TW201307321A

TW201307321A - 新苯甲基羥吲哚嘧啶

Info

Publication number: TW201307321A
Application number: TW100147533A
Authority: TW
Inventors: Matthias Treu; Stephan Karl Zahn; Patricia Amouzegh; Cristina Lecci; Heather Tye
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2011-12-20
Publication date: 2013-02-16

Abstract

本發明係關於一種通式(I)化合物□其中基團R5至R10、A、L1、B、m及p係如申請專利範圍第1項中所定義，其適用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病；含有該等化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。

Description

新苯甲基羥吲哚嘧啶

本發明係關於通式(I)之新苯甲基羥吲哚嘧啶其中基團R ⁵至R ¹⁰、A、L ¹、B、m及p具有於申請專利範圍及說明書中所給出之含義，其適用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病；含有該等化合物之醫藥製劑及其作為藥劑之用途。本發明化合物展示對位於細胞膜中之IGF-1受體之磷酸化活性的抑制作用。

WO 2006/021544描述作為PLK1抑制劑之在嘧啶環之位置4中帶有雙環及三環取代基的經二胺基取代之嘧啶。

WO 2004/080980描述作為IGF-1R抑制劑之在嘧啶環之位置4中尤其帶有雙環取代基之經二胺基取代之嘧啶。

本發明之目的為指示可用於預防及/或治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病的新化合物。本發明化合物之特徵為對位於細胞膜中之IGF-1受體之磷酸化活性的強大抑制作用及抵抗腫瘤細胞(例如神經膠母細胞瘤細胞)之強力功效，其經由抑制受體磷酸化來介導。除抑制作用及細胞活性之外，該等化合物具有良好溶解性及良好PK特性以及優於其他激酶(Invitrogen panel)之良好選擇性。

胰島素樣生長因子(IGF)及胰島素信號傳導網路為包括生長、代謝及內穩定之生物過程中所涉及之高度保守且必要之路徑。另外，經由此網路之失調信號傳導可增強某些癌症之腫瘤形成及轉移。

配體IGF-1、IGF-2及胰島素高度同源且活化IGF-1R及IR之特異性雜二聚體或均二聚體。在配體結合之後，IGF-1R及IR經歷經由受體酪胺酸激酶結構域介導之自體磷酸化。經磷酸化之受體活化典型Ras-Raf-MEK-ERK1/2及PI3K-PDK1-Akt細胞內信號傳導級聯，由此致使細胞增殖及存活。另外，胰島素對IR之活化刺激諸如肝臟、脂肪及肌肉之代謝組織中之葡萄糖吸收及肝糖儲存。

已公開之研究文章以及醫學及流行病學研究已鑑別在腫瘤發生及進展中IGF-1R及IR之表現與此等受體之配體之間的強關聯性。因此需要開發IGF-1R及IR之ATP結合袋之小分子競爭性抑制劑作為在癌症中阻斷生長及存活信號傳導級聯之手段。阻斷該相互作用之預期臨床益處將為降低腫瘤生長速率且可能使腫瘤對細胞毒性劑或靶向治療敏感。

已令人驚奇地發現通式(I)化合物，其中基團R ⁵至R ¹⁰、A、L ¹、B、m及p具有下文所述之含義，該等化合物充當與控制細胞增殖有關之受體之抑制劑。因此，本發明化合物可例如用於治療與此等受體之活性相關且特徵為過量或異常細胞增殖之疾病。

本發明因此係關於通式(I)化合物 (A0)R ⁵係選自三氟甲基及鹵素；--(B0)R ⁶、R ⁷及R ⁸各獨立地選自氫及C_1-4烷基或R ⁶及R ⁷連同其所鍵結之碳原子一起形成飽和的3至5員烴環；--(C0)環系統A係選自C_6-10芳基、3至14員雜環基及5至12員雜芳基；--(D0)各R ⁹在各情況下獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素及-CN；m表示0、1、2或3； --(E0)L ¹係選自一鍵、-(CH₂)_n-O、-(CH₂)_n-NH、-(CH₂)_n-NH-C(O)、-(CH₂)_n-C(O)-NH、-(CH₂)_n-及-(CH₂)_n-C(O)，而在本發明命名法中，右側之連接基團L ¹結合至環系統A；n表示0、1、2或3；(F0)環系統B係選自4至10員飽和或不飽和雜環基及苯基；--(G0)各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；p表示0、1、2或3；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-SR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^f)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^fC(O)R^c、-NR^fC(O)OR^c、-NR^fC(O)NR^cR^c、-NR^fC(NR^f)NR^cR^c及-NR^fS(O)₂R^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-SR^e、-NR^eR^e、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(NR^f)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂NR^eR^e、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)OR^e、-NR^fC(O)NR^eR^e、-NR^fC(NR^f)NR^eR^e及-NR^fS(O)₂R^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基，--而該等化合物(I)亦可視情況以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物之形式或以所有上述形式之各別鹽形式存在。

本發明進一步關於通式(I)化合物 (A0)R ⁵係選自三氟甲基及鹵素；--(B0)R ⁶、R ⁷及R ⁸在各情況下獨立地選自氫及C_1-4烷基或R ⁶及R ⁷連同其所鍵結之碳原子一起形成飽和的3至5員烴環；--(C0)環系統A係選自C_6-10芳基及5至12員雜芳基；--(D0)各R ⁹在各情況下獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素及-CN；m表示0、1、2或3；--(E0)L ¹係選自一鍵、-(CH₂)_n-O、-(CH₂)_n-NH、-(CH₂)_n-NH-C(O)、-(CH₂)_n-C(O)-NH、-(CH₂)_n-及-(CH₂)_n-C(O)，而在本發明命名法中，右側之連接基團L ¹結合至環系統A；n表示0、1、2或3；--(F0)環系統B係選自4至10員飽和或不飽和雜環基及苯基； --(G0)各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；p表示0、1、2或3；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-SR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^f)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^fC(O)R^c、-NR^fC(O)OR^c、-NR^fC(O)NR^cR^c、-NR^fC(NR^f)NR^cR^c及-NR^fS(O)₂R^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-SR^e、-NR^eR^e、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(NR^f)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂NR^eR^e、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)OR^e、-NR^fC(O)NR^eR^e、-NR^fC(NR^f)NR^eR^e及-NR^fS(O)₂R^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基，--而該等化合物(I)亦可視情況以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物之形式或以所有上述形式之各別鹽形式存在。

在一個態樣(A1)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁵表示三氟甲基。

在一個態樣(A2)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁵表示氯。

在一個態樣(A3)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁵表示溴。

在另一態樣(B1)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁶及R ⁷在各情況下表示甲基且R ⁸表示氫。

在另一態樣(B2)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁶、R ⁷及R ⁸在各情況下表示氫。

在另一態樣(B3)中，本發明係關於化合物(I)，其中R ⁶及R ⁷連同其所鍵結之碳原子一起形成環丙基環且R ⁸表示氫。

在另一態樣(C1)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A係選自苯基及5至6員雜芳基。

在另一態樣(C2)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A為苯基。

在另一態樣(C3)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A為5至6員含氮雜芳基。

在另一態樣(C4)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A為吡啶基或吡唑基。

在另一態樣(D1)中，本發明係關於化合物(I)，其中m具有值0。

在另一態樣(D2)中，本發明係關於化合物(I)，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自鹵素、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基。

在另一態樣(D3)中，本發明係關於化合物(I)，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自C_1-4烷基及C_1-4烷氧基。

在另一態樣(D4)中，本發明係關於化合物(I)，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。

在另一態樣(CD1)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A及m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基，及 R ^9b係選自氫及C_1-4烷基。

在另一態樣(CD2)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A及m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自C_1-4烷基及C_1-4烷氧基，及R ^9b係選自氫及C_1-4烷基。

在另一態樣(CD3)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A及m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自氫、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，及R ^9b係選自氫、甲基及乙基。

在另一態樣(CD4)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A及m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，及R ^9b係選自氫、甲基及乙基。

在另一態樣(CD5)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統A及m個基團R ⁹一起表示

在另一態樣(E1)中，本發明係關於化合物(I)，其中L ¹係選自一鍵、-(CH₂)₂-O、-NH-C(O)、-C(O)-NH-及-C(O)，而在本發明命名法中，右側之連接基團L ¹結合至環系統A。

在另一態樣(E2)中，本發明係關於化合物(I)，其中L ¹對應於一鍵。

在另一態樣(E3)中，本發明係關於化合物(I)，其中L ¹係選自-(CH₂)₂-O、-NH-C(O)-及-C(O)-。

在另一態樣(F1)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B為4至10員飽和或不飽和雜環基。

在另一態樣(F2)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B為5至7員飽和及含氮雜環基。

在另一態樣(F3)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B係選自哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基及2,5-二氮雜-雙環[2,2,1]庚基。

在另一態樣(G1)中，本發明係關於化合物(I)，其中p具有值0。

在另一態樣(G2)中，本發明係關於化合物(I)，其中p具有值1或2；各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。

在另一態樣(G3)中，本發明係關於化合物(I)，其中p具有值1或2，各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基及4至7員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。

在另一態樣(FG1)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示

各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-SR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^f)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^fC(O)R^c、-NR^fC(O)OR^c、-NR^fC(O)NR^cR^c、-NR^fC(NR^f)NR^cR^c及-NR^fS(O)₂R^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-SR^e、-NR^eR^e、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(NR^f)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂NR^eR^e、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)OR^e、-NR^fC(O)NR^eR^e、-NR^fC(NR^f)NR^eR^e及-NR^fS(O)₂R^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。

在另一態樣(FG2)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示

各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。

在另一態樣(FG3)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示

各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基及4至7員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。

在另一態樣(FG4)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自-C(O)-C_1-4烷基、氫、C_1-6烷基(CN)、C_1-6鹵烷基-C(O)-O-C_1-4烷基、-COOH、(C_1-4烷基)₂N-C_1-4伸烷基-C(O)、(C_1-4烷基)NH-C_1-4伸烷基-C(O)、H₂N-C_1-4伸烷基-C(O)、HO-C_1-4伸烷基-C(O)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、C_1-4烷基-O-C_1-4伸烷基-C(O)、4至6員雜環基(視情況經C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至6員雜環基取代)、C_3-6環烷基、C_3-6環烷基-C_1-4烷基、HO-C_2-4烷基、C_1-4烷基-O-C_2-4烷基、HO-C_2-4鹵烷基、C_1-4烷基-S(O)₂、C_1-4烷基-NH-C(O)-C_1-4烷基、H₂N-C(O)-C_1-4烷基及C_1-4烷基-S(O)₂-C_1-4烷基。

在另一態樣(FG5)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示

在另一態樣(FG6)中，本發明係關於化合物(I)，其中環系統B及p個基團R ¹⁰一起表示

各R ¹⁰在各情況下獨立地選自C_1-4烷基-O-C_2-4伸烷基-NH、C_1-4烷基-O-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、HO-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、HO-C_2-4伸烷基-NH、4至6員雜環基(視情況經C_1-4烷基、3至6員雜環基、鹵素、-OH、-CN、C_1-4烷氧基、-N(C_1-4烷基)₂或C_3-6環烷基取代)、(C_1-4烷基)₂N-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、(C_1-4烷基)₂N-C_2-4伸烷基-NH、-N(C_1-4烷基)₂、-NH(C_1-4烷基)、C_1-4烷基-NH-C(O)-及(C_1-4烷基)₂N-C(O)。

在另一態樣中，本發明係關於化合物(I)，其中p具有值1。

所有上述結構態樣A1至A3、B1至B3、C1至C4、D1至D4、CD1至CD5、E1至E3、F1至F3、G1至G3及FG1至FG6為各別態樣A0、B0、C0、D0、CD0、E0、F0、G0及FG0之較佳實施例，其中CD0表示C0及D0之組合且FG0表示F0及G0之組合。關於本發明化合物(I)之不同分子部分之結構態樣A0至A3、B0至B3、C0至C4、D0至D4、CD0至CD5、E0至E3、F0至F3、G0至G3及FG0至FG6彼此可視需要排列形成ABCDEFG組合，因此獲得較佳化合物(I)。各ABCDEFG組合表示且定義本發明化合物A0B0C0D0E0F0G0之個別實施例或通用部分量。此組合所定義之每一個別實施例或部分量明確包括在本發明內且為本發明之標的。

本發明進一步關於通式(I)化合物之水合物、溶劑合物、多晶型物、代謝物、衍生物及前藥。

本發明進一步關於通式(I)化合物與無機酸或鹼或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係作為藥劑。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療人類或動物體之方法中。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防人類及動物體之癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之方法中。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防癌症。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防癌症之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於用以治療及/或預防人類或動物體癌症之方法中。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，其係用於治療及/或預防肝細胞癌(HCC)及非小細胞肺癌(NSCLC)。

在另一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其係用於製備用以治療及/或預防肝細胞癌(HCC)及非小細胞肺癌(NSCLC)之醫藥組合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療及/或預防癌症之方法，該方法包含向人類投與治療有效量之通式(I)化合物(或一種其醫藥學上可接受之鹽)。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其含有一或多種通式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性物質，視情況組合習知賦形劑及/或載劑。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通式(I)化合物(或一種其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。

定義

本文並未特定定義之術語具有熟習此項技術者根據全部揭示內容及整個上下文顯而易知之含義。

如本文所用，除非另有說明，否則以下定義適用：使用字首C _x-y(其中x及y各表示自然數(x<y))指示以直接關聯表示及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合整體可由最多y個且最少x個碳原子組成。

含有一或多個雜原子之基團(雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示涉及所有環成員或鏈成員之總原子數或所有環及鏈成員之總數。

烷基表示單價飽和烴鏈，其可以直鏈(未分支)與分支鏈形式存在。若烷基為經取代烷基，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上藉由單取代或多取代進行。

術語「C _1-5 烷基」包括例如H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

烷基之其他實例為甲基(Me；-CH₃)、乙基(Et；-CH₂CH₃)、1-丙基(正丙基(n-propyl)；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr；異丙基(iso-propyl)；-CH(CH₃)₂)、1-丁基(正丁基(n-butyl)；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(異丁基(iso-butyl)；i-Bu；-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(第二丁基(sec-butyl)；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(第三丁基(tert-butyl)；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(正己基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-戊基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-1-戊基(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。

在無更進一步定義之情況下，術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應碳原子數之飽和烴基，其中包括所有異構形式。

若烷基為另一基團(諸如C_x-y 烷基胺基或C_x-y 烷基氧基)之一部分，則以上關於烷基之定義亦適用。

術語伸烷基亦可自烷基衍生。伸烷基為二價的，不同於烷基且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係藉由移除烷基中之氫原子產生。相應基團為例如-CH₃及-CH₂、-CH₂CH₃及-CH₂CH₂或>CHCH₃等。

術語「C _1-4 伸烷基」包括例如-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。

在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。

若伸烷基為另一基團(例如HO-C_x-y 伸烷基胺基或H₂N-C_x-y 伸烷基氧基)之一部分，則以上關於伸烷基之定義亦適用。

不同於烷基，烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳雙鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應烯基。

烯基之實例為乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

在無更進一步定義之情況下，通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

烯基可視情況以關於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。

當烯基為另一基團(諸如C_x-y 烯基胺基或C_x-y 烯基氧基)之一部分時，以上關於烯基之定義亦適用。

不同於伸烷基，伸烯基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳雙鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則形成相應伸烯基。

伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基，1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。

在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。

伸烯基可視情況以關於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。

當伸烯基為另一基團之一部分(如在例如HO-C_x-y 伸烯基胺基或H₂N-C_x-y 伸烯基氧基中)時，以上關於伸烯基之定義亦適用。

不同於烷基，炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳參鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除在各情況下相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應炔基。

炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

在無更進一步定義之情況下，通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

若烴鏈帶有至少一個雙鍵以及至少一個參鍵，則根據定義其屬於炔基子群。

若炔基為另一基團之一部分(如在例如C_x-y 炔基胺基或C_x-y 炔基氧基中)，則以上關於炔基之定義亦適用。

不同於伸烷基，伸炔基由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子藉由碳碳參鍵接合在一起。若在如上文所定義具有至少兩個碳原子之伸烷基中，形式上移除在各情況下相鄰碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成兩個其他鍵，則形成相應伸炔基。

伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。

在無更進一步定義之情況下，通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂具有相應碳原子數之所有可能異構形式，亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。

若伸炔基為另一基團之一部分(如在例如HO-C_x-y 伸炔基胺基或H₂N-C_x-y 伸炔基氧基中)，則以上關於伸炔基之定義亦適用。

雜原子意謂氧、氮及硫原子。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)係自先前定義之烷基(烯基、炔基)藉由經可相同或不同之鹵素原子彼此獨立地置換烴鏈之一或多個氫原子而衍生。若鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)進一步經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。

鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)之實例為-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-Cl=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

自先前定義之鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)亦衍生出術語伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)。不同於鹵烷基(鹵烯基、鹵炔基)，伸鹵烷基(伸鹵烯基、伸鹵炔基)為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自鹵烷基移除氫原子而形成。

相應基團為例如-CH₂F及-CHF-、-CHFCH₂F及-CHFCHF-或>CFCH₂F等。

若相應鹵素基團為另一基團之一部分，則以上定義亦適用。

鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。

環烷基由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。系統為飽和系統。在雙環烴環中，兩個環接合在一起以使其共同具有至少兩個碳原子。在螺烴環中，一碳原子(螺原子)同時屬於兩個環。若環烷基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。環烷基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。

環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘)、雙環[2.2.1]庚基(降基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若環烷基為另一基團之一部分(如在例如C_x-y 環烷基胺基或C_x-y 環烷基氧基中)，則以上關於環烷基之定義亦適用。

若環烷基之游離價飽和，則獲得脂環基。

術語伸環烷基可因此自先前定義之環烷基衍生。不同於環烷基，伸環烷基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自環烷基移除氫原子而獲得。相應基團為例如環己基及或或(伸環己基)。

若伸環烷基為另一基團之一部分(如在例如HO-C_x-y 伸環烷基胺基或H₂N-C_x-y 伸環烷基氧基中)，則以上關於伸環烷基之定義亦適用。

環烯基亦由子群單環烴環、雙環烴環及螺烴環組成。然而，該等系統為不飽和系統，亦即存在至少一個碳碳雙鍵，但無芳族系統。若在如上文所定義之環烷基中，形式上移除相鄰環碳原子上之兩個氫原子且使游離價飽和以形成第二鍵，則獲得相應環烯基。若環烯基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。環烯基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。

環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降烯基)、螺[4.5]癸-2-烯等。

當環烯基為另一基團之一部分(如在例如C_x-y 環烯基胺基或C_x-y 環烯基氧基中)時，以上關於環烯基之定義亦適用。

若環烯基之游離價飽和，則獲得不飽和脂環基。

術語伸環烯基可因此自先前定義之環烯基衍生。不同於環烯基，伸環烯基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自環烯基移除氫原子而獲得。相應基團為例如環戊烯基及或或或(伸環戊烯基)等。

當伸環烯基為另一基團之一部分(如在例如HO-C_x-y 伸環烯基胺基或H₂N-C_x-y 伸環烯基氧基中)時，以上關於伸環烯基之定義亦適用。

芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環基團。其較佳表示具有6個碳原子之單環基團(苯基)或具有9或10個碳原子之雙環基團(兩個6員環或一個具有5員環之6 員環)，其中該第二環亦可為芳族環，然而或亦可為飽和或部分飽和環。若芳基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳原子上以單取代或多取代形式進行。芳基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。

芳基之實例為苯基、萘基、茚滿基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、萘滿基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。

當芳基為另一基團之一部分(如在例如芳基胺基或芳基氧基中)時，則芳基之以上定義亦適用。

若芳基之游離價飽和，則獲得芳族基。

術語伸芳基亦可自先前定義之芳基衍生。不同於芳基，伸芳基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自芳基移除氫原子而形成。相應基團為例如苯基及或或(鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、萘基及或或等。

當伸芳基為另一基團之一部分(如在例如HO-伸芳基胺基或H₂N-伸芳基氧基中)時，以上關於伸芳基之定義亦適用。

雜環基表示環系統，其係自先前定義之環烷基、環烯基及芳基藉由經基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中一或多個基團-CH₂-或藉由經基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生，其中可存在總計不超過5個雜原子，兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間可存在至少一個碳原子，且整個環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO₂-；氮→N-氧化物)中。在雜環基中，不存在雜芳環，亦即並無雜原子作為芳族系統之一部分。

自環烷基、環烯基及芳基衍生之直接結果為雜環基由子群單環雜環、雙環雜環、三環雜環及螺雜環組成，其可以飽和或不飽和形式存在。不飽和意謂在所討論之環系統中存在至少一個雙鍵，但並不形成雜芳族系統。在雙環雜環中，兩個環連接在一起以使其共同具有至少兩個(雜)原子。在螺雜環中，一碳原子(螺原子)同時屬於兩個環。若雜環基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳及/或氮原子上以單取代或多取代形式進行。雜環基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置連接至分子。

雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、環氧乙烷基、氮丙啶基、吖丁啶基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、 [1,4]-氧雜氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2,3-二氫吖唉、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基等。

其他實例為下文所示之結構，其可經由各帶有氫之原子連接(氫交換)：

若雜環基為另一基團之一部分(如在例如雜環基胺基或雜環基氧基中)，則雜環基之以上定義亦適用。

若雜環基之游離價飽和，則獲得雜環基團。

術語伸雜環基亦自先前定義之雜環基衍生。不同於雜環基，伸雜環基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自雜環基移除氫原子而獲得。相應基團為例如哌啶基及或或、 2,3-二氫-1H-吡咯基及或或或等。

若伸雜環基為另一基團之一部分(如在例如HO-伸雜環基胺基或H₂N-伸雜環基氧基中)，則伸雜環基之以上定義亦適用。

雜芳基表示單環雜芳環或具有至少一個雜芳環之多環，與相應芳基或環烷基(環烯基)相比其除一或多個碳原子外亦含有一或多個相同或不同之彼此獨立地選自氮、硫及氧之雜原子，其中所得基團必須化學穩定。存在雜芳基之先決條件為雜原子及雜芳族系統。若雜芳基經取代，則取代可彼此獨立地在各情況下在所有帶有氫之碳及/或氮原子上以單取代或多取代形式進行。雜芳基本身可作為取代基經由環系統之每一適當位置(碳與氮)連接至分子。

雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、啶基、苯并噁唑基、吡啶幷吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑幷吡啶基、咪唑幷噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、酞嗪基- N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

當雜芳基為另一基團之一部分(如在例如雜芳基胺基或雜芳基氧基中)時，雜芳基之以上定義亦適用。

若雜芳基之游離價飽和，則獲得雜芳族基。

因此術語伸雜芳基可自先前定義之雜芳基衍生。不同於雜芳基，伸雜芳基為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上第二價係由自雜芳基移除氫原子而獲得。相應基團為例如吡咯基及或或或等。

當伸雜芳基為另一基團之一部分(如在例如HO-伸雜芳基胺基或H₂N-伸雜芳基氧基中)時，伸雜芳基之以上定義亦適用。

上述二價基團(伸烷基、伸烯基、伸炔基等)亦可為複合基團(例如H₂N-C_1-4伸烷基或HO-C_1-4伸烷基-)之一部分。在此情況下，價數之一藉由所連接之基團飽和(在此情況下：-NH₂、-OH)，以使得此命名法中此類複合基團總體僅相當於單價取代基。

經取代意謂直接結合至所考慮中之原子的氫原子經另一原子或另一原子群(取代基)置換。視起始條件(氫原子數)而定，可在一個原子上進行單取代或多取代。若取代基及待取代原子之允許價數彼此對應且取代會產生穩定化合物 (亦即產生不會例如藉由重排、環化或消除自發轉化之化合物)，則僅可能用特定取代基進行取代。

諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂或其類似取代基之二價取代基僅可為碳原子處之取代基，而該二價取代基=O亦可為硫處之取代基。一般而言，取代可僅在環系統處藉由二價取代基進行，且需要藉由兩個偕位氫原子置換，亦即結合至在取代之前飽和之同一碳原子的氫原子。因此僅在環系統之基團-CH₂-或硫原子處可能藉由二價取代基進行取代。

立體化學/溶劑合物/水合物：除非另有說明，否則說明書或申請專利範圍或化學名稱中給出之結構式係指相應化合物本身，而且涵蓋其互變異構體、立體異構體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)、外消旋物、各別對映異構體以任何所需組合之混合物、非對映異構體之混合物、上文所提及形式(若該等形式存在)之混合物以及鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物及鹽可以溶劑合物形式(例如與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇等)之溶劑合物形式)或非溶劑合物形式存在。一般而言，就本發明而言，將溶劑合物形式(例如水合物)視為與非溶劑合物形式具有相等價值。

鹽：術語「醫藥學上可接受」在本文中用於表示根據一般公認之醫學意見適於與人類及/或動物組織結合使用且不會具有或產生任何過量毒性、刺激性或免疫反應或引發其他問題或併發症，亦即完全符合可接受之風險/效益比之化合物、物質、組合物及/或調配物。

術語「醫藥學上可接受之鹽」涉及所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由添加酸或鹼來改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)無機酸或有機酸關於鹼性官能基之鹽，諸如酸官能基(諸如羧酸等)之胺、鹼金屬或有機鹽。此等鹽尤其包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulphonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽(glycollylarsnilate)、己基間苯二酚鹽、海卓胺鹽、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸酯、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫醯胺鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、三乙碘化物(triethiodide)、銨鹽、苯乍生(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽及普魯卡因(procaine)鹽。其他醫藥學上可接受之鹽可由諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等之金屬陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法以帶有鹼性或酸性官能基之母體化合物為起始物來製備。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之相應鹼或酸在水或有機溶劑(諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈(或其混合物))中反應來合成。

適用於例如自反應混合物(例如三氟乙酸鹽)純化或分離化合物之除上述彼等鹽外的酸之鹽亦視為本發明之一部分。

在諸如以下之表述中：或或

字母A具有環命名之功能以便更易於例如指示所討論環與其他環之連接。

對於確定其所結合之鄰近基團及具有之原子價關鍵之二價基團而言，為說明目的，必要時將相應結合搭配物示於括弧中，如在以下表述中：或(R²)-C(O)NH-或(R²)-NHC(O)-；基團或取代基通常選自大量具有相應基團名稱之替代性基團/取代基(例如R ^a、R ^b等)。若反覆使用該基團定義本發明化合物之不同分子部分，則必須始終牢記將多次使用視為彼此完全獨立。

就本發明而言，治療有效量意謂能夠避免疾病症狀或預防或減緩此等症狀或延長所治療患者存活之物質的量。

縮寫清單

製備本發明化合物 概要

除非另有說明，否則所有反應係使用化學實驗室中常用之方法在可購得之裝置中進行。將對空氣及/或濕氣敏感之起始物質儲存於保護氣體下且與其之相應反應及操作在保護氣體(氮氣或氬氣)下進行。

化合物係根據Beilstein規則使用Autonom軟體(Beilstein)來命名。若化合物藉由結構式與其命名法來表示，則在相抵觸之情況下，以結構式為準。

微波反應在密封容器(較佳2、5或20 mL)中，較佳在攪拌下，在由Biotage製造之啟動器/反應器或由Anton Paar公司製造之Synthos 3000及Monowave 300中進行。

層析

薄層層析在現成矽膠60 TLC板上在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上進行。

本發明之實例化合物之製備型高壓層析(HPLC)用由Waters製造之管柱(名稱：Sunfire C18，5 μm，30×100 mm，部件編號186002572；X-Bridge C18，5 μm，30×100 mm，部件編號186002982)進行。

使用不同梯度之H₂O/乙腈或H₂O/MeOH來溶離化合物，其中較佳添加0.1% HCOOH至水中(酸性條件)。對於鹼性條件下層析而言，亦使用H₂O/乙腈梯度，且根據以下配方使水呈鹼性：用H₂O使5 mL碳酸氫銨溶液(158 g於1 L H₂O中之溶液)及2 mL氨(7 M MeOH溶液)達到1 L。

本發明之實例化合物之正相製備型高壓層析(HPLC)用由Macherey & Nagel製造之管柱(名稱：Nucleosil，50-7，40×250 mm)及由VDSoptilab製造之管柱(名稱：Kromasil 100 NH₂，10 μM，50×250 mm)進行。使用不同梯度之DCM/MeOH來溶離化合物，其中添加0.1% NH₃至MeOH中。

中間化合物之分析型HPLC(反應監測)用由Agilent、Waters及Phenomenex製造之管柱來進行。在各情況下分析設備亦具備質量偵測器。

HPLC質譜分析/UV光譜測定

使用由Agilent製造之HPLC-MS裝置(具有質量偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物之滯留時間/MS-ESI⁺。在注射峰溶離之化合物得到滯留時間t_滯留=0.00。

HPLC方法 製備型 製備型HPLC1

HPLC：333及334泵

管柱：Waters X-Bridge C18，5 μm，30×100 mm，部件編號186002982

溶離劑：A：10 mM NH₄HCO₃之H₂O溶液；B：乙腈(HPLC級)

偵測：UV/Vis-155

流速：50 mL/min

梯度：0.00 min：5% B

3.00-15.00 min：可變(參見個別方法)

15.00-17.00 min：100% B

製備型HPLC2

HPLC：333及334泵

管柱：Waters Sunfire C18，5 μm，30×100 mm，部件編號186002572

溶離劑：A：H₂O+0.2% HCOOH；B：乙腈(HPLC級)+0.2% HCOOH

偵測：UV/Vis-155

流速：50 mL/min

梯度：0.00 min：5% B

3.00-15.00 min：可變(參見個別方法)

15.00-17.00 min：100% B

分析型 方法A

方法B

方法C

方法D

方法E

方法F

方法G

方法H

方法I

方法J

方法K

方法L

方法M

方法N

方法O

方法P

方法Q

方法R

本發明化合物係藉由下文所描述之合成方法來製備，其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明，而不會限制其標的物及此等實例所主張之化合物的範疇。在不描述起始化合物製備之情況下，其可購得或可與本文所述已知化合物或方法類似地製備。文獻中所述之物質係根據公開之合成方法來製備。

合成途徑之通式流程及概述

2,4-二胺基嘧啶衍生物大體上可自相應經取代之氯嘧啶來製備。此等氯嘧啶之反應性藉由位置5之取代基控制，因而視此取代基之性質而定採用不同合成策略。

對於除三氟甲基(-CF₃)外之所有取代基而言，可在4位置進行官能化作為第一步。藉由使2,4-二氯化合物A1與相應胺R ⁴-NH₂反應，獲得中間物B，其又可藉由與(雜)芳族胺R ²-NH₂反應轉化成2,4-二胺基嘧啶C1。

或者，2,4-二胺基嘧啶C1亦可以2-甲基硫基-3H-嘧啶-4-酮作為起始物質藉由與(雜)芳族胺R ²-NH₂反應，接著經由中間物D及E在位置5鹵化來製備。環醯胺E可與磷醯氯反應獲得4-氯嘧啶F1，其又藉由與相應經組態胺R ⁴-NH₂反應產生C1。

在位置5經三氟甲基取代之2,4-二氯嘧啶A2可在氯化鋅存在下與(雜)芳族胺R ²-NH₂反應，且因此產生4-氯嘧啶F2，其又可與胺R ⁴-NH₂反應且轉化成2,4-二胺基嘧啶C2。

2,4-二胺基嘧啶C1及C2一方面可為本發明之目標化合物(I)，或另一方面可使用位置2及4中相應經保護之胺來製備，藉由習知方法脫除保護基且接著藉由一或多個衍生步驟(諸如醯胺形成、烷基化或胺化反應)轉化成命名為G1或G2之實際目標化合物(I)。亦可使用不藉助於保護基即可直接官能化或衍生之合成組分替代經保護之胺。

在本發明之目標化合物(I)中，基團R ²對應於具有以下結構之基團：且基團R ⁴對應於具有以下結構之基團：

1.製備羥吲哚組分(=胺R ⁴ -NH ₂ )

1.1製備4-氰基羥吲哚(方法A)。在140℃下，在氬氣下，在無水DMF(10 mL)中攪拌4-溴羥吲哚(2.0 g，9,43 mmol)、氰化鋅(680 mg，5.68 mmol)、參(雙亞苄基丙酮)二鈀(250 mg，0.27 mmol)及1,1'-二苯膦二茂鐵(300 mg，0.54 mmol)2小時。冷卻反應混合物且傾於30%乙醇水溶液上。濾出沈澱物，用水及EtOH消化且乾燥。

1.2製備4-氰基-3,3-二甲基羥吲哚(方法B)。在-72℃下在氬氣下使4-氰基羥吲哚(6.80 g，43.0 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液與氫化鈉(於白油中之60%分散液，7.0 g，175 mmol)組合且在此溫度下攪拌20分鐘。添加碘代甲烷(4.0 mL，64.3 mmol)，將反應混合物緩慢加熱至室溫且攪拌48小時。在-72℃下使混合物與飽和氯化銨溶液(38 mL)組合且分配於水與EtOAc之間。用EtOAc完全萃取水相，用水及飽和鹽水溶液洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物結晶或藉由管柱層析純化。

使用6當量NaH及7當量碘代甲烷獲得在氮處之額外烷基化。此外，可使用除碘代甲烷外之烷基化劑。

1.3製備4-氰基-3-螺環丙基羥吲哚(方法C)。將4-氰基羥吲哚(500 mg，3.16 mmol)溶解於2 mL無水DMF中且與248 μL(2.85 mmol)1,2-二溴乙烷組合。在溶液已冷卻至0℃之後，添加379 mg NaH(9.5 mmol，於油中之60%分散液)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將其與數毫升飽和氯化銨水溶液混合，用EtOAc萃取3次且經硫酸鈉乾燥經合併之有機相。在真空中消除揮發組分之後，藉由層析(RP相)純化殘餘物。

1.4製備4-胺基甲基-3,3-二甲基羥吲哚(方法D)。使4-氰基-3,3-二甲基羥吲哚(3.70 g，19.9 mmol)於MeOH(35 mL)及6 N HCl(15 mL)中之溶液與氧化鉑(500 mg)混合且在室溫下在5巴氫氣壓力下氫化17小時。過濾反應混合物且蒸發。

使用阮尼鎳(Raney nickel)及甲醇氨溶液作為溶劑來氫化4-氰基-3-螺環丙基羥吲哚(方法E)。

其他4-氰基羥吲哚亦可類似氫化。

2.製備中間物/實例化合物C1及G1或(I) 2.1變化形式1

2.1.1合成中間物B-1(方法F)。

在0℃下使2,4,5-三氯嘧啶A1-1(0.30 mL，2.61 mmol)於無水DCM中之溶液與N-乙基二異丙胺(1.4 mL，8.0 mmol)及4-胺基甲基-3,3-二甲基羥吲哚(653 mg，2.88 mmol)組合且在室溫下攪拌30分鐘。用稀氯化銨溶液及水洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，蒸發且用水結晶。

以5-溴-2,4-二氯嘧啶作為起始物類似地製備溴類似物B-2。

2.1.2以中間物B作為起始物，以通用方式合成中間物/實例化合物C1或(I)(方法G)。

在90℃下在無水2-丙醇(400 μL)中攪拌相應2-氯嘧啶 B(0.22 mmol)、(雜)芳族胺R²-NH₂(0.29 mmol)與甲烷磺酸(0.77 mmol)之混合物18小時。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

可使用對甲苯磺酸或三氟乙酸替代甲烷磺酸。可使用4-甲基-2-戊醇替代2-丙醇作為溶劑。若所用胺R²-NH₂具有BOC保護基，則此保護基在酸性反應條件下就地裂解。

以下中間物/實例化合物C1或(I)係藉由此方法來製備(表4)：

¹參見WO 2002/030927

²使用經BOC保護之胺R²-NH₂且就地裂解合成

³在各情況下，結構式之外消旋表述明確包括兩種組態，亦即

2.2變化形式2

2.2.1合成中間物D-1(方法H)。

在210℃下，在微波反應器中，攪拌2-甲基硫基-3H-嘧啶-4-酮(1.50 g，10.55 mmol)及4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(1.82 g，9.50 mmol)於無水NMP(5 mL)中之溶液40分鐘。凍乾反應混合物且藉由層析純化殘餘物。

2.2.2合成中間物E-1(方法I)。

在0℃下使D-1(910 mg，3.19 mmol)於無水乙酸(5 mL)中之溶液與溴(180 μL，3.51 mmol)於無水乙酸(5 mL)中之溶液組合且在室溫下攪拌60分鐘。藉由過濾分離所沈澱之固體。

2.2.3合成中間物F1-1(方法I)。

在沸騰溫度下攪拌E-1(780 mg，2.14 mmol)於氧氯化磷(8 mL)中之溶液30分鐘。冷卻混合物至0℃，滴於冰上，用飽和碳酸鉀溶液中和且用DCM完全萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。

2.2.4合成實例化合物I-8(C1-8)(方法I)。

在120℃下，在微波反應器(由Anton Paar製造之Synthos 3000，轉子4×24MG5)中在無水NMP(400 μL)中攪拌F1-1(70 mg，0.18 mmol)、N-乙基二異丙胺(0.64 mmol)與4-胺基甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(38 mg，0.19 mmol)之混合物10分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

2.3中間物/實例化合物C1或(I)衍生形成其他中間物/實例化合物G1或(I)。 2.3.1 Fmoc裂解(方法J)

使經Fmoc保護之化合物C1(例如C1-3或C1-4)與哌啶(5當量)在DMF(每1 g起始化合物10 mL)中組合且在室溫下攪拌 1小時。蒸發混合物且藉由管柱層析法純化粗產物。

獲得以下組分G1(表9)：

2.3.2醯胺裂解/去乙醯化(方法K)

在120℃下，在微波反應器中，在濃鹽酸(0.5 mL)中攪拌C1-1(1.22 g，2.22 mmol)15分鐘。用濃氨水使反應混合物呈鹼性，用水稀釋且用DCM完全萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化粗產物。

獲得以下組分G1(表10)：

3.製備中間物/實例化合物C2及G2或(I)

3.1以通用方式合成中間物F2(方法L)。

與WO 2005/023780類似地進行2-(雜)芳基胺基-4-氯-5-三氟甲基嘧啶衍生物F2之製備。視情況藉由層析純化所獲得之粗產物。

獲得以下組分F2(表11)：

⁵離析劑苯胺R²-NH₂係根據US 2008/300242製備

⁶離析劑苯胺R²-NH₂係與WO 2002/006232類似地製備

⁷離析劑苯胺R²-NH₂係與US 2008/300242類似地製備

⁸離析劑苯胺R²-NH₂係使用標準方法與WO 2006/021548類似地自4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯製備

⁹離析劑苯胺R²-NH₂係根據WO 2006/021548製備

¹⁰離析劑苯胺R²-NH₂係與WO 2005/016894類似地製備

¹¹ F2-10係使用標準方法自相應胺基苯甲酸(參見WO 2007/115999)藉由與亞硫醯氯及1-甲基哌啶-4-胺反應來製備

¹²離析劑苯胺R²-NH₂係使用標準方法與WO 2006/021548類似地自2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯製備

¹³離析劑苯胺R²-NH₂係使用標準方法與WO 2006/021548類似地自4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯及哌啶-4-甲酸乙酯製備

¹⁴離析劑苯胺R²-NH₂係自相應硝基化合物藉由還原製備

¹⁵離析劑苯胺R²-NH₂係根據以下方法或與以下方法類似地製備：

在氬氣氛圍中將4-氯-2-甲氧基-硝基苯(2.0 g，9.6 mmol)溶解於40 mL無水二噁烷中。將3-吡啶硼酸(1.77 g，14.4 mmol)添加至此混合物中，之後添加經脫氣之碳酸鈉溶液(10 mL，3 M)及氯化雙三苯膦-鈀(II)(337 mg，48 mmol)。在80℃下，在氬氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。在再添加碳酸鈉(3.2 g)及0.1當量鈀催化劑之後，在85℃下再攪拌混合物4小時。在冷卻之後，將反應混合物傾於水(100 mL)上，用乙酸乙酯(20 mL等分試樣)萃取3次，經硫酸鎂乾燥經合併之有機相且真空蒸發。利用環己烷/乙酸乙酯進行矽膠層析純化，得到偶合產物。

將所獲得之偶合產物(2.04 g，8.63 mmol)溶解於冰醋酸(100 mL)中，與氧化鉑(100 mg，0.1當量)混合且在室溫及9巴H₂壓力下氫化48小時。經由矽藻土過濾反應混合物，真空消除揮發組分，且將所獲得之溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中。用乙酸乙酯(30 mL等分試樣)萃取3次，經硫酸鎂乾燥經合併之有機相，接著在蒸發之後藉由層析(矽膠，環己烷/乙酸乙酯)純化且獲得苯胺。

將所獲得之苯胺(971 mg，4.71 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且添加碳酸二第三丁酯(1.03 g，4.71 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空濃縮之後，獲得經Boc保護之苯胺的粗產物，其可進一步直接使用。

¹⁶結構式之外消旋表述始終明確包括兩種組態，亦即

3.2中間物F2衍生形成其他中間物F2。 3.2.1合成中間物F2-17(Boc裂解，方法M)

在0℃下使F2-17(200 mg，0.43 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液與TFA(30當量)組合且在室溫下攪拌2小時。使混合物與水混合，用2 N NaOH中和且用DCM完全萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。

3.2.2合成中間物F2-18(還原胺化，方法N)

使F2-17(156 mg，0.43 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液與37%甲醛水溶液(1.2當量)及乙酸(2.4當量)組合且在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.4當量)。攪拌反應混合物16小時，且接著蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。視情況藉由管柱層析純化粗產物。

3.3以中間物F2作為起始物，以通用方式合成中間物/實例化合物C2或(I)(方法F)。

4-氯嘧啶組分F2與相應胺R⁴-NH₂之反應係根據方法F進行(參見2.1.1)

3.4中間物/實例化合物C2或(I)衍生形成其他中間物/實例化合物G2或(I)。 3.4.1 Boc裂解(方法O)

在0℃下使C2-1(2.0 g，3.26 mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液與TFA(5 mL)組合且在室溫下攪拌3小時。使混合物與水混合，用2 N NaOH中和且用DCM完全萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。視情況藉由管柱層析純化粗產物。

以下組分G2(表14)係藉由此方法來製備(或者，若使用Z保護基，則可以氫解方式進行裂解，方法P)：

3.4.2縮酮裂解(方法Q)

在室溫下攪拌C2-2(1.20 g，2.10 mmol)於6 N HCl(10 mL)及MeOH(5 mL)中之溶液18小時。在添加1.5 mL濃鹽酸之後，在室溫下再攪拌混合物2小時。用濃氨水使反應混合物呈鹼性，用水稀釋且用DCM完全萃取。用水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。視情況藉由管柱層析純化粗產物。

以下組分G2(表15)係藉由此方法來製備：

3.4.3烷基酯裂解(方法R)

使C2-9(320 mg，0.52 mmol)於THF(2 mL)及EtOH(0.5 mL)中之溶液與1 N NaOH(3當量)組合且在室溫下攪拌16小時。用1 N HCl中和反應混合物，蒸發至體積之三分之一且分配於水與DCM之間。用DCM完全萃取水相。用水洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。視情況藉由管柱層析純化粗產物。

3.4.4去苄化作用(方法S)

在室溫下，在1巴氫氣壓力下，在Pd(OH)₂存在下，在EtOH(6.5 mL)中氫化C2-10(155 mg，0.27 mmol)16小時。過濾反應混合物，且蒸發濾液。

3.4.5苄基酯裂解(方法T)

C2-11上之苄基酯裂解：與去苄化作用類似地進行苄基酯裂解(方法S，3.4.4)。

3.4.6鈴木偶合(Suzuki coupling)

3.4.6.1鈴木反應(方法U)

在120℃下，在氬氣下，在微波反應器中，在水(1.5 mL)及二噁烷(3 mL)中攪拌N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸四甲基乙二醇酯(192 mg，0.60 mmol)、C2-13(268 mg，0.50 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(36 mg，0.03 mmol)及碳酸鈉(159 mg，1.5 mmol)20分鐘。使反應混合物與EtOH(80 mL)組合，過濾且直接用於下一步驟。

3.4.6.2還原/氫化(方法V)

在H-Cube徑流反應器(Thalos Nano，40℃，流速：1 mL/min，全H₂模式，催化劑：10% Pd/C)中氫化來自先前步驟之反應混合物。蒸發反應混合物。

3.4.6.3 Boc裂解(參見方法O，3.4.1)

與方法O類似地裂解Boc保護基。

4.藉由實例化合物/中間物C1或C2、G1或G2及(I)之衍生來製備其他實例化合物(I) 4.1醯化 4.1.1通用合成：用酸氯化物醯化(方法W)

將相應化合物C1、C2、G1或G2溶解於無水DCM中，與酸氯化物(1.4當量)及三乙胺(3當量)組合且在室溫下攪拌3小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC-MS純化。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

4.1.2通用合成：醯胺與酸偶合(方法X)

使起始化合物(50 mg)於無水DMSO(1 mL)中之溶液與TBTU(1.5當量)、三乙胺(1.5當量)及相應羧酸(5當量)組合且在室溫下攪拌5小時。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

(在隨後步驟中藉由與TFA或HCl反應使又含有經Boc保護之胺基官能基之酸組分脫除保護基。)

以下實例化合物(表22)係藉由相應前驅體之醯化獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

4.2還原胺化 4.2.1通用合成：對於胺C1、C2、G1或G2進行還原胺化(方法Y)

將相應化合物C1、C2、G1或G2溶解於無水NMP中，與羰基化合物(3當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.9當量)組合且在室溫下攪拌1.5小時。使反應混合物與甲酸組合且藉由製備型HPLC-MS純化。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

以下實例化合物(表23)藉由相應前驅體之還原胺化獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

4.2.2通用合成：對於羰基化合物G1或G2進行還原胺化(參見方法Y)

根據方法Y使用具有羰基子結構之G1或G2及胺進行還原胺化。

以下實例化合物(表24)係藉由相應前.驅體之還原胺化獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以獲得其他實例化合物。

4.3磺醯化 4.3.1通用合成：磺醯化(方法Z)

將相應化合物C1、C2、G1或G2溶解於無水DCM中，與磺醯氯(1.4當量)及三乙胺(3當量)組合且在室溫下攪拌3小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC-MS純化。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

以下實例化合物(表25)係藉由相應前驅體之磺醯化來獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

4.4直接烷基化 4.4.1通用合成：烷基化(方法AA)

將相應化合物C1、C2、G1或G2溶解於無水DMSO中，與烷基鹵(1.2當量)及三乙胺(3當量)組合且在室溫下攪拌12小時。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

以下實例化合物(表26)係藉由相應前驅體之直接烷基化來獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

4.5醯胺與羧酸組分G1或G2偶合(參見方法X)

與方法X(亦即與TBTU)類似地進行醯胺偶合，其中例外為在此情況下相應化合物G1或G2具有羧基官能基且與胺反應。

以下實例化合物(表27)係藉由相應前驅體之醯胺偶合來獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

4.6酚系組分G1或G2上之衍生(方法AB)

在100℃下，在DMF中攪拌相應化合物G1或G2、有機鹵化物(例如烷基鹵，0.9當量)及碳酸鉀(1.9當量)48小時。使反應混合物分配於DCM與飽和鹽水溶液之間且完全萃取水相。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物。冷凍乾燥含有反應產物之溶離份。

或者，亦可藉由光延反應(Mitsonobu reaction)在酚系羥基官能基上進行衍生。

以下實例化合物(表28)係藉由相應前驅體之烷基化來獲得。所獲得之實例化合物首先可視情況藉由習知方法脫除保護基及/或藉由其他標準反應(例如直接烷基化、還原性烷基化、羧醯胺形成、磺醯胺形成、醯化等)來反應以形成其他實例化合物。

以下實例描述本發明化合物之生物活性，而本發明不限於此等實例。

通式(I)化合物之特徵為其在治療領域中之許多可能之應用。應特別提及彼等涉及例如對所培養人類腫瘤細胞之增殖以及對其他細胞(諸如內皮細胞)之增殖之抑制作用的應用。

胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)-激酶分析

激酶活性由DELFIA^®分析法(增強解離之鑭系元素螢光免疫分析法，Perkin Elmer)來量測。人類IGF-1R之細胞質激酶域(胺基酸964-1370)可在High Five^TM細胞(Invitrogen)中表現為具有麩胱甘肽-S-轉移酶標籤之融合蛋白(IGF-1R-GST)。在物質及對照物質存在下量測酶活性。將聚-麩胺酸-酪胺酸肽(pEY，Sigma Aldrich)及生物素標記pEY(bio-pEY)用作反應基質。

在96孔盤中使10 μL物質於25% DMSO中之溶液與30 μL IGF-1R-GST溶液(67 mM HEPES(pH 7.4)、15 μg/mL pEY、1.7 μg/mL bio-pEY、13.3 mM MgCl₂、3.3 mM二硫蘇糖醇、0.0033% Brij 35、2 ng IGF-1R-GST)混合。反應以10 μL 750 μM ATP溶液起始。在室溫下40分鐘之後，用50 μL停止溶液(250 mM EDTA、20 mM HEPES(pH 7.4))停止反應。將來自各反應之90 μL物質轉移於塗佈抗生蛋白鏈菌素之96孔盤上。在室溫下培育120分鐘之後，培養盤每孔用200 μL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌三次。培養盤每孔用100 μL針對磷酸酪胺酸之銪偶合抗體(用Perkin Elmer DELFIA分析緩衝液以1/2000稀釋)培育60分鐘。培養盤每孔用200 μL DELFIA洗滌緩衝液洗滌三次。將100 μL DELFIA增強溶液(Perkin Elmer)添加至各孔中且培育培養盤10分鐘。用Wallac Victor TRF讀取器量測螢光信號。使用程式Fifty(第2版)及GraphPad(第3.0版)計算抑制IGF-1R激酶活性之IC₅₀值。

表29展示使用以上分析法測定之實例化合物之IC₅₀值。

細胞IGF-1R磷酸化分析

如下量測活化細胞中物質針對IGF-1R磷酸化之活性：在含濕氣培育箱中在37℃、5% CO₂/95%空氣下在標準培養基 (DMEM，10%胎牛血清(FCS，Gibco)、1×MEM非必需胺基酸(NEAA，Gibco)、7.5%碳酸氫鈉(Gibco)及0.3 mg/mL嘌呤黴素(Puromycin)(Sigma))中培養小鼠纖維母細胞(用人類IGF-1R、Fibro-hIGF-1R轉染)。

於200 μL標準培養基中以每孔10000個Fibro-hIGF-1R細胞接種於96孔盤中且培養隔夜。第二天，吸濾培養基且在90 μL低血清培養基(DMEM，0.5% FCS、1×MEM NEAA、7.5%碳酸氫鈉)中再培養細胞24小時。向其中添加10 μL物質溶液(用低血清培養基稀釋)，且在恆溫箱中再培育細胞120分鐘。藉由添加IGF-1(於低血清培養基中20 ng/mL)活化IGF-1R之磷酸化持續30分鐘。所有其他培育均在室溫下進行。自各孔吸濾上清液，且將細胞固定於每孔100 μL 4%三聚甲醛(用PBS稀釋)中。吸濾孔中之上清液，且使細胞在每孔300 μL 0.1% TritonX-100(用PBS稀釋)中滲透5分鐘。再次吸濾上清液且在淬滅緩衝液(具有0.1% TritonX-100及1.2%過氧化氫之PBS)中培育細胞20分鐘以抑制細胞之內源性過氧化酶。每孔用300 μL具有0.1% TritonX-100之PBS洗滌細胞5分鐘，且接著每孔用100 μL阻斷緩衝液(具有0.1% TritonX-100及5%牛血清白蛋白(BSA)之PBS)培育60分鐘。阻斷緩衝液交換成50 μL第一抗體緩衝液(用阻斷緩衝液以1/1000稀釋來自Cell Signaling Technology之抗磷酸IGF-1受體β(Tyr1135/1136)/胰島素受體β(Tyr1150/1151)(19H7)兔子單株抗體)且在4℃下培育培養盤隔夜。第二天，在室溫下用300 μL PBS/0.1% TritonX-100洗滌培養盤5分鐘，且接著在室溫下每孔用50 μL第二抗體緩衝液(用阻斷緩衝液以1/500稀釋山羊抗兔子免疫球蛋白-辣根過氧化酶(HRP)(Dako))培育60分鐘。首先用300 μL PBS/0.1% TritonX-100洗滌培養盤5分鐘，且接著在室溫下用300 μL PBS再洗滌5分鐘。培養盤每孔用100 μL過氧化酶溶液(來自Kirkegaard & Perry Laboratories,Inc之TMB過氧化酶受質與過氧化酶溶液B之1：1混合物)顯色10分鐘。每孔用100 μL停止溶液(1 M磷酸)停止反應。用SpectraMax吸光度讀取器在450 nm下量測各孔中之吸光度。使用程式Fifty(第2版)及GraphPad(第3.0版)計算抑制活化細胞中IGF-1R磷酸化之EC₅₀值。

本發明化合物(I)一般在上文所述細胞分析法中展示良好抑制作用，亦即例如EC₅₀值小於5 μmol/L，通常小於3 μmol/L。

細胞增殖分析

活體外測試TC-71(尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))及HCT 116(結腸直腸癌)癌細胞株中化合物之抗增殖作用。公開科學資料已描述用胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)信號傳導路徑干擾會降低TC-71細胞之增殖[1]。因此TC-71細胞充當監測化合物針對IGF-1R介導之細胞增殖之活性的陽性對照細胞株。相比之下，公開資料已表明HCT 116細胞之增殖與IGF-1R信號傳導無關[2]。因此，HCT 116細胞株充當陰性對照。

於180 μL IMDM+10%胎牛血清(FCS)+青黴素/鏈黴素中以每孔2000個TC-71細胞或1000個HCT 116細胞接種於96孔微量滴定盤中。將盤置於細胞培養恆溫箱(37℃，於95% O₂/5% CO₂之含濕氣氛圍中)中隔夜。第二天，將一式兩份製備之化合物之連續稀釋液轉移於細胞層(無化合物之對照組)上。在細胞培養恆溫箱中再培養細胞72小時。將20 μL Alamar Blue^TM(Serotec Ltd,Düsseldorf,Germany)添加至各孔中且在細胞培養恆溫箱中培育培養盤7小時。接著量測螢光(消光波長為544 nm且在590 nm下發射)且校正之數據藉由迭代計算擬合具有可變希爾斜率(Hill slope)之S形曲線分析程式(Graph Pad Prism)，以測定IC₅₀值。

根據此分析法在TC-71細胞上測定以下化合物之EC₅₀範圍(「+++」<50 nM；50 nM<「++」<250 nM；250 nM<「+」<3 μM)：

除TC-71之外，顯示先前已表明對IGF-1R抑制作用敏感之來自不同組織來源之若干其他癌症細胞株對化合物(I)敏感。實例包括COLO 205(結腸直腸癌)[3]；LP-1(多發性骨髓瘤)[4]及HL-60(急性骨髓白血病)[5]。

參考文獻清單

1 Manara,M.C.,Landuzzi,L.,Nanni,P.,Nicoletti,G.,Zambelli,D.,Lollini,P.L.,Nanni,C.,Hofmann,F.,Garcia-Echeverria,C.,Picci,P.and Scotlandi,K.(2007)Preclinical in vivo study of new insulin-like growth factor-I receptor--specific inhibitor in Ewing's sarcoma.Clin.Cancer Res.,13,1322-1330.

2 Pitts,T.M.,Tan,A.C.,Kulikowski,G.N.,Tentler,J.J., Brown,A.M.,Flanigan,S.A.,Leong,S.,Coldren,C.D.,Hirsch,F.R.,Varella-Garcia,M.,Korch,C.and Eckhardt,S.G.(2010)Development of an integrated genomic classifier for a novel agent in colorectal cancer：approach to individualized therapy in early development.Clin Cancer Res.,16,3193-3204.

3 Haluska,P.,carboni,J.M.,Loegering,D.A.,Lee,F.Y.,Wittman,M.,Saulnier,M.G.,Frennesson,D.B.,Kalli,K.R.,Conover,C.A.,Attar,R.M.,Kaufmann,S.H.,Gottardis,M.and Erlichman,C.(2006)In vitro and in vivo antitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor,BMS-554417.Cancer Res.,66,362-371.

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5 Wahner Hendrickson,A.E.,Haluska,P.,Schneider,P.A.,Loegering,D.A.,Peterson,K.L.,Attar,R.,Smith,B.D.,Erlichman,C.,Gottardis,M.,Karp,J.E.,carboni,J.M.and Kaufmann,S.H.(2009)Expression of insulin receptor isoform A and insulin-like growth factor-1 receptor in human acute myelogenous leukemia：effect of the dual-receptor inhibitor BMS-536924 in vitro.Cancer Res.,69,7635-7643.

基於本發明之通式(I)化合物、其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體、其混合物及所有上述形式之鹽的生物特性，其適用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病。

該等疾病包括例如：病毒感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；發炎疾病及自體免疫疾病(例如結腸炎、關節炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、絲球體腎炎及創口癒合)；細菌、真菌及/或寄生蟲感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤(例如癌瘤及肉瘤)、皮膚疾病(例如牛皮癬)；基於增生之疾病，其特徵為細胞(例如纖維母細胞、肝細胞、骨及骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞(例如子宮內膜增生))之數目增加；骨疾病及心臟血管疾病(例如再狹窄及肥大)。其亦適用於保護增殖細胞(例如毛髮、腸、血液及祖細胞)避免由輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA損傷。

舉例而言(但不限於)以下癌症可用本發明化合物治療：腦腫瘤，諸如聽神經瘤、星形細胞瘤(諸如囊樣含毛的星形細胞瘤(pilocytic astrocytomas)、纖維型星形細胞瘤、原漿型星形細胞瘤、肥胖型星形細胞瘤(gemistocytary astrocytoma)、退行性星形細胞瘤)及神經膠母細胞瘤、腦淋巴瘤、腦轉移、垂體腫瘤(諸如泌乳素瘤)、產生HGH(人生長激素)之腫瘤及產生ACTH之腫瘤(促腎上腺皮質激素)、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、腦脊膜瘤及少枝膠質瘤；神經腫瘤(贅瘤)，諸如植物性神經系統之腫瘤，諸如交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤、副神經節瘤(嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、嗜鉻細胞瘤(chromaffinoma))及頸動脈球瘤、周圍神經系統上之腫瘤(諸如截肢性神經瘤、神經纖維瘤、神經瘤(neurinoma)(神經鞘瘤(neurilemmoma)、許旺細胞瘤(Schwannoma))及惡性許旺細胞瘤以及中樞神經系統腫瘤，諸如腦及骨髓腫瘤；腸癌，諸如直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸及十二指腸之腫瘤；眼瞼腫瘤，諸如基底細胞瘤(basalioma)或基底細胞癌；胰臟癌或胰臟之癌瘤；膀胱癌或膀胱之癌瘤；肺癌(支氣管肺癌)，諸如小細胞支氣管肺癌(燕麥細胞癌瘤)及非小細胞支氣管肺癌(NSCLC)(諸如扁平上皮癌、腺癌及大細胞支氣管肺癌)；乳癌，諸如乳癌瘤，諸如浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、侵襲性小葉癌、管狀癌、腺樣囊性癌及乳頭狀癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphomas，NHL)，諸如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈樣真菌病；子宮癌或子宮內膜癌或子宮體癌；CUP症候群(未明原發癌)；卵巢癌或卵巢癌瘤，諸如黏液癌、子宮內膜癌或漿液性癌；膽囊癌；膽管癌，諸如克拉茨金腫瘤(Klatskin tumour)；睪丸癌，諸如精原細胞瘤及非精原細胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，諸如惡性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，諸如慢性淋巴細胞白血病、白血病性網狀內皮組織增殖(leukaemic reticuloendotheliosis)、免疫細胞瘤、漿細胞瘤(多發性骨髓瘤)、免疫母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T區蕈樣真菌病、大細胞退行性淋巴母細胞瘤及淋巴母細胞瘤；喉癌，諸如聲帶腫瘤、聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜伊紅性肉芽腫(eosinophilic granuloma)、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、網狀細胞肉瘤、漿細胞瘤、纖維性發育不良(fibrous dysplasia)、青少年骨囊腫及動脈瘤樣骨囊腫；頭部及頸部腫瘤，諸如唇、舌、口底、口腔、齒齦、上齶、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，諸如肝臟細胞癌瘤或肝細胞癌(HCC)；白血病，諸如急性白血病，諸如急性淋巴細胞/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，諸如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，諸如乳頭狀、管狀及黏液腺癌、指環細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌瘤及未分化癌瘤；黑素瘤，諸如淺表擴散性、結節型、惡性小痣型及肢端雀斑型黑素瘤；腎臟癌，諸如腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或格臘維次氏腫瘤(Grawitz's tumour)；食道癌或食道之癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；喉癌或咽癌，諸如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；視網膜胚細胞瘤；陰道癌或陰道癌瘤；扁平上皮癌、腺癌、原位癌瘤、惡性黑素瘤及肉瘤；甲狀腺癌，諸如乳頭狀、濾泡性及髓質性甲狀腺癌以及退行性癌瘤；皮膚之有棘細胞癌(spinalioma)、類表皮癌(epidormoid carcinoma)及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外陰癌。

新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，視情況亦與放射線療法或諸如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體之其他「目前先進技術」化合物組合。

通式(I)化合物可獨立使用或與本發明之其他活性物質組合使用，視情況亦與其他藥理學活性物質組合。

可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括(但不限於)激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(luprolide))、生長因子抑制劑(生長因子諸如「血小板衍生生長因子(PDGF)」、「纖維母細胞生長因子(FGF)」、「血管內皮生長因子(VEGF)」、「表皮生長因子(EGF)」、「胰島素樣生長因子(IGF)」、「人類表皮生長因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)」及「肝細胞生長因子(HGF)」，抑制劑為例如「生長因子」抗體、「生長因子受體」抗體及酪胺酸激酶抑制劑(諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗代謝物(例如抗葉酸物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲賽(raltitrexed)、嘧啶類似物(諸如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabin)及吉西他濱(gemcitabin))、嘌呤及腺苷類似物(諸如巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、克拉屈濱(cladribine)及噴司他汀(pentostatin))、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine))：抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclin)(諸如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲佐菌素(streptozocin))；鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin))；烷基化劑(例如雌二醇氮芥(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲(諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派 (thiotepa))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，諸如長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesin)、長春瑞濱(vinorelbin)及長春新鹼(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))；微管蛋白抑制劑；PARP抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos))、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantron))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、B-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1抑制劑、PI3K抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDKs之抑制劑、極光激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、IGF-1R抑制劑、ErbB受體抑制劑、雷帕黴素類似物(例如依維莫司(everolimus)、西羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))及各種化學治療劑，諸如胺磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、利妥昔單抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。

其他可能之組合搭配物為2-氯去氧腺苷、2-氟去氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-阿立辛(3-alethine)、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羥基喜樹鹼、16-氮雜-埃博黴素B、A 105972、A 204197、阿比特龍(abiraterone)、阿地白介素(aldesleukin)、亞利崔托寧(alitretinoin)、阿伏維汀-7(allovectin-7)、六甲蜜胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、胺萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿紮吖醌(apaziquone)、阿樸嗎啡(apomine)、阿瑞諾斯(aranose)、阿哥拉濱(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、阿瑞他汀PE(auristatin PE)、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(甘甯單抗(ganitumab))、ARRY 162、ARRY 438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ 680、AS-703026(普馬斯替布(primasertib))、阿瓦斯汀(avastin)、AZD-2014、氮雜胞苷(azacytidine)、氮雜埃博黴素B(azaepothilone B)、氨萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BAY 80-6946、BBR-3464、BBR-3576、貝伐單抗(bevacizumab)、BEZ-235、二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、硫酸博萊黴素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、 BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992(阿法替尼(afatinib)、托莫托克(tomtovok))、BIBF 1120(萬格夫(vargatef))、BI 836845、BI 2536、BI 6727、BI 836845、BI 847325、BI 853520、BIIB-022、博萊黴素酸(bleomycinic acid)、博萊黴素A、博萊黴素B、布瑞萬尼(brivanib)、苔蘚抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、布斯利辛(brostallicin)、白消安(busulphan)、BYL-719、CA-4前藥、CA-4、CapCell、鈣化三醇(calcitriol)、卡拉替尼(canertinib)、堪佛司非米德(canfosfamide)、卡西他濱(capecitabine)、羧基鄰苯二甲酸鉑(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1頭孢克肟(cefixime)、頭孢拉寧(ceflatonin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西馬多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西侖吉肽(cilengitide)、環孢靈(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、克羅拉濱(clofarabin)、秋水仙鹼(colchicin)、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、COT抑制劑、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3自念珠藻環肽52(CMT-3 cryptophycin 52)、CTP-37、CTLA-4單株抗體、CP-461、CV-247、氰基嗎啉基小紅莓、阿糖胞苷、D 24851、地西他濱(decitabine)、小紅莓(deoxorubicin)、去氧魯比辛黴素(deoxyrubicin)、去氧柯福黴素(deoxycoformycin)、縮肽(depsipeptide)、去氧埃博黴素 B、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、地多西(didox)、DMDC、海兔毒素10(dolastatin 10)、多拉達唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、依達曲沙(edatrexat)、依多曲肽(edotreotide)、乙丙昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EGFR抑制劑、EKB-569、EKB-509、恩紮妥林(enzastaurin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、埃博黴素B、依帕珠單抗(epratuzumab)、ER-86526、埃羅替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷、乙炔基雌二醇、依喜替康(exatecan)、甲磺酸依喜替康、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、芬妥木單抗(figitumumab)、氟尿苷(floxuridine)、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、伽柔比星(galarubicin)、麥芽糖鎵(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(皮克斯貝(pictrelisib))、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(達波尼布(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司瓊(granisetron)、赫塞汀(herceptine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、組織胺(histamine)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、玻糖醛酸(hyaluronic acid)、羥基脲(hydroxyurea)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、依達曲沙(idatrexate)、雙烯雌素(idenestrol)、IDN-5109、IGF-1R抑制劑、IMC-1C11、IMC-A12(西徐圖單抗(cixutumumab))、依莫諾(immunol)、英迪拉默(indisulam)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、介白素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、洛那法尼(ionafarnib)、伊匹單抗(ipilimumab)、異丙鉑(iproplatin)、伊洛福芬(irofulven)、異高軟海綿素-B(isohomohalichondrin-B)、異黃酮(isoflavone)、異維甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、結合雌激素、卡勒德F(kahalid F)、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛鉑(lobaplatin)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、亮丙立德(leuprolide)、亮丙瑞林(leuporelin)、來昔決南釤(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、德卟啉鑥(lutetium texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU 223651、勒托替康(lurtotecan)、LY-S6AKT1、LY-2780301、馬磷醯胺(mafosfamide)、馬立馬司他(marimastat)、雙氯乙基甲胺(mechloroethamine)、MEK抑制劑、MEK-162、甲睪酮(methyltestosteron)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、 MDX-H210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米諾膦酸(minodronic acid)、絲裂黴素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(達洛莫單抗(dalotuzumab))、MLN518、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸鹽(neridronate)、來那替尼(neratinib)、蕾莎瓦(Nexavar)、鯊癌靈(neovastat)、尼羅替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝化甘油(nitroglycerin)、諾拉曲特(nolatrexed)、諾瑞林(norelin)、N-乙醯半胱胺酸、06-苄基鳥嘌呤、奧利默森(oblimersen)、奧美拉唑(omeprazole)、奧斯菲吉(oncophage)、oncoVEX^GM-CSF、奧彌拉汀(ormiplatin)、奧特坦斯(ortataxel)、OX44抗體、OSI-027、OSI-906(林斯替尼(linsitinib))、4-1BB抗體、奧克曲唑(oxantrazole)、雌激素、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕妥匹隆(patupilone)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、乙二醇化非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗體、PEG-太平洋紫杉醇、白蛋白穩定之太平洋紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、盤曲克斯(pentrix)、哌立福新(perifosine)、紫蘇子醇(perillylalcohol)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、PI3K抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(維羅非尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、 PT-100、PWT-33597、PX-866、吡鉑(picoplatin)、丁酸特戊醯氧基甲酯、匹蒽醌(pixantrone)、苯妥帝爾O(phenoxodiol O)、PKI166、普來曲塞(plevitrexed)、普卡黴素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、波弗黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、奎喃德(quinamed)、奎努普丁(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司瓊(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、RDEA-436、蝴蝶黴素類似物(rebeccamycin analogues)、受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、雷維米德(revimid)、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG7440、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培(rinfabate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、羅非昔布(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR 109881A、柔紅苯腙(rubidazone)、魯比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、RX-0201、S-9788、薩巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、SB 408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺鉑(spiroplatin)、角鯊胺(squalamine)、環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、紓癌特(sutent)、T 900607、T 138067、TAK-733、 TAS-103、泰克地那林(tacedinaline)、他拉泊芬(talaporfin)、特羅凱(Tarceva)、他瑞奎塔(tariquitar)、他斯索蘭(tasisulam)、剋癌易(taxotere)、他克普辛(taxoprexin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睪固酮(testosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、替米利芬(tesmilifene)、四鉑(tetraplatin)、河豚毒素鹼(tetrodotoxin)、替紮他濱(tezacitabine)、沙立度胺(thalidomide)、西柔魯斯(theralux)、吡柔比星(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺他辛(thymectacin)、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、雷替曲塞(tomudex)、托瑞莫芬(toremofin)、曲貝替定(trabectedin)、TransMID-107、反式維生素A酸(transretinic acid)、曲妥珠單抗(traszutumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、維甲酸(tretinoin)、三乙醯尿苷(triacetyluridine)、三安平(triapine)、曲西立濱(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD 258、拉帕替尼(tykerb/tyverb)、尤塞丁(urocidin)、伐柔比星(valrubicin)、凡塔藍尼(vatalanib)、長春新鹼、長春氟寧(vinflunine)、維力金(virulizin)、WX-UK1、WX-554、維克替比(vectibix)、希羅達(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD- 0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑來膦酸(zolcdronat)及唑喹達(zosuquidar)。

適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓劑、溶液(尤其注射(皮下、靜脈內、肌肉內)及輸注用溶液)、酏劑、乳液或可分散性散劑。醫藥學活性化合物之含量應在整個組合物之0.1重量%至90重量%、較佳0.5重量%至50重量%之範圍內，亦即量足以達到下文所示劑量範圍。必要時，可一天數次提供所示劑量。

適合之錠劑可例如藉由使活性物質與已知賦形劑混合而獲得，該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或用以延遲釋放之試劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。該等錠劑亦可包含若干層。

因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑包衣之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)塗覆類似於錠劑所製造之核心來製備。為實現延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由許多層組成。類似地，錠劑包衣可由許多層組成以實現延遲釋放，可能使用上述用於錠劑之賦形劑。

含有本發明之活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有諸如糖精、環己胺磺酸鹽、丙三醇或糖之甜味劑及風味增強劑，例如調味劑，諸如香草精或橙提取物。其亦可含有懸浮液佐劑或諸如羧甲基纖維素鈉之增稠劑、諸如脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物的濕潤劑或諸如對羥基苯甲酸酯之防腐劑。

注射及輸注用溶液係以常見方式製備，例如添加等張劑、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)或穩定劑(諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若使用水作為稀釋劑，則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化劑或溶解助劑，且轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。

含有一或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊可例如藉由使活性物質與惰性載劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其包裝於明膠膠囊中來製備。

適合之栓劑可藉由例如與為此目的而提供之載劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製備。

可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)；植物油(例如花生油或芝麻油)；單官能醇或多官能醇(例如乙醇或丙三醇)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)；合成礦物粉末(例如高度分散矽酸及矽酸鹽)；糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化劑(例如木質素、亞硫酸廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)；及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。

製劑係藉由常見方法投與，較佳藉由經口或經皮途徑，最佳藉由經口途徑投與。對於經口投藥而言，錠劑除含有上述載劑外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉(較佳為馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種添加劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程中。在水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上述賦形劑外之各種風味增強劑或著色劑組合。

對於非經腸使用而言，可使用活性物質與適當液體載劑之溶液。

靜脈內使用之劑量為每小時1 mg至1000 mg，較佳介於每小時5 mg與500 mg之間。

然而，視體重、投藥途徑、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔而定，有時可能需要偏離所示量。因此，在一些情況下，使用小於上文給出之最小劑量可能足夠，而在其他情況下，可能必須超過上限。當大量投與時，宜將其分成遍佈一天中之多個較小劑量。

以下調配物實例說明本發明，但不限制其範疇：醫藥調配物之實例

將精細研磨之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物，接著用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液濕潤，捏合，濕式造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂且混合在一起。壓製混合物以產生適當形狀及尺寸之錠劑。

將精細研磨之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩選混合物且與剩餘玉米澱粉及水一起操作形成顆粒，將其乾燥且篩選。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合在一起，且壓製混合物以形成適當尺寸之錠劑。

C)安瓿溶液

將活性物質溶解於水中達其自身pH值或視情況達pH 5.5至6.5，且添加氯化鈉使其等張。過濾所獲得之溶液使其無熱原質，且在無菌條件下將濾液轉移至安瓿中，接著滅菌且藉由熔融物來密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。

Claims

一種通式(I)化合物， R ⁵係選自三氟甲基及鹵素；R ⁶、R ⁷及R ⁸在各情況下獨立地選自氫及C_1-4烷基，或R ⁶及R ⁷連同其所鍵結之碳原子一起形成飽和的3至5員烴環；環系統A係選自C_6-10芳基、3至14員雜環基及5至12員雜芳基；各R ⁹在各情況下獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素及-CN；m表示0、1、2或3；L ¹係選自一鍵、-(CH₂)_n-O、-(CH₂)_n-NH、-(CH₂)_n-NH-C(O)、-(CH₂)_n-C(O)-NH、-(CH₂)_n-及-(CH₂)_n-C(O)，而在本發明命名法中，右側之該連接基團L ¹結合至該環系統A；n表示0、1、2或3；環系統B係選自4至10員飽和或不飽和雜環基及苯基；各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b； p表示0、1、2或3；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-SR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^f)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^fC(O)R^c、-NR^fC(O)OR^c、-NR^fC(O)NR^cR^c、-NR^fC(NR^f)NR^cR^c及-NR^fS(O)₂R^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-SR^e、-NR^eR^e、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(NR^f)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂NR^eR^e、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)OR^e、-NR^fC(O)NR^eR^e、-NR^fC(NR^f)NR^eR^e及-NR^fS(O)₂R^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基，而該等化合物(I)亦可視情況以其互變異構體、外消旋物、對映異構體、非對映異構體或其混合物之形式或以所有該等上述形式之各別鹽形式存在。
如請求項1之化合物，其中R ⁵表示三氟甲基。
如請求項1之化合物，其中R ⁵表示氯。
如請求項1之化合物，其中R ⁵表示溴。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R ⁶及R ⁷在各情況下表示甲基且R ⁸表示氫。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R ⁶、R ⁷及R ⁸在各情況下表示氫。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R ⁶及R ⁷連同其所鍵結之碳原子一起形成環丙基環且R ⁸表示氫。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統A係選自苯基及5至6員雜芳基。
如請求項8之化合物，其中環系統A為苯基。
如請求項8之化合物，其中環系統A為5至6員含氮雜芳基。
如請求項10之化合物，其中環系統A為吡啶基或吡唑基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中m具有值0。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自鹵素、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基。
如請求項13之化合物，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自C_1-4烷基及C_1-4烷氧基。
如請求項14之化合物，其中m具有值1或2，及R ⁹係選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統A及該m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自氫、C_1-4烷基及C_1-4烷氧基，及R ^9b係選自氫及C_1-4烷基。
如請求項16之化合物，其中環系統A及該m個基團R ⁹一起表示 R ^9a係選自氫、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，及R ^9b係選自氫、甲基及乙基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統A及該m個基團R ⁹一起表示
如請求項1至4中任一項之化合物，其中L ¹係選自一鍵、-(CH₂)₂-O、-NH-C(O)、-C(O)-NH-及-C(O)，而在本發明命名法中，右側之該連接基團L ¹結合至該環系統A。
如請求項19之化合物，其中L ¹對應於一鍵。
如請求項19之化合物，其中L ¹係選自-(CH₂)₂-O、-NH-C(O)-及-C(O)-。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統B為4至10員飽和或不飽和雜環基。
如請求項22之化合物，其中環系統B為5至7員飽和及含氮雜環基。
如請求項23之化合物，其中環系統B係選自哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基及2,5-二氮雜-雙環[2,2,1]庚基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中p具有值0。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中p具有值1或2，各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中p具有值1或2，各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基及4至7員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。
如請求項1之化合物，其中P具有值1。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-SR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(NR^f)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^fC(O)R^c、-NR^fC(O)OR^c、-NR^fC(O)NR^cR^c、-NR^fC(NR^f)NR^cR^c及-NR^fS(O)₂R^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-SR^e、-NR^eR^e、鹵素、-CN、-NO₂、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(NR^f)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-S(O)₂R^e、 -S(O)₂NR^eR^e、-NR^fC(O)R^e、-NR^fC(O)OR^e、-NR^fC(O)NR^eR^e、-NR^fC(NR^f)NR^eR^e及-NR^fS(O)₂R^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10環烷基、C_4-10環烯基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。
如請求項29之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基及3至14員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之 R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_6-10芳基、5至12員雜芳基及3至14員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。
如請求項30之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自R ^a及R ^b；各R ^a獨立地表示視情況經一或多個相同或不同之R ^b及/或R ^c取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基及4至7員雜環基；各R ^b在各情況下獨立地選自-OR^c、-NR^cR^c、鹵素、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-S(O)₂R^c及-S(O)₂NR^cR^c，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O 僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^c獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^d及/或R ^e取代之基團，其係選自C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基；各R ^d在各情況下獨立地選自-OR^e、-NR^eR^e、-CN、-C(O)R^e、-C(O)OR^e及-NR^fC(O)OR^e，以及二價取代基=O，而該二價取代基=O僅可為非芳環系統中之取代基；各R ^e獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不同之R ^f取代之基團，其係選自C_1-6烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環基，及各R ^f在各情況下獨立地選自氫及C_1-6烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自-C(O)-C_1-4烷基、氫、C_1-6烷基(CN)、C_1-6鹵烷基-C(O)-O-C_1-4烷基、-COOH、(C_1-4烷基)₂N-C_1-4伸烷基-C(O)、(C_1-4烷基)NH-C_1-4伸烷基-C(O)、H₂N-C_1-4伸烷基-C(O)、HO-C_1-4伸烷基-C(O)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、C_1-4烷基-O-C_1-4伸烷基-C(O)、4至6員雜環基(視情況經C_1-4烷基、C_3-6環烷基或3至6員雜環基取代)、C_3-6環烷基、C_3-6環烷基-C_1-4烷基、HO-C_2-4烷基、C_1-4烷基-O-C_2-4烷基、HO-C_2-4鹵烷基、C_1-4烷基-S(O)₂、C_1-4烷基-NH-C(O)-C_1-4烷基、H₂N-C(O)-C_1-4烷基及C_1-4烷基-S(O)₂-C_1-4烷基。
如請求項32之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示
如請求項1至4中任一項之化合物，其中環系統B及該p個基團R ¹⁰一起表示各R ¹⁰在各情況下獨立地選自C_1-4烷基-O-C_2-4伸烷基-NH、C_1-4烷基-O-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、HO-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、HO-C_2-4伸烷基-NH、4至6員雜環基(視情況經C_1-4烷基、3至6員雜環基、鹵素、-OH、-CN、C_1-4烷氧基、-N(C_1-4烷基)₂或C_3-6環烷基取代)、(C_1-4烷基)₂N-C_2-4伸烷基-N(C_1-4烷基)、(C_1-4烷基)₂N-C_2-4伸烷基-NH、-N(C_1-4烷基)₂、-NH(C_1-4烷基)、C_1-4烷基-NH-C(O)-及(C_1-4烷基)₂N-C(O)-。
如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病。
如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防癌症。
如請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌及前列腺癌。
一種如請求項1至35中任一項之通式(I)化合物或一種其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用以製造用於治療及/或預防癌症之藥劑。
一種醫藥製劑，其含有一或多種如請求項1至35中任一項之通式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性物質，視情況組合習知賦形劑及/或載劑。
一種醫藥製劑，其包含如請求項1至35中任一項之通式(I)化合物或一種其醫藥學上可接受之鹽及至少一種不同於式(I)之其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。