CN103097388A - 新的氨基吡唑并喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中基团R1至R3及X如权利要求1所定义，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病；涉及含有所述化合物的药物制剂及其用作药物的用途。

Description

新的氨基吡唑并喹唑啉
本发明涉及通式(I)的新氨基吡唑并喹唑啉
其中基团R1至R3及X具有权利要求书及说明书中给出的含义，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病；涉及含有所述化合物的药物制剂及其用作药物的用途。本发明化合物对位于细胞膜中的IGF-1受体的磷酸化活性显示出抑制作用。
背景技术
WO2005/037843描述与杂芳基稠合(anellated)的部分饱和的喹唑啉，其用作激酶抑制剂。
本发明目的在于指出可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新化合物。本发明化合物特征为对位于细胞膜中IGF-1受体的磷酸化活性的强效抑制作用及通过抑制受体的磷酸化作用介导的对肿瘤细胞(例如神经胶母细胞瘤细胞)的有效功效。除了抑制作用及细胞活性之外，化合物具有良好溶解度及良好PK特性。
胰岛素样生长因子(IGF)及胰岛素信号传导网络为包括涉及生长、代谢及体内稳态的生物过程的高度保守的和基本的路径。此外，失调的信号传导可经由该网络增强特定癌症的肿瘤形成及转移。
配体IGF-1、IGF-2及胰岛素高度同源且活化IGF-1R及IR的特异性杂二聚体或均二聚体。在配体结合后，IGF-1R及IR经历受体酪氨酸激酶结构域介导的自体磷酸化。磷酸化受体活化标准的Ras-Raf-MEK-ERK1/2及PI3K-PDK1-Akt胞内信号传导级联，这导致细胞增殖及存活。此外，通过胰岛素活化IR会刺激代谢组织(例如肝脏、脂肪及肌肉)中葡萄糖的摄入及糖原储存。
公开的研究文章以及医学和流行病学调查已确定肿瘤形成及恶化中IGF-1R及IR的表达与这些受体的配体的表达之间的强关联。因此需要开发IGF-1R及IR的ATP结合口袋的小分子竞争性抑制剂作为阻断癌症中的生长及存活信号传导级联的方式。阻断该相互作用的预期临床益处将为肿瘤生长速率降低及可能使肿瘤对细胞毒性剂或靶向疗法敏感。
发明详述
已令人惊奇地发现其中基团R1至R3及X具有下文所述的含义的通式(I)化合物用作涉及控制细胞增殖的受体抑制剂。因此，本发明化合物可用于例如治疗与这些受体活性有关且特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。
本发明因此涉及通式(I)化合物
Figure BDA00002911539500021
其中
(A0)
R1表示氢或任选被一或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
--
(B0)
R2表示氢或任选被一或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
--
R3表示基团
Figure BDA00002911539500031
(C0)
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
B表示具有至少一个选自氮、硫及氧的杂原子的5至7元非芳香杂环，其任选具有一或多个选自C1-6烷基及=O的取代基；
--
(D0)
每个R4独立地选自Ra及Rb；
m表示0、1、2或3；
R5选自Ra及Rb；
n表示0或1；
--
(E0)
X表示单键或选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选彼此独立地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或卤素取代；
--
每个Ra独立地表示任选被一或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rb独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRh)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRhC(O)Rc、-NRhC(O)ORc、-NRhC(O)NRcRc、-NRhC(NRh)NRcRc及-NRhS(O)2Rc，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rc独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRh)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRhC(O)Re、-NRhC(O)ORe、-NRhC(O)NReRe、-NRhC(NRh)NReRe及-NRhS(O)2Re，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(NRh)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(NRh)NRgRg及-NRhS(O)2Rg，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh独立地选自氢及C1-6烷基，
而化合物(I)也可任选以其互变异构体、其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体或其混合物形式或所有上述形式的各自盐形式存在。
在一方面(A1)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1为任选被一或多个相同或不同Ra1和/或Rb1取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Ra1独立地表示任选被一或多个相同或不同Rb1和/或C1-6烷基取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及C6-10芳基，且
每个Rb1独立地选自-OH、-O-C1-6烷基、卤素及-CN。
在另一方面(A2)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1为任选被一或多个相同或不同Ra1和/或Rb1取代的基团，该基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基及3-7元杂环基；
每个Ra1独立地表示任选被一或多个相同或不同Rb1和/或C1-4烷基取代的基团，该基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基及苯基，且
每个Rb1独立地选自-O-C1-4烷基、卤素及-CN。
在另一方面(A3)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1表示C3-6烷基。
在另一方面(A4)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1表示苯基或苄基，而上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基及-CN。
在另一方面(A5)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1表示苯基或苄基，而上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基及-CN。
在另一方面(A6)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R1表示噻吩基，此噻吩基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-4烷基及卤素。
在另一方面(B1)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R2为氢或任选被一或多个相同或不同Rb2和/或C6-10芳基取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基及5至12元杂芳基；
每个Rb2独立地选自-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2。
在另一方面(B2)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R2为任选被一或多个相同或不同Rb2和/或苯基取代的基团，该基团选自C1-4烷基及5至6元杂芳基；
每个Rb2独立地选自-O-C1-4烷基及-N(C1-4烷基)2。
在另一方面(B3)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R2表示甲基或乙基。
在另一方面(E1)中，本发明涉及化合物(I)，其中
X表示单键或选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选被C1-4烷基取代。
在另一方面(E2)中，本发明涉及化合物(I)，其中
X选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选被C1-4烷基取代。
在另一方面(E3)中，本发明涉及化合物(I)，其中
X选自-CH2、-CH(CH3)、-C(CH3)2-及-CH2-CH2-。
在另一方面(E4)中，本发明涉及化合物(I)，其中
X表示-CH2或-CH(CH3)-。
在另一方面(C1)中，本发明涉及化合物(I)，其中
A选自苯基、萘基、5至6元单环杂芳基及9至10元双环杂芳基。
在另一方面(C2)中，本发明涉及化合物(I)，其中
A选自苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、异喹啉基、吡唑基、吲唑基、异
Figure BDA00002911539500061
唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。
在另一方面(C3)中，本发明涉及化合物(I)，其中
A表示苯基。
在另一方面(C4)中，本发明涉及化合物(I)，其中
A表示吡唑基。
在另一方面(D1)中，本发明涉及化合物(I)，其中
每个R4独立地选自Ra3及Rb3；
m表示0、1、2或3；
每个Ra3独立地表示任选被一或多个相同或不同的Rb3和/或Rc3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rb3独立地选自-ORc3、-NRc3Rc3、卤素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3及-S(O)2Rc3；
每个Rc3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd3和/或Re3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd3独立地选自-ORe3、-NRe3Re3、卤素、-C(O)Re3、-C(O)ORe3及-C(O)NRe3Re3；
每个Re3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf3和/或Rg3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rf3独立地选自-ORg3、-NRg3Rg3、卤素、-C(O)Rg3、-C(O)ORg3及-C(O)NRg3Rg3；且
每个Rg3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C6-10芳基及5至12元杂芳基。
在另一方面(D2)中，本发明涉及具有结构方面(D1)的化合物，其中m表示1、2或3。
在另一方面(D3)中，本发明涉及具有结构方面(D1)的化合物，其中m表示2。
在另一方面(CD1)中，本发明涉及化合物(I)，其中R3表示基团
Figure BDA00002911539500071
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
每个R4独立地选自Ra及Rb；
m表示0、1、2或3；且
Ra及Rb如上文所定义。
在另一方面(CD2)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500072
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
p表示0、1或2；
Rc4表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-SRe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(NRh4)NRe4Re4、-OC(O)Re4、-OC(O)ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NRh4C(O)Re4、-NRh4C(O)ORe4、-NRh4C(O)NRe4Re4、-NRh4C(NRh4)NRe4Re4及-NRh4S(O)2Re4，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re4独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-SRg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(NRh4)NRg4Rg4、-OC(O)Rg4、-OC(O)ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NRh4C(O)Rg4、-NRh4C(O)ORg4、-NRh4C(O)NRg4Rg4、-NRh4C(NRg4)NRg4Rg4及-NRh4S(O)2Rg4，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh4独立地选自氢及C1-4烷基。
在另一方面(CD3)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500081
且
Rc4、R6及p如上文所定义。
在另一方面(CD4)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500082
且
Rc4、R6及p如上文所定义。
在另一方面(CD5)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500091
R6-1及R6-2独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
Rc4如上文所定义。
在其它方面(CD6)、(CD7)、(CD8)及(CD9)中，本发明涉及具有结构方面(CD2)、(CD3)、(CD4)及(CD5)的化合物，其中
Rc4表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-C(O)Re4及-C(O)NRe4Re4；
每个Re4独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-C(O)Rg4、-C(O)NRg4Rg4；且
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C6-10芳基及5至12元杂芳基。
在其它方面(CD10)、(CD11)、(CD12)及(CD13)中，本发明涉及具有结构方面(CD2)、(CD3)、(CD4)及(CD5)的化合物，其中
Rc4表示任选被一或多个相同或不同Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-C(O)Re4及-C(O)NRe4Re4；
每个Re4独立地表示任选被一或多个相同或不同Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-C(O)Rg4、-C(O)NRg4Rg4；且
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基及5至6元杂芳基。
在其它方面(CD14)、(CD15)、(CD16)及(CD17)中，本发明涉及具有结构方面(CD2)、(CD3)、(CD4)及(CD5)的化合物，其中
Rc4选自甲基、甲氧基乙基、N,N-二甲基-乙基、N,N-二甲基-丙基、
Figure BDA00002911539500101
Figure BDA00002911539500111
在另一方面(CD18)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500112
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
p表示0、1或2；
Rc5表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-SRe5、-NRe5Re5、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)NRe5Re5、-C(NRh5)NRe5Re5、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2NRe5Re5、-NRh5C(O)Re5、-NRh5C(O)ORe5、-NRh5C(O)NRe5Re5、-NRh5C(NRh5)NRe5Re5及-NRh5S(O)2Re5，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re5独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf5和/或Rg5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf5独立地选自-ORg5、-SRg5、-NRg5Rg5、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg5、-C(O)ORg5、-C(O)NRg5Rg5、-C(NRh5)NRg5Rg5、-OC(O)Rg5、-OC(O)ORg5、-S(O)2Rg5、-S(O)2NRg5Rg5、-NRh5C(O)Rg5、-NRh5C(O)ORg5、-NRh5C(O)NRg5Rg5、-NRh5C(NRh5)NRg5Rg5及-NRh5S(O)2Rg5，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh5独立地选自氢及C1-4烷基。
在另一方面(CD19)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
R6-1及R6-2独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
Rc5如上文所定义。
在其它方面(CD20)及(CD21)中，本发明涉及具有结构方面(CD18)及(CD19)的化合物，其中
Rc5表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-NRe5Re5、卤素、-C(O)Re5及-C(O)NRe5Re5；且
每个Re5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基。
在其它方面(CD22)及(CD23)中，本发明涉及具有结构方面(CD18)及(CD19)的化合物，其中
Rc5表示任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基及5至6元含氮杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-NRe5Re5、卤素、-C(O)Re5及-C(O)NRe5Re5；且
每个Re5独立地选自C1-6烷基及5至6元含氮杂环基。
在其它方面(CD24)及(CD25)中，本发明涉及具有结构方面(CD18)及(CD19)的化合物，其中
Rc5选自N,N-二甲基乙基、N,N-二甲基-丙基、
Figure BDA00002911539500131
及
在另一方面(CD26)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
R7选自Rb6及Rc6；
p表示0、1或2；
Rb6选自-C(O)Rc6、-C(O)ORc6、-C(O)NRc6Rc6、-S(O)2Rc6及-S(O)2NRc6Rc6；
每个Rc6独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd6独立地选自-ORe6、-SRe6、-NRe6Re6、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re6、-C(O)ORe6、-C(O)NRe6Re6、-C(NRh6)NRe6Re6、-OC(O)Re6、-OC(O)ORe6、-S(O)2Re6、-S(O)2NRe6Re6、-NRh6C(O)Re6、-NRh6C(O)ORe6、-NRh6C(O)NRe6Re6、-NRh6C(NRh6)NRe6Re6及-NRh6S(O)2Re6，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re6独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh6独立地选自氢及C1-4烷基。
在另一方面(CD27)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500141
R6-1及R6-2独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
R7如上文所定义。
在其它方面(CD28)及(CD29)中，本发明涉及具有结构方面(CD26)及(CD27)的化合物，其中
R7选自Rb6及Rc6；
Rb6选自-C(O)Rc6、-C(O)NRc6Rc6及-S(O)2Rc6；
每个Rc6独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基及5至6元杂环基；
每个Rd6独立地选自-ORe6、-NRe6Re6、卤素、-C(O)Re6及-C(O)NRe6Re6；且
每个Re6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及5至6元杂环基。
在另一方面(CD30)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示任选被C1-4烷基或C3-5环烷基单取代或二取代的吡唑基。
在另一方面(CD31)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500142
R8表示任选被一或多个相同或不同Rb7和/或Rc7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基及5至7元杂环基；
每个Rb7独立地选自-ORc7、-NRc7Rc7、卤素、-C(O)Rc7及-C(O)NRc7Rc7；
每个Rc7独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd7和/或Re7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基及5至7元杂环基；
每个Rd7独立地选自-ORe7、-NRe7Re7、卤素、-C(O)Re7及-C(O)NRe7Re7；
每个Re7独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf7和/或Rg7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基及5至7元杂环基；
每个Rf7独立地选自-ORg7、-NRg7Rg7、卤素、-C(O)Rg7及-C(O)NRg7Rg7；
每个Rg7独立地表示氢或C1-6烷基；
R9选自氢、C1-4烷基及C3-5环烷基。
在另一方面(CD32)中，本发明涉及化合物(I)，其中
R3表示基团
Figure BDA00002911539500151
R8选自C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基及(C1-4烷基)2N-C1-4烷基；
R9选自氢、C1-4烷基及C3-5环烷基。
上文提及的所有结构方面A1至A6、B1至B3、C1至C4、D1至D3、E1至E4及CD1至CD32为各别方面A0、B0、C0、D0、E0及CD0的优选实施方式，而CD0为C0与D0的组合。关于本发明的化合物(I)的不同分子部分的结构方面A0至A6、B0至B3、C0至C4、D0至D3、E0至E4及CD0至CD32可根据需要彼此变换以形成ABCDE组合，因此获得优选化合物(I)。各ABCDE组合表示及定义本发明的化合物A0B0C0D0E0的个别实施方式或基本部分(generic partial amount)。本发明也明确包括此组合定义的每一个别实施方式或部分(partical quantity)且为本发明的目标。
优选化合物(I)为：
I-168(5S)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-194N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-201N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-204N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2229-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-271(5S)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-225N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺
I-2051-[4-[4-[[9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-198N-[1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1978-甲基-9-苯基-N-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-3-基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-195N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(萘-1-基甲基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1939-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-189N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(3-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-187N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(2-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1861-[4-[4-[(5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-1858-甲基-N-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑-3-基]-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1719-(4-氯苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1662-[4-[2-[3-[(8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]乙基]哌嗪-1-基]乙醇；
I-167N-[1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2179-[(3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2109-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2089-苄基-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1929-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1828-甲基-9-苯基-N-[1-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1809-(3-氯噻吩-2-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1761-[4-[4-[[9-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-175N-[1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1819-(3-氯噻吩-2-基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2029-[(2-氯苯基)甲基]-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-224N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2379-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2369-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-309-(2-氯苯基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1124-[[9-(2-氯苯基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
I-409-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-N-(1-丙-2-基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-429-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-979-(2-氯苯基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1574-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
II-84-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸。
本发明另外涉及通式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物及前药。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防非小细胞肺癌(NSCLC)及肝细胞癌(HCC)。
在另一方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人给予治疗有效量的通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种药物制剂，其含有一或多种通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载剂组合。
在另一方面中，本发明涉及一种药物制剂，其包含通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐，以及至少一种不同于式(I)的其它细胞生长抑制性或细胞毒性活性物质。
定义
本文未明确定义的术语具有本领域技术人员根据全部公开内容及作为整体的上下文显而易见的含义。
如本文所用，除非另外说明，否则适用以下定义：
使用前缀Cx-y(其中x与y各自表示自然数(x<y))表示，所指定或提及的与其直接相连的链或环结构或者链及环结构作为整体的组合可由最多y个且最少x个碳原子组成。
含有一或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员数指的是所有环成员或链成员或所有环成员与链成员整体的总原子数。
烷基表示可以以直链(非支链)及支链形式存在的单价饱和烃链。若烷基经取代，则在各情形中，取代可通过在所有具有氢的碳原子处的单取代或多取代彼此独立地发生。
术语“C1-5烷基”包括如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基的其它实例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)、1-癸基(正癸基)等。
术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等无需任何进一步定义即指的是具有相应碳原子数的饱和烃基，其中包括所有异构形式。
若烷基为另一基团(例如Cx-y烷基氨基或Cx-y烷氧基)的一部分，则烷基的上述定义也适用。
术语亚烷基也可衍生自烷基。与烷基不同，亚烷基为二价且需要两个结合部分。形式上，通过移除烷基中的一个氢原子产生第二化合价。相应基团为如-CH3及-CH2、-CH2CH3及-CH2CH2或>CHCH3等。
术语“C1-4亚烷基”包括如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其它实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
无任何其它定义的通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等指的是具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。
若亚烷基为另一基团(例如HO-Cx-y亚烷基氨基或H2N-Cx-y亚烷氧基)的一部分，则亚烷基的上述定义也适用。
与烷基不同，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子由C-C双键接合在一起。若上文定义的烷基具有至少两个碳原子，则形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且游离价数对于形成第二键为饱和的，则形成相应烯基。
烯基的实例为乙烯基(vinyl、ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯基等。
无任何其它定义的通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等指的是具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基、丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可任选关于双键以顺或反或E或Z取向存在。
若烯基为另一基团(例如Cx-y烯基氨基或Cx-y烯基氧基)的一部分，则烯基的上述定义也适用。
与亚烷基不同，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子由C-C双键接合在一起。若上文定义的亚烷基具有至少两个碳原子，则形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且游离价数对于形成第二键为饱和的，则形成相应的亚烯基。
亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
无任何其它定义的通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等指的是具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。
亚烯基可任选关于双键以顺或反或E或Z取向存在。
若亚烯基为另一基团(例如HO-Cx-y亚烯基氨基或H2N-Cx-y亚烯基氧基)的一部分，则亚烯基的上述定义也适用。
与烷基不同，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子由C-C叁键接合在一起。若上文定义的烷基具有至少两个碳原子，则在各情形中形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且游离价数对于形成两个其它键为饱和的，形成相应的炔基。
炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
无任何其它定义的通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等指的是具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基、丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烃链具有至少一个双键及至少一个叁键，则其定义上属于炔基亚组。
若炔基为另一基团(例如Cx-y炔基氨基或Cx-y炔基氧基)的一部分，则炔基的上述定义也适用。
与亚烷基不同，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子由C-C叁键接合在一起。若上文定义的亚烷基具有至少两个碳原子，则在各情形中形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且游离价数对于形成两个其它键为饱和的，形成相应的亚炔基。
亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
无任何其它定义的通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等指的是具有相应碳原子数的所有可能异构形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。
若亚炔基为另一基团(例如HO-Cx-y亚炔基氨基或H2N-Cx-y亚炔基氧基)的一部分，则亚炔基的上述定义也适用。
杂原子指的是氧、氮及硫原子。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)是通过使烃链的一或多个氢原子彼此独立地被相同或不同的卤素原子置换自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)要进一步取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳原子上彼此独立地进行。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
自先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)也衍生出术语亚卤代烷基(亚卤代烯基、亚卤代炔基)。与卤代烷基不同，亚卤代烷基(亚卤代烯基、亚卤代炔基)为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自卤代烷基移除氢原子形成第二化合价。
相应基团为如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相应卤素基团为另一基团的一部分，则上述定义也适用。
卤素指的是氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由亚组单环烃环、双环烃环及螺烃环组成。系统为饱和的。在双环烃环中，两个环以共同具有至少两个碳原子的方式接合在一起。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。若环烷基要被取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳原子上彼此独立地进行。环烷基本身可作为取代基经环系统的每一个适合位置与分子键联。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基(norcaranyl))、双环[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若环烷基为另一基团(例如Cx-y环烷基氨基或Cx-y环烷基氧基)的一部分，则环烷基的上述定义也适用。
若环烷基的自由价数饱和，则获得脂环基。
术语亚环烷基因此可衍生自先前定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自环烷基移除一个氢原子获得第二化合价。相应基团为如
环己基及(亚环己基)。
若亚环烷基为另一基团(例如HO-Cx-y亚环烷基氨基或H2N-Cx-y亚环烷基氧基)的一部分，则亚环烷基的上述定义也适用。
环烯基由亚组单环烃环、双环烃环及螺烃环组成。然而，系统不饱和，即存在至少一个C-C双键但无芳香系统。若在如上文定义的环烷基中，形式上移除相邻环碳原子上的两个氢原子且游离价数对于形成第二键为饱和的，则获得相应的环烯基。若环烯基要被取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳原子上彼此独立地进行。环烯基本身可作为取代基经环系统的每一个适合位置与分子键联。
环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4.5]癸-2-烯基等。
当环烯基为另一基团(例如Cx-y环烯基氨基或Cx-y环烯基氧基)的一部分时，则环烯基的上述定义也适用。
若环烯基的游离价数饱和，则获得不饱和脂环基。
术语亚环烯基因此可衍生自先前定义的环烯基。与环烯基不同，亚环烯基为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自环烯基移除氢原子获得第二化合价。相应基团为如
环戊烯基及
Figure BDA00002911539500242
(亚环戊烯基)等。
当亚环烯基为如HO-Cx-y亚环烯基氨基或H2N-Cx-y亚环烯基氧基的另一基团的一部分时，亚环烯基的上述定义也适用。
芳基表示具有至少一个芳香碳环的单环、双环或三环基团。其优选表示具有6个碳原子的单环基团(苯基)或具有9或10个碳原子的双环基团(两个6元环或一个6元环与一个5元环)，其中第二环也可为芳香的，或然而也可为饱和或部分饱和的。若芳基要被取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳原子上彼此独立地进行。芳基本身可作为取代基经环系统的每一个适合位置与分子键联。
芳基的实例为苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、萘满基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。
当芳基为如芳基氨基或芳基氧基的另一基团的一部分时，芳基的上述定义也适用。
若芳基的游离价数饱和，则获得芳香基团。
术语亚芳基也可衍生自先前定义的芳基。与芳基不同，亚芳基为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自芳基移除氢原子形成第二化合价。相应基团为如
苯基及(邻-、间-、对-亚苯基)、萘基及
Figure BDA00002911539500252
等。
当亚芳基为如HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基的另一基团的一部分时，亚芳基的上述定义也适用。
杂环基表示衍生自先前定义的环烷基、环烯基及芳基的环系统烃环中的一或多个基团-CH2-彼此独立置换为基团-O-、-S-或-NH-，或者一或多个基团=CH-置换为基团=N-，其中总共可存在不超过5个杂原子，两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间可存在至少一个碳原子且环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选以所有可能的氧化态存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。杂环基中无杂芳香环，即无杂原子为芳香环系统的一部分。
自环烷基、环烯基及芳基衍生的直接结果为杂环基由亚组单环杂环、双环杂环、三环杂环及螺杂环组成，其可以饱和或不饱和形式存在。不饱和指的是在所关注环系统中存在至少一个双键，但不形成杂芳香系统。在双环杂环中，两个环以共同具有至少两个原子(杂原子)的方式键联在一起。在螺杂环中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。若杂环基经取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳和/或氮原子上彼此独立地进行。杂环基本身可作为取代基经环系统的每一个适合位置与分子键联。
杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,4]-氧杂氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、
Figure BDA00002911539500261
唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯基(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
其它实例为下文说明的结构，其可经各具有氢的原子连接(交换氢)：
Figure BDA00002911539500262
Figure BDA00002911539500271
Figure BDA00002911539500291
若杂环基为如杂环基氨基或杂环基氧基的另一基团的一部分，杂环基的上述定义也适用。
若杂环基的游离价数饱和，则获得杂环基团。
术语亚杂环基也衍生自先前定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自杂环基移除氢原子获得第二化合价。相应基团为如
哌啶基及
Figure BDA00002911539500292
2,3-二氢-1H-吡咯基及等。
若亚杂环基为如HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基的另一基团的一部分，则亚杂环基的上述定义也适用。
杂芳基表示单环杂芳香环或具有至少一个杂芳香环的多环，其相较于相应芳基或环烷基(环烯基)含有一或多个相同或不同的彼此独立地选自氮、硫及氧的杂原子代替一或多个碳原子，其中所得基团必须化学稳定。存在杂芳基的先决条件为杂原子及杂芳香系统。若杂芳基要被取代，则取代可在各情形中以单取代或多取代形式在所有具有氢的碳和/或氮原子上彼此独立地进行。杂芳基本身可作为取代基经环系统的每一个适合位置(碳及氮)与分子键联。
杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00002911539500301
唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00002911539500303
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异
Figure BDA00002911539500304
唑基-N-氧化物、唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、
Figure BDA00002911539500306
二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00002911539500307
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BDA00002911539500308
唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基、
Figure BDA00002911539500309
唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并
Figure BDA000029115395003010
唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲哚嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其它实例为下文说明的结构，其可经各具有氢的原子连接(交换氢)：
Figure BDA000029115395003011
Figure BDA00002911539500311
若杂芳基为如杂芳基氨基或杂芳基氧基的另一基团的一部分，则杂芳基的上述定义也适用。
若杂芳基的游离价数饱和，则获得杂芳香基团。
术语亚杂芳基因此可衍生自先前定义的杂芳基。与杂芳基不同，亚杂芳基为二价的且需要两个结合部分。形式上，通过自杂芳基移除一个氢原子获得第二化合价。相应基团为如
吡咯基及
Figure BDA00002911539500312
等。
当亚杂芳基为如HO-亚杂芳基氨基或H2N-亚杂芳基氧基的另一基团的一部分时，亚杂芳基的上述定义也适用。
上述二价基团(亚烷基、亚烯基、亚炔基等)也可为复合基团(例如H2N-C1-4亚烷基或HO-C1-4亚烷基-)的一部分。在此情形中，化合价中之一经连接基团(在此情形中：-NH2、-OH)饱和，使得命名中的这些复合基团整体相当于仅一个单价取代基。
取代指的是与所关注原子直接键结的氢原子置换为另一原子或另一组原子(取代基)。视起始条件(氢原子数)而定，可对一个原子进行单取代或多取代。仅当取代基及待要被取代的原子的所允许化合价彼此对应且取代产生稳定化合物(即不会产生如通过重排、环化或消除反应自发转化的化合物)时，才可能以特定取代基进行取代。
例如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2或其类似基团的二价取代基可仅为碳原子处的取代基，其中二价取代基=O也可为硫处的取代基。一般而言，可仅在环系统处通过二价取代基进行取代且需要经两个偕位氢原子(即结合于同一碳原子且在取代之前饱和的氢原子)置换。因此仅可能在环系统的基团-CH2-或硫原子处进行经二价取代基取代。
立体化学/溶剂合物/水合物：除非另外说明，否则说明书或权利要求书或化学名称中给出的结构式指的是相应化合物本身，但也包括互变异构体、立体异构体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)、外消旋体、任何所要组合的各别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、上文所述形式(若所述形式存在)的混合物以及盐，尤其是其药学上可接受的盐。本发明的化合物及盐可以溶剂化形式(例如与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等)或非溶剂化形式存在。一般而言，出于本发明的目的，将认为溶剂化形式(例如水合物)与未溶剂化形式具有相等价值。
盐：本文所用的术语“药学上可接受”表示根据一般公认的医学观点适用于与人和/或动物组织结合且不具有或产生任何过量毒性、刺激或免疫反应或导致其它问题或并发症(即整体对应于可接受的风险/收益比)的化合物、材料、组合物和/或制剂。
术语“药学上可接受的盐”指的是母体化合物通过添加酸或碱而改性的所公开化合物的衍生物。药学上可接受盐的实例包括(但不限于)涉及碱性官能团(例如胺、碱金属)的无机酸盐或有机酸盐，或酸性官能团(例如羧酸等)的有机盐。这些盐尤其包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、羟乙酰苯胺胂酸盐(glycollylarsnilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海卓胺盐(hydrabamine)、羟基顺丁烯二酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、铵盐、苄星盐(benzathine)、氯普鲁卡因盐(chloroprocaine)、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐(meglumin)及普鲁卡因盐。其它药学上可接受的盐可与金属阳离子形成，所述金属例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等(也参见Pharmaceuticalsalts，Birge，S.M.et al.，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
可通过常规化学方法以具有碱性或酸性官能团的母体化合物为起始原料制备本发明的药学上可接受的盐。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足够量的相应碱或酸在水或有机溶剂(例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈(或其混合物))中反应合成所述盐。
除上文所述之外的酸(其适用于如自反应混合物纯化或分离化合物)的盐(如三氟乙酸盐)，也视为本发明的一部分。
在如以下的表示中
字母A具有环命名的功能以较容易地如指出所关注环与其它环的连接。
对于判断与何相邻基团以及以何化合价结合至关重要的二价基团，在以说明目的所需时在括号中指出相应结合部分，如以下所表示：
Figure BDA00002911539500341
或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；
基团或取代基通常选自多个具有相应基团名称(例如Ra、Rb等)的替代基团/取代基。若该基团重复用于定义本发明化合物的不同分子部分，则必需牢记各种使用完全彼此独立。
出于本发明目的的治疗有效量指的是能够消除疾病症状或预防或减轻这些症状或延长所治疗患者的存活的物质量。
缩写清单
Figure BDA00002911539500342
Figure BDA00002911539500351
Figure BDA00002911539500361
本发明的特征及优势自以下详述的实施例将显而易见，所述实施例以示例方式说明本发明的原理，但不限制其范围：
本发明化合物的制备
总则
除非另外说明，否则所有反应均在市售设备中使用化学实验室中通常使用的方法进行。对空气和/或水分敏感的起始原料储存于保护气体下，且在保护气体(氮气或氩气)下用其进行相应的反应及操作。
根据Beilstein规则使用Autonom软件(Beilstein)命名化合物。若化合物通过结构式及其命名法表示，如果发生冲突，以结构式为准。
在密封容器(优选2、5或20mL)中，优选在搅拌下，在Biotage或Synthos3000制备的启动器/反应器及Anton Paar公司制备的Monowave300中进行微波反应。
色谱法
在Merck制备的现成硅胶60TLC玻璃板(具有荧光指示剂F-254)上进行薄层色谱。
使用Waters制备的柱(名称：Sunfire C18，5μm，30×100mm，部件号186002572；X-Bridge C18，5μm，30×100mm，部件号186002982)进行本发明的实施例化合物的制备型高压色谱(HPLC)。
化合物使用不同梯度的H2O/乙腈或H2O/MeOH洗脱，其中优选向水中添加0.1%HCOOH(酸性条件)。碱性条件下的色谱也使用H2O/乙腈梯度，且根据以下配方使水呈碱性：使用H2O将5mL碳酸氢铵溶液(158g至1LH2O)及2mL氨水(7M的MeOH溶液)补足到1L。
使用Macherey&Nagel制备的柱(名称：Nucleosil，50-7，40×250mm)及VDSoptilab(名称：Kromasil100NH2，10μM，50×250mm)进行本发明实施例化合物的正相制备型高压色谱(HPLC)。使用不同梯度的DCM/MeOH(向MeOH中添加0.1%NH3)洗脱化合物。
使用Agilent、Waters及Phenomenex制备的柱进行中间化合物的分析型HPLC(反应监测)。在各情形中，分析型仪器也具有质量检测器。
HPLC质谱/UV光谱
使用Agilent制备的HPLC-MS设备(使用质量检测器的高效液相色谱)得到表征本发明实施例化合物的保留时间/MS-ESI+。在保留时间tRet.=0.00时给出在进样峰(injection peak)洗脱的化合物。
HPLC-方法
制备型
制备型HPLC1
HPLC：333及334Pumps
柱：WatersX-BridgeC18，5μm，30×100mm，部件号：186002982
洗脱剂：A：10mMNH4HCO3的H2O溶液；B：乙腈(HPLC级)
检测：UV/Vis-155
流速：50mL/分钟
梯度：0.00分钟：5%B
3.00-15.00分钟：可变(参见个别方法)
15.00-17.00分钟：100%B
制备型HPLC2
HPLC：333及334Pumps
柱：Waters Sunfire C18，5μm，30×100mm，部件号：186002572
洗脱剂：A：H2O+0.2%HCOOH；B：乙腈(HPLC级)+0.2%HCOOH
检测：UV/Vis-155
流速：50mL/分钟
梯度：0.00分钟：5%B
3.00-15.00分钟：可变(参见个别方法)
15.00-17.00分钟：100%B
分析型
方法A
Figure BDA00002911539500381
Figure BDA00002911539500391
方法B
方法C
Figure BDA00002911539500401
方法D
Figure BDA00002911539500402
Figure BDA00002911539500411
方法E
Figure BDA00002911539500412
方法F
Figure BDA00002911539500413
Figure BDA00002911539500421
方法G
Figure BDA00002911539500422
Figure BDA00002911539500431
通过下文所述的合成方法制备本发明化合物，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法为本发明的例示，而不限制其主题及这些实施例主张化合物的范围。若没有描述起始化合物的制备，则其市售可得或可以以类似于本文所述的已知化合物或方法而制备。根据公开的合成方法制备文献中所述的物质。
合成途径的通式方案及概述
Figure BDA00002911539500441
可以以环状1,3-二酮A为起始原料，通过得到主要组分B的两种不同合成途径制备一般结构(I)的新化合物：
变体1(Var.1)通过将合适的二酮A与经取代的肼R1NHNH2及二甲基甲酰胺-二甲缩醛或类似试剂反应获得中间体B。
变体2(Var.2)通过与酰氯R1COCl反应且随后将中间体烯醇酯重排成三酮C(其可使用乙二酰氯转化成乙烯基氯化物D)来转化起始化合物A。以经保护的肼R2NHNH2(变体2a)取代产生中间体E，其在裂解保护基后在盐酸介质中环化，形成主要组分B。当使用芳基肼时，无需保护基(变体2b)。此处，氯化合物D的反应直接得到中间体B。
通过将B与二甲基甲酰胺-二甲缩醛或甲酸酯在碱存在下反应，获得中间化合物F1或F2，其又可使用已知方法通过与得自胺的胍反应，形成最终化合物(I)。或者，B可与三氯氧磷在DMF存在下反应形成中间体F3，其可通过环化相应的胍形成(I)。
化合物(I)一方面可为本发明的最终化合物，或另一方面也可使用相应的经保护组分，通过常规方法脱除保护基，接着通过衍生化步骤(例如酰胺形成、烷基化或胺化反应)转化成本发明的其它化合物(I)来制备。也可使用可直接官能化或衍生化而不求助于保护基的合成化合物代替经保护的试剂。
1.吡唑片段B的制备
1.1.以根据变体1的二酮A为起始原料制备吡唑片段B
Figure BDA00002911539500451
类似于Kennedy L.J.，Lawrence J.Synlett2008(4)，600-604的方法制备吡唑片段B。
B-01的制备
在0℃，合并含环己烷-1,3-二酮(6.00g，53.5mmol)的MeOH(15mL)与含甲基肼(2.82mL，53.0mmol)的THF(15mL)，且搅拌混合物1.5小时。将其加热至室温，添加二甲基甲酰胺-二甲缩醛(15mL，113.3mmol)，且在微波反应器(120℃，10分钟)中加热反应混合物。在真空中旋转除去溶剂，且通过色谱纯化残余物。
类似于Kennedy方法使用三乙胺或通过添加叔丁醇钾游离肼盐。
类似于二甲基甲酰胺-二甲缩醛进行与二甲基乙酰胺-二甲缩醛的反应。也可向此处的环化反应中任选添加叔丁醇钾。
类似于B-01，使用相应的起始物合成其它吡唑片段B(表1)。
表1
Figure BDA00002911539500461
Figure BDA00002911539500471
1.2.经三酮C制备吡唑片段B(变体2/2a)
Figure BDA00002911539500472
C-01的制备(方法A，方法B)
在室温，在无水甲苯(60mL)中搅拌环己烷-1,3-二酮(2.00g，17.3mmol)、丙酰氯(2.07mL，23.2mmol)及DMAP(360mg，3.21mmol)30分钟，并回流1小时。冷却的反应混合物以水洗涤3次并以饱和盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物溶解于无水甲苯(100mL)中，与DMAP(290mg，2.23mmol)合并并在搅拌下回流3小时。冷却的反应混合物以水洗涤3次且以饱和盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
或者，可在三乙胺存在下，使用含催化量的氰化钾或1,2,4-三唑的乙腈进行第二分步骤。
类似于C-01，使用相应的起始物合成其它三酮C(表2)。
表2
Figure BDA00002911539500481
Figure BDA00002911539500491
Figure BDA00002911539500501
Figure BDA00002911539500511
通过氯化反应制备D-01(方法C)
在室温，在无水DCM中搅拌C-01(525mg，3.22mmol)及乙二酰氯(515μL，5.84mmol)持续12小时。将反应混合物蒸发至干燥并立即进一步反应。
对于HPLC分析，将反应混合物与吗啉混合，并检测到烷基化吗啉衍生物形式的产物。发现[M+H]+值与此化合物有关。
类似于D-01，使用相应的中间体C合成其它氯化二酮D(表3)。
表3
Figure BDA00002911539500521
Figure BDA00002911539500531
Figure BDA00002911539500541
Figure BDA00002911539500551
通过用Boc保护的肼取代制备E-01(方法D，变体2a)
在-35℃下，合并含氯化合物D-01(1.20g，6.43mmol)的无水THF(10mL)与N-乙基二异丙基胺(1.10mL，6.43mmol)及1-Boc-1-甲基肼(0.969mL，6.43mmol)，加热至室温且在室温搅拌12小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解于EtOAc中，以氯化铵饱和溶液、水及氯化钠饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。可任选通过色谱纯化粗产物。
类似于E-01，使用相应的中间体D及肼组分合成其它中间化合物E(表4)。
表4
Figure BDA00002911539500552
Figure BDA00002911539500561
Figure BDA00002911539500581
Figure BDA00002911539500591
Figure BDA00002911539500601
Figure BDA00002911539500611
1Brosse，Nicolas等人，“Preparation of multiply protected alkylhydrazine derivatives byMitsunobu and PTC approaches”；Europ.J.Org.Chem.2003，4757-4764；
2Brosse，Nicolas等人，“New synthesis of 1,1-substituted hydrazines by alkylation ofN-acyl or N-[(alkyloxycarbonyl)amino]phthalimide using the Mitsunobu protocol”；J.Org.Chem.2000，4370-4374。
通过环化制备B-13(方法E)
合并含经保护的肼E-01(1.5g，5.06mmol)的无水二烷(3mL)与4NHCl的二
Figure BDA00002911539500613
烷溶液(5mL)并在室温搅拌1小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解于DCM中，以碳酸钾饱和溶液及氯化钠饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。可任选通过色谱纯化粗产物。
类似于B-13，环化其它中间化合物E(表5)。
表5
Figure BDA00002911539500614
Figure BDA00002911539500631
Figure BDA00002911539500651
Figure BDA00002911539500661
1.3.经三酮C制备(杂)芳基吡唑片段B(变体2/2b)
Figure BDA00002911539500681
通过与(杂)芳基肼环化制备吡唑片段B-55(方法D)
根据方法E将氯化二酮与(杂)芳基肼反应，直接得到相应(杂)芳基吡唑片段。
表6
Figure BDA00002911539500682
2.用于嘧啶环化反应的起始化合物的制备
2.1.使B反应以获得中间体F1及F2
F1-01的制备：与二甲基甲酰胺-二甲缩醛缩合(方法F)
在180℃，在微波反应器中搅拌含吡唑片段B-01(7.5g，49.9mmol)及DMF-DMA(15mL，113.3mmol)的DMA(15mL)持续30分钟。在真空中旋转除去溶剂，并通过色谱纯化残余物。
类似于F1-01，通过缩合吡唑片段B与DMF-DMA获得其它中间化合物F1(表7)。
表7
Figure BDA00002911539500711
Figure BDA00002911539500721
Figure BDA00002911539500731
F2-01的制备：与甲酸酯反应(方法G)
在0℃，向含吡唑片段B-09(100mg，0.43mmol)的无水二烷(0.5mL)中添加KOtBu(100mg，0.89mmol)并搅拌5分钟。添加甲酸乙酯(60μL)并搅拌混合物直至起始化合物完全反应。随后任选计量加入KOtBu及甲酸乙酯。粗产物可在下一步骤中直接进一步反应。
类似于F2-01，通过将甲酸酯与吡唑片段B反应获得其它中间化合物F2(表8)。
表8
Figure BDA00002911539500741
2.2.甲酰化及氯化B形成中间体F3
Figure BDA00002911539500742
通过与三氯氧磷/DMF反应制备F3-01(方法H)
在0℃，向含POCl3(2.4mL)的无水DCM(10mL)中添加DMF(2.7mL)并搅拌20分钟。添加吡唑片段B-22(2.0g，8.8mmol)，混合物在室温搅拌20分钟并在100℃在微波反应器中搅拌10分钟。将反应混合物逐滴添加至碳酸钾半饱和溶液中，产物以DCM萃取。有机相以水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
类似于F3-01，通过使吡唑片段B与POCl3/DMF反应获得其它中间化合物F3(表9)。
表9
Figure BDA00002911539500743
Figure BDA00002911539500751
Figure BDA00002911539500761
Figure BDA00002911539500771
3.胍的合成
Figure BDA00002911539500772
在Parallel Synthesis微波反应器(Synthos3000，Anton Paar GmbH)中制备胍化合物(方法J)。使含苯胺(0.5mmol)的二
Figure BDA00002911539500773
烷(300μL)与含氰胺(1.5mmol)的二
Figure BDA00002911539500774
烷(125μL)及HCl(4N的二
Figure BDA00002911539500775
烷溶液，188μL)合并，并在120℃下搅拌1小时。
反应溶液未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
通过C.E.Stephens，J.Med.Chem.2001，1741-1748及H.Ube，J.Organomet.Chem.2007，545-549的方法或类似方法，使用异硫脲组分制备复杂取代的胍。
4.通过嘧啶环化反应及任选的衍生化反应制备新化合物(I)
4.1.使用胍对中间体F1、F2及F3进行嘧啶环化(方法I，I型)
Figure BDA00002911539500781
方法I：将胍合成的反应混合物与吡啶(200μL)与含相应的吡唑组分F1、F2或F3(0.5mmol)的二
Figure BDA00002911539500782
烷(150μL)合并，在120℃在平行合成微波反应器中搅拌1小时。通过制备型HPLC-MS纯化反应混合物。冻干含有反应产物的级分。以此方式制备本发明的化合物I-1至I-295(表10)。
类似地制备要用于进一步衍生化的经保护中间阶段物质或胍中间体并通过常规方法纯化。使用标准方法自市售反应物合成所需的合成组分。
表10
Figure BDA00002911539500783
Figure BDA00002911539500791
Figure BDA00002911539500801
Figure BDA00002911539500811
Figure BDA00002911539500821
Figure BDA00002911539500831
Figure BDA00002911539500841
Figure BDA00002911539500851
Figure BDA00002911539500871
Figure BDA00002911539500881
Figure BDA00002911539500891
Figure BDA00002911539500901
Figure BDA00002911539500911
Figure BDA00002911539500921
Figure BDA00002911539500931
Figure BDA00002911539500941
Figure BDA00002911539500951
Figure BDA00002911539500961
Figure BDA00002911539500971
Figure BDA00002911539500981
Figure BDA00002911539500991
Figure BDA00002911539501001
Figure BDA00002911539501011
Figure BDA00002911539501021
Figure BDA00002911539501041
Figure BDA00002911539501051
Figure BDA00002911539501061
Figure BDA00002911539501091
Figure BDA00002911539501111
Figure BDA00002911539501131
Figure BDA00002911539501141
Figure BDA00002911539501151
Figure BDA00002911539501161
Figure BDA00002911539501171
Figure BDA00002911539501181
Figure BDA00002911539501191
Figure BDA00002911539501201
Figure BDA00002911539501221
Figure BDA00002911539501261
*各情形下结构包括两种对映异构体，即
Figure BDA00002911539501262
及
Figure BDA00002911539501263
4.2.通过衍生羧酸制备其它新化合物(I)(方法K/方法L)
通过酯裂解制备化合物II-1
Figure BDA00002911539501264
酯的裂解(方法K)。将含化合物I-1(2.5g，5.66mmol)的MeOH(25mL)与10N NaOH(2.8mL，28mmol)合并并在50℃搅拌直至反应完全。反应混合物以浓盐酸(pH=3)酸化。通过过滤分离所沉淀的固体，与水一起蒸煮若干次并干燥。
类似于II-1，通过酯裂解获得其它游离酸(表11)。产物可任选通过萃取分离并通过色谱纯化。
表11
Figure BDA00002911539501281
Figure BDA00002911539501291
Figure BDA00002911539501301
*各情形下结构包括两种对映异构体，即
及
Figure BDA00002911539501303
通过酰胺化反应制备化合物III-1
Figure BDA00002911539501304
酰胺的形成(方法L)。将含起始化合物II-1(75mg，0.18mmol)及TBTU(87mg，0.27mmol)的无水DMSO(0.5mL)与三乙胺(124μL，0.90mmol)及2-甲氧基乙基胺(17mg，0.23mmol)合并，并在室温搅拌直至反应完全。通过制备型HPLC-MS纯化反应混合物。冻干含有反应产物的级分。
类似于III-1，通过酰胺化或酯化反应获得其它新化合物(表12)。
表12
Figure BDA00002911539501305
Figure BDA00002911539501311
Figure BDA00002911539501321
Figure BDA00002911539501341
Figure BDA00002911539501351
Figure BDA00002911539501361
Figure BDA00002911539501391
Figure BDA00002911539501401
Figure BDA00002911539501411
Figure BDA00002911539501421
Figure BDA00002911539501431
Figure BDA00002911539501441
Figure BDA00002911539501451
Figure BDA00002911539501461
Figure BDA00002911539501471
Figure BDA00002911539501481
*各情形下结构包括两种对映异构体，即
Figure BDA00002911539501501
及
Figure BDA00002911539501502
4.3.通过将胺衍生化制备其它新化合物(I)(方法M/方法N/方法O/方法P)
通过酰胺裂解制备化合物IV-1
Figure BDA00002911539501503
酰胺的裂解(方法M)。在120℃，微波反应器中，在浓HCl(3mL)/EtOH(3mL)中搅拌起始化合物I-14(1.2g，2.23mmol)持续10分钟。使用碳酸钾溶液使反应混合物呈碱性并以DCM彻底萃取。有机相以水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱纯化粗产物。
类似于IV-1，通过酰胺裂解获得其它游离胺(表13)。
表13
Figure BDA00002911539501504
Figure BDA00002911539501511
Figure BDA00002911539501512
*各情形下结构包括两种对映异构体，即
及
Figure BDA00002911539501514
通过还原胺化反应制备化合物IV-3(方法N)
Figure BDA00002911539501515
还原胺化(方法N)。将含起始化合物IV-1(80mg，0.16mmol)的无水NMP(500μL)与四氢-4H-吡喃-4-酮(45μL，0.48mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.48mmol)合并并在室温搅拌1.5小时。通过制备型HPLC-MS纯化反应混合物。冻干含有反应产物的级分。
类似于IV-3，通过还原胺化反应获得其它新化合物(表14)。
表14
Figure BDA00002911539501521
Figure BDA00002911539501531
Figure BDA00002911539501532
Figure BDA00002911539501541
*各情形下结构包括两种对映异构体，即
Figure BDA00002911539501542
及
Figure BDA00002911539501543
通过磺酰胺化反应制备化合物IV-10(方法O)
Figure BDA00002911539501544
磺酰胺的形成(方法O)。含起始化合物IV-1(100mg，0.20mmol)的无水DCM(0.5mL)与甲磺酰氯(22μL，0.28mmol)及三乙胺(90μL，0.62mmol)合并并在室温搅拌3小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解于DMSO(500μL)中，并通过制备型HPLC-MS纯化。冻干含有反应产物的级分。
类似于IV-10，通过与磺酰氯反应获得其它新化合物。
表15
Figure BDA00002911539501551
通过酰胺化反应制备化合物IV-11(方法P)
Figure BDA00002911539501552
酰胺的形成(方法P)。将含起始化合物IV-1(100mg，0.20mmol)的无水DCM(0.5mL)与二甲基氨基甲酰氯(30mg，0.28mmol)及三乙胺(90μL，0.62mmol)合并并在室温搅拌3小时。蒸发反应混合物，将残余物溶解于DMSO(0.5mL)中，并通过制备型HPLC-MS纯化。冻干含有反应产物的级分。或者，方法L可用于酰胺键联。
类似于IV-11，可通过与酰氯反应或酸的酰胺偶合获得其它新化合物。
表16
Figure BDA00002911539501561
4.4.通过过渡金属催化的烷氧基化反应制备其它新化合物(I)(方法Q)
化合物V-1的制备
Figure BDA00002911539501562
100℃的氩气下，在3-二甲基氨基-2,2-二甲基-1-丙醇(95mg，0.71mmol)中搅拌起始物I-17(75mg，0.14mmol)、碳酸铯(92mg，0.28mmol)、1,10-菲咯啉(5mg，0.03mmol)及碘化亚酮(I)(3mg，0.015mmol)持续60小时。反应混合物溶解于DMSO中，过滤并通过制备型HPLC-MS纯化。冻干含有反应产物的级分。
类似于V-1，获得其它新化合物(I)(表17)。
表17
Figure BDA00002911539501571
Figure BDA00002911539501581
以下实施例描述本发明化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。
通式(1)化合物特征为其在治疗领域的许多可能应用。尤其提及例如涉及对所培养人肿瘤细胞的增殖及对其它细胞(如内皮细胞)的增殖具有抑制作用的那些应用。
胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)-激酶分析
通过
Figure BDA00002911539501582
分析(解离增强的镧系荧光免疫分析，Perkin Elmer)测量激酶活性。人IGF-1R的细胞质激酶结构域(氨基酸964-1370)在High FiveTM细胞(Invitrogen)中表达为具有谷胱甘肽-S-转移酶标记的融合蛋白(IGF-1R-GST)。在物质及对照物质存在下测量酶活性。聚-谷氨酸-酪氨酸肽(pEY，Sigma Aldrich)及生物素化的pEY(bio-pEY)用作反应底物。
在96孔板中混合10μL含物质的25%DMSO与30μL IGF-1R-GST溶液(67mM HEPES pH7.4、15μg/mL pEY、1.7μg/mL bio-pEY、13.3mMMgCl2、3.3mM二硫苏糖醇、0.0033%Brij35、2ng IGF-1R-GST)。使用10μL750μM ATP溶液开始反应。在室温40分钟后，使用50μL停止溶液(250mM EDTA、20mM HEPES pH7.4)停止反应。将90μL各反应物转移至链亲和素包被的96孔板上。在室温培育120分钟后，板中每孔以200μL磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)洗涤3次。板中每孔与100μL针对磷酸基-酪氨酸的铕偶合的抗体(在Perkin Elmer DELFIA分析缓冲液中稀释，1/2000)培育60分钟。板以每孔200μL DELFIA洗涤缓冲液洗涤3次。向每个孔中添加100μL DELFIA增强溶液(Perkin Elmer)，并培育板10分钟。使用WallacVictor TRF读取器测量荧光信号。使用程序Fifty(第2版)及GraphPad(第3.0版)计算用于抑制IGF-1R激酶活性的IC50值。
表18显示使用上述分析确定的实施例化合物的IC50值。
表18
Figure BDA00002911539501591
Figure BDA00002911539501601
Figure BDA00002911539501611
细胞IGF-1R磷酸化分析
如下测量物质针对活化的细胞中IGF-1R磷酸化的活性：在具有5%CO2/95%空气的含湿气培育箱中，在37℃在标准培养基(DMEM、10%胎牛血清(FCS，Gibco)、1×MEM非必需氨基酸(NEAA，Gibco)、7.5%碳酸氢钠(Gibco)及0.3mg/mL嘌呤霉素(Sigma))中培养小鼠纤维母细胞(用人IGF-1R、Fibro-hIGF-1R转染)。
将每孔10000个Fibro-hIGF-1R细胞(于200μL标准培养基中)接种至96孔板中并培养过夜。第二天，抽吸过滤培养基并再于90μL低血清培养基(DMEM、0.5%FCS、1×MEM NEAA、7.5%碳酸氢钠)中培养细胞24小时。向其中添加10μL物质溶液(稀释于低血清培养基中)，细胞于培育箱中再培育120分钟。通过添加IGF-1(在低血清培养基中为20ng/mL)活化IGF-1R的磷酸化持续30分钟。所有其它培育均在室温进行。自各孔抽吸过滤上清液，且细胞固定于每孔100μL的4%多聚甲醛(稀释于PBS中)中。抽吸过滤孔中的上清液，且细胞在每孔300μL的0.1%TritonX-100(稀释于PBS中)中渗透5分钟。再次抽吸过滤上清液，且细胞在淬灭缓冲液(含0.1%TritonX-100及1.2%过氧化氢的PBS)中培育20分钟，以抑制细胞的内源性过氧化物酶。细胞以每孔300μL含0.1%TritonX-100的PBS洗涤5分钟，接着与每孔100μL阻断缓冲液(含0.1%TritonX-100及5%牛血清白蛋白(BSA)的PBS)一起培育60分钟。阻断缓冲液换为50μL第一抗体缓冲液(阻断缓冲液中的来自CellSignaling Technology的1/1000倍稀释的抗磷酸基-IGF-1受体β(Tyr1135/1136)/胰岛素受体β(Tyr1150/1151)(19H7)家兔单克隆抗体)，且板在4℃培育过夜。第二天，将板在室温以300μL PBS/0.1%TritonX-100洗涤5分钟，接着在室温与每孔50μL第二抗体缓冲液(阻断缓冲液中1/500倍稀释的山羊抗家兔免疫球蛋白-辣根过氧化物酶(HRP)(Dako))一起培育60分钟。板首先以300μL PBS/0.1%TritonX-100洗涤5分钟，接着在室温以300μL PBS再洗涤5分钟。板以每孔100μL过氧化物酶溶液(来自Kirkegaard&PerryLaboratories，Inc.的TMB过氧化物酶底物与过氧化物酶溶液B的1:1混合物)显色10分钟。使用每孔100μL停止溶液(1M磷酸)停止反应。使用SpectraMaxAbsorbance读取器测量各孔中450nm下的吸光度。使用程序Fifty(第2版)及GraphPad(第3.0版)计算抑制活化细胞中IGF-1R的磷酸化的EC50值。
本发明的化合物(I)一般在上述细胞分析中显示出良好的抑制作用，即例如EC50值小于5μmol/L，通常小于3μmol/L。
细胞增殖分析
体外测试化合物在TC-71(尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma))及HCT116(结肠直肠癌)癌细胞株中的抗增殖作用。公开的科学数据已描述干扰胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)信号传导路径会降低TC-71细胞的增殖[1]。因此，TC-71细胞用作监测化合物对IGF-1R介导的细胞增殖的活性的阳性对照细胞株。相反，公开的资料已证明HCT116细胞的增殖与IGF-1R信号传导无关[2]。因此，HCT116细胞株用作阴性对照。
将每孔2000个TC-71细胞或1000个HCT116细胞接种于96孔微量滴定板中的180μL IMDM+10%胎牛血清(FCS)+青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)中。板置于细胞培养培育箱(在37℃，在95%O2/5%CO2的含湿气氛围中)中过夜。第二天，将一式两份制备的化合物连续稀释液转移至细胞层(无化合物的对照组)上。细胞在细胞培养培育箱中再培养72小时。向各孔中添加20μL Alamar BluetTM(Serotec Ltd，Düsseldorf，Germany)，且板在细胞培养培育箱中培育7小时。接着测量荧光(消光波长544nm且在590nm处发射)，且通过使用具有可变希尔斜率(Hill slope)的S型曲线分析程序(GraphPad Prism)迭代计算拟合标准化的数据来测定IC50值。
测定以下化合物对TC-71细胞的EC50值：I-23、I-30、I-40、I-42、I-97、I-109、I-112、I-147、I-157、I-166至I-168、I-171、I-172、I-175至I-178、I-180至I-182、I-185至I-187、I-189、I-191至I-214、I-217至I-263、I-265至I-284、I-286至I-289、I-293、I-294、II-3、II-18、III-38、III-105、III-107、IV-2a、IV-9a、IV-9b及IV-9c。
所有这些化合物的EC50值小于3μM，通常小于500nM。
除TC-71之外，先前已证明对IGF-1R抑制敏感的来自不同组织来源的若干其它癌细胞株显示对化合物(I)敏感。实例包括COLO205(结肠直肠癌)[3]、LP-1(多发性骨髓瘤)[4]及HL-60(急性髓性白血病)[5]。
参考文献列表
1Manara,M.C.,Landuzzi,L.,Nanni,P.,Nicoletti,G.,Zambelli,D.,Lollini,P.L.,Nanni,C.,Hofmann,F.,Garcia-Echeverria,C.,Picci,P.andScotlandi,K.(2007)Preclinical in vivo study of new insulin-like growth factor-I receptor--specificinhibitor in Ewing's sarcoma.Clin.Cancer Res.,13,1322-1330。
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3Haluska,P.,carboni,J.M.,Loegering,D.A.,Lee,F.Y.,Wittman,M.,Saulnier,M.G.,Frennesson,D.B.,Kalli,K.R.,Conover,C.A.,Attar,R.M.,Kaufmann,S.H.,Gottardis,M.and Erlichman,C.(2006)In vitro and in vivoantitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor,BMS-554417.Cancer Res.,66,362-371。
4Georgii-Hemming,P.,Wiklund,H.J.,Ljunggren,O.and Nilsson,K.(1996)Insulin-like growth factor I is a growth and survival factor in human multiplemyeloma cell lines.Blood,88,2250-2258。
5Wahner Hendrickson,A.E.,Haluska,P.,Schneider,P.A.,Loegering,D.A.,Peterson,K.L.,Attar,R.,Smith,B.D.,Erlichman,C.,Gottardis,M.,Karp,J.E.,carboni,J.M.and Kaufmann,S.H.(2009)Expression of insulin receptor isoform Aand insulin-like growth factor-1receptor in human acute myelogenous leukemia:effect of the dual-receptor inhibitor BMS-536924in vitro.Cancer Res.,69,7635-7643。
基于生物特性，本发明的通式(I)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、所有上述形式的混合物及其盐适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
所述疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV及卡波西肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤(例如，癌及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；与细胞(例如成纤维细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加有关的增生疾病；骨病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。其也适于保护增殖细胞(例如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免于辐射、UV处理和/或细胞生长抑制处理引起的DNA破坏。
举例而言(非限制性)，以下癌症可以用本发明化合物治疗：脑瘤，例如听神经瘤、星形细胞瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、伺肥星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤及神经胶母细胞瘤)、脑淋巴瘤、脑转移、垂体肿瘤(例如泌乳素瘤)、产生HGH(人生长激素)的肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤、颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤(赘生物)，例如植物神经系统肿瘤，例如交感神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、嗜铬细胞瘤(chromaffinoma))及颈动脉球肿瘤、周边神经系统肿瘤(例如残肢神经瘤、神经纤维瘤(neurofibroma)、神经纤维瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)、神经鞘瘤(Schwannoma))及恶性神经鞘瘤)、以及中枢神经系统肿瘤(例如脑及骨髓肿瘤)；肠癌(例如直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、大肠癌、小肠及十二指肠肿瘤；眼睑肿瘤(例如基底细胞瘤或基底细胞癌)；胰脏癌或胰脏癌症；膀胱癌或膀胱癌症；肺癌(支气管癌)，例如小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管癌(NSCLC)，例如薄板上皮癌、腺癌及大细胞支气管癌；乳腺癌或乳腺癌症，例如乳癌(mammary carcinoma)，例如浸润性乳腺管癌、胶质性癌、小叶侵袭性癌、管状癌、腺囊性癌及乳头状癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，例如伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈样真菌病(mucosisfungoide)；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征(未明原发癌)；卵巢癌或卵巢癌症，例如黏质癌、子宫内膜癌或浆液癌(serous cancer)；胆囊癌；胆管癌，例如肝门胆管瘤(Klatskin tumour)；睾丸癌，例如精原细胞瘤及非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，例如慢性淋巴白血病、白血病性网状内皮增殖病、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、T区蕈样真菌病、大细胞多形性淋巴胚细胞瘤及淋巴胚细胞瘤；喉癌，例如声带、声门上、声门及声门下喉部肿瘤的肿瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸性球性肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维性结构不良、青少年骨囊肿及动脉瘤性骨囊肿；头颈部肿瘤，例如唇、舌、口底、口腔、齿龈、上腭、唾液腺、喉咙、鼻腔、鼻窦、喉头及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝细胞癌或肝细胞癌症(HCC)；白血病，例如急性白血病，例如急性淋巴性/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，例如慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌或胃部癌症，例如乳头状、管状及黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌及未分化癌；黑素瘤，例如浅表扩散型、结节性、恶性雀斑样痣及肢端着色斑性黑素瘤；肾脏癌，例如肾细胞癌或肾上腺样瘤或格拉维茨瘤(Grawitz's tumour)；食管癌或食管癌症；阴茎癌；前列腺癌；喉癌或咽癌，例如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；视网膜胚细胞瘤；阴道癌；薄板上皮癌、腺癌、原位癌、恶性黑素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳突状、滤泡性及髓质性甲状腺癌、以及退行性癌；皮肤的鳞状细胞癌(spinalioma)、表皮样癌及薄板上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。
这些新的化合物还任选与放射疗法或其它“现有技术”的化合物(例如抑制细胞生长或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、甾体或抗体)组合用于预防、短期或长期治疗上述疾病。
通式(I)化合物可单独使用或与本发明其它活性物质组合使用，还任选与其它药理活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给药的化学治疗药剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子为例如“血小板衍生生长因子(PDGF)”、“纤维母细胞生长因子(FGF)”、“血管内皮生长因子(VEGF)”、“表皮生长因子(EGF)”、“胰岛素样生长因子(IGF)”、“人表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)”及“肝细胞生长因子(HGF)”)，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如西妥昔单抗、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼及曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如抗叶酸剂，例如氨甲喋呤、雷替曲塞；嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨；嘌呤及腺苷类似物，例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化试剂(例如雌莫司汀、双氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如卡莫司汀及洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂试剂(例如长春花生物碱例如长春碱、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如PDK1抑制剂、B-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、STK33抑制剂、AKT抑制剂、PLK1抑制剂、CDK的抑制剂、Aurora激酶抑制剂)；酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)；蛋白蛋白相互作用抑制剂(如IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)；MEK抑制剂；雷帕霉素类似物(如依维莫司、西罗莫司)及各种化学治疗药物，例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。
其它可能的组合成分为：2-氯脱氧腺苷、2-氟脱氧胞苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-alethin、131-I-TM601、3CPA、7-乙基-10-羟基喜树碱、16-氮杂-埃博霉素B(16-azaepothilonB)、A105972、A204197、阿地白介素(aldesleukin)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamin)、阿伏昔地(alvocidib)、氨萘非特(amonafid)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquon)、apomin、aranose、阿加来必(arglabin)、阿佐昔芬(arzoxifen)、阿他美坦(atamestan)、阿曲生坦(atrasentan)、auristatin PE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、氮胞苷(azacytidin)、氮杂埃博霉素B、azonafid、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、贝伐单抗(bevacizumab)、二柠檬酸比立考达(biricodardicitrate)、BCX-1777、博来霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992、BIBF1120、BI836845、BI2536、BI6727、BI847325、博来霉素酸(bleomycinic acid)、博来霉素A(bleomycin A)、博来霉素B、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、brostallicin、白消安(busulphan)、CA-4前药、CA-4、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、莰佛胺(canfosfamid)、卡培他滨(capecitabin)、羧基酞铂(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟(CBT-1cefixim)、ceflatonin、头孢曲松(ceftriaxon)、塞来考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisen)、西仑吉肽(cilengitid)、环孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、氯法拉滨(clofarabin)、秋水仙碱(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3cryptophycin52、CTP-37、CP-461、CV-247、氰基吗啉基多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、阿糖胞苷(cytarabin)、D24851、地西他滨(decitabin)、多柔比星(deoxorubicin)、脱氧比星(deoxyrubicin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽(depsipeptid)、去氧埃博霉素B(desoxyepothilonB)、地塞米松(dexamethasone)、dexrazoxanet、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟替康(diflomotecan)、didox、DMDC、多拉司他汀10(dolastatin10)、多拉达唑(doranidazole)、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、依度曲肽(edotreotid)、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸(eflornithin)、EKB-569、EKB-509、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B(epothilon B)、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、厄罗替尼(erlotinib)、ET-18-OCH3、乙炔基胞苷(ethynylcytidin)、乙炔基雌二醇(ethynyloestradiol)、依沙替康(exatecan)、甲磺酸依沙替康(exatecan mesylate)、依西美坦(exemestan)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinid)、氟尿苷(floxuridine)、叶酸、FOLFOX、FOLFIRI、福美坦(formestan)、加柔比星(galarubicin)、麦芽糖镓(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡磷酰胺(glufosfamid)、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、格拉司琼(granisetron)、六甲密胺(hexamethylmelaminr)、组胺、高三尖杉酯碱、透明质酸、羟基脲、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸盐(ibandronat)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依达曲沙(idatrexat)、idenestrol、IDN-5109、IMC-1C11、immunol、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白介素-2、ionafarnib、异丙铂(iproplatin)、伊罗夫文(irofulven)、异高软海绵素-B(isohomohalichondrin-B)、异黄酮(isoflavone)、异维A酸(isotretinoin)、依沙匹隆(ixabepilon)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素(conjugated oestrogens)、Kahalid F、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomid)、来格司亭(lenograstim)、亮丙立得(leuprolid)、亮丙瑞林(leuporelin)、来昔决南钐(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、得克萨菲啉镥(lutetium-texaphyrin)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantron)、LU223651、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamid)、马立马司他(marimastat)、氮芥(mechloroethamin)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronic acid)、丝裂霉素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MLN518、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈力膦酸(neridronat)、新伐司他(neovastat)、尼美舒利(nimesulid)、硝化甘油、诺拉曲塞(nolatrexed)、norelin、N-乙酰基半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、奥美拉唑(omeprazole)、oncophage、ormiplatin、ortataxel、oxantrazole、雌二醇(oestrogen)、帕土匹龙(patupilon)、培非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、PEG-非格司亭(pegfilgrastim)、PBI-1402、PEG-紫杉醇(PEG-paclitaxel)、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、pentrix、哌立福辛(perifosin)、紫苏醇(perillylalcohol)、PGTXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、吡铂(picoplatin)、丁酸新戊酰氧基甲酯(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉琼(pixantron)、苯氧二醇O(phenoxodiol O)、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素(plicamycin)、聚烯瑞尼酸(polyprenic acid)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、quinamed、奎奴普丁(quinupristin)、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY869766、蝴蝶霉素类似物(rebeccamycin analogues)、revimid、RG-7167、根霉素(rhizoxin)、rhu-mab、利塞膦酸盐(risedronat)、利妥昔单抗(rituximab)、罗非考昔(rofecoxib)、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR109881A、柔红霉素苯腙(rubidazon)、卢比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(R-flurbiprofen)、S-9788、萨巴比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、SB408075、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamin)、辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)、舒尼替尼(sutent)、T900607、T138067、TAS-103、泰克地那林(tacedinalin)、他拉泊芬(talaporfin)、tariquitar、泰索帝(taxotere)、taxoprexin、他扎罗汀(tazaroten)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamid)、替米利芬(tesmilifen)、睾酮(testosterone)、丙酸睾酮(testosteronepropionate)、四铂(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabin)、沙立度胺(thalidomide)、theralux、四氢吡喃阿霉素(therarubicin)、thymectacin、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamin)、托拉地新(tocladesin)、拓优得(tomudex)、toremofin、他比特啶(trabectedin)、反式MID-107、反式维甲酸、曲妥珠单抗(traszutumab)、维甲酸(tretinoin)、三乙酰尿苷、屈平(triapin)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD258、urocidin、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunin)、维鲁利秦(virulizin)、WX-UK1、维克替比(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、唑来膦酸盐(zoledronate)及唑喹达(zosuquidar)。
适宜的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(特别是注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注用溶液)、酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应占全部组合物的0.1-90重量%、优选0.5-50重量%，即足以达成下述剂量范围的量。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。
可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得适宜的片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉，和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
因此，可通过用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)对以类似于片剂的方式得到的片芯进行包衣以制备包衣片剂。为达成延时释放或防止出现不相容性，片芯还可由多层组成。同样，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、环氨酸盐、甘油或糖)及增味剂，例如调味剂(例如香草醛或柑橘提取物)。其还可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射及输注用溶液按常规方式通过例如加入等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)来制备，其中任选使用乳化剂和/或分散剂，其中例如若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为助溶剂(solvating agent)或溶解助剂，并将所述溶液转移至注射瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨醇)混合，并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜的栓剂可通过例如将其与出于此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用赋形剂包括例如水；可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
所述制剂通过常规方法给药，优选通过口服或经皮途径给药，更优选通过口服给药。对于口服给药而言，片剂除上述载体外当然还可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及如此类。此外，压片制程中可同时使用润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂外活性物质可与各种增味剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用而言，可使用活性物质与适宜液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量介于1至1000mg/小时之间，优选介于5至500mg/小时之间。
然而，根据体重、给药途径、个体对药物的反应、药物制剂的性质及药物给药时间或间隔，有时可能需要偏离指定量。因此，在某些情况下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其它情况下可能不得不超出上述剂量的上限。当大量给药时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给药。
以下制剂实施例示例性地说明本发明，而并非限制其范围。
药物制剂实施例
Figure BDA00002911539501731
将精细研磨的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉一起混合。将混合物过筛，接着以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法制粒且干燥。将该颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且一起混合。将混合物压制，制成具有适宜形状及尺寸的片剂。
Figure BDA00002911539501732
将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮一起混合，将该混合物过筛且连同剩余玉米淀粉及水加工成颗粒物质，将该颗粒物质干燥且过筛。随后添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合，并将混合物压缩成具有适宜尺寸的片剂。
Figure BDA00002911539501733
将活性物质以其本身的pH值或任选以pH5.5-6.5溶解于水中，接着添加氯化钠使之等渗。过滤该溶液使之无热原质，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，随后灭菌且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性物质。

Claims (48)

1.通式(I)化合物，
Figure FDA00002911539400011
其中
R1表示氢或任选被一或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
R2表示氢或任选被一或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
R3表示基团
Figure FDA00002911539400012
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
B表示具有至少一个选自氮、硫及氧的杂原子的5至7元非芳香杂环，其任选具有一或多个选自C1-6烷基及=O的取代基；
每个R4独立地选自Ra及Rb；
m表示0、1、2或3；
R5选自Ra及Rb；
n表示0或1；
X表示单键或选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选彼此独立地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或卤素取代；
每个Ra独立地表示任选被一或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rb独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(NRh)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRhC(O)Rc、-NRhC(O)ORc、-NRhC(O)NRcRc、-NRhC(NRh)NRcRc及-NRhS(O)2Rc，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rc独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(NRh)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRhC(O)Re、-NRhC(O)ORe、-NRhC(O)NReRe、-NRhC(NRh)NReRe及-NRhS(O)2Re，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(NRh)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(NRh)NRgRg及-NRhS(O)2Rg，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh独立地选自氢及C1-6烷基，
而化合物(I)也可任选以其互变异构体、其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体或其混合物形式或所有上述形式的各自盐形式存在。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1为任选被一或多个相同或不同Ra1和/或Rb1取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Ra1独立地表示任选被一或多个相同或不同Rb1和/或C1-6烷基取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及C6-10芳基，且
每个Rb1独立地选自-OH、-O-C1-6烷基、卤素及-CN。
3.如权利要求1或2的化合物，其中
R1为任选被一或多个相同或不同Ra1和/或Rb1取代的基团，该基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基及3-7元杂环基；
每个Ra1独立地表示任选被一或多个相同或不同Rb1和/或C1-4烷基取代的基团，该基团选自C1-4烷基、C3-6环烷基及苯基，且
每个Rb1独立地选自-O-C1-4烷基、卤素及-CN。
4.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R1表示C3-6烷基。
5.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R1表示苯基或苄基，其中上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-6烷基、卤素、-O-C1-6烷基及-CN。
6.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R1表示苯基或苄基，其中上述苯基及苄基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基及-CN。
7.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R1表示噻吩基，其中此噻吩基任选具有一或多个选自以下的取代基：C1-4烷基及卤素。
8.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中
R2为氢或任选被一或多个相同或不同Rb2和/或C6-10芳基取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基及5至12元杂芳基；
每个Rb2独立地选自-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)及-N(C1-6烷基)2。
9.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中
R2为任选被一或多个相同或不同Rb2和/或苯基取代的基团，该基团选自C1-4烷基及5至6元杂芳基；
每个Rb2独立地选自-O-C1-4烷基及-N(C1-4烷基)2。
10.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中
R2表示甲基或乙基。
11.如权利要求1-10中任一项的化合物，其中
X表示单键或选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选被C1-4烷基取代。
12.如权利要求1-10中任一项的化合物，其中
X选自-CH2-及-CH2-CH2-，且在上述-CH2-及-CH2-CH2-中，1或2个氢原子任选被C1-4烷基取代。
13.如权利要求1-10中任一项的化合物，其中
X选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-及-CH2-CH2-。
14.如权利要求1-10中任一项的化合物，其中
X表示-CH2或-CH(CH3)-。
15.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
A选自苯基、萘基、5至6元单环杂芳基及9至10元双环杂芳基。
16.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
A选自苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、异喹啉基、吡唑基、吲唑基、异
Figure FDA00002911539400041
唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基。
17.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
A表示苯基。
18.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
A表示吡唑基。
19.如权利要求1-18中任一项的化合物，其中
每个R4独立地选自Ra3及Rb3；
m表示0、1、2或3；
每个Ra3独立地表示任选被一或多个相同或不同的Rb3和/或Rc3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rb3独立地选自-ORc3、-NRc3Rc3、卤素、-C(O)Rc3、-C(O)ORc3、-C(O)NRc3Rc3及-S(O)2Rc3；
每个Rc3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd3和/或Re3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd3独立地选自-ORe3、-NRe3Re3、卤素、-C(O)Re3、-C(O)ORe3及-C(O)NRe3Re3；
每个Re3独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf3和/或Rg3取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rf3独立地选自-ORg3、-NRg3Rg3、卤素、-C(O)Rg3、-C(O)ORg3及-C(O)NRg3Rg3；且
每个Rg3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C6-10芳基及5至12元杂芳基。
20.如权利要求19的化合物，其中
m表示1、2或3。
21.如权利要求19的化合物，其中
m表示2。
22.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400051
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
每个R4独立地选自Ra及Rb；
m表示0、1、2或3；且
Ra及Rb如权利要求1所定义。
23.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400052
A选自C6-10芳基及5至12元杂芳基；
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
p表示0、1或2；
Rc4表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-SRe4、-NRe4Re4、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re4、-C(O)ORe4、-C(O)NRe4Re4、-C(NRh4)NRe4Re4、-OC(O)Re4、-OC(O)ORe4、-S(O)2Re4、-S(O)2NRe4Re4、-NRh4C(O)Re4、-NRh4C(O)ORe4、-NRh4C(O)NRe4Re4、-NRh4C(NRh4)NRe4Re4及-NRh4S(O)2Re4，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re4独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-SRg4、-NRg4Rg4、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4、-C(O)NRg4Rg4、-C(NRh4)NRg4Rg4、-OC(O)Rg4、-OC(O)ORg4、-S(O)2Rg4、-S(O)2NRg4Rg4、-NRh4C(O)Rg4、-NRh4C(O)ORg4、-NRh4C(O)NRg4Rg4、-NRh4C(NRg4)NRg4Rg4及-NRh4S(O)2Rg4，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh4独立地选自氢及C1-4烷基。
24.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400061
Rc4、R6及p如权利要求23所定义。
25.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400062
Rc4、R6及p如权利要求23所定义。
26.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400071
R6-1及R6-2独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
Rc4如权利要求23所定义。
27.如权利要求23-26中任一项的化合物，其中
Rc4表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-C(O)Re4及-C(O)NRe4Re4；
每个Re4独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-C(O)Rg4、-C(O)NRg4Rg4；且
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C6-10芳基及5至12元杂芳基。
28.如权利要求23-26中任一项的化合物，其中
Rc4表示任选被一或多个相同或不同Rd4和/或Re4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；
每个Rd4独立地选自-ORe4、-NRe4Re4、卤素、-C(O)Re4及-C(O)NRe4Re4；
每个Re4独立地表示任选被一或多个相同或不同Rf4和/或Rg4取代的基团，该基团选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、吗啉基、哌啶基及哌嗪基；
每个Rf4独立地选自-ORg4、-NRg4Rg4、卤素、-C(O)Rg4、-C(O)NRg4Rg4；且
每个Rg4独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、苯基及5至6元杂芳基。
29.如权利要求23-26中任一项的化合物，其中
Rc4选自甲基、甲氧基乙基、N,N-二甲基-乙基、N,N-二甲基-丙基、
Figure FDA00002911539400081
Figure FDA00002911539400091
30.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
p表示0、1或2；
Rc5表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-SRe5、-NRe5Re5、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re5、-C(O)ORe5、-C(O)NRe5Re5、-C(NRh5)NRe5Re5、-OC(O)Re5、-OC(O)ORe5、-S(O)2Re5、-S(O)2NRe5Re5、-NRh5C(O)Re5、-NRh5C(O)ORe5、-NRh5C(O)NRe5Re5、-NRh5C(NRh5)NRe5Re5及-NRh5S(O)2Re5，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re5独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf5和/或Rg5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rf5独立地选自-ORg5、-SRg5、-NRg5Rg5、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Rg5、-C(O)ORg5、-C(O)NRg5Rg5、-C(NRh5)NRg5Rg5、-OC(O)Rg5、-OC(O)ORg5、-S(O)2Rg5、-S(O)2NRg5Rg5、-NRh5C(O)Rg5、-NRh5C(O)ORg5、-NRh5C(O)NRg5Rg5、-NRh5C(NRh5)NRg5Rg5及-NRh5S(O)2Rg5，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Rg5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烷基烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh5独立地选自氢及C1-4烷基。
31.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400101
R6-1及R6-2各自独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
Rc5如权利要求30所定义。
32.如权利要求30或31的化合物，其中
Rc5表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-NRe5Re5、卤素、-C(O)Re5及-C(O)NRe5Re5；且
每个Re5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3至14元杂环基。
33.如权利要求30或31的化合物，其中
Rc5表示任选被一或多个相同或不同的Rd5和/或Re5取代的基团，该基团选自C1-6烷基及5至6元含氮杂环基；
每个Rd5独立地选自-ORe5、-NRe5Re5、卤素、-C(O)Re5及-C(O)NRe5Re5；且
每个Re5独立地选自C1-6烷基及5至6元含氮杂环基。
34.如权利要求30或31的化合物，其中
Rc5选自N,N-二甲基乙基、N,N-二甲基-丙基、
Figure FDA00002911539400102
Figure FDA00002911539400103
35.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400111
每个R6独立地选自C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；
R7选自Rb6及Rc6；
p表示0、1或2；
Rb6选自-C(O)Rc6、-C(O)ORc6、-C(O)NRc6Rc6、-S(O)2Rc6及-S(O)2NRc6Rc6；
每个Rc6独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基；
每个Rd6独立地选自-ORe6、-SRe6、-NRe6Re6、卤素、-CN、-NO2、-C(O)Re6、-C(O)ORe6、-C(O)NRe6Re6、-C(NRh6)NRe6Re6、-OC(O)Re6、-OC(O)ORe6、-S(O)2Re6、-S(O)2NRe6Re6、-NRh6C(O)Re6、-NRh6C(O)ORe6、-NRh6C(O)NRe6Re6、-NRh6C(NRh6)NRe6Re6及-NRh6S(O)2Re6，以及二价取代基=O，而=O可仅为非芳香环系统中的取代基；
每个Re6独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、C6-10芳基、5至12元杂芳基及3至14元杂环基，且
每个Rh6独立地选自氢及C1-4烷基。
36.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
R6-1及R6-2独立地选自氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基及卤素；且
R7如权利要求35所定义。
37.如权利要求35或36的化合物，其中
R7选自Rb6及Rc6；
Rb6选自-C(O)Rc6、-C(O)NRc6Rc6及-S(O)2Rc6；
每个Rc6独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd6和/或Re6取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基及5至6元杂环基；
每个Rd6独立地选自-ORe6、-NRe6Re6、卤素、-C(O)Re6及-C(O)NRe6Re6；且
每个Re6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及5至6元杂环基。
38.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示任选被C1-4烷基或C3-5环烷基单取代或二取代的吡唑基。
39.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400121
R8表示任选被一或多个相同或不同Rb7和/或Rc7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基及5至7元杂环基；
每个Rb7独立地选自-ORc7、-NRc7Rc7、卤素、-C(O)Rc7及-C(O)NRc7Rc7；
每个Rc7独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rd7和/或Re7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基及5至7元杂环基；
每个Rd7独立地选自-ORe7、-NRe7Re7、卤素、-C(O)Re7及-C(O)NRe7Re7；
每个Re7独立地表示氢或任选被一或多个相同或不同的Rf7和/或Rg7取代的基团，该基团选自C1-6烷基、C3-6环烷基、5至6元杂芳基及5至7元杂环基；
每个Rf7独立地选自-ORg7、-NRg7Rg7、卤素、-C(O)Rg7及-C(O)NRg7Rg7；
每个Rg7独立地表示氢或C1-6烷基；
R9选自氢、C1-4烷基及C3-5环烷基。
40.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R3表示基团
Figure FDA00002911539400131
R8选自C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基及(C1-4烷基)2N-C1-4烷基；
R9选自氢、C1-4烷基及C3-5环烷基。
41.如权利要求1的化合物，其为
I-168(5S)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-194N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-201N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-204N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2229-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-271(5S)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-225N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺
I-2051-[4-[4-[[9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-198N-[1-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1978-甲基-9-苯基-N-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-3-基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-195N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(萘-1-基甲基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1939-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-189N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-(3-甲基噻吩-2-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-187N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-9-[(2-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1861-[4-[4-[(5,8-二甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-1858-甲基-N-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]吡唑-3-基]-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1719-(4-氯苯基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1662-[4-[2-[3-[(8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基)氨基]吡唑-1-基]乙基]哌嗪-1-基]乙醇；
I-167N-[1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2179-[(3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2109-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2089-苄基-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1929-[(2-氯苯基)甲基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1828-甲基-9-苯基-N-[1-(2-哌嗪-1-基乙基)吡唑-3-基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1809-(3-氯噻吩-2-基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1761-[4-[4-[[9-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]吡唑-1-基]哌啶-1-基]乙酮；
I-175N-[1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基]吡唑-3-基]-8-甲基-9-苯基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1819-(3-氯噻吩-2-基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2029-[(2-氯苯基)甲基]-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-224N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-9-[(3-甲基苯基)甲基]-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2379-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-2369-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-[1-(2-二甲基氨基乙基)吡唑-4-基]-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-309-(2-氯苯基)-N-(1-乙基吡唑-3-基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1124-[[9-(2-氯苯基)-8-甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
I-409-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-N-(1-丙-2-基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-429-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-979-(2-氯苯基)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-胺；
I-1574-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
II-84-[[9-(2-氯苯基)-5,8-二甲基-5,6-二氢吡唑并[3,4-h]喹唑啉-2-基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸。
42.如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
43.如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
44.如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。
45.如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防非小细胞肺癌(NSCLC)及肝细胞癌(HCC)。
46.一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人给予治疗有效量的如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐。
47.药物制剂，其含有一或多种如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载剂组合。
48.药物制剂，其包含如权利要求1至41中的一项的通式(I)化合物或其一种药学上可接受的盐，以及至少一种不同于式(I)的其它细胞生长抑制性或细胞毒性活性物质。
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