CN102695700A

CN102695700A - 用作蛋白酪氨酸激酶2抑制剂的嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN102695700A
Application number: CN201080054924XA
Authority: CN
Inventors: H.斯塔特米勒; I.萨旁特齐斯
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2012-09-26
Also published as: BR112012007300A2; MX2012003101A; JP2013506636A; IL218543A0; EP2483249A1; AR078513A1; UY32916A; ECSP12011830A; PE20121431A1; WO2011039344A1; AU2010302648A1; AP2012006166A0; ZA201201703B; IN2012DN02714A; US8466155B2; KR20120092617A; EA201200552A1; TN2012000142A1; EP2483249B1; JP5702390B2

Abstract

本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中基团R¹至R⁵、A、Q、m、n、p及q如权利要求1中所定义，所述化合物为FAK/PTK2抑制剂，因此适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病；本发明还涉及所述化合物作为药物的用途。

Description

用作蛋白酪氨酸激酶2抑制剂的嘧啶衍生物

本发明涉及新的通式(1a)和(1b)的嘧啶类化合物、其异构体、制备这些嘧啶类化合物的方法，及其作为药物的用途，

其中，基团R¹至R⁵、A、Q、m、n、p及q均具有权利要求与说明书中所给出的意义。

发明背景

获得关于侵入与转移性质的肿瘤细胞需要特异的存活信号。这些信号允许它们克服特殊的细胞凋亡机制(失巢凋亡(anoikis))，其尤其是通过细胞粘附的损失而触发。在此过程中，粘着斑激酶(FAK/PTK2)为必要信号分子之一，其一方面通过所谓的″粘着斑″控制细胞-基质交互作用，而另一方面赋予失巢凋亡(anoikis)抵抗性。通过抑制PTK2干扰这种机制可导致肿瘤细胞的细胞凋亡，且限制肿瘤的侵入与转移生长。此外，粘着斑激酶对于肿瘤-有关联内皮细胞的生长、迁移及存活具有重大意义。因此，抗血管生成活性亦可通过抑制PTK2达成。

通常已知嘧啶类化合物作为激酶的抑制剂。因此，例如在国际专利申请WO 2008/038011中将嘧啶公开为Aurora激酶抑制剂，所述嘧啶在4位上具有氧基甲基哌啶基且在5位上具有氟作为取代基。

本发明的目的在于提供新的嘧啶类化合物作为活性物质，其可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本发明的另一目的在于提供嘧啶类化合物，其在体外和/或体内对于酶PTK2具有抑制作用，且具有适宜的药理学和/或药代动力学性质，以使得它们能够作为药物使用。这些性质尤其包括对PTK2的选择性抑制作用(相对于其他已知的细胞周期与信号激酶)。

发明详述

已令人惊讶地发现，通式(1a)和(1b)化合物(其中基团R¹至R⁵、A、Q、m、n、p及q具有下文给出的含义)可用作特定酪氨酸激酶的抑制剂。因此，本发明化合物可(例如)用于治疗与特定酪氨酸-激酶的活性有关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病。

本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，

其中

A表示任选被一个或多个相同或不同的R²取代的基团，该基团选自C_3-10环烷基、3-8元杂环烷基、C_6-15芳基及5-12元杂芳基；

Q表示任选被一个或多个相同或不同的R⁴取代的基团，该基团选自苯基及5-6元杂芳基；

R¹表示选自以下的基团：卤素、-OR^c、-OCF₃、-SR^c、-NR^cR^c、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基及C_1-3卤代烷氧基；

R²、R⁴及R⁵各自彼此独立地表示氢或选自R^a、R^b及被一个或多个相同或不同的R^c和/或R^b取代的R^a的基团；

R³表示选自以下的基团：-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)S(O)R^c、 -N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂和-[N(R^g)C(O)]₂OR^c；

各R^a均独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；

各R^b均为适宜的基团，其各自独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c和-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c；

各R^c均独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；

各R^d均为适宜的基团，其各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、 -ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e和-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e；

各R^e均独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；

各R^f均为适宜的基团，其各自独立地选自卤素及-CF₃；

各R^g均独立地表示氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基或6-18元杂芳基烷基；

m及p彼此独立地表示0、1、2或3，且n及q表示0、1、2或3；

任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选呈其盐、特别是其药理上可接受的酸加成盐的形式。

在一个优选实施方案中，本发明涉及通式(1a)的化合物，

其中

R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、n及m如上文所定义。

在另一个优选实施方案(A1)中，本发明涉及通式(1a)的化合物，其中n为1。

在另一个优选实施方案(A2)中，本发明涉及通式(1a)的化合物，其中基团R³及基团

相对于其结合的环系统呈反式构型。

在另一个优选实施方案(B1)中，本发明涉及通式(1a)的化合物，其中Q为苯基且R⁴及m如上文所定义。

在另一个优选实施方案(B2)中，本发明涉及通式(1a)的化合物，其中m为0。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(1b)的化合物，

其中

R¹、R²、R³、R⁵、A、p及q如上文所定义。

在另一个优选实施方案(A3)中，本发明涉及通式(1b)的化合物，其中q等于1或2。

在另一个优选实施方案(A4)中，本发明涉及通式(1b)的化合物，其中基团R³及基团

相对于其结合的环系统呈反式构型。

在另一个优选实施方案(B3)中，本发明涉及通式(1b)的化合物，其中p等于0。

在另一个优选实施方案(C1)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R¹为选自卤素、-CF₃、-CN、C_1-3烷基及C_1-3卤代烷基的基团。

在另一个优选实施方案(C2)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R¹为选自卤素及-CF₃的基团。

在另一个优选实施方案(C3)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R¹表示-CF₃。

在另一个优选实施方案(C4)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R¹表示氯。

在另一个优选实施方案(D1)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³为选自以下的基团：-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂和-[N(R^g)C(O)]₂OR^c，且R^c及R^g如上文所定义。

在另一个优选实施方案(D2)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³选自-N(R^g)C(O)R^c、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c和-N(R^g)C(O)NR^cR^c，且R^c及R^g如上文所定义。

在另一个优选实施方案(D3)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³选自-N(R^g)C(O)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c及-N(R^g)C(O)OR^c，且R^c及R^g如上文所定义。

在另一个优选实施方案(D4)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³选自-N(R^g)C(O)R^c1及-N(R^g)S(O)₂R^c1；R^c1对应于基团R^c且R^c及R^g如上文所定义。

在另一个优选实施方案(D5)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³选自-NHC(O)R^c1、-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1、-NHS(O)₂R^c1及-N(C_1-4烷基)S(O)₂R^c1；R^c1对应于基团R^c且R^c如上文所定义。

在另一个优选实施方案(D6)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³选自-NHC(O)R^c1、-N(Me)C(O)R^c1、-N(Et)C(O)R^c1、-N(iPr)C(O)R^c1、-N(nPr)C(O)R^c1、-NHS(O)₂R^c1、-N(Me)S(O)₂R^c1、-N(Et)S(O)₂R^c1、-N(iPr)S(O)₂R^c1和-N(nPr)S(O)₂R^c1；

R^c1对应于基团R^c且R^c如上文所定义。

在其它优选实施方案(D7)(D8)(D9)中，本发明涉及优选实施方案(D4)和/或(D5)和/或(D6)的化合物，其中R^c1选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-5环烷基、C_1-4烷氧基甲基、(C_1-4烷基)NH-CH₂-及(C_1-4烷基)₂N-CH₂-。

在其它优选实施方案(D10)(D11)(D12)中，本发明涉及优选实施方案(D4)和/或(D5)和/或(D6)的化合物，其中R^c1选自甲基及乙基。

在另一个优选实施方案(D13)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中R³表示-N(Me)S(O)₂Me。

在另一个优选实施方案(E1)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中基团

表示

R⁶及R⁷如上文对于R²的定义，r等于1或2且A如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E2)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A为选自苯基及5-10元杂芳基的基团且R⁶、R⁷及r如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E3)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A为苯基且R⁶、R⁷及r如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E4)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A为苯基；r具有1或2的值；各R⁷均独立地选自卤素、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基且R⁶如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E5)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A与R⁶及r个取代基R⁷一起具有以下部分结构：

R^7a及R^7c各自独立地表示C_1-6烷氧基；R^7b选自卤素及C_1-6烷基且R⁶如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E6)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A与R⁶及r个取代基R⁷一起具有以下部分结构：

R^7a及R^7c各自独立地表示甲氧基；R^7b选自氟、氯、甲基及乙基且R⁶如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E7)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A与R⁶及r个取代基R⁷一起具有以下部分结构：

R^7d及R^7e各自彼此独立地表示C_1-6烷氧基；R^7f选自卤素及C_1-6烷基且R⁶如上文所定义。

在另一个优选实施方案(E8)中，本发明涉及通式(1a)和(1b)的化合物，其中A与R⁶及r个取代基R⁷一起具有以下部分结构：

R^7d及R^7e各自独立地表示甲氧基；R^7f选自氟及甲基且R⁶如上文所定义。

在其它优选实施方案(E9)中，本发明涉及优选实施方案(E1)至(E8)的化合物，其中

R⁶选自氢、R^a2、R^b2及被一个或多个相同或不同的R^b2和/或R^c2取代的R^a2；

各R^a2均独立地选自C_1-6烷基及3-7元杂环烷基；

各R^b2均为独立地选自O＝、-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-C(O)N(R^g2)OR^c2、-N(R^g2)C(O)R^c2、-N(R^g2)C(O)OR^c2和-N(R^g2)C(O)NR^c2R^c2的适宜的取代基，

各R^c2均独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d2和/或R^e2取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基及3-7元杂环烷基；

各R^d2均为独立地选自-OR^e2、-NR^e2R^e2、-C(O)N(R^g2)OR^e2及-C(O)NR^e2R^e2的适宜的取代基；

各R^e2均独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f2和/或R^g2取代的基团，该基团选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、5-6元杂芳基及3-7元杂环烷基；

各R^f2均独立地表示-OR^g2且

各R^g2均独立地选自氢、C_1-6烷基及C_4-9环烷基烷基。

在其它优选实施方案(E10)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中

R⁶表示-C(O)NHR^c2或-C(O)N(Me)R^c2且R^c2如上文所定义。

在其它优选实施方案(E11)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶表示-NHC(O)R^c2或-N(Me)C(O)R^c2且R^c2如上文所定义。

在其它优选实施方案(E12)中，本发明涉及优选实施方案(E9)至(E11)的化合物，其中杂环烷基R^a2和/或R^c2为选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡喃基及吗啉基的杂环烷基。

在其它优选实施方案(E13)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶表示

且R^c2如上文所定义。

在其它优选实施方案(E14)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶表示

且R^*表示C_1-6烷基。

在其它优选实施方案(E15)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶选自

在其它优选实施方案(E16)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶选自

在其它优选实施方案(E17)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶选自

在其它优选实施方案(E18)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶选自

在其它优选实施方案(E19)中，本发明涉及优选实施方案(E9)的化合物，其中R⁶选自

在其它优选实施方案中，本发明涉及所有上述实施方案的化合物，其中

各R^b均为适宜的基团，其独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R^c、-S(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c和-N(R^g)C(O)NR^cR^c；

各R^d均为适宜的基团，其独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R^e、-S(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e及-N(R^g)C(O)NR^eR^e；

各R^f均为适宜的基团，其独立地选自卤素、-OR^g及-CF₃且

各R^g均独立地表示氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_4-11环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基或6-18元杂芳基烷基。

所有上文所提及的优选实施方案，对于根据本发明(1a)和(1b)的化合物的不同分子部分，可以任何所需的方式与彼此组合，因此产生根据本发明的优选化合物(1a)和(1b)或一般部分量(generic partial amounts)的根据本发明(1)的优选化合物。由此组合所定义的各个别实施方案或部分量亦明确地被包含，且为本发明的目的。

尤其优选的化合物为：

23 4-[4-((1R，2R)-1-甲磺酰基氨基-茚满-2-基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

24 2-氟-4-[4-((1R，2R)-1-甲磺酰基氨基-茚满-2-基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

25 2-氟-4-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

27 4-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

28 2-氟-4-[4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环戊基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

29 4-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-((3S，4S)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

31 2-氟-4-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-((3S，4S)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

74 2-氯-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

75 2-氟-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

77 4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

79 3-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶 -2-基氨基}-4-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

84 2-氯-4-{5-氯-4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

85 4-{5-氯-4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

88 4-{5-氯-4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-2-氟-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

90 N-((1R，2R)-2-{2-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺

100 2-氯-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

101 2-氟-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

102 2-氯-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

103 2-氟-4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

104 2-氟-4-[4-((1R，2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

本发明还涉及通式(1a)和(1b)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型物、代谢物、衍生物及前药。

在另一方面，本发明涉及通式(1a)和(1b)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

在另一方面，本发明涉及通式(1a)和(1b)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。

在另一方面，本发明涉及通式(1a)和(1b)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

在另一方面，本发明涉及通式(1a)和(1b)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌及支气管癌症。

在另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括对人给药治疗上有效量的通式(1a)或(1b)化合物或其药学上可接受盐之一。

在另一方面，本发明涉及药用制剂，其含有一种或多种通式(1a)和/或(1b)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载体混合。

在另一方面，本发明涉及药用制剂，其包含通式(1a)和/或(1b)化合物或其药学上可接受盐之一，以及至少一种不同于式(1a)和(1b)的其他细胞抑制或细胞毒性活性物质。

定义

除非另有说明，否则本文将使用以下定义：

烷基由饱和烃链与不饱和烃链亚群组成，其中后者可进一步细分为含双键的烃链(烯基)及含叁键的烃链(炔基)。烯基含有至少一个双键，炔基含有至少一个叁键。若烃链同时具有至少一个双键及至少一个叁键，则根据定义其属于炔基亚群。所有上述亚群可进一步细分为直链(非支链)及支链。若烷基被取代，其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。

个别亚群的实例列举如下：

直链(非支链)或支链的饱和烃链：

甲基、乙基、正丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基、1-甲基丙基、异丁基(2-甲基丙基)、仲丁基(1-甲基丙基)、叔丁基(1，1-二甲基乙基)、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基-丙基)、正己基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，2，3-三甲基丁基、3-乙基戊基、正辛基、正壬基、正癸基等。

直链(非支链)或支链的烯基：

乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2，3-二甲基-丁-3-烯基、2，3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2，3-二甲基-丁-1-烯基、己-1，3-二烯基、己-1，4-二烯基、戊-1，4-二烯基、戊-1，3-二烯基、丁-1，3- 二烯基、2，3-二甲基丁-1，3-二烯基等。

直链(非支链)或支链的炔基：

乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

除非另有说明，否则术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应碳原子数的饱和烃基，包括所有异构体形式。

除非另有说明，否则术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等是指具有相应碳原子数及双键的不饱和烃基，若适合还包括所有异构体形式即(Z)/(E)-异构体。

除非另有说明，否则术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等是指具有相应碳原子数及两个双键的不饱和烃基，若适合还包括所有异构体形式即(Z)/(E)-异构体。

除非另有说明，否则术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等是指具有相应碳原子数及叁键的不饱和烃基，包括所有异构体形式。

术语杂烷基是指通过以下方式由上文最广泛含义所定义的烷基衍生的基团：在烃链中一个或多个-CH₃基团彼此独立地被-OH、-SH或-NH₂基团替代；一个或多个-CH₂-基团彼此独立地被-O-、-S-或-NH-基团替代；一或多个基团

基团替代，一或多个基团＝CH-被基团＝N-替代，一或多个基团＝CH₂被基团＝NH替代，或一或多个基团≡CH被基团≡N替代，其中在杂烷基中总共可存在不超过三个杂原子，其中在两个氧原子之间或在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且整个基团必须具有化学稳定性。

作为烷基间接定义/衍生的直接结果，杂烷基为由含杂原子的饱和烃链、杂烯基及杂炔基等亚群所组成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若杂烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的氧、硫、氮和/或碳原子上被单取代或多取代。自身作为取代基团的杂烷基可经碳原子及经杂原子二者连接至分子上。

以下列举典型实例：

二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基-氨基乙基)、二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基-丙基、3-二乙基氨基丙基)、二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基、2-二异丙基氨基乙基)、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基、羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。

卤素表示氟、氯、溴和/或碘原子。

卤代烷基通过以下方式衍生自上文最广泛含义定义的烷基：用相同或不同卤素原子彼此独立地替代烃链中的一个或多个氢原子。作为烷基间接定义/衍生的直接结果，卤代烷基由饱和卤代烃(hydrohalogen)链、卤代烯基及卤代炔基亚群构成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若卤代烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。

典型的实例列举如下：-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF＝CF₂、-CCl＝CH₂、-CBr＝CH₂、-CI＝CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃及-CHFCH₂CF₃。

环烷基由单环烃环、双环烃环及螺烃环亚群组成，其中各亚群可进一步细分为饱和烃基及不饱和烃基(环烯基)。术语不饱和是指在环系统中存在至少一个双键但不形成芳香系统。在双环烃环中，两个环的连接方式使其共享至少两个碳原子。在螺烃环中，两个环共享一个碳原子(螺原子)。若环烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。自身作为取代基的环烷基可经环系统的任一适合位置连接至分子上。

以实例方式列举以下各亚群：

单环状饱和烃环：

环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基等。

单环状不饱和烃环：

环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1，3-二烯基、环戊-1，4-二烯基、环戊-1，3-二烯基、环戊-2，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，5-二烯基、环己-2，4-二烯基、环己-1，4-二烯基、环己-2，5-二烯基等。

饱和与不饱和双环状烃环：

双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘)、双环[2，2，1]庚基(降冰片烷基)、(双环[2.2.1]庚-2，5-二烯基(降冰片-2，5-二烯基)、双环[2，2，1]庚-2-烯基降冰片烯基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基)、双环-[3.1.1]庚基(蒎基)等。

饱和与不饱和螺烃环：

螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。

环烷基烷基是指上文所定义最广泛含义的所述烷基与环烷基的组合。烷基作为取代基直接连接至分子，然后再被环烷基取代。烷基与环烷基可通过在两个基团中适合此目的的任一碳原子连接。烷基(亚烷基)与环烷基各自的亚群还可包括于该两种基团的组合中。

芳基表示具有至少一个芳香环的单-、二-或三环碳环。若芳基被取代，在各情形下该取代可为所有含氢碳原子上彼此独立的单取代或多取代。芳基自身可作为取代基经环系统的任一适合位置与分子连接。

典型的实例列举如下：苯基、萘基、茚满基(2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基及芴基。

碳双环系统包括具有至少一个芳族环的双环碳环，例如双环辛三烯基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基及6，7，8，9-四氢苯并环庚基。

芳基烷基表示上文所定义的烷基与芳基的组合，该定义在每一情况下均具有其最广泛含义。烷基作为取代基直接连结至分子，然后被芳基取代。烷基与芳基可通过在二个基团中适合此目的的任一碳原子连接。烷基与芳基的各自的亚群还可包括于该两种基团的组合中。

典型实例包括苄基；1-苯基乙基；2-苯基乙基；苯基乙烯基；苯基烯丙基等。

杂芳基表示单环芳香环或具有至少一个芳香环的双环或多环系统，其与相应芳基或环烷基相比，其除了含一个或多个碳原子外，还含有一个或多个彼此独立地选自氮、硫及氧的相同或不同的杂原子，且所得基团必须在化学上稳定。若杂芳基被取代，则在各情形下该取代可为所有含氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立的单取代或多取代。自身作为取代基的杂芳基可经环系统中任一适合位置(碳及氮二者)与分子相连接。

典型实例列示于下文。

单环杂芳基：

呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、

二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异唑基-N-氧化物、唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、

二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物等。

双环和多环杂芳基：

吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并异

唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、

唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、吲哚啉基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并

唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢-噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吩

嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异

嗪基、苯并异

嗪基、苯并

嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基、色满酮基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二氧杂环己烯基、苯并唑酮基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S，S-二氧化物等。

杂双环系统包括(例如)二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、二氢吲唑基、1，2-苯并异

唑基、1H-1，2-苯并异

唑基、1.2-苯并噻唑基、2，3-四氢-1H-异喹啉基、3，4-四氢-2H-异喹啉基、四氢喹啉基、色满基、异色满基、异色烯基、二氢苯并噻喃基(thiochromanyl)、苯并噻喃基(thiochromenyl)、二氢-2H-酞嗪基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基、四氢苯并二氮杂

基及四氢苯并氧杂氮杂

基。

杂芳基烷基表示如上文所定义的所述烷基与杂芳基的组合，其均具有其最广泛的含义。烷基作为取代基直接连接至分子，然后再被杂芳基取代。烷基与杂芳基的连接可在烷基侧经适合此目的的任一碳原子来达成，以及可在杂芳基侧经适合此目的的任一碳或氮原子来达成。烷基与杂芳基的各自亚群还可包括于该两基团的组合中。

术语杂环烷基是指衍生自上文所定义的环烷基的基团，其中烃环中一个或多个-CH₂-基团彼此独立地经-O-、-S-或-NH-基团替代，或一个或多个＝CH-基团经＝N-基团替代，可以存在总共不超过5个杂原子，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且整个基团必须化学上稳定。杂原子可同时以所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO₂-；氮→N-氧化物)存在。根据自环烷基间接定义/衍生即可明了，杂环烷基由单环杂环、双环杂环及螺杂环等亚群所组成，其中各亚群还可进一步细分为饱和及不饱和(杂环烯基)。术语不饱和是指在所述环系统中存在至少一个双键，但无芳香系统形成。在双环杂环中，两个环的连接方式使得其共有至少两个原子。在螺杂环中，两个环共享一个碳原子(螺原子)。若杂环烷基被取代，则在各情形下该取代可为所有携带氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立的单取代或多取代。自身作为取代基的杂环烷基可经环系统的任一适合位置与分子连接。

个别亚群的典型的实例列举如下。

单环杂环(饱和及不饱和)：

四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、1，3-二氧环戊烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，4]-氧杂氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、

唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2，3-二氢氮杂环丁二烯(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1，4-二氢吡啶基等。

双环杂环(饱和及不饱和)：

8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2，5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃基等。

螺杂环(饱和及不饱和)：

1，4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3.8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。

杂环烷基烷基表示上文所定义的均具有其最广泛含义的所述烷基与杂环烷基的组合。烷基作为取代基直接连接至分子，然后再被杂环烷基取代。烷基与杂环烷基的连接可在烷基侧经适合此目的的任一碳原子来达成，以及可在杂环烷基侧经适合此目的的任一碳或氮原子来达成。烷基与杂环烷基各自的相应亚群还可包括于该两种基团的组合中。

术语“适宜的取代基”表示一方面具有适合价态、一方面能够使系统具有化学稳定性的取代基。

所谓“前药”是指前体代谢物形式的活性物质。部分多重部分载体-前药系统与生物转变系统之间有区别，后者含有需要化学或生物代谢的形式的活性物质。本领域技术人员熟悉这种前药系统(Sloan，Kenneth B.；Wasdo，Scott C.The role of prodrugs in penetration enhancement.Percutaneous Penetration Enhancers(2nd Edition)(2006).51-64；Lloyd，Andrew W.Prodrugs.Smith and Williams′Introduction to the Principles of Drug Design and Action(4th Edition)(2006)，211-232；Neervannan，Seshadri.Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization：salt selection and prodrug design approaches.American Pharmaceutical Review(2004)，7(5)，108.110-113)。适宜的前药含有例如通式的物质，其通过可以酶裂解的连结基连结(例如氨基甲酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基团)至改善溶解的物质(例如四乙二醇、糖类、氨基酸)。载体-前药系统含有这样结合至掩蔽基团的活性物质，其可通过最简单可行的可控机理裂解。在根据本发明化合物中，本发明的掩蔽基团的功能是中和电荷以改善细胞吸收。若将根据本发明的化合物与掩蔽基团一起使用，则它们亦可另外影响其他药理学参数，例如口服生物利用度、组织分布、药物动力学及对于非特异性磷酸酯酶的稳定性。活性物质的延迟释放还可涉及缓释作用。此外，可发生修饰的代谢作用，因此造成活性物质的较高效能或组织特异性。在前药制剂的情况下，选择掩蔽基团或使掩蔽基团结合至活性物质的连结基以使前药具有足以溶于血清的亲水性，具有足以到达活性位置的化学与酶稳定性，并且具有足够的亲水性以确保其适合扩散控制的膜运输。另外，其应允许活性物质在合理期间内的以化学方式或以酶方式所引起的释放，且不用说所释出的辅助成分应为无毒性。但是，在本发明的范围内，不具有掩蔽物质或连结基的化合物与掩蔽物质可被认为是前药，但其首先必须在细胞中通过酶与生物化学过程由所摄取的化合物生成。

缩写列表

根据以下详细实施例即可了解本发明的特征及优点，这些实施例旨在通过示例方式阐述本发明，而非限制本发明的范围：

根据本发明化合物的制备

概述

除非另有说明，否则所有反应均在市售装置中使用化学实验室中的常用方法来实施。将对空气和/或湿气敏感的起始材料储存于保护气体中，且其相应的反应及操作也在保护气体(氮或氩)中进行。

微波反应在密封容器(优选2、5或20mL)中于Biotage制造的引发器或CEM制造的探测器(Explorer)中实施，优选伴随搅拌。

色谱

对于制备型中压色谱(MPLC，正相)而言，采用Millipore生产的硅胶(名称： Granula Silica Si-60A 35-70微米)或Macherey Nagel生产的C-18 RP-硅胶(RP-相，名称：Polygoprep 100-50 C18)。薄层层析是在预制的硅胶60TLC板上，在Merck所生产的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上进行。

制备型高效液相色谱(HPLC)，使用由Waters(名称：Xterra制备型MS C18，5微米，30×100毫米，或Xterra制备型MS C18，5微米，50×100毫米OBD，或Symmetrie C18，5微米，19×100毫米，或Sunfire C18 OBD，19×100毫米，5微米，或Sunfire Prep C，10微米OBD，50×150毫米，或X-Bridge制备型C18，5微米OBD，19×50毫米)、Agilent(名称：Zorbax，SB-C8，5微米制备型HT，21.2×50毫米)及Phenomenex(名称：Gemini C18，5微米AXIA，21.2×50毫米或Gemini C18，10微米，50×150毫米)所生产的柱进行；分析HPLC(反应对照组)使用Agilent (名称：Zorbax SB-C8，5微米，21.2×50毫米，或Zorbax SB-C8，3.5微米，2.1×50毫米)与Phenomenex(名称：Gemini C18，3微米，2×30毫米)所生产的柱进行。

HPLC质谱/UV光谱

使用Agilent制造的HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)获得表征本发明实施例化合物的保留时间/MS-ESI⁺。在进样峰洗脱出的化合物设定其保留时间tRet.＝0.00。

方法A：

柱：Waters，Xterra MS C18，2.5微米，2.1×30毫米，部件号186000592

洗脱剂：A：含0.1％HCOOH的H₂O；B：乙腈(HPLC级)

检测：MS：正与负模式

质量范围：120-900m/z

碎裂器：120

增益EMV：1；阈值：150；步长：0.25；UV：254纳米；带宽：1

进样：进样体积5微升

分离：流速1.10毫升/分钟

柱温：40℃

梯度：0.00分钟：5％溶剂B

0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B

2.50-2.80分钟：95％溶剂B

2.81-3.10分钟：95％→5％溶剂B

方法B：

柱：Waters，Xterra MS C18，2.5微米，2.1×50毫米，部件号186000594

洗脱剂：A：含0.1％HCOOH的H₂O；B：含0.1％HCOOH的乙腈

检测：MS：正与负模式

质量范围：100-1200m/z

碎裂器：70

增益EMV：阈值：1mAU；步长：2纳米；UV：254纳米以及230纳米

进样：标准1微升

流速：0.6毫升/分钟

柱温：35℃

梯度：0.00分钟：5％溶剂B

0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B

2.50-4.00分钟：95％溶剂B

4.00-4.50分钟：95％→5％溶剂B

4.50-6.00分钟：95％溶剂A

方法C

柱：Waters，X-Bridge C18，3.5微米，2.1×50毫米，

洗脱剂：A：含10mM NH₃的H₂O；B：含10nM NH₃的乙腈

检测：MS：正与负模式

质量范围：100-800m/z

碎裂器：70

增益EMV：阈值：1mAU；步长：2纳米；UV：220-320纳米

进样：标准1微升

流速：0.8毫升/分钟

柱温：25℃

梯度：0.00分钟： 2％溶剂B

0.00-4.00分钟：2％→98％溶剂B

4.00-6.00分钟：98％溶剂B

方法D

柱：Waters，X-Bridge C18，3.5微米，2.1×50毫米，

洗脱剂：A：含0.1％HCOOH的H₂O；B：含0.1％HCOOH的乙腈

检测：MS：正与负模式

质量范围：100-800m/z

碎裂器：70

增益EMV：阈值：1mAU；步长：2纳米；UV：220-320纳米

进样：标准1微升

流速：0.8毫升/分钟

柱温：35℃

梯度：0.00分钟： 2％溶剂B

0.00-4.00分钟：2％→98％溶剂B

4.00-6.00分钟：98％溶剂B

方法E

柱：Phenomenex Gemini C18，3.0微米，2.0×50毫米，

洗脱剂：A：含10mM NH₃的H₂O；B：含10nM NH₃的乙腈

检测：MS：正与负模式

质量范围：100-800m/z

碎裂器：70

增益EMV：阈值：1mAU；步长：2纳米；UV：220-320纳米

进样：标准1微升

流速：1.0毫升/分钟

柱温：35℃

梯度：0.00分钟： 2％溶剂B

0.00-3.50分钟：2％→98％溶剂B

3.50-6.00分钟：98％溶剂B

方法F

柱：Phenomenex Gemini C18，3.0微米，2.0×50毫米，

洗脱剂：A：含0.1％HCOOH的H₂O；B：含0.1％HCOOH的乙腈

检测：MS：正与负模式

质量范围：100-800m/z

碎裂器：70

增益EMV：阈值：1mAU；步长：2纳米；UV：220-320纳米

进样：标准1微升

流速：1.0毫升/分钟

柱温：35℃

梯度：0.00分钟： 2％溶剂B

0.00-3.50分钟：2％→98％溶剂B

3.50-6.00分钟：95％溶剂B

本发明化合物使用下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文所述的含义。这些方法旨在例示本发明，而并非将本发明的主题及所保护的化合物的范围限定于所述实施例。如果未说明起始化合物的制备，则其市售购得或可通过与已知化合物或本文所述方法类似的方式制备。文献中所述的物质根据已公开的合成方法制备。

反应方案A

类型I的实例化合物是通过亲核芳香取代，使用醇R^z-OH与胺R^z-NH₂，从被R¹取代的2，4-二氯嘧啶A-1制备的。取代的顺序在很大程度上取决于所使用的亲核试剂、反应条件(酸性或碱性反应条件与路易斯酸的添加)及取代基R¹而定。R^y与R^z在各情况下为适宜的基团，以获得根据本发明的实例化合物。

在A-1、A-2及A-3处的亲核性芳族取代反应根据文献中已知的方法，在常用溶剂(例如THF、DCM、NMP、EtOH、MeOH、DMSO或DMF)中，使用碱(例如DIPEA、Cs₂CO₃或NaH)或酸(例如HCl)进行。所使用的胺R^yNH₂与醇R^zOH可市售获得，或根据文献中已知的方法合成。可直接地通过这些方法获得的类型I的2-氨基4-氧代-嘧啶可在R^y与R^z上以文献中已知的或类似于文献的方式被进一步修饰，以形成其他类型I的2-氨基4-氧代-嘧啶。因此，例如可直接获得的类型I的2-氨基4-氧代-嘧啶的基团R^y与R^z(其包括羧酸-、磺酸-、卤素-或氨基-取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基)，可通过取代反应(在杂芳基本身)、烷基化作用、酰化作用、胺化作用或加成而被修饰。

起始化合物的制备

当起始化合物的制备未加阐述时，则其可市售获得、或在文献中已知或可通过本领域技术人员使用一般方法可容易地获得，例如

4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(WO2008/003958)；

4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基-氨基)-3-甲氧基-苯甲酸、4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基-氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸及4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基-氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(与WO2007/003596类似)；

4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.1999，42(12)，2087-2104)；

(3S，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯及(3R，4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(WO2004/058144)。

4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

将4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(2.0g)混悬于70mL甲苯中，与亚硫酰氯(0.84mL)混合并在搅拌下加热至120℃保持2小时。将该反应混合物冷却至室温并使用旋转蒸发仪去除溶剂。将残余物混悬于50mLTHF中，冷却至0℃且逐滴添加溶解于20mL THF中的4-氨基-1-甲基哌啶(0.66g)及DIPEA(1.97mL)的溶液。使反应混合物缓慢达到室温并在室温再搅拌12小时。将该反应混合物冷却至0℃，过滤出产物且不经任何进一步纯化而使用。

N-((1R，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺

a)(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基胺

将(1R，2R)-1-氨基-2-茚满醇(2.00g)混悬于20mL DCM中并与三乙胺(3.61mL)以及DMAP(0.32g)混合。然后添加叔丁基二甲基氯硅烷(4.04g，存于2mL CH₂Cl₂中)。将该反应混合物在室温搅拌16小时且一旦反应完成后即与水混合，使用CH₂Cl₂萃取且使用旋转蒸发仪从有机相去除溶剂。使残余物溶于MeOH中且添加Isolute。再次去除溶剂后，通过正相色谱(CH₂Cl₂/EA)纯化该混合物。合并含有产物的级分并使用旋转蒸发仪去除溶剂。

b)N-[(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基]-甲磺酰胺

将(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基胺(1.60g)溶解于16mL DCM中并与三乙胺(2.54mL)混合。然后逐滴添加甲磺酰氯(0.61mL，存于5mL DCM中)。将该反应混合物搅拌2小时，且在去除溶剂后通过正相色谱(cHex/EA)纯化。合并含有产物的级分并使用旋转蒸发仪去除溶剂。

c)N-[(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基]-N-甲基-甲磺酰胺

将N-[(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基]-甲磺酰胺(0.50g)溶解于2mL DMF中并与Cs₂CO₃(0.96g，2.93mmol)及MeI(0.10mL)混合。将该反应混合物搅拌2小时，且一旦反应结束即与DCM及NaOH(1N)混合。用MgSO₄干燥有机相，且使用旋转蒸发仪去除溶剂。溶解于乙腈中后，添加水。过滤出所形成的沉淀物，使用水洗涤并溶于DCM中。用MgSO₄干燥后，使用旋转蒸发仪去除溶剂。

d)N-((1R，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺

将N-[(1R，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-茚满-1-基]-N-甲基-甲磺酰胺(0.53g)溶解于5mL THF中，与Bu₄NF(5mL，1N的THF溶液)混合并在室温搅拌2小时。反应完成后，从该反应混合物去除溶剂。添加CH₂Cl₂后，使用HCl(1N水溶液)萃取。用MgSO₄干燥有机相。去除溶剂后，通过正相色谱(CH₂Cl₂，MeOH)纯化该混合物。合并含有产物的级分并使用旋转蒸发仪去除溶剂。

N-((1R.2R)-2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺

将(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇(2.0g)混悬于100mL CH₂Cl₂中并在室温与乙酸酐(1.27mL)混合。将该反应混合物在室温搅拌1小时。反应结束后，使用旋转蒸发仪去除溶剂且粗制产物(HPLC-MS：t_Ret.＝0.81分钟；MS(M+H)⁺＝192)不经进一步纯化即用于后续反应。

最终化合物的制备

实施例26：4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

a)4-[4-((1R，2R)-2-氨基-环戊基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

将(R，R)-2-氨基环戊醇×HCl(155mg)添加至NaH(135.2mg)在二烷(0.75mL)中的混悬液中并在室温搅拌30分钟。然后添加4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(250mg)。18小时后，添加H₂O(50mL)。过滤出所形成的沉淀物，使用H₂O洗涤，溶解于CH₂Cl₂中并使用KHSO₄水溶液(10％)萃取。使用K₂CO₃再次碱化水相并使用CH₂Cl₂萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤以去除干燥剂且在真空中去除溶剂。

b)4-{4-[(1R，2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶 -2-基氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

将4-[4-((1R.2R)-2-氨基-环戊基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(0.26g)溶解于4mL CH₂Cl₂中并与DIPEA(0.11mL)混合。然后添加甲磺酰氯(0.05mL)。将该反应混合物搅拌18小时，且不需实施任何其它预纯化而通过制备型HPLC进行纯化。合并含有产物的级分并通过冻干去除溶剂。

实施例27：4-{4-[(1R，2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

将4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(50mg)及N-((1R，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-甲磺酰胺N-((1R，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺(54.4mg)混悬于二烷(0.6mL)中，与Cs₂CO₃(184mg)以及一些MgSO₄混合并在85℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中添加MeOH及Isolute且使用旋转蒸发仪去除溶剂。通过制备型HPLC实施纯化。

实施例68：4-[4-((1R，2R)-1-乙酰基氨基-茚满-2-基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

将N-((1R，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺(43mg)及4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(50mg)混悬于0.70mL二

烷中，与Cs₂CO₃(184mg)及一些MgSO₄混合并在85℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温且使用旋转蒸发仪去除溶剂。将残余物溶于MeOH中并通过制备型HPLC进行纯化。冻干含有产物的级分。

类似于如上所述实施例26、27及68中的合成，可从相应前体获得下表中的实施例及相当的其他实施例，所述前体可市售获得或通过文献已知的方法获得。

表1：实施例1-111

以下实施例描述本发明化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。

PTK2酶测试

测试1

此测试使用活性PTK2酶(Invitrogen代号为PV3832)，且使用聚-Glu-Tyr(4∶1，Sigma P-0275)作为激酶底物。在DELFIA^TM测试中通过底物的磷酸化来检测激酶活性。用铕标记的磷酸化酪氨酸抗体PT60(Perkin Elmer，编号：AD00400)检测磷酸化的底物。

为了确定PTK2抑制剂的浓度-活性曲线，将化合物用10％DMSO/H₂O连续稀释，且放置10μL各稀释液于96孔微量滴定板(具有U形底的透明培养板，Greiner编号：650101)(抑制剂以一式两份测试)的各孔中，且与每孔10μLPTK2激酶(每孔0.01μg)混合。相应地，PTK2激酶已预先用激酶稀释缓冲液(20mM TRIS/HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、添加新鲜制备的BSA(Fraction V，1mg/mL)和DTT(1mM))稀释。在环境温度预培育测试化合物及PTK2激酶1小时，且以每分钟500转振荡。通过每孔添加10μL聚(Glu，Tyr)底物(溶解于250mM TRIS/HCl pH 7.5，9mMDTT中的每孔25μg聚(Glu，Tyr)、每孔0.05μg生物素标记的聚(Glu，Tyr))，使反应开始，DMSO的最终浓度为2％。接着添加20μLATP Mix(30mM TRIS/HClpH 7.5、0.02％Brij、0.2mM原钒酸钠、10mM乙酸镁、0.1mM EGTA、1x磷酸酶抑制剂混合液1(Sigma，编号：P2850)、50μM ATP(Sigma，编号：A3377；15mM储备溶液))。激酶反应1小时(以500rpm振荡培养板)后，通过每孔添加12μL 100mM EDTA(pH 8.0)使反应停止，且在环境温度再振荡5分钟(500rpm)。将55μL反应混合物转移至链亲和素培养板(Roche制造的Strepta Well High Bind(透明，96孔)，编号：11989685001)中，且在环境温度培育1小时(以500rpm振荡)。接着用每孔200μL D-PBS(Invitrogen，编号14190)洗涤微量滴定板3次。接着添加100μL含有DELFIA Eu-N1的抗磷酸化酪氨酸PT60抗体(Perkin Elmer，编号：AD0040，用DELFIA测试缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-111)稀释1∶2000)的溶液，且在环境温度培育混合物1小时(以500rpm振荡)。接着用每孔200μL DELFIA洗涤缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-114)洗涤培养板3次，添加每孔200μL浓度增强溶液(Perkin Elmer，编号：1244-105)，且在环境温度培育混合物10分钟(以300rpm振荡)。

接着在微量滴定板读取器(VICTOR³，Perkin Elmer)中测量时间延迟(time-delayed)的铕荧光。所用阳性对照组为含有溶剂对照(于测试缓冲液中的2％DMSO)且显示未受抑制的激酶活性的孔。含有测试缓冲液而非酶的孔用作背景激酶活性对照组。

通过S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism第3.03版)以可变希尔系数(Hill coefficient)进行迭代计算，自浓度活性分析测得IC₅₀值。

测试2

此测试使用活性PTK2酶(Invitrogen代号为PV3832)，且使用聚-Glu-Tyr(4∶1，Sigma P-0275)作为激酶底物。在DELFIA^TM测试中通过底物的磷酸化来检测激酶活性。用铕标记的磷酸化酪氨酸抗体PT66(Perkin Elmer，编号：AD0040)检测磷酸化的底物。

为了确定PTK2抑制剂的浓度-活性曲线，首先用100％DMSO连续稀释化合物，且接着用激酶稀释缓冲液(20mM TRIS/HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、添加新鲜制备的BSA(Fraction V，1mg/mL)和DTT(1mM))稀释，且将每孔10μL各稀释液分配于96孔微量滴定板(透明U形底的培养板，Greiner编号650101)(抑制剂以一式两份测试)中，且与每孔10μL PTK2激酶(每孔0.01μg)混合。相应地，预先用激酶稀释缓冲液稀释PTK2激酶。在环境温度预培育经稀释的PTK2抑制剂及PTK2激酶1小时，且以每分钟500转振荡。接着添加每孔10μL聚-Glu-Tyr底物(溶解于250mMTRIS/HCl pH 7.5、9mM DTT中的每孔25μg聚-Glu-Tyr、每孔0.05μg生物素标记的聚-Glu-Tyr)。通过添加20μL ATP Mix(30mM TRIS/HCl pH 7.5、0.02％Brij、0.2mM原钒酸钠、10mM乙酸镁、0.1mM EGTA、1x磷酸酶抑制剂混合液1(Sigma，编号：P2850)、50μM ATP(Sigma，编号：A3377；15mM储备溶液))，使反应开始，DMSO最终浓度为0.5％。激酶反应1小时(以500rpm振荡培养板)后，通过添加每孔12μL 100mM EDTA(pH 8)使反应停止，且在环境温度再振荡5分钟(500U/分钟)。将55μL反应混合物转移至链亲和素培养板(Roche制造的Strepta Well High Bind(透明，96孔)，编号：11989685001)中，且在环境温度培育1小时(以500rpm振荡)。接着用每孔200μL D-PBS(Invitrogen，编号14190)洗涤微量滴定板5次。接着添加100μL含有DELFIAEu-N1的抗磷酸化酪氨酸PT66抗体(Perkin Elmer，编号：AD0040，用DELFIA测试缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-111)稀释1∶9000)的溶液，且将其在环境温度培育1小时(以500rpm振荡)。接着用每孔200μL DELFIA洗涤缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-114)洗涤培养板5次，添加每孔200μL浓度增强溶液(Perkin Elmer，编号：1244-105)，且整体在环境温度培育10分钟(以300rpm振荡)。

接着在微量滴定板读取器(VICTOR³，Perkin Elmer)中测量时间延迟的铕荧光。阳性对照组由含有溶剂(于测试缓冲液中的0.5％DMSO)且显示未受抑制的激酶活性的孔组成。含有测试缓冲液而非酶的孔用作背景激酶活性对照组。

通过使用S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism第3.03版)以可变希尔系数进行迭代计算，自浓度-活性分析测得IC₅₀值。

下表2列出如自测试1或测试2(^*)测定所获得的实施例化合物1-111的IC₅₀值。因此充分证明了本发明化合物的抑制效果。

表2

软琼脂测试

使用此细胞测试用于确定PTK2抑制剂对PC-3前列腺癌细胞在软琼脂中生长(“锚定不依赖性生长(anchorage-independent growth)”)的影响。在2周培育时间后，通过Alamar Blue(刃天青(resazurin))染色证实细胞活力。

PC-3细胞(ATCC CRL-1435)在含有补充有10％胎牛血清(Invitrogen，编号：16000-044)的F12Kaighn培养基(Gibco，编号：21127)的细胞培养瓶(175cm²)中生长。在培育箱中于37℃及5％CO₂下培育培养物，且每周传代2次。该测试在微量滴定板(Greiner，编号：655 185)中进行，且由以下组成：由90μL含有1.2％琼脂糖(Invitrogen，4％琼脂糖胶1x液体40mL，编号：18300-012)的培养基组成的下层，然后于60μL培养基及0.3％琼脂糖中的细胞层，及最后包含30μL含有测试化合物的培养基(未添加琼脂糖)的顶层。为了制备下层，将4％琼脂糖与10x D-PBS(Gibco，编号：14200)及H₂O一起煎煮，且因此预稀释为1x D-PBS中的3％琼脂糖。后者用培养基(F12Kaighn培养基/10％FCS)及FCS调至在F12Kaighn培养基中琼脂糖的1.2％最终稀释液(含有10％FCS)。向微量滴定板的各孔提供90μL下层悬浮液且冷却至环境温度，持续1小时。对于细胞层，使用胰蛋白酶(Gibco，0.05％；编号：25300)分离PC-3细胞，计数，且在各情况下每孔接种400个细胞于60μL添加有0.3％琼脂糖的F12Kaighn培养基(10％FCS)中(37℃)。在冷却至环境温度2小时后，添加测试化合物(30μL连续稀释液)以一式四份测量。测试化合物的浓度通常覆盖10μM至0.3nM的测试范围。化合物(储备溶液：10mM的100％DMSO)用F12Kaighn培养基+6％DMSO预稀释，以获得1％DMSO的最终浓度。在37℃及5％CO₂下在蒸汽饱和氛围中培育细胞14天。接着用染料Alamar Blue(AbD Serotec，编号：BUF012B)证明存活细胞的代谢活性。为此，添加每孔18μL Alamar Blue悬浮液，且整体在培育箱中于37℃培育约8小时。阳性对照组由填有18μL经热压处理还原的Alamar Blue与180μL F12Kaighn培养基(10％FCS)的混合物的空孔组成。通过荧光分光计(SpectraMAX GeminiXS，Molecular Devices)确定荧光强度。激发波长为530nm，发射波长为590nm。

通过使用S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism第3.03版)以可变希尔系数进行迭代计算，自浓度-活性分析测得EC₅₀值。

磷酸化PTK2(pY397)测试

使用此细胞测试来确定PTK2抑制剂对酪氨酸397位PTK2磷酸化(pY397)状态的影响。

PC-3细胞(前列腺癌，ATCC CRL-1435)在含有添加有10％胎牛血清(Invitrogen，编号：16000-044)的F12Kaighn培养基(Gibco，编号：21127)的细胞培养瓶(175cm²)中生长。在培育箱中于37℃及5％CO₂下培育培养物，且每周传代2次。

测试时，将每孔2×10⁴个细胞/90μL培养基点板于96孔微量滴定板(Costar，编号：3598)中，且在培育箱中于37℃及5％CO₂下培育过夜。第二天，添加测试化合物(10μL来自连续稀释液)。测试化合物的浓度通常涵盖50μM至0.8nM的范围。测试化合物(储备溶液：10mM的100％DMSO溶液)用培养基/培养基10％DMSO稀释，使最终浓度为1％DMSO。接着在培育箱中于37℃及5％CO₂下培育细胞2小时。接着移除培养物上清液，且在环境温度用150μL 4％甲醛的D-PBS溶液固定细胞，持续20分钟。用0.1％Triton X-100的D-PBS溶液200μl洗涤细胞坪(cell lawn)5次，每次5分钟，接着用阻断缓冲液(于TBST(25mMTris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、0.05％Tween 20中，含5％脱脂奶粉(Maresi Fixmilch))培养90分钟。用50μL经阻断缓冲液稀释1∶200倍的抗磷酸化PTK2[pY397]兔单克隆一抗(Invitrogen/Biosource，编号：44-625G)替换阻断缓冲液。为对照目的，改用经阻断缓冲液稀释1∶400倍的PTK2[总]抗体(克隆4.47小鼠单克隆，Upstate，编号：05-537)。在4℃培育过夜。接着用0.1％Tween的D-PBS溶液100μL洗涤细胞坪五次，每次5分钟，且每次每孔添加50μL二抗。为检测已结合的磷酸化PTK2[pY397]抗体，使用与辣根过氧化酶偶联的山羊-抗-兔抗体(Dako，编号：P0448；用阻断缓冲液稀释1∶500倍)。为检测已结合的PTK2[总]抗体，使用也与辣根过氧化酶偶联的兔-抗-小鼠抗体(Dako，编号：PO161；用阻断缓冲液稀释1∶1000倍)。在温和振荡下，在环境温度培育1小时。接着再用0.1％Tween的D-PBS溶液100μL洗涤细胞坪五次，每次5分钟。通过吸滤来移除PBS，并通过添加100μL染色溶液(TMB过氧化酶底物(KPL，编号：50-76-02)与过氧化酶溶液B(H₂O₂)(KPL，编号：50-65-02)的1∶1混合物)进行过氧化酶染色。染色剂在暗处经10-30分钟显色。通过添加每孔100μL 1M磷酸溶液停止反应。在450nm下使用吸光测量装置(VICTOR³PerkinElmer)确定吸光度。使用抗磷酸化PTK2[pY397]免疫染色的抑制性来确定EC₅₀值。抗 -PTK2[总]抗体的染色用于对照目的，且在抑制剂影响下应保持恒定。通过S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism第3.03版)，采用可变希尔系数进行迭代计算，自浓度-活性分析测得EC₅₀值。

实施例化合物1-100的EC₅₀值(PC-3)小于10μM，一般小于1μM。

本发明的物质为PTK2激酶抑制剂。鉴于通式(1a)或(1b)的新化合物、其同分异构体及其生理上可接受的盐的生物学特性，其适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。

所述疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV及卡波西肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤(例如，癌及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；与细胞(例如成纤维细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加有关的增生疾病；骨病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。

例如，以下癌症可用本发明化合物治疗，但不限于这些癌症：脑瘤(例如听神经鞘瘤(acoustic neurinoma))、星形细胞瘤(例如纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤及促纤维增生性婴儿型星形细胞瘤(desmoplastic infantile astrocytoma))；脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体肿瘤(例如催乳素瘤、垂体偶发瘤(hypophyseal incidentaloma)、HGH(人类生长激素)产生的腺瘤及促肾上腺皮质素腺瘤)、颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤(例如植物神经系统的肿瘤，例如神经胚细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(亲铬性细胞瘤、嗜铬细胞瘤)及颈动脉球肿瘤，末梢神经系统上的肿瘤(例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)、神经鞘瘤(Schwannoma))及恶性神经鞘瘤)，以及中枢神经系统的肿瘤(例如脑瘤及骨髓肿瘤)；肠癌(例如直肠、结肠、肛门及十二指肠的癌)；眼睑肿瘤(眼睑器官的基底细胞癌或腺癌)；视网膜母细胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺肿瘤(支气管癌-小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)例如梭形细胞板上皮癌、腺癌(腺泡癌、乳突癌、细支气管-肺泡癌)及大细胞支气管癌(巨细胞癌、透明细胞癌))；乳腺癌(例如导管、小叶、粘液或小管癌、佩吉特氏癌(Paget′s carcinoma))；非霍奇金淋巴瘤(B-淋巴或T-淋巴NHL)(例如毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)或蕈状肉芽肿病(mucosis fungoides))；霍奇金病；子宫癌(子宫体癌或子宫内膜癌)；CUP综合征(未知原发性癌症)；卵巢癌(卵巢癌-粘液或浆液性囊瘤、子宫内膜肿瘤、透明细胞肿瘤、布伦纳氏肿瘤(Brenner′s tumour))；胆囊癌；胆管癌(例如肝门胆管肿瘤(Klatskin tumor))；睾丸癌(生殖或非生殖细胞肿瘤)；喉癌(例如声带的声门上、声门及声门下肿瘤)；骨癌(例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、软骨肉瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨胚细胞瘤、骨肉瘤、非骨化性骨纤维瘤、纤维骨瘤、促纤维化骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、破骨细胞瘤或巨细胞肿瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、及浆细胞瘤)，头颈肿瘤(HNO肿瘤)(例如唇及口腔的肿瘤(唇、舌、口腔的癌)、鼻咽癌(鼻的肿瘤、淋巴上皮瘤)、咽癌、口咽癌、扁桃腺癌(扁桃体恶性黑色素瘤(tonsil malignoma))及舌(底)的癌、下咽癌、喉癌(喉头癌)、副鼻窦及鼻腔的肿瘤、唾液腺及耳的肿瘤)；肝细胞癌(liver cell carcinoma)(肝细胞瘤(hepatocellular carcinoma)(HCC))；白血病(例如急性白血病(例如急性淋巴/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML))；慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML))；胃癌(乳突、小管或粘液腺癌、腺鳞状细胞癌、鳞状或未分化癌；恶性黑色素瘤(例如浅表播散性(SSM)、结节性(NMM)、恶性雀斑性(LMM)、肢端性(ALM)或无黑色素性恶性黑素瘤(AMM))；肾癌(例如肾细胞癌(肾上腺瘤或格拉维茨氏肿瘤(Grawitz′s tumour)))；食道癌；阴茎癌；前列腺癌；阴道癌(阴道肿瘤或子宫颈癌)；甲状腺癌(例如乳突、滤泡、髓或未分化性甲状腺癌)；胸腺癌(胸腺瘤)；尿道癌(尿道癌、尿道上皮癌)及外阴癌。

这些新的化合物还任选与放射疗法或其它“现有技术”的化合物(例如抑制细胞生长或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、甾体或抗体)组合用于预防、短期或长期治疗上述疾病。

通式(1a)和(1b)化合物可单独使用或与本发明其它活性物质组合使用，还任选与其它药理活性物质组合使用。

可与本发明化合物组合给药的化学治疗药剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂 (例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子为例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、拉帕替尼及曲妥珠单抗)；信号转导抑制剂(例如伊马替尼和索拉非尼(sorafenib))；抗代谢药(例如抗叶酸剂，例如胺甲喋呤、培美曲塞(premetrexed)和雷替曲塞；嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨；嘌呤及腺苷类似物，例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化试剂(例如雌莫司汀、双氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如卡莫司汀及洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂试剂(例如长春花生物碱例如长春碱、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及各种化学治疗药剂，例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。

其它可能的组合成分为：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-alethin、131-I-TM601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂埃博霉素B(16-azaepothilon B)、A105972、A204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamin)、阿伏昔地(alvocidib)、氨萘非特(amonafid)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquon)、apomin、aranose、阿加来必(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifen)、阿他美坦(atamestan)、阿曲生坦(atrasentan)、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮胞苷(azacytidin)、氮杂埃博霉素B、azonafid、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗(bevacizumab)、二柠檬酸比立考达(biricodar dicitrate)、BCX-1777、博来霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992、BIBF1120、博来霉素酸(bleomycinic acid)、博来霉素A(bleomycin A)、博来霉素B、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、brostallicin、白消安(busulphan)、CA-4前药、CA-4、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、莰佛胺(canfosfamid)、卡培他滨(capecitabin)、羧基酞铂(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟(CBT-1 cefixim)、ceflatonin、头孢曲松(ceftriaxon)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisen)、西仑吉肽(cilengitid)、环孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、氯法拉滨(clofarabin)、秋水仙碱(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3 cryptophycin 52、CTP-37、CP-461、CV-247、氰吗啉基多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、阿糖胞苷(cytarabin)、D24851、地西他滨(decitabin)、多柔比星(deoxorubicin)、脱氧比星(deoxyrubicin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽(depsipeptid)、去氧埃博霉素B(desoxyepothilon B)、地塞米松(dexamethasone)、dexrazoxanet、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、didox、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin 10)、多拉达唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、依度曲肽(edotreotid)、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸(eflornithin)、EKB-569、EKB-509、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B(epothilon B)、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、厄罗替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷(ethynylcytidin)、乙炔基雌二醇(ethynyloestradiol)、依沙替康(exatecan)、依沙替康甲磺酸盐(exatecan mesylate)、依西美坦(exemestan)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinid)、氟尿苷(floxuridine)、叶酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美坦(formestan)、加柔比星(galarubicin)、麦芽糖镓(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamid)、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司琼(granisetron)、六甲密胺(hexamethylmelaminr)、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸盐(ibandronat)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依达曲沙(idatrexat)、idenestrol、IDN-5109、IMC-1C11、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白介素-2、ionafarnib、异丙铂(iproplatin)、伊罗夫文(irofulven)、异高软海绵素-B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮(isoflavone)、异维A酸(isotretinoin)、依沙匹隆(ixabepilon)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素(conjugated oestrogens)、Kahalid F、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomid)、来格司亭(lenograstim)、亮丙立得(leuprolid)、亮丙瑞林(leuporelin)、来昔决南钐(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、得克萨菲啉镥(lutetium-texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantron)、LU223651、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamid)、马立马司他(marimastat)、氮芥(mechloroethamin)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronic acid)、丝裂霉素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈力膦酸(neridronat)、新伐司他(neovastat)、尼美舒利(nimesulid)、硝化甘油、诺拉曲塞(nolatrexed)、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥美拉唑(omeprazole)、oncophage、ormiplatin、ortataxel、oxantrazole、雌二醇(oestrogen)、帕土匹龙(patupilon)、培非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、PEG-非格司亭(PEGfilgrastim)、PBI-1402、PEG-紫杉醇(PEG-paclitaxel)、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、pentrix、哌立福辛(perifosin)、紫苏醇(perillylalcohol)、PGTXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、吡铂(picoplatin)、丁酸新戊酰氧基甲酯(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉琼(pixantron)、苯氧二醇O(phenoxodiol O)、PKI 166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、quinamed、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY 869766、蝴蝶霉素类似物(rebeccamycin analogues)、revimid、RG-7167、根霉素(rhizoxin)、rhu-mab、利塞膦酸盐(risedronat)、利妥昔单抗(rituximab)、罗非考昔(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR109881A、柔红霉素苯腙(rubidazon)、卢比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、萨巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、 SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamin)、辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)、舒尼替尼(sutent)、T900607、T138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinalin)、他拉泊芬(talaporfin)、tariquitar、泰索帝(taxotere)、taxoprexin、他扎罗汀(tazaroten)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamid)、替米利芬(tesmilifen)、睾酮(testosterone)、丙酸睾酮(testosteronepropionate)、四铂(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabin)、沙立度胺(thalidomide)、theralux、四氢吡喃阿霉素(therarubicin)、thymectacin、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamin)、托拉地新(tocladesin)、拓优得(tomudex)、toremofin、他比特啶(trabectedin)、反式MID-107、反式维甲酸、曲妥珠单抗(traszutumab)、维甲酸(tretinoin)、三乙酰尿苷、屈平(triapin)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD258、urocidin、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunin)、维鲁利秦(virulizin)、WX-UK1、维克替比(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑来膦酸盐(zoledronate)及唑喹达(zosuquidar)。

适宜的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(特别是注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注用溶液)、糖浆剂、酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应占全部组合物的0.1-90重量％、优选0.5-50重量％，即足以达成下述剂量范围的量。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。

可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得适宜的片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉，和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。

因此，可通过用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)对以类似于片剂的方式得到的片芯进行包衣以制备包衣片剂。为达成延时释放或防止出现不相容性，片芯还可由多层组成。同样，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。

含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、环氨酸盐、甘油或糖)及增味剂，例如调味剂(例如香草醛或柑橘提取物)。其还可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。

注射及输注用溶液按常规方式通过例如加入等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)来制备，其中任选使用乳化剂和/或分散剂，其中例如若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为助溶剂(solvating agent)或溶解助剂，并将所述溶液转移至注射瓶或安瓿或输注瓶中。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨醇)混合，并将其装入明胶胶囊中来制备。

适宜的栓剂可通过例如将其与出于此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。

可用赋形剂包括例如水；可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

所述制剂通过常规方法给药，优选通过口服或经皮途径给药，更优选通过口服给药。对于口服给药而言，片剂除上述载体外当然还可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及如此类。此外，压片制程中可同时使用润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂外活性物质可与各种增味剂或着色剂组合。

对于肠胃外使用而言，可使用活性物质与适宜液体载体的溶液。

静脉内使用的剂量介于1至1000mg/小时之间，优选介于5至500mg/小时之间。

然而，根据体重、给药途径、个体对药物的反应、药物制剂的性质及药物给药时间或间隔，有时可能需要偏离指定量。因此，在某些情况下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其它情况下可能不得不超出上述剂量的上限。当大量给药时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给药。

以下制剂实施例示例性地说明本发明，而并非限制其范围。

药物制剂实施例

将精细研磨的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉一起混合。将混合物过筛，接着以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法制粒且干燥。将该颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且一起混合。将混合物压制，制成具有适宜形状及尺寸的片剂。

将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮一起混合，将该混合物过筛且连同剩余玉米淀粉及水加工成颗粒物质，将该颗粒物质干燥且过筛。随后添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合，并将混合物压缩成具有适宜尺寸的片剂。

将活性物质以其本身的pH值或任选以pH 5.5-6.5溶解于水中，接着添加氯化钠使之等渗。过滤该溶液使之无热原质，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，随后灭菌且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性物质。

Claims

1.通式(1a)和(1b)的化合物，

其中

R³表示选自以下的基团：-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂和-[N(R^g)C(O)]₂OR^c；

各R^b均为适宜的基团，其各自独立地选自=O、-OR^c、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、=S、-SR^c、＝NR^c、=NOR^c、=NNR^cR^c、=NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c 、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c 、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c 、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c和-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c；

各R^d均为适宜的基团，其各自独立地选自=O、-OR^e、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、=S、-SR^e、＝NR^e、=NOR^e、=NNR^eR^e、=NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e和-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e；

各R^f均为适宜的基团，其各自独立地选自卤素及-CF₃；

m及p彼此独立地表示0、1、2或3，且n及q表示0、1、2或3；

2.权利要求1的通式(1a)的化合物，

其中

R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、n及m权利要求1中所定义。

3.权利要求2的化合物，其中n为1。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中m等于0。

5.权利要求1的通式(1b)的化合物，

其中

R¹、R²、R³、R⁵、A、p及q权利要求1中所定义。

6.权利要求5的化合物，其中q等于1或2。

7.权利要求5或6中任一项的化合物，其中p等于0。

8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R³选自-N(R^g)C(O)R^c、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c和-N(R^g)C(O)NR^cR^c，且R^c及R^g权利要求1中所定义。

9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中

基团

表示

R⁶及R⁷权利要求1中R²的定义，r等于1或2且A权利要求1中所定义。

10.权利要求9的化合物，其中A为选自苯基及5-10元杂芳基的基团且R⁶、R⁷及r权利要求9中所定义。

11.权利要求10的化合物，其中

A为苯基；

r具有1或2的值；

各R⁷均独立地选自卤素、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基，且

R⁶权利要求9中所定义。

12.权利要求9至11中任一项的化合物，其中

各R^a2均独立地选自C_1-6烷基及3-7元杂环烷基；

各R^b2均为独立地选自O=、-OR^c2、-NR^c2R^c2、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-C(O)N(R^g2)OR^c2、-N(R^g2)C(O)R^c2、-N(R^g2)C(O)OR^c2和-N(R^g2)C(O)NR^c2R^c2的适宜的取代基，

各R^f2均独立地表示-OR^g2且

各R^g2均独立地选自氢、C_1-6烷基及C_4-9环烷基烷基。

13.权利要求1的化合物，其选自：

23 4-[4-((1R,2R)-1-甲磺酰基氨基-茚满-2-基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

242-氟-4-[4-((1R,2R)-1-甲磺酰基氨基-茚满-2-基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

25 2-氟-4-{4-[(1R,2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

27 4-{4-[(1R,2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

28 2-氟-4-[4-((1R,2R)-2-甲磺酰基氨基-环戊基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

29 4-{4-[(1R,2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-((3S,4S)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

31 2-氟-4-{4-[(1R,2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-((3S,4S)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

74 2-氯-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

75 2-氟-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

77 4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环己基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-3-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

79 3-{4-[(1R,2R)-1-(甲磺酰基-甲基-氨基)-茚满-2-基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-4-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

84 2-氯-4-{5-氯-4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

85 4-{5-氯-4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

88 4-{5-氯-4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-嘧啶-2-基氨基}-2-氟-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

90 N-((1R,2R)-2-{2-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基}-茚满-1-基)-N-甲基-甲磺酰胺

100 2-氯-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

101 2-氟-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺

102 2-氯-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

103 2-氟-4-{4-[(1R,2R)-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-环戊基氧基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺

104 2-氟-4-[4-((1R,2R)-2-甲磺酰基氨基-环己基氧基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

15.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病。

16.药用制剂，其包含一或多种权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，且任选与常规赋形剂和/或载体组合。

17.药用制剂，其包含权利要求1至13中任一项的化合物或其一种药学上可接受的盐及至少一种与(1a)和(1b)不同的其它细胞抑制或细胞毒性活性物质。