)S(O)Re、−N(Rg)S(O)ORe、−N(Rg)S(O)2Re、−N[S(O)2Re]2、−N(Rg)S(O)2ORe、−N(Rg)S(O)2NReRe、−N(Rg)[S(O)2]2Re、−N(Rg)C(O)ORe、−N(Rg)C(O)SRe、−N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(O)NRgNReRe、−N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(S)NReRe、−[N(Rg)C(O)]2Re、−N(Rg)[C(O)]2Re、−N{[C(O)]2Re}2、−N(Rg)[C(O)]2ORe、−N(Rg)[C(O)]2NReRe、−N{[C(O)]2ORe}2、−N{[C(O)]2NReRe}2、−[N(Rg)C(O)]2ORe、−N(Rg)C(NRg)ORe、−N(Rg)C(NOH)Re、−N(Rg)C(NRg)SReおよび−N(Rg)C(NRg)NReReの中から選択され、
各Reは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRfおよび/またはRgで置換されていてもよい基を意味し、
各Rfは、適切な基であり、それぞれが独立して、ハロゲンおよび−CF3の中から選択され、
各Rgは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキル、5〜12員のヘテロアリールまたは6〜18員のヘテロアリールアルキルを意味し、
mおよびpは、互いに独立して、0、1、2または3を意味し、
nおよびqは、0、1、2または3を意味する)、
その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態であってもよく、その塩、特に薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい化合物に関する。
別の好ましい実施形態(A2)において、本発明は、一般式(1a)の化合物(式中、
基R3および基
別の好ましい実施形態(B1)において、本発明は、一般式(1a)の化合物(式中、
Qはフェニルであり、
R4およびmは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(B2)において、本発明は、一般式(1a)の化合物(式中、mは0である)に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式(1b)の化合物
別の好ましい実施形態(A4)において、本発明は、一般式(1b)の化合物(式中、
基R3および基
別の好ましい実施形態(B3)において、本発明は、一般式(1b)の化合物(式中、pは0に等しい)に関する。
別の好ましい実施形態(C1)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、R1は、ハロゲン、−CF3、−CN、C1-3アルキルおよびC1-3ハロアルキルの中から選択される基である)に関する。
別の好ましい実施形態(C2)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、R1は、ハロゲンおよび−CF3の中から選択される基である)に関する。
別の好ましい実施形態(C3)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、R1は−CF3を意味する)に関する。
別の好ましい実施形態(C4)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、R1は塩素を意味する)に関する。
R3は、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2、および−[N(Rg)C(O)]2ORcの中から選択される基であり、
RcおよびRgは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(D2)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
R3は、−N(Rg)C(O)Rc、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、および−N(Rg)C(O)NRcRcの中から選択され、
RcおよびRgは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
R3は、−N(Rg)C(O)Rc、−N(Rg)S(O)2Rcおよび−N(Rg)C(O)ORcの中から選択され、
RcおよびRgは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(D4)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
R3は、−N(Rg)C(O)Rc1および−N(Rg)S(O)2Rc1の中から選択され、
Rc1は、基Rcに対応し、
RcおよびRgは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(D5)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
R3は、−NHC(O)Rc1、−N(C1-4アルキル)C(O)Rc1、−NHS(O)2Rc1および−N(C1-4アルキル)S(O)2Rc1の中から選択され、
Rc1は、基Rcに対応し、
Rcは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(D6)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
R3は、−NHC(O)Rc1、−N(Me)C(O)Rc1、−N(Et)C(O)Rc1、−N(iPr)C(O)Rc1、−N(nPr)C(O)Rc1、−NHS(O)2Rc1、−N(Me)S(O)2Rc1、−N(Et)S(O)2Rc1、−N(iPr)S(O)2Rc1および−N(nPr)S(O)2Rc1の中から選択され、
Rc1は、基Rcに対応し、
Rcは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
Rc1は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-5シクロアルキル、C1-4アルコキシメチル、(C1-4アルキル)NH−CH2−および(C1-4アルキル)2N−CH2−の中から選択される)に関する。
他の好ましい実施形態(D10)(D11)(D12)において、本発明は、好ましい実施形態(D4)および/または(D5)および/または(D6)の化合物(式中、Rc1は、メチルおよびエチルの中から選択される)に関する。
別の好ましい実施形態(D13)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、R3は、−N(Me)S(O)2Meを意味する)に関する。
別の好ましい実施形態(E1)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
基
Aは、フェニルおよび5〜10員のヘテロアリールの中から選択される基であり、
R6、R7およびrは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(E3)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aはフェニルであり、
R6、R7およびrは、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(E4)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aはフェニルであり、
rは、値1または2を有し、
各R7は、独立して、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシの中から選択され、
R6は、本明細書中で前に定義された通りである)に関する。
別の好ましい実施形態(E5)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aは、R6およびr置換基R7と一緒になって、部分的構造
R7bは、ハロゲンおよびC1-6アルキルの中から選択され、
R6は、本明細書中で前に定義した通りである)を有する)に関する。
別の好ましい実施形態(E6)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aは、R6およびr置換基R7と一緒になって、部分的構造
R7bは、フッ素、塩素、メチルおよびエチルの中から選択され、
R6は、本明細書中で前に定義した通りである)を有する)に関する。
別の好ましい実施形態(E7)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aは、R6およびr置換基R7と一緒になって、部分的構造
R7fは、ハロゲンおよびC1-6アルキルの中から選択され、
R6は、本明細書中で前に定義した通りである)を有する)に関する。
別の好ましい実施形態(E8)において、本発明は、一般式(1a)および(1b)の化合物(式中、
Aは、R6およびr置換基R7と一緒になって、部分的構造
R6は、水素、Ra2、Rb2、ならびに1つまたは複数の同一または異なるRb2および/またはRc2で置換されたRa2の中から選択され、
各Ra2は、独立して、C1-6アルキルおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択され、
各Rb2は、適切な置換基であり、独立して、O=、−ORc2、−NRc2Rc2、−C(O)Rc2、−C(O)ORc2、−C(O)NRc2Rc2、−C(O)N(Rg2)ORc2、−N(Rg2)C(O)Rc2、−N(Rg2)C(O)ORc2および−N(Rg2)C(O)NRc2Rc2の中から選択され、
各Rc2は、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRd2および/またはRe2で置換されていてもよい基を意味し、
各Rd2は、適切な置換基であり、独立して、−ORe2、−NRe2Re2、−C(O)N(Rg2)ORe2および−C(O)NRe2Re2の中から選択され、
各Re2は、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRf2および/またはRg2で置換されていてもよい基を意味し、
各Rf2は、独立して、−ORg2を意味し、
各Rg2は、独立して、水素、C1-6アルキルおよびC4-9シクロアルキルアルキルの中から選択される)に関する。
他の好ましい実施形態(E10)において、本発明は、好ましい実施形態(E9)の化合物(式中、
R6は、−C(O)NHRc2または−C(O)N(Me)Rc2を意味し、
Rc2は、本明細書中で前に定義した通りである)に関する。
他の好ましい実施形態(E11)において、本発明は、好ましい実施形態(E9)の化合物(式中、
R6は、−NHC(O)Rc2または−N(Me)C(O)Rc2を意味し、
Rc2は、本明細書中で前に定義した通りである)に関する。
他の好ましい実施形態(E12)において、本発明は、好ましい実施形態(E9)〜(E11)の化合物(式中、
ヘテロシクロアルキルRa2および/またはRc2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルの中から選択されるヘテロシクロアルキルである)に関する。
他の好ましい実施形態(E13)において、本発明は、好ましい実施形態(E9)の化合物(式中、
R6は、
R6は、
各Raは、独立して、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Rbは、適切な基であり、独立して、=O、−ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−N(Rg)NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−S(O)2Rc、−S(O)2NRcRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)NRcRc、−C(O)N(Rg)NRcRc、−C(O)N(Rg)ORc、−OC(O)Rc、−OC(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N(Rg)C(O)ORcおよび−N(Rg)C(O)NRcRcの中から選択され、
各Rcは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRdおよび/またはReで置換されていてもよい基を意味し、
各Rdは、適切な基であり、独立して、=O、−ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、−NReRe、−ONReRe、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−S(O)2Re、−S(O)2NReRe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NReRe、−C(O)N(Rg)NReRe、−C(O)N(Rg)ORe、−OC(O)Re、−OC(O)NReRe、−N(Rg)C(O)Re、−N(ORg)C(O)Re、−N(Rg)S(O)2Re、−N(Rg)C(O)OReおよび−N(Rg)C(O)NReReの中から選択され、
各Reは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRfおよび/またはRgで置換されていてもよい基を意味し、
各Rfは、適切な基であり、独立して、ハロゲン、−ORgおよび−CF3の中から選択され、
各Rgは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員のヘテロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキル、5〜12員のヘテロアリールまたは6〜18員のヘテロアリールアルキルを意味する)に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および/または予防における使用のための、一般式(1a)および(1b)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および/または予防における使用のための、一般式(1a)および(1b)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、前立腺がん、卵巣がん、膵がんおよび気管支がんの治療および/または予防における使用のための、一般式(1a)および(1b)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1a)もしくは(1b)の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの1つの治療有効量をヒトに投与するステップを含む、がんの治療および/または予防のための方法に関する。
別の態様では本発明は、活性物質として、1つまたは複数の一般式(1a)および/もしくは(1b)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、通常の賦形剤および/または担体と組み合わせて含有してもよい医薬品に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1a)および/もしくは(1b)の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの1つと、式(1a)および(1b)とは異なる、少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性物質または細胞傷害性活性物質とを含む医薬品に関する。
本明細書で使用する場合、別途述べられていない限り、以下の定義が適用される:
アルキルは、下位基である飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖から構成され、後者は、二重結合(アルケニル)を有する炭化水素鎖および三重結合(アルキニル)を有する炭化水素鎖へとさらに細分化することができる。アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含有し、アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含有する。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と、同様に少なくとも1つの三重結合の両方を担持していたとすれば、これは定義からアルキニル下位基に属することになる。上述された下位基はすべて直鎖状(分枝していない)および分枝状へとさらに分割することができる。アルキルが置換されている場合、この置換は、いずれの場合も、すべての水素担持炭素原子において、互いに独立して、一置換または多置換であってよい。
直鎖状(分枝していない)または分枝状の飽和炭化水素鎖:
メチル;エチル;n−プロピル;イソプロピル(1−メチルエチル);n−ブチル;1−メチルプロピル;イソブチル(2−メチルプロピル);sec.−ブチル(1−メチルプロピル);tert.−ブチル(1,1−ジメチルエチル);n−ペンチル;1−メチルブチル;1−エチルプロピル;イソペンチル(3−メチルブチル);ネオペンチル(2,2−ジメチル−プロピル);n−ヘキシル;2,3−ジメチルブチル;2,2−ジメチルブチル;3,3−ジメチルブチル;2−メチル−ペンチル;3−メチルペンチル;n−ヘプチル;2−メチルヘキシル;3−メチルヘキシル;2,2−ジメチルペンチル;2,3−ジメチルペンチル;2,4−ジメチルペンチル;3,3−ジメチルペンチル;2,2,3−トリメチルブチル;3−エチルペンチル;n−オクチル;n−ノニル;n−デシルなど。
ビニル(エテニル);プロパ−1−エニル;アリル(プロパ−2−エニル);イソプロペニル;ブタ−1−エニル;ブタ−2−エニル;ブタ−3−エニル;2−メチル−プロパ−2−エニル;2−メチル−プロパ−1−エニル;1−メチル−プロパ−2−エニル;1−メチル−プロパ−1−エニル;1−メチリデンプロピル;ペンタ−1−エニル;ペンタ−2−エニル;ペンタ−3−エニル;ペンタ−4−エニル;3−メチル−ブタ−3−エニル;3−メチル−ブタ−2−エニル;3−メチル−ブタ−1−エニル;ヘキサ−1−エニル;ヘキサ−2−エニル;ヘキサ−3−エニル;ヘキサ−4−エニル;ヘキサ−5−エニル;2,3−ジメチル−ブタ−3−エニル;2,3−ジメチル−ブタ−2−エニル;2−メチリデン−3−メチルブチル;2,3−ジメチル−ブタ−1−エニル;ヘキサ−1,3−ジエニル;ヘキサ−1,4−ジエニル;ペンタ−1,4−ジエニル;ペンタ−1,3−ジエニル;ブタ−1,3−ジエニル;2,3−ジメチルブタ−1,3−ジエンなど。
直鎖状(分枝していない)または分枝状のアルキニル:
エチニル;プロパ−1−イニル;プロパ−2−イニル;ブタ−1−イニル;ブタ−2−イニル;ブタ−3−イニル;1−メチル−プロパ−2−イニルなど。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなど用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子および2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、適切な場合には、すべての異性体の形態、すなわち(Z)/(E)異性体が含まれる。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子および三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体の形態が含まれる。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖内で1つまたは複数の基−CH3が互いに独立して、基−OH、−SHまたは−NH2で置き換えられている場合、1つまたは複数の基−CH2−が、互いに独立して、基−O−、−S−または−NH−で置き換えられている場合、1つまたは複数の基
1つまたは複数の基=CH−が、基=N−で置き換えられている場合、1つまたは複数の基=CH2が、基=NHで置き換えられている場合、または1つまたは複数の基≡CHが、基≡Nで置き換えられている場合、そのもっとも広範な意味において上記に定義されたアルキルから誘導することができる基を意味するが、ただし、全体でヘテロアルキル内に最大3個のヘテロ原子のみが存在していてもよく、2個の酸素原子の間に、2個の硫黄原子の間に、または1個の酸素と1個の硫黄原子の間に、少なくとも1個の炭素原子が存在しなくてはならず、基は全体として化学的に安定していなければならない。
ヘテロアルキルは、ヘテロ原子(複数可)を有する、下位基の飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから構成され、直鎖(分枝していない)および分枝へと、1つのさらなる細分化を行うことができることが、アルキルからの間接的な定義/誘導から即座に明らかである。ヘテロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持酸素原子、硫黄原子、窒素原子および/または炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。ヘテロアルキルそれ自体は、炭素原子を介しておよびヘテロ原子を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
ジメチルアミノメチル;ジメチルアミノエチル(1−ジメチルアミノエチル;2−ジメチル−アミノエチル);ジメチルアミノプロピル(1−ジメチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノプロピル、3−ジメチルアミノプロピル);ジエチルアミノメチル;ジエチルアミノエチル(1−ジエチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル);ジエチルアミノプロピル(1−ジエチルアミノプロピル、2−ジエチルアミノ−プロピル、3−ジエチルアミノプロピル);ジイソプロピルアミノエチル(1−ジイソプロピルアミノエチル、2−ジ−イソプロピルアミノエチル);ビス−2−メトキシエチルアミノ;[2−(ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−メチル;3−[2−(ジメチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]−プロピル;ヒドロキシメチル;2−ヒドロキシ−エチル;3−ヒドロキシプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;メトキシメチル;2−メトキシエチルなど。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子を意味する。
ハロアルキルは、炭化水素鎖の1つまたは複数の水素原子が、互いに独立して、同一または異なってもよいハロゲン原子で置き換えている場合、そのもっとも広範な意味において本明細書中で前に定義されたアルキルから誘導される。ハロアルキルは、下位基の飽和したハロ炭化水素鎖、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから構成され、直鎖(分枝していない)および分枝へとさらなる細分化を行うことができることが、アルキルからの間接的定義/誘導から即座に明らかである。ハロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。
典型的な例として、−CF3;−CHF2;−CH2F;−CF2CF3;−CHFCF3;−CH2CF3;−CF2CH3;−CHFCH3;−CF2CF2CF3;−CF2CH2CH3;−CF=CF2;−CCl=CH2;−CBr=CH2;−CI=CH2;−C≡C−CF3;−CHFCH2CH3;および−CHFCH2CF3が挙げられる。
シクロアルキルは、下位基の単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から構成され、各下位基は、飽和および不飽和(シクロアルケニル)へとさらに細分化することができる。不飽和という用語は、問題の環系内に少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香族系は形成されないことを意味する。二環式炭化水素環内では、2つの環が、少なくとも2個の炭素原子を共通して有するように連結している。スピロ炭化水素環内では、1個の炭素原子(スピロ原子)が2つの環によって共有されている。シクロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。シクロアルキルそれ自体は、環系の任意の適切な位置を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
単環式飽和炭化水素環:
シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロヘプチルなど。
単環式不飽和炭化水素環:
シクロプロパ−1−エニル;シクロプロパ−2−エニル;シクロブタ−1−エニル;シクロブタ−2−エニル;シクロペンタ−1−エニル;シクロペンタ−2−エニル;シクロペンタ−3−エニル;シクロヘキサ−1−エニル;シクロヘキサ−2−エニル;シクロヘキサ−3−エニル;シクロヘプタ−1−エニル;シクロヘプタ−2−エニル;シクロヘプタ−3−エニル;シクロヘプタ−4−エニル;シクロブタ−1,3−ジエニル;シクロペンタ−1,4−ジエニル;シクロペンタ−1,3−ジエニル;シクロペンタ−2,4−ジエニル;シクロヘキサ−1,3−ジエニル;シクロヘキサ−1,5−ジエニル;シクロヘキサ−2,4−ジエニル;シクロヘキサ−1,4−ジエニル;シクロヘキサ−2,5−ジエニルなど。
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル;ビシクロ[3.2.0]ヘプチル;ビシクロ[3.2.1]オクチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル);ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン);ビシクロ[2,2,1]ヘプチル(ノルボルニル);(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエニル(ノルボルナ−2,5−ジエニル);ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−2−エニル(ノルボルネニル);ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル);ビシクロ−[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)など。
飽和および不飽和のスピロ炭化水素環:
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ−2−エンなど。
シクロアルキルアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、上で定義された基アルキルおよびシクロアルキルの組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にシクロアルキル基で置換される。アルキルおよびシクロアルキルは、両方の基において、この目的に適した任意の炭素原子を介して連結していてもよい。アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれの下位基もまた、2つの基の組合せの中に含まれる。
アリールは、少なくとも1つの芳香環を有する単環式、二環式または三環式炭素環を意味する。アリールが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。アリールそれ自体は、環系の任意の適切な位置を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
カルボ二環式環系として、少なくとも1つの芳香環を有する二環式の炭素環、例えばビシクロオクタトリエニル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルおよび6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプチルなどを含む。
アリールアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、本明細書中で前に定義された基アルキルおよびアリールの組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にアリール基で置換される。アルキルおよびアリールは、両方の基において、この目的に適した任意の炭素原子を介して連結していてもよい。アルキルおよびアリールのそれぞれの下位基もまた2つの基の組合せの中に含まれている。
ヘテロアリールは、単環式の芳香環、少なくとも1つの芳香環を有する二環式または多環式の環系を意味し、対応するアリールまたはシクロアルキルと比較して、1つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立して選択される、1つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含有するが、ただし得られる基は、化学的に安定していなければならない。ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素および/または窒素原子の位置での一置換または多置換であってよい。ヘテロアリールそれ自体は、任意の適切な環系の位置、炭素および窒素の両方を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
単環式ヘテロアリール:
フリル;チエニル;ピロリル;オキサゾリル;チアゾリル;イソオキサゾリル;イソチアゾリル;ピラゾリル;イミダゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;ピリジル;ピリミジル;ピリダジニル;ピラジニル;トリアジニル;ピリジル−N−オキシド;ピロリル−N−オキシド;ピリミジニル−N−オキシド;ピリダジニル−N−オキシド;ピラジニル−N−オキシド;イミダゾリル−N−オキシド;イソオキサゾリル−N−オキシド;オキサゾリル−N−オキシド;チアゾリル−N−オキシド;オキサジアゾリル−N−オキシド;チアジアゾリル−N−オキシド;トリアゾリル−N−オキシド;テトラゾリル−N−オキシドなど。
インドリル;イソインドリル;ベンゾフリル;ベンゾチエニル;ベンゾオキサゾリル;ベンゾチアゾリル;ベンゾイソオキサゾリル;ベンゾイソチアゾリル;ベンゾイミダゾリル;インダゾリル;イソキノリニル;キノリニル;キノキサリニル;シンノリニル;フタラジニル;キナゾリニル;ベンゾトリアジニル;インドリジニル;オキサゾロピリジル;イミダゾピリジル;ナフチリジニル;インドリニル;イソクロマニル;クロマニル;テトラヒドロイソキノリニル;イソインドリニル;イソベンゾテトラヒドロフリル;イソベンゾテトラヒドロチエニル;イソベンゾチエニル;ベンゾオキサゾリル;ピリドピリジル;ベンゾテトラヒドロフリル;ベンゾテトラヒドロ−チエニル;プリニル;ベンゾジオキソリル;フェノキサジニル;フェノチアジニル;プテリジニル;ベンゾチアゾリル;イミダゾピリジル;イミダゾチアゾリル;ジヒドロベンゾイソキサジニル;ベンゾイソキサジニル;ベンゾオキサジニル;ジヒドロベンゾイソチアジニル;ベンゾピラニル;ベンゾチオピラニル;クマリニル;イソクマリニル;クロモニル;クロマノニル;テトラヒドロキノリニル;ジヒドロキノリニル;ジヒドロキノリノニル;ジヒドロイソキノリノニル;ジヒドロクマリニル;ジヒドロイソクマリニル;イソインドリノニル;ベンゾジオキサニル;ベンゾオキサゾリノニル;キノリニル−N−オキシド;インドリル−N−オキシド;インドリニル−N−オキシド;イソキノリル−N−オキシド;キナゾリニル−N−オキシド;キノキサリニル−N−オキシド;フタラジニル−N−オキシド;インドリジニル−N−オキシド;インダゾリル−N−オキシド;ベンゾチアゾリル−N−オキシド;ベンゾイミダゾリル−N−オキシド;ベンゾ−チオピラニル−S−オキシドおよびベンゾチオピラニル−S,S−ジオキシドなど。
ヘテロアリールアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、本明細書中で前に定義されたアルキルおよびヘテロアリール基の組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にヘテロアリール基で置換されている。アルキルおよびヘテロアリールの連結は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側面上で、およびこの目的に適した任意の炭素原子または窒素原子により、ヘテロアリール側面上で達成することができる。アルキルおよびヘテロアリールそれぞれの下位基もまた、2つの基の組合せに含まれる。
単環式ヘテロ環(飽和および不飽和):
テトラヒドロフリル;ピロリジニル;ピロリニル;イミダゾリジニル;チアゾリジニル;イミダゾリニル;ピラゾリジニル;ピラゾリニル;ピペリジニル;ピペラジニル;オキシラニル;アジリジニル;アゼチジニル;1,4−ジオキサニル;アゼパニル;ジアゼパニル;モルホリニル;チオモルホリニル;ホモモルホリニル;ホモピペリジニル;ホモピペラジニル;ホモチオモルホリニル;チオモルホリニル−S−オキシド;チオモルホリニル−S,S−ジオキシド;1,3−ジオキソラニル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロチオピラニル;[1,4]−オキサゼパニル;テトラヒドロチエニル;ホモチオモルホリニル−S,S−ジオキシド;オキサゾリジノニル;ジヒドロピラゾリル;ジヒドロピロリル;ジヒドロピラジニル;ジヒドロピリジル;ジヒドロ−ピリミジニル;ジヒドロフリル;ジヒドロピラニル;テトラヒドロチエニル−S−オキシド;テトラヒドロチエニル−S,S−ジオキシド;ホモチオモルホリニル−S−オキシド;2,3−ジヒドロアゼト;2H−ピロリル;4H−ピラニル;1,4−ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環(飽和および不飽和):
8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル;8−アザビシクロ[5.1.0]オクチル;2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;2,5−ジアザ−ビシクロ−[2.2.1]ヘプチル;1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル;3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル;3,9−ジアザ−ビシクロ[4.2.1]ノニル;2,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノニル;ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フリルなど。
スピロヘテロ環(飽和および不飽和):
1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デシル;1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル;2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプチル;2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノニル;2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクチル;3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデシル;2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシルなど。
適切な置換基という用語は、一方ではその原子価により適合する置換基を意味し、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
概要
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学実験室において従来から使用されている方法を用いて、商業的に入手可能な装置内で行う。
酸素感受性および/または感湿性出発物質は、保護ガス下で保存し、これらを用いた対応する反応および操作は、保護ガス下(窒素またはアルゴン)で行う。
Biotage製の開始剤またはCEM製のExplorerにより、密閉容器(好ましくは2、5または20mL)内で、好ましくは撹拌しながらマイクロ波反応を行う。
分取の中間圧力クロマトグラフィー(MPLC、順相)に対して、Millipore製シリカゲル(製品名:Granula Silica Si−60A 35−70μm)またはMacherey Nagel製のC−18 RP−シリカゲル(RP−phase)(製品名:Polygoprep 100−50C18)を使用する。
薄層クロマトグラフィーを、Merck製のガラス(蛍光指示薬F−254と共に)上の既製のシリカゲル60TLCプレート上で行う。
分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製カラム(製品名:XTerra Prep.MSC18、5μM、30×100mmまたはXTerra Prep.MS C18、5μm、50×100mm OBDまたはSymmetrie C18、5μm、19×100mmまたはSunfire C18 OBD、19×100mm、5μmまたはSunfire Prep C 10μm OBD50×150mmまたはX−Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)、Agilent(製品名:Zorbax SB−C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)およびPhenomenex(製品名:Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mmまたはGemini C18 10μm50×150mm)を用いて行い、分析HPLC(反応制御)は、Agilent製カラム(製品名:Zorbax SB−C8、5μm、21.2×50mmまたはZorbax SB−C8 3.5μm 2.1×50mm)およびPhenomenex(製品名:Gemini C18 3μm 2×30mm)で行う。
例を特徴づけるため、保持時間/MS−ESI+を、Agilent製HPLC−MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を用いて得る。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.00を与える。
カラム:Waters、Xterra MS C18、2.5μm、2.1×30mm、Part.No.186000592
溶出液:A:0.1%HCOOHを含むH2O;B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:120〜900m/z
Fragmentor:120
ゲインEMV:1;閾値:150;ステップサイズ:0.25;UV:254nm;バンド幅:1
注入:Inj.Vol.5μL
分離:流速1.10mL/min
カラム温度:40℃
勾配:0.00min:5%溶媒B
0.00〜2.50min:5%→95%溶媒B
2.50〜2.80min:95%溶媒B
2.81〜3.10min:95%→5%溶媒B
カラム:Waters、Xterra MS C18、2.5μm、2.1×50mm、Part.No.186000594
溶出液:A:0.1%HCOOHを含むH2O;B:0.1%HCOOHを含むアセトニトリル
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:100〜1200m/z
Fragmentor:70
ゲインEMV:閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:254nmならびに230nm
注入:標準1μL
流速:0.6mL/min
カラム温度:35℃
勾配:0.00min:5%溶媒B
0.00〜2.50min:5%→95%溶媒B
2.50〜4.00min:95%溶媒B
4.00〜4.50min:95%→5%溶媒B
4.50〜6.00min:95%溶媒A
カラム:Waters、X−Bridge C18、3.5μm、2.1×50mm、
溶出液:A:10mM NH3を含むH2O;B:10nM NH3を含むアセトニトリル
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:100〜800m/z
Fragmentor:70
ゲインEMV:閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:220〜320nm
注入:標準1μL
流速:0.8mL/min
カラム温度:25℃
勾配:0.00min:2%溶媒B
0.00〜4.00min:2%→98%溶媒B
4.00〜6.00min:98%溶媒B
カラム:Waters、X−Bridge C18、3.5μm、2.1×50mm、
溶出液:A:0.1%HCOOHを含むH2O;B:0.1%HCOOHを含むアセトニトリル
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:100〜800m/z
Fragmentor:70
ゲインEMV:閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:220〜320nm
注入:標準1μL
流速:0.8mL/min
カラム温度:35℃
勾配:0.00min:2%溶媒B
0.00〜4.00min:2%→98%溶媒B
4.00〜6.00min:98%溶媒B
カラム:Phenomenex Gemini C18、3.0μm、2.0×50mm、
溶出液:A:10mM NH3を含むH2O;B:10nM NH3を含むアセトニトリル
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:100〜800m/z
Fragmentor:70
ゲインEMV:閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:220〜320nm
注入:標準1μL
流速:1.0mL/min
カラム温度:35℃
勾配:0.00min:2%溶媒B
0.00〜3.50min:2%→98%溶媒B
3.50〜6.00min:98%溶媒B
カラム:Phenomenex Gemini C18、3.0μm、2.0×50mm、
溶出液:A:0.1%HCOOHを含むH2O;B:0.1%HCOOHを含むアセトニトリル
検出:MS:正および負のモード
質量範囲:100〜800m/z
Fragmentor:70
ゲインEMV:閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:220〜320nm
注入:標準1μL
流速:1.0mL/min
カラム温度:35℃
勾配:0.00min:2%溶媒B
0.00〜3.50min:2%→98%溶媒B
3.50〜6.00min:95%溶媒B
反応スキームA
求核性芳香族のA−1、A−2およびA−3での置換を、共通溶媒、例えばTHF、DCM、NMP、EtOH、MeOH、DMSOまたはDMF中で、塩基、例えばDIPEA、Cs2CO3もしくはNaHなど、または酸例えばHClなどを用いて、文献から既知の方法に従い行う。使用するアミンRy−NH2、およびアルコールRz−OHは、商業的に入手可能であるか、または文献から既知の方法に従い合成する。次いでこれらの方法で直接得ることができるタイプIの2−アミノ−4−オキソ−ピリミジを、既知の方法または文献と類似の方法でRyおよびRzにおいてさらに修飾することによって、さらなるタイプIの2−アミノ−4−オキソ−ピリミジンを形成することができる。したがって、例えば、直接入手可能なタイプIの2−アミノ−4−オキソ−ピリミジンの基RyおよびRzは、カルボン酸−、スルホン酸−、ハロゲン−またはアミノ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなるが、これらの基RyおよびRzを、置換(ヘテロアリールそれ自体の位置で)、アルキル化、アシル化、アミノ化または添加の反応で修飾することができる。
これらの調製が記載されていない場合、出発物質は商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または一般的方法を用いて当業者により容易に入手可能であり、これらは例えば以下である
4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−安息香酸、4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸(WO2008/003958);
4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−3−メトキシ−安息香酸、4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−2−クロロ−5−メトキシ−安息香酸および4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル−アミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−安息香酸(WO2007/003596と同様);
tert−ブチル4−ベンジルアミノ−3−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(J. Med. Chem. 1999, 42(12), 2087-2104);
ベンジル(3S,4S)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレートおよびベンジル(3R,4R)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(WO2004/058144)。
a)(1R,2R)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インダン−1−イルアミン
d)N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−((1R.2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アセトアミド
例26
4−{4−[(1R,2R)−2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−シクロペンチルオキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
a)4−[4−((1R,2R)−2−アミノ−シクロペンチルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
b)4−{4−[(1R,2R)−2−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−シクロペンチルオキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
4−{4−[(1R,2R)−1−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−インダン−2−イルオキシ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
4−[4−((1R,2R)−1−アセチルアミノ−インダン−2−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
上述の例26、27および68の合成と同じように、表の中の以下の例および同等の追加例を対応する前駆体から得ることができ、これら対応する前駆体は、商業的に入手可能であるか、または文献から既知の方法で得られる。
アッセイ1
本試験では、活性のあるPTK2酵素(Invitrogen Code PV3832)およびキナーゼ基質としてpoly−Glu−Tyr(4:1、Sigma P−0275)を使用する。DELFIA(商標)アッセイにおける基質のリン酸化を介してキナーゼ活性を検出する。ユウロピウム標識したホスホチロシン抗体PT60(Perkin Elmer、No.:AD00400)でリン酸化した基質を検出する。
次いで時間遅延性のユウロピウム蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(VICTOR3、Perkin Elmer)で測定する。使用する陽性対照は、溶媒対照(試験緩衝液中2%DMSO)を含有し、無阻害のキナーゼ活性を示すウェルである。酵素の代わりに試験緩衝液を含有するウェルを、バックグラウンドキナーゼ活性の対照として使用する。
この試験は、活性のあるPTK2酵素(Invitrogen Code PV3832)およびキナーゼ基質としてpoly−Glu−Tyr(4:1、SigmaP−0275)を使用する。DELFIA(商標)アッセイの基質のリン酸化を用いてキナーゼ活性を検出する。リン酸化した基質は、ユウロピウム標識されたホスホチロシン抗体PT66(Perkin Elmer、No.:AD0040)で検出する。
次いで時間遅延性のユウロピウム蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(VICTOR3、Perkin Elmer)で測定する。陽性対照は、溶媒(試験緩衝液中0.5%DMSO)を含有し、無阻害のキナーゼ活性を示すウェルからなる。酵素の代わりに試験緩衝液を含有するウェルが、バックグラウンドキナーゼ活性に対する対照として作用する。
この細胞試験を使用して、軟質寒天内でのPC−3前立腺癌細胞の増殖(「足場非依存性増殖」)に対するPTK2−阻害剤の影響を求める。2週間のインキュベーション期間後、細胞活力をAlamarブルー(レサズリン)染色で実証する。
可変ヒル係数によるシグモイド曲線分析アルゴリズム(FIFTY、GraphPAD Prism Version3.03に基づく)を用いて、反復計算による濃度活性分析からEC50値を求める。
この細胞試験を使用して、チロシン397(pY397)でのPTK2−リン酸化の状態に対するPTK2−阻害剤の影響を求める。
例化合物1〜100は、10μM未満、全般的に1μM未満のEC50値(PC−3)を有する。
本発明の物質はPTK2キナーゼ阻害剤である。これらの生物学的特性を考慮して、一般式(1a)または(1b)の新規化合物、その異性体および生理学的に許容されるその塩は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星細胞腫、例えば原線維性星細胞腫、原形質性星細胞腫、大円形細胞性星細胞腫、未分化星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、多形黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫および線維形成性乳児星細胞腫;脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、下垂体偶発腫瘍、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腺腫および副腎皮質刺激腺腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起細胞腫;神経腫瘍、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経線維腫症(神経鞘腫、シュワン細胞腫)および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄腫瘍の腫瘍;腸のがん、例えば直腸、結腸、肛門および十二指腸の癌;眼瞼腫瘍(眼瞼器の基底細胞腫または腺癌);網膜芽腫;膵臓の癌;膀胱の癌;肺腫瘍(気管支癌−小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)例えば紡錘細胞扁平上皮癌、腺癌(腺房、乳頭、細気管支肺胞腺)および大細胞気管支癌(巨細胞癌、明細胞癌);乳がん例えば腺管癌、小葉癌、粘液癌または管状腺癌、パジェット癌;非ホジキンリンパ腫(Bリンパ腫またはT−リンパ腫NHL)、例えばヘアリーセル白血病、バーキットリンパ腫または菌状息肉腫;ホジキン病;子宮がん(子宮体癌または子宮内膜癌);CUP症候群(未知の原発性がん);卵巣がん(卵巣癌腫−粘液性または卵巣嚢胞、子宮内膜性腫瘍、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍);胆嚢がん;胆管がん、例えばクラッキン腫瘍;精巣がん(胚芽または非胚芽細胞腫瘍);喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上、声門および声門下の腫瘍;骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化性線維腫、骨線維腫、線維形成性線維腫、骨の線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫または巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、および形質細胞腫;頭部および頸部腫瘍(HNO腫瘍)例えば唇の腫瘍、および口腔(唇、舌、口腔の癌)、鼻咽頭癌(鼻、リンパ上皮腫の腫瘍)、咽頭癌、口腔咽頭癌、扁桃(扁桃悪性腫瘍)および舌(の根)の癌、下咽頭癌、喉頭部の癌(喉頭のがん)、副鼻腔および鼻腔の腫瘍、唾液腺および耳の腫瘍;肝細胞癌(肝癌(HCC);白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML);慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML);胃がん(乳頭状腺癌、管状腺癌または粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌または未分化癌);悪性黒色腫、例えば表層拡大型(SSM)、結節型(NMM)、悪性黒子型(LMM)、末端黒子型(ALM)または無色素性黒色腫(AMM);腎がん、例えば腎細胞癌(副腎腫またはグラビッツ腫瘍);食道がん;陰茎がん;前立腺がん;膣腫瘍(膣癌または子宮頸癌);甲状腺癌、例えば乳頭癌の、卵胞癌、髄様癌または未分化甲状腺癌;胸腺癌(胸腺腫);尿道のがん(尿道の癌、尿路上皮癌)および外陰癌。
適切な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および/または遅延放出用の薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。
コーティング錠は、錠剤と同じように製造されたコアを、通常錠剤コーティングに使用される物質、例えばコリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることにより適宜調製することができる。遅延放出を達成するか、または配合禁忌を阻止するために、コアはまた多数の層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングも遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述された賦形剤を用いて、多数の層からなってもよい。
注射および注入用の溶液剤は、常法に従って、例えば等張剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、または例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して調製し、乳化剤および/または分散剤を用いて調製してもよく、希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤または溶解補助剤として有機溶剤を使用して、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトルへ移してもよい。
1つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質と、不活性担体、例えばラクトースまたはソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤内に充填することによって調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより生成することができる。
使用することができる賦形剤として、例えば、水、薬学的に許容される有機溶剤、例えばパラフィン(例えば石油留分)など、植物油(例えばラッカセイまたはゴマ油)、単官能性または多官能性のアルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然の無機質粉末など(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成無機質粉末(例えば高度に分散したケイ酸およびシリケート)、糖(例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)および潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)などが挙げられる。
非経口の使用については、活性物質と適切な液体担体との溶液剤を使用することができる。
静脈内使用の用量は、毎時1〜1000mg、好ましくは毎時5〜500mgの間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質および薬物を投与する時間または間隔によって、特定された量から逸脱することが時々必要となり得る。したがって、場合によっては、上で示した最小用量より少ない量を使用することで十分な場合もあり得るが、他の場合には、上限を上回らなければならないこともある。多量を投与する場合、これらの量を、一日にわたっていくつかのより少ない用量に分割することが賢明なこともある。
医薬製剤の例
式(1a)(1b)による活性物質 100 mg
ラクトース 140 mg
コーンスターチ 240 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
________
500 mg
細かく粉砕した活性物質、ラクトースおよびいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。この混合物をスクリーニングし、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒剤、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、一緒に混合する。この混合物を圧縮することによって、適切な形状およびサイズの錠剤を製造する。
式(1a)(1b)による活性物質 80 mg
ラクトース 55 mg
コーンスターチ 190 mg
微結晶性セルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
デンプンカルボキシメチルナトリウム 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
_______
400 mg
細かく粉砕した活性物質、いくつかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性のセルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をスクリーニングし、残りのコーンスターチおよび水で処理することによって、粒状体を形成し、これを乾燥させ、スクリーニングする。デンプンカルボキシメチルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮することによって、適切なサイズの錠剤を形成する。
式(1a)(1b)による活性物質 50 mg
塩化ナトリウム 50 mg
注射用水 5 mL
Claims (17)
- 一般式(1a)および(1b)の化合物であって、
Aは、C3-10シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C6-15アリールおよび5〜12員のヘテロアリールの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるR2で置換されていてもよい基を意味し、
Qは、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるR4で置換されていてもよい基を意味し、
R1は、ハロゲン、−ORc、−OCF3、−SRc、−NRcRc、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ハロアルキルオキシの中から選択される基を意味し、
R2、R4およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、またはRa、Rb、ならびに1つまたは複数の同一または異なるRcおよび/またはRbで置換されたRaの中から選択される基を意味し、
R3は、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2および−[N(Rg)C(O)]2ORcの中から選択される基を意味し、
各Raは、独立して、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Rbは、適切な基であり、それぞれが独立して、=O、−ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−N(Rg)NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)SRc、−C(O)NRcRc、−C(O)N(Rg)NRcRc、−C(O)N(Rg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NOH)Rc、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−SC(NRg)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)C(NRg)Rc、−N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)C(S)Rc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(S)NRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2、−[N(Rg)C(O)]2ORc、−N(Rg)C(NRg)ORc、−N(Rg)C(NOH)Rc、−N(Rg)C(NRg)SRcおよび−N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選択され、
各Rcは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRdおよび/またはReで置換されていてもよい基を意味し、
各Rdは、適切な基であり、それぞれが独立して、=O、−ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、−NReRe、−ONReRe、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2NReRe、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2NReRe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)SRe、−C(O)NReRe、−C(O)N(Rg)NReRe、−C(O)N(Rg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NOH)Re、−C(NOH)NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)SRe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)NReRe、−SC(O)Re、−SC(O)ORe、−SC(O)NReRe、−SC(NRg)NReRe、−N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]2、−N(ORg)C(O)Re、−N(Rg)C(NRg)Re、−N(Rg)N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]NReRe、−N(Rg)C(S)Re、−N(Rg)S(O)Re、−N(Rg)S(O)ORe、−N(Rg)S(O)2Re、−N[S(O)2Re]2、−N(Rg)S(O)2ORe、−N(Rg)S(O)2NReRe、−N(Rg)[S(O)2]2Re、−N(Rg)C(O)ORe、−N(Rg)C(O)SRe、−N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(O)NRgNReRe、−N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(S)NReRe、−[N(Rg)C(O)]2Re、−N(Rg)[C(O)]2Re、−N{[C(O)]2Re}2、−N(Rg)[C(O)]2ORe、−N(Rg)[C(O)]2NReRe、−N{[C(O)]2ORe}2、−N{[C(O)]2NReRe}2、−[N(Rg)C(O)]2ORe、−N(Rg)C(NRg)ORe、−N(Rg)C(NOH)Re、−N(Rg)C(NRg)SReおよび−N(Rg)C(NRg)NReReの中から選択され、
各Reは、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜18員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRfおよび/またはRgで置換されていてもよい基を意味し、
各Rfは、適切な基であり、それぞれが独立して、ハロゲンおよび−CF3の中から選択され、
各Rgは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員のヘテロアリールまたは6〜18員のヘテロアリールアルキルを意味し、
mおよびpは、互いに独立して、0、1、2または3を意味し、
nおよびqは、0、1、2または3を意味する)
その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態であってもよく、その塩の形態であってもよい化合物。 - nが1である、
請求項2に記載の化合物。 - mが0に等しい、
請求項1から3までの1項に記載の化合物。 - qが1または2に等しい、請求項5に記載の化合物。
- pが0に等しい、請求項5または6の1項に記載の化合物。
- R3が、−N(Rg)C(O)Rc、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N(Rg)C(O)ORcおよび−N(Rg)C(O)NRcRcの中から選択され、RcおよびRgが、請求項1に定義された通りである、
請求項1から7までの1項に記載の化合物。 - Aが、フェニルおよび5〜10員のヘテロアリールの中から選択される基であり、
R6、R7およびrが、請求項9で定義された通りである、
請求項9に記載の化合物。 - Aがフェニルであり、
rが、1または2の値を有し、
各R7が、独立して、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシの中から選択され、
R6が、請求項9で定義された通りである、
請求項10に記載の化合物。 - R6が、水素、Ra2、Rb2、ならびに1つまたは複数の同一または異なるRb2および/またはRc2で置換されたRa2の中から選択され、
各Ra2が、独立して、C1-6アルキルおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択され、
各Rb2が、適切な置換基であり、独立して、O=、−ORc2、−NRc2Rc2、−C(O)Rc2、−C(O)ORc2、−C(O)NRc2Rc2、−C(O)N(Rg2)ORc2、−N(Rg2)C(O)Rc2、−N(Rg2)C(O)ORc2および−N(Rg2)C(O)NRc2Rc2の中から選択され、
各Rc2が、独立して、水素を意味するか、またはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRd2および/またはRe2で置換されていてもよい基を意味し、
各Rd2が、適切な置換基であり、独立して、−ORe2、−NRe2Re2、−C(O)N(Rg2)ORe2および−C(O)NRe2Re2の中から選択され、
各Re2が、独立して、水素、またはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリールおよび3〜7員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、1つまたは複数の同一または異なるRf2および/またはRg2で置換されていてもよい基を意味し、
各Rf2が、独立して、−ORg2を意味し、
各Rg2が、独立して、水素、C1-6アルキルおよびC4-9シクロアルキルアルキルの中から選択される、
請求項9から11までの1項に記載の化合物。 - 薬剤としての、請求項1から13までの1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および/または予防における使用のための、請求項1から13までの1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 活性物質として、請求項1から13までの1項に記載の1つまたは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、通常の賦形剤および/または担体と組み合わせて含有してもよい医薬品。
- 請求項1から13までの1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの1つと、(1a)および(1b)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性活性物質または細胞傷害性活性物質とを含む医薬品。
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