CN103476773A

CN103476773A - 用作丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的新的氮杂吲哚基苯基磺酰胺

Info

Publication number: CN103476773A
Application number: CN2012800157100A
Authority: CN
Inventors: H.斯塔特米勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-02
Publication date: 2013-12-25
Also published as: US8889684B2; CL2013002063A1; UY33890A; EA201300874A1; KR20140014149A; MX2013008868A; JP2014504622A; US20130029993A1; WO2012104388A1; BR112013019714A2; EP2670749A1; CA2825279A1; IL227399A0; JP5850952B2; EP2670749B1; AU2012213390A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中基团R²至R⁶、A、X、Y及m如权利要求1中所定义，该化合物适用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病；还涉及含有此类化合物的药物制剂及其作为药物的用途。

Description

用作丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的新的氮杂吲哚基苯基磺酰胺

本发明涉及通式(I)的新的氮杂吲哚基苯基磺酰胺

其中基团R²至R⁶、A、X、Y及m具有权利要求及说明书中所指定的含义；涉及含有此类化合物的药物制剂及其作为药物的用途。

发明背景

各种经氟取代的苯磺酰胺在WO2009/012283中描述为各种激酶的调节剂。

本发明的目的为指出可用于预防和/或治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病的新氮杂吲哚基苯基磺酰胺。本发明的氮杂吲哚基苯基磺酰胺的独特之处在于对B-Raf V600E的极大抑制作用及其对抗肿瘤细胞(例如黑色素瘤细胞)的改良的高效能，这种高效能通过选择性抑制B-Raf V600E来实现且也可在体内证明。除抑制作用及细胞效能以外，化合物另外具有良好的药代动力学特性。由于以上总体特点，本发明化合物适用于药物开发。

RAS-RAF-MAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)信号传导通路在向细胞核传递由细胞表面受体及细胞质信号传导元件所产生的增殖信号中起关键作用。此通路的组成性活化与若干致癌基因的恶性转化有关。RAS中的活化突变出现在约15%癌症中，且最近资料已显示B-RAF在约7%癌症中突变(Wellbrock等人，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2004,5:875-885)，从而鉴别其为此通路中的另一重要致癌基因。在哺乳动物中，丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族包含三个成员：A-RAF、B-RAF及C-RAF。然而，迄今为止仅在B-RAF中鉴别出活化突变，强调此同种型具有重要作用。据信B-RAF为偶联RAS与MEK的主要同种型，且C-RAF及A-RAF信号传导至ERK仅微调细胞反应(Wellbrock等人，Nature Rev.Mol.Cell Biol.2004,5:875-885)。BRAF中最常见的癌症突变导致蛋白质的位置600处的缬氨酸交换为谷氨酸(V600E)，其显著增强B-RAF活性，可能因为其负电荷模拟活化环磷酸化(Wan等人，Cell2004,116:855-867)。发生率最高的B-RAF V600突变出现在恶性黑色素瘤(38%)、甲状腺癌(38%)、结肠直肠癌(10%)、胆管癌(12%)及卵巢癌(12%)中，但其也以较低频率出现在多种其他癌症中(突变频率根据COSMIC(Catalogue Of Somatic Mutations InCancer;Wellcome Trust Sanger Institute)第49版，2010年9月29日)。文献支持如下假设：B-RAF^V600E突变的肿瘤细胞似乎严重依赖此通路的持续活化(一种称为“致癌基因成瘾”的现象)，而正常B-RAF^wt细胞使用更宽范围的信号。这提供可在治疗上利用的阿喀琉斯之踵(Achilles’heel)：使用口服有效的B-RAF抑制剂治疗具有B-RAF^V600E体细胞突变的的患者。

B-RAF^V600E在异常ERK信号传导中的关键作用及随后发生的肿瘤形成已在若干独立实验方法中证明，如体外及体内致癌/突变的B-RAF的过度表达(Wan等人，Cell2004,116:855-867；Wellbrock等人，Cancer Res.2004,64:2338-2342)、体外敲低siRNA(Karasarides等人，Oncogene2004,23:6292-6298))或在可诱导的短发夹RNA异种移植物模型中敲低siRNA，其中发现功能获得性BRAF信号传导与体内致瘤性紧密相关(Hoeflich等人，Cancer Res.2006,66:999-1006)。

处理B-RAF^V600E突变的黑色素瘤或结肠癌细胞，诱导BRAF抑制表型(例如磷酸化MEK及磷酸化ERK含量减少、细胞周期素D表达降低及诱导p27表达)。因此，这些细胞被锁定在细胞周期G1期中且不增殖。

发明详述

现已意外地发现通式(I)化合物(其中基团R²至R⁶、A、X、Y及m具有下文中所指定的含义)对于参与细胞增殖调控的特定信号酶起到抑制剂的作用。因此，本发明的化合物可用于例如治疗与这些信号酶的活性相关且以细胞过度或异常增殖为特征的疾病。

因此，本发明涉及通式(I)化合物

其中

(A0)

R²为任选经一个或多个相同或不同的R^b1和/或R^c1取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基，或

R²为-NR^c1R^c1；

各R^b1独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基=O，其中所述=O仅可为非芳环系统中的取代基；

各R^c1彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基；

--

(B0)

R³选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、-CN、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂；

--

(F0)

R⁴表示氢或任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_6-10芳基、5至10员杂芳基及3至11员杂环基，或选自-OR^a3、-NR^a3R^a3、-N(OR^a3)R^a3、卤素、-CN、-C(O)R^a3、-C(O)OR^a3、-C(O)NR^a3R^a3、-C(NH)NR^a3R^a3、-S(O)₂NR^a3R^a3、-NHS(O)₂R^a3、-N(C_1-4烷基)S(O)₂R^a3、-NHS(O)₂NR^a3R^a3、-NHC(O)R^a3、-N(C_1-4烷基)C(O)R^a3、-NHC(O)OR^a3、-N(C_1-4烷基)C(O)OR^a3、-NHC(O)NR^a3R^a3及-N(C_1-4烷基)C(O)NR^a3R^a3；

各R^a2彼此独立地表示任选经一个或多个相同或不同的R^b2和/或R^c2取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基；

各R^b2独立地选自-OR^c2、-NR^c2R^c2、卤素、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-CN、-NHC(O)R^c2及-NHC(O)OR^c2；

各R^c2彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基，其中此杂环基任选经一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基及-C(O)-C_1-6烷基；

各R^a3彼此独立地表示氢或任选经一个或多个相同或不同的R^b3和/或R^c3取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基；

各R^b3独立地选自-OR^c3、-NR^c3R^c3、卤素、-C(O)R^c3、-C(O)OR^c3、-C(O)NR^c3R^c3、-CN、-NHC(O)R^c3及-NHC(O)OR^c3；

各R^c3彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)HN-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)₂N-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、4至16员杂环基烷基及3至10员杂环基，其中上述基团中的杂环基环任选经一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代；

--

(C0)

环A为5至10员杂芳基；

--

(D0)

m表示数字0、1或2；

各R⁵彼此独立地表示任选经一个或多个相同或不同的R^a4和/或R^b4取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C₆–₁₀芳基、5至10员杂芳基及3至11员杂环基，或独立地选自-OR^a5、-NR^a5R^a5、-N(OR^a5)R^a5、卤素、-CN、-C(O)R^a5、-C(O)OR^a5、-C(O)NR^a5R^a5、-C(NH)NR^a5R^a5、-S(O)₂NR^a5R^a5、-NHS(O)₂R^a5、-N(C_1-4烷基)S(O)₂R^a5、-NHS(O)₂NR^a5R^a5、-NHC(O)R^a5、-N(C_1-4烷基)C(O)R^a5、-NHC(O)OR^a5、-N(C_1-4烷基)C(O)OR^a5、-NHC(O)NR^a5R^a5及-N(C_1-4烷基)C(O)NR^a5R^a5；

各R^a4彼此独立地表示任选经一个或多个相同或不同的R^b4和/或R^c4取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基；

各R^b4独立地选自-OR^c4、-NR^c4R^c4、卤素、-C(O)R^c4、-C(O)OR^c4、-C(O)NR^c4R^c4、-CN、-NHC(O)R^c4及-NHC(O)OR^c4；

各R^c4彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基，其中此杂环基任选经一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基及-C(O)-C_1-6烷基；

各R^a5彼此独立地表示氢或任选经一个或多个相同或不同的R^b5和/或R^c5取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基；

各R^b5独立地选自-OR^c5、-NR^c5R^c5、卤素、-C(O)R^c5、-C(O)OR^c5、-C(O)NR^c5R^c5、-CN、-NHC(O)R^c5及-NHC(O)OR^c5；

各R^c5彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)HN-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)₂N-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、4至16员杂环基烷基及3至10员杂环基，其中上述基团中的杂环基环任选经一个或多个相同或不同的C_1-6烷基取代；

--

(E0)

X及Y均为CH或一者为CH且另一者为CF或一者为CH且

另一者为N；

--

(G0)

R⁶为氯或氟；

--

其中化合物(I)任选也可以互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在或作为所有上述形式的各自的盐存在。

在一个方面(A1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²选自C_1-6烷基、5至6员杂芳基、C_3-6环烷基及C_4-7环烷基烷基。

在另一方面(A2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²表示C_1-6烷基。

在另一方面(A3)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²选自乙基、正丙基、异丙基及异丁基。

在另一方面(A4)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²为正丙基。

在另一方面(A5)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²表示环丙基或环丙基甲基。

在另一方面(A6)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R²表示呋喃基。

在另一方面(B1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R³为卤素。

在另一方面(B2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R³为氟。

在另一方面(C1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：环A为5至10员含氮杂芳基。

在另一方面(C2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：环A为5至6员含氮杂芳基。

在另一方面(C3)中，本发明涉及化合物(I)，其中：环A选自吡啶基及嘧啶基。

在另一方面(C4)中，本发明涉及化合物(I)，其中：环A为吡啶基。

在另一方面(C5)中，本发明涉及化合物(I)，其中：环A为嘧啶基。

在另一方面(D1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：m为0。

在另一方面(D2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：m为1。

在另一方面(CD1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：m表示1；R⁵及环A合起来为

其中R₇为C_1-6烷基。

在另一方面(CD2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：m表示1且R⁵及环A合起来为

在另一方面(CD3)中，本发明涉及化合物(I)，其中：m表示0且环A为

在另一方面(E1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：X为CH且Y为CH。

在另一方面(E2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：X为CH且Y为N。

在另一方面(E3)中，本发明涉及化合物(I)，其中：X为N且Y为CH。

在另一方面(E4)中，本发明涉及化合物(I)，其中：X为CH且Y为CF。

在另一方面(F1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代的3至11员杂环基；

各R^b2独立地选自-OR^c2、-NR^c2R^c2、卤素、-C(O)R^c2、-C(O)OR^c2、-C(O)NR^c2R^c2、-CN、-NHC(O)R^c2及-NHC(O)OR^c2，且

各R^c2彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基及3至10员杂环基，其中此杂环基任选经一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基及-C(O)-C_1-6烷基。

在另一方面(F2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代的4至7员含氮杂环基；

在另一方面(F3)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴选自哌嗪基、哌啶基及吗啉基，所有均任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代；

在另一方面(F4)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴选自哌嗪基、哌啶基及吗啉基，所有均经由氮原子结合至氮杂吲哚环系统且所有均任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代；

在其他方面(F5)(F6)(F7)(F8)中，本发明涉及具有结构方面(F1)(F2)(F3)(F4)的化合物(I)，其中：

各R^a2彼此独立地表示任选经一个或多个相同或不同的R^b2和/或R^c2取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基及3至10员杂环基；

各R^b2独立地选自-OR^c2、-NR^c2R^c2、卤素、-C(O)NR^c2R^c2及-CN，且

各R^c2彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基及3至10员杂环基，其中此杂环基任选经一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C_1-6烷基及-C(O)-C_1-6烷基。

在另一方面(F9)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为

其中

R⁸选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-12环烷基烷基、-C(O)C_1-6烷基及C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在另一方面(F10)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为-NR^a3R^a3；

各R^c3彼此独立地表示氢或选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_1-6烷基-O-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)HN-C_1-6烷基、(C_1-4烷基)₂N-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、4至16员杂环基烷基及3至10员杂环基，其中上述基团中的杂环基环任选经一个或多个相同或不同的取代。

在另一方面(F11)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为-NR⁹R¹⁰；

R⁹为C_1-6烷基且

R¹⁰为3至7员含氮杂环基，其任选经一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-12环烷基烷基、-C(O)C_1-6烷基及C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在另一方面(F12)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为

其中

R¹¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_4-12环烷基烷基、-C(O)C_1-6烷基及C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

在另一方面(F13)中，本发明涉及化合物(I)，其中：

R⁴为

其中

R¹¹表示C_1-6烷基。

在另一方面(G1)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R⁶为氯。

在另一方面(G2)中，本发明涉及化合物(I)，其中：R⁶为氟。

所有上述结构方面A1至A6、B1及B2、C1至C5、D1及D2、CD1至CD3、E1至E4、F1至F13、G1及G2分别为各个方面A0、B0、C0、D0、CD0、E0、F0及G0的优选实施方案，其中CD0(CD)表示C0(C)与D0(D)的组合。与本发明化合物(I)的不同分子部分有关的结构方面A0至A6、B0至B2、C0至C5、D0至D2、CD0至CD3、E0至E4、F0至F13及G0至G2可在组合ABCDEFG中根据需要相互置换，以便获得优选化合物(I)。各组合ABCDEFG表示及定义本发明的化合物的个别实施方案或一般量。由此组合定义的各个别实施方案或部分量也明确地包括在内且为本发明的主题。

本发明另外涉及通式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型物、代谢物、衍生物及前药。

本发明另外涉及通式(I)化合物与无机或有机酸或者无机或有机碱形成的药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗人体或动物体的方法中。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防人类及动物体的癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的方法。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防人体或动物体的癌症的方法中。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防结肠癌、黑色素瘤、胆囊癌及甲状腺癌。

在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防结肠癌、黑色素瘤、胆囊癌及甲状腺癌的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类给予治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐之一。

在另一方面中，本发明涉及一种药物制剂，其含有一或多种通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载体组合。

在另一方面中，本发明涉及一种药物制剂，其包含通式(I)化合物或其药学上可接受的盐之一，以及至少一种不同于式(I)的其他细胞抑制性或细胞毒性活性物质。

定义

本文未特别定义的术语具有技术人员根据总体公开内容及整个上下文显而易知的含义。

除非另有说明，否则如本文所用，以下定义适用：

使用字首C_x-y(其中x及y各表示自然数(x<y))表示在直接关联的术语中具体说明和提及的链或环结构或链与环结构作为整体的组合可由最多y个及最少x个碳原子组成。

指明含有一个或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员数目是指所有环成员或链成员的原子总数或所有环及链成员的总数。

指明由碳链与碳环结构的组合组成的基团(环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子数目是指所有碳环及碳链成员中的碳原子总数。

烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(无分支)及支链形式存在。若烷基经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代彼此独立地发生在所有携氢碳原子上。

术语“C_1-5烷基”包括例如H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

烷基的其他实例为甲基(Me；-CH₃)、乙基(Et；-CH₂CH₃)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH₃)₂)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH₂CH(CH3)₂)、2-丁基(仲丁基；sec-Bu；-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(正己基；-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-甲基-1-戊基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-1-戊基(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。

无任何其他限定的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应数目碳原子的饱和烃基，其中所有异构体形式均包括在内。

若烷基为另一(组合)基团(例如C_x-y烷基氨基或C_x-y烷氧基)的一部分，则以上针对烷基的定义也适用。

术语亚烷基也可衍生自烷基。不同于烷基，亚烷基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过移除烷基中氢原子产生。相应基团为例如-CH₃及-CH₂-、-CH₂CH₃及-CH₂CH₂-或>CHCH₃等。

术语“C_1-4亚烷基”包括例如-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CHCH(CH₃)₂)-及-C(CH₃)(CH₂CH₃)-。

亚烷基的其他实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。

无任何其他限定的通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等是指具有相应数目碳原子的所有可能的异构体形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。

若亚烷基为另一(组合)基团(例如HO-C_x-y亚烷基氨基或H₂N-C_x-y亚烷氧基)的一部分，则以上针对亚烷基的定义也适用。

不同于烷基，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C双键连接在一起且一个碳原子仅可为一个C-C双键的部分。若在如上文中所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上移除且游离价数饱和而形成第二键，则形成相应烯基。

烯基的实例为乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。

无任何其他限定的通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等是指具有相应数目碳原子的所有可能的异构体形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。

烯基可任选相对于双键以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当烯基为另一(组合)基团(例如C_x-y烯基氨基或C_x-y烯氧基)的一部分时，以上针对烯基的定义也适用。

不同于亚烷基，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C双键连接在一起且一个碳原子仅可为一个C-C双键的部分。若在如上文中所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在形式上移除且游离价数饱和而形成第二键，则形成相应亚烯基。

亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。

无任何其他限定的通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等是指具有相应数目个碳原子的所有可能的异构体形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。

亚烯基可任选相对于双键以顺式或反式或者E或Z取向存在。

当亚烯基为另一(组合)基团(例如HO-C_x-y亚烯基氨基或H₂N-C_x-y亚烯氧基)的一部分时，以上针对亚烯基的定义也适用。

不同于烷基，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子利用C-C三键连接在一起。若在如上文中所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在各种情况下在形式上移除且游离价数饱和而形成另外两个键，则形成相应炔基。

炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。

无任何其他限定的通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等是指具有相应数目碳原子的所有可能的异构体形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。

若烃链携有至少一个双键以及至少一个叁键，则在定义上其属于炔基亚群。

若炔基为另一(组合)基团(例如C_x-y炔基氨基或C_x-y炔氧基)的一部分，则以上针对炔基的定义也适用。

不同于亚烷基，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C三键连接在一起。若在如上文中所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，相邻碳原子上的两个氢原子在各种情况下、在形式上移除且游离价数饱和而形成另外两个键，则形成相应亚炔基。

亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。

无任何其他限定的通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等是指具有相应数目碳原子的所有可能的异构体形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。

若亚炔基为另一(组合)基团(例如HO-C_x-y亚炔基氨基或H₂N-C_x-y亚炔氧基)的一部分，则以上针对亚炔基的定义也适用。

杂原子是指氧、氮及硫原子。

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)是通过烃链的一个或多个氢原子彼此独立地经可相同或不同的卤素原子置换而由以上所定义的烷基(烯基、炔基)衍生得来的。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)要进一步经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳原子上。

卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等。

术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)也衍生自以上所定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)。不同于卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)移除一个氢原子形成。

相应基团为例如-CH₂F及-CHF-、-CHFCH₂F及-CHFCHF-或>CFCH₂F等。

若相应含卤素基团为另一(组合)基团的一部分，则以上定义也适用。

卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。

环烷基由亚群单环烃环、双环烃环及螺烃环组成。系统为饱和的。在双环烃环中，两个环连接在一起以使其共有至少两个碳原子。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)同时属于两个环。

若环烷基欲经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳原子上。环烷基自身可作为取代基经由环系统的各个适当位置连接至分子上。

环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基)、双环[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。

若环烷基为另一(组合)基团(例如C_x-y环烷基氨基、C_x-y环烷氧基或C_x-y环烷基烷基)的一部分，则以上针对环烷基的定义也适用。

若环烷基的游离价数饱和，则获得脂环基。

因此，术语亚环烷基可衍生自以上所定义的环烷基。不同于环烷基，亚环烷基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自环烷基中移除一个氢原子来获得。相应基团为例如：

环己基及

或

或

(亚环己基)。

若亚环烷基为另一(组合)基团(例如HO-C_x-y亚环烷基氨基或H₂N-C_x-y亚环烷氧基)的一部分，则以上针对亚环烷基的定义也适用。

环烯基也由亚群单环烃环、双环烃环及螺烃环组成。然而，系统为不饱和系统(即存在至少一个C-C双键)，但不为芳族系统。若在如上文中所定义的环烷基中，相邻环碳原子上的两个氢原子在形式上移除且游离价数饱和而形成第二键，则获得相应环烯基。

若环烯基欲经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳原子上。环烯基自身可作为取代基经由环系统的各个适当位置连接至分子上。

环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。

当环烯基为另一(组合)基团(例如C_x-y环烯基氨基、C_x-y环烯氧基或C_x-y环烯基烷基)的一部分时，以上针对环烯基的定义也适用。

若环烯基的游离价数饱和，则获得不饱和脂环基。

因此，术语亚环烯基可衍生自以上所定义的环烯基。不同于环烯基，亚环烯基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自环烯基中移除一个氢原子来获得。相应基团为例如：

环戊烯基及

或

或

或

(亚环戊烯基)等。

若亚环烯基为另一(组合)基团(例如HO-C_x-y亚环烯基氨基或H₂N-C_x-y亚环烯氧基)的一部分，则以上针对亚环烯基的定义也适用。

芳基表示具有至少一个芳族碳环的单环、二环或三环碳环。其优选表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九或十个碳原子的双环基团(两个六员环，或一个六员环与一个五员环)，其中第二环也可为芳族的，或者(然而)也可为饱和的或部分饱和的。

若芳基欲经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳原子上。芳基自身可作为取代基经由环系统的各个适当位置连接至分子上。

芳基的实例为苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、四氢化萘基(tetralinyl))、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。

若芳基为另一(组合)基团(例如芳基氨基、芳氧基或芳基烷基)的一部分，则以上针对芳基的定义也适用。

若芳基的游离价数饱和，则获得芳香基。

术语亚芳基也可衍生自以上所定义的芳基。不同于芳基，亚芳基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自芳基中移除一个氢原子来形成。相应基团为例如：

苯基及

或

或

(邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基)、萘基及

或或

等。

若亚芳基为另一(组合)基团(例如HO-亚芳基氨基或H₂N-亚芳氧基)的一部分，则以上针对亚芳基的定义也适用。

杂环基表示通过烃环中的一个或多个基团-CH₂-彼此独立地经基团-O-、-S-或-NH-置换或通过一个或多个基团=CH-经基团=N-置换而衍生自以上所定义的环烷基、环烯基及芳基的环系统，其中可存在总共不超过五个杂原子，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧与一个硫原子之间可存在至少一个碳原子且环整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选以所有可能的氧化阶段存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO₂-；氮→N-氧化物)。在杂环基中，不存在杂芳环，即杂原子均不是芳族系统的部分。

自环烷基、环烯基及芳基衍生的直接结果为杂环基由亚群单环杂环、双环杂环、三环杂环与螺杂环组成，其可以饱和或不饱和形式存在。

不饱和是指所述环系统中存在至少一个双键，但不形成杂芳族系统。在双环杂环中，两个环连接在一起以使其共有至少两个(杂)原子。在螺杂环中，一个碳原子(螺原子)同时属于两个环。

若杂环基经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳和/或氮原子上。杂环基自身可作为取代基经由环系统的各个适当位置连接至分子上。

杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二

烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢哌喃基、四氢噻喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、

唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢哌喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁烷、2H-吡咯基、4H-哌喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。

其他实例为以下所说明的结构，其可经由各携氢原子连接(交换氢)：

若杂环基为另一(组合)基团(例如杂环基氨基、杂环氧基或杂环基烷基)的一部分，则以上针对杂环基的定义也适用。

若杂环基的游离价数饱和，则获得杂环基团。

术语亚杂环基也衍生自以上所定义的杂环基。不同于杂环基，亚杂环基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自杂环基中移除一个氢原子来获得。相应基团为例如：

哌啶基及

或

或

2,3-二氢-1H-吡咯基及

或

或

或

等。

若亚杂环基为另一(组合)基团(例如HO-亚杂环基氨基或H₂N-亚杂环氧基)的一部分，则以上针对亚杂环基的定义也适用。

杂芳基表示单环杂芳环或具有至少一个杂芳环的多环，与相应芳基或环烷基(环烯基)相比，其含有一个或多个彼此独立选自氮、硫及氧的相同或不同杂原子代替一个或多个碳原子，其中所得基团必须具有化学稳定性。杂芳基存在的必要条件为杂原子及杂芳族系统。

若杂芳基欲经取代，则取代可在各种情况下以单取代或多取代的形式彼此独立地发生在所有携氢碳和/或氮原子上。杂芳基自身可作为取代基经由环系统的各个适当位置(碳及氮)连接至分子上。

杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异

唑基-N-氧化物、

唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、

二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并异

唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并

唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。

若杂芳基为另一(组合)基团(例如杂芳基氨基、杂芳氧基或杂芳基烷基)的一部分，则以上针对杂芳基的定义也适用。

若杂芳基的游离价数饱和，则获得杂芳香基团。

术语亚杂芳基也衍生自以上所定义的杂芳基。不同于杂芳基，亚杂芳基为二价且需要两个成键体。形式上，第二价数通过自杂芳基中移除一个氢原子来获得。相应基团为例如：

吡咯基及或

或

或等。

若亚杂芳基为另一(组合)基团(例如HO-亚杂芳基氨基或H₂N-亚杂芳氧基)的一部分，则以上针对亚杂芳基的定义也适用。

取代是指与考虑中的原子直接结合的氢原子经另一原子或另一原子团(取代基)置换。取决于初始条件(氢原子数)，单取代或多取代可发生在一个原子上。特定取代基取代仅在取代基的容许价数与所取代原子的容许价数彼此相当且取代产生稳定化合物(即不自发转化(例如重排、环化或消除)的化合物)时为可能的。

二价取代基(如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂或其类似取代基)仅可为碳原子上的取代基，其中二价取代基=O也可为硫上的取代基。一般而言，二价取代基的取代仅在环系统上进行且需要置换两个偕位氢原子(即在取代前与饱和的同一碳原子结合的氢原子)。因此，二价取代基取代仅可能发生在环系统的基团-CH₂-或硫原子上。

立体化学/溶剂合物/水合物：除非特别指出，否则在说明书及随附权利要求中，所指定化学式或名称应包涵其互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的各对映异构体的混合物、非对映异构体混合物，或这些异构体及对映异构体存在的任一上述形式的混合物，以及盐(包括其药学上可接受的盐)。本发明的化合物及盐可与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇及其类似物)一起以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般而言，对于本发明的目的，溶剂化形式(如水合物)视为等效于非溶剂化形式。

盐：本文中使用的短语“药学上可接受”指在正确的医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸式或碱式盐而经修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。

举例而言，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯(estolates)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、延胡索酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫化羟酸盐(isothionates)、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘、铵盐、苄星盐(benzathine)、氯普鲁卡因盐(chloroprocaine)、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺和普鲁卡因盐(procaine)。

其他药学上可接受的盐可用金属(如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌及其类似金属)阳离子形成(也参见Pharmaceuticalsalts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本发明的药学上可接受的盐可通过传统化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这样的盐可由这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。

除上述外的其他酸的盐，例如用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)，也组成本发明的一部分。

一些缩写表示法及其对应结构列举如下：

举例而言，若在顺序X-Y-Z中，组分Y应当对应于结构部分-N=，则此是指X=N-Z以及X-N=Z。

在如以下的表示法中

虚线是指环系统可经由碳原子1或2连接至分子上，且因此相当于以下表示法

在如以下的表示法中

字母A具有指定环的功能以便更易于(例如)指示所述环与其他环的连接。

对于二价基团，其中确定其所结合的相邻基团及以何种价数结合是至关重要的，为达到阐明的目的，必要时在括号中指出相应成键体，如在以下表示法中：

或(R²)-C(O)NH-或(R²)-NHC(O)-；

基团或取代基通常选自具有相应基团名称(例如R^a、R^b等)的多种替代性基团/取代基。若该基团在分子的不同部分中重复用于定义本发明的化合物，则必须始终铭记各种用途应视为彼此完全独立。

用于本发明的目的的治疗有效量是指能够消除疾病症状或预防或减轻这些症状或延长所治疗患者的存活期的物质的量。

缩写表

本发明的特征及优势通过以下详细实施例将变得明显，这些实施例是举例说明本发明的基本原理而非限制本发明范围：

本发明的化合物的制备

概述

除非另有说明，否则所有反应均使用化学实验室中常用方法在市售装置中进行。对空气和/或湿气敏感的起始物质在保护气体下储存且其相应反应及操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。

本发明的化合物使用软件Autonom(Beilstein)根据CAS命名。

微波反应优选在搅拌下在密封容器(优选2mL、5mL或20mL)中，在Biotage制造的引发器/反应器中或在CEM制造的探测器(Explorer)中进行。

色谱法

制备型中压色谱法(MPLC)使用Millipore制造的硅胶(名称：颗粒二氧化硅Si-60A35μm-70μm，NP相)或MachereyNagel制造的C-18RP-硅胶(RP相)(名称：Polygoprep100-50C18)。

自动化正相色谱法也在CombiFlash Companion XL与Isco制造的CombiFlash Foxy200流份收集器的组合装置上进行。为此，使用市售RediSepRf(120g硅胶)单向柱。此外，自动化正相色谱法也可在Biotage制造的Isolera快速纯化装置上进行。为此，使用市售单向SNAP滤芯(例如50g硅胶)。

薄层色谱法是在Merck制造的预制硅胶60TCL玻璃板(具有荧光指示剂F-254)上进行。

本发明的实施例化合物的制备型高压色谱法(RP HPLC)使用Waters制造的色谱柱(名称：XTerra Prep.MS C18，5μm，30×100mm或XTerra Prep.MSC18，5μm，50×100mm OBD或Symmetrie C18，5μm，19×100mm或Sunfire C18OBD，19×100mm，5μm或Sunfire Prep C10μm OBD50×150mm或X-BridgePrep C185μm OBD19×50mm或XBridge Prep C1810μm OBD50×150mm)、Agilent制造的色谱柱(名称：Zorbax SB-C85μm Prep HT21.2×50mm)及Phenomenex制造的色谱柱(名称：Gemini C185μm AXIA21.2×50mm或Gemini C1810μm50×150mm)进行。使用H₂O/乙腈或H₂O/MeOH的不同梯度来洗脱化合物，同时向水中添加0.1%HCOOH(酸性条件)。在碱性条件下色谱时，也使用H₂O/乙腈梯度，同时以如下方式使水呈碱性：向1L H₂O中补充5mLNH₄HCO₃溶液(158g，于1L H₂O中)及2mL NH₃(7M，于MeOH中)。

本发明的实施例化合物的制备型高压正相色谱法(NP HPLC)使用Macherey&Nagel制造的色谱柱(名称：Nucleosil，50-7，40×250mm)及VDSoptilab制造的色谱柱(名称：Kromasil100NH₂，10μM，50×250mm)进行。使用DCM/MeOH的不同梯度来洗脱化合物，同时向MeOH中添加0.1%NH₃。

中间体化合物的分析型HPLC(反应控制)是使用Agilent制造的色谱柱(名称：Zorbax SB-C8，5μm，21.2×50mm或Zorbax SB-C83.5μm2.1×50mm)、Phenomenex制造的柱(名称：Gemini C183μm2×30mm)及Waters制造的色谱柱(名称：XBridge^TM C18，3.5μm，2.1×50mm，XBridge^TMC18，5μm，2.1×50mm，XBridge^TM C18，2.5μm，2.1×20mm或Sunfire^TM C18，3.5μm，2.1×50mm)进行。在各种情况下分析设备也配备有质谱检测器。

HPLC-质谱法/UV-光谱法

表征本发明的实施例化合物的保留时间/MS-ESI⁺是使用HPLC-MS装置(具有质谱检测器的高效液相色谱)获得的。对在注射峰洗脱的化合物指定保留时间t_Ret.=0.00。

HPLC-MS方法A

HPLC：Agilent1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

色谱柱：Waters，XBridge^TM C18，3.5μm，2.1×50mm

洗脱剂：A：H₂O(5mM(NH₄)₂CO₃，19mM NH₃)

B：HPLC级乙腈

检测：MS：阳离子模式与阴离子模式

质谱范围：120m/z至800m/z

流速：1.20mL/min

色谱柱温度：室温

梯度：0.00分钟 5%B

0.00分钟至1.25分钟 5%→95%B

1.25分钟至2.00分钟 100%B

HPLC-MS方法B

HPLC：Agilent1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

色谱柱：Waters，XBridgeTM C18，5μm，2.1×50mm

洗脱剂：A：H₂O(5mM(NH₄)₂CO₃，19mM NH₃)

B：HPLC级乙腈

检测：MS：阳离子模式与阴离子模式

质谱范围：120m/z至800m/z

流速：1.20mL/min

色谱柱温度：室温

梯度：0.00分钟 5%B

0.00分钟至1.25分钟 5%→95%B

1.25分钟至2.00分钟 95%B

HPLC-MS方法C

HPLC：Agilent1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

色谱柱：Waters，XBridge^TM C18，2.5μm，2.1×20mm

洗脱剂：A：H₂O(0.1%NH₃)

B：HPLC级乙腈

检测：MS：阳离子模式与阴离子模式

质谱范围：120m/z至800m/z

流速：1.00mL/min

色谱柱温度：60℃

梯度：0.00分钟 5%B

0.00分钟至2.50分钟 5%→95%B

2.50分钟至2.80分钟 95%B

HPLC-MS方法D

HPLC：Agilent1100系列

MS：Agilent LC/MSD SL

色谱柱：Waters，Sunfire^TM C18，5μm，2.1×50mm

洗脱剂：A：H₂O(0.2%HCOOH)

B：HPLC级乙腈(0.2%HCOOH)

检测：MS：阳离子模式与阴离子模式

质谱范围：120m/z至800m/z

流速：1.20mL/min

色谱柱温度：室温

梯度：0.00分钟 5%B

0.00分钟至1.50分钟 5%→95%B

1.50分钟至2.00分钟 95%B

本发明的化合物通过下文中所述合成方法进行制备，其中通式的取代基具有上文所指定含义。这些方法意欲说明本发明而非将本发明的主题及权利要求的化合物范围限制于这些实例。在未描述起始化合物的制备的情况下，其可市购或可类似于已知化合物或本文所述的方法制备。文献中所述物质根据公开的合成方法进行制备。

反应式1：化合物(I)的一般合成途径

本发明的化合物(I)可以数种方法制备。一种方法如一般反应式1中所述，以市售或可如下文所述合成的起始物质SM-1至SM-9为起始物。

中间体化合物IM-1经由钯催化的卤素交换反应引入残基R⁴自市售2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪制得。

中间体化合物IM-2可利用起始物质2的亲核氯置换进行合成。

合成1H-吡咯并[3,2-b]吡啶IM-3的途径起始于6-氯-2-甲基-3-硝基吡啶SM-3的卤素亲核置换。随后，中间体IM-3经由BATCHO-LEIMGRUBER环化作用合成。

6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶IM-4由2-氯-3-氟-6-甲基-吡啶SM-4经由钯催化的卤素交换反应引入残基R⁴并进行硝化反应、随后执行Batcho-Leimgruber过程来合成。

本发明化合物(I)最终可通过碘化物IM-5分别与吡咯衍生物IM-1、IM-2、IM-3或IM-4发生铜催化的偶合Ullmann反应、继而进行碘化及铃木反应(Suzuki reaction)来合成。

碘化物IM-5可以相应苯胺为起始物经由与NaNO₂重氮化且在TFA中与CuI形成碘化物来获得。苯胺由硝基化合物SM-6经硝基官能基还原、与磺酰氯形成磺酰胺且随后以例如HCl水溶液脱除氨基官能基的保护基而制得。或者，IM-5可以适当的1,3二取代的苯SM-7为起始物经由去质子化/碘化作用及随后的硝化反应、还原及磺酰胺化进行合成。

如反应式1中所述的本发明的最终化合物(I)中的基团R¹具有结构

根据反应式1中所述的合成途径直接合成和在R¹、R²或R⁴中携有可进一步修饰的官能基(如卤素原子、氨基及羟基(包括环胺)、羧酸或酯官能基、腈等)的化合物(I)可任选通过已充分确立的有机化学转化反应(如钯催化的交叉偶合反应、酰化、酰胺化、加成、还原或(还原性)烷基化)衍生为其他化合物(I)。这些其他步骤未描述于反应式1中。

同样，反应式1所述的合成途径中也可包括这些其他步骤，即用中间体化合物进行衍生化反应。

此外，也可能使用携有保护基的结构单元，即需要脱除保护基的其他步骤。

A.合成中间体

A.1.合成IM-1

A.1.1.合成IM-1a的实验过程

在无水THF(10mL)中溶解2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪SM-1(500mg，2.5mmol)、1-Boc-4-(甲氨基)哌啶SM-5a(1.082g，5.0mmol)、Pd₂(dba)₃(139mg，0.1mmol)、DavePhos(238mg，0.6mmol)及LiHMDS(12.625mL，12mmol)，且所得混合物以氩气冲洗且在80℃搅拌1小时。用H₂O及AcCN稀释反应混合物，添加

真空除去溶剂且经由RP HPLC纯化残余物。冷冻干燥含有IM-1a流份的产物(HPLC-MS方法A：保留时间=1.72分钟；MS(M+H)⁺=332)。

A.2.合成IM-2

A.2.1.合成IM-2a的实验过程

在密封管内在无水NMP(2.0mL)中溶解2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶SM-2(1.812g，11.8mmo l)、N-Boc-哌嗪SM-5b(3.296g，17.70mmol)及Hünig碱(3.63mL，21.01mmol)，且在140℃将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入KHSO₄溶液(10%)中且用DCM(100mL，3次)萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空蒸发。经由RP HPLC纯化残余物。合并含有IM-2a流份的产物(HPLC-MS方法A：保留时间=1.56分钟；MS(M+H)⁺=304)且真空蒸发。

A.2.2.合成IM-2b的实验过程

在密封管内在无水NMP(5.5mL)中溶解2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶SM-2(3.60g，23.44mmol)、1-Boc-4-(甲氨基)-哌啶SM-5a(10.05g，46.89mmol)及Hünig碱(5.21mL，30.48mmol)，且在150℃将所得混合物搅拌40小时。反应混合物经400mL EtOAc稀释且以KHSO₄溶液(10%)萃取。水相的pH值经NaOH(1N)调节至pH7且以EtOAc(300mL，3次)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空蒸发。经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有IM-2b流份的产物(HPLC-MS方法A：保留时间=1.60分钟；MS(M+H)⁺=332)且真空蒸发。

A.3.合成IM-3

合成IM-3a的实验过程

步骤1

向6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶SM-3(50g，290mmol)及N-Boc-哌嗪SM-5b(53.95g，290mmol)于无水AcCN(200mL)中的溶液中添加Hünig碱(62.82mL，0.435mol)且在50℃搅拌4小时。反应完成后，反应混合物经AcCN及水稀释且搅拌30分钟。沉淀的产物通过过滤来收集，经水洗涤且真空干燥固体。

步骤2

向搅拌的4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯A-1a(13g，40.3mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(14.47g，121mmol)且在90℃在氩气氛围中搅拌36小时。再添加1.5当量

基甲酰胺二甲基缩醛且在90℃搅拌12小时。将反应混合物倾入水中且以DCM萃取。合并的有机层经水洗涤、经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3

将4-[6-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-硝基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(36.4g，96mmol)溶解于MeOH中，添加Pd/C(0.56g，10%)，且使混合物在高压釜中在60psi下氢化16小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过柱色谱法经由NP MPLC纯化残余物。合并含有IM-3a流份的产物(HPLC-MS方法C：保留时间=1.55分钟；MS(M+H)⁺=303)且真空蒸发。

合成IM-3b的实验过程

步骤1

向6-氯-3-硝基-2-甲基吡啶SM-3(25g，145mmol)及4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯SM-5a(40.36g，188mmol)于无水AcCN(200mL)中的溶液中添加Hünig碱(28.03g，0.217mol)且在65℃搅拌30小时。反应完成后，反应混合物经AcCN及水稀释且搅拌15分钟。沉淀的产物通过过滤来收集，经水洗涤且真空干燥固体。

步骤2

向搅拌的4-[甲基-(6-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯A-1b(30g，85.6mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30.56g，256.8mmol)，且在90℃在氩气氛围中搅拌72小时。将反应混合物倾入水中。沉淀的产物通过过滤来收集，经水洗涤且真空干燥(45℃)过夜。残余物A-2b无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3

将4-[[6-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]-5-硝基-2-吡啶基]-甲基-氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯A-2b(30.0g，74mmol)溶解于MeOH(100mL)中，添加Pd/C(3.0g，10%)，且使混合物在高压釜中在50psi下氢化90分钟。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过柱色谱法经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有IM-3b流份的产物(HPLC-MS方法C：保留时间=1.55分钟；MS(M+H)⁺=303)且真空蒸发。

A.4.合成IM-4

合成IM-4a的实验过程

步骤1

将2-氯-3-氟-6-甲基嘧啶SM-4(1.0g，6.9mmol)、1-Boc-4-(甲氨基)-哌啶SM-5a(2.95g，13.7mmol)、Pd₂(dba)₃(190mg，0.2mmol)、DavePhos(324mg，0.8mmol)及LiHMDS(34.35mL，134.35mmol)溶解于无水THF(20mL)中，且所得混合物经氩气冲洗且在80℃搅拌45分钟。反应混合物以DCM稀释，以H₂O及盐水洗涤。有机层经干燥，过滤且在减压下浓缩。添加真空除去溶剂且经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有B-1a流份的产物且真空浓缩。

步骤2

在0℃向含B-1a(0.3g，0.9mmol)的H₂SO₄(浓，0.1mL)中缓慢添加HNO₃(浓，0.1mL)。在25℃搅拌所得混合物2小时。反应混合物倾于冰上。过滤所得沉淀物，收集且真空干燥(45℃)过夜。残余物B-2a无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3

向含B-2a(0.15g，0.58mmol)的DCM(2mL)中缓慢添加Boc₂O(189mg，0.87mmol)。在25℃搅拌所得混合物20分钟。添加

真空除去溶剂且经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有B-3a流份的产物(HPLC-MS方法B：保留时间=1.62分钟；MS(M-H)-=367)且真空浓缩。

步骤4

向搅拌的B-3a(2.0g，5.43mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.0mL，38.0mmol)且在90℃在氩气氛围中搅拌36小时。将反应混合物缓慢倾入水中且以DCM萃取。过滤所得沉淀物，收集且真空干燥(45℃)过夜。残余物B-4a无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤5

将B-4a(0.5g，1.2mmol)溶解于MeOH/THF(1:3，10mL)中，添加Pd/C(0.05g，10%)，且使混合物在高压釜中在60psi下氢化2小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过柱色谱法经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有IM-4a流份的产物(HPLC-MS方法B：保留时间=1.35分钟；MS(M+H)⁺=349)且真空蒸发。

A.5.合成IM-5

合成IM-5_x的实验过程

步骤1

将SM-6a(55.0g，254mmol)溶解于MeOH(1.0L)中。添加Pd/C(10.0g，10%)，且使混合物在高压釜中在200psi下氢化3小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩。使用DCM/MeOH(96:4)作为洗脱剂在硅胶上通过NP-MPLC纯化残余物。合并含有苯胺中间体流份的产物(HPLC-MS方法C：保留时间=0.25分钟；MS(M-H)-=185)且真空蒸发。

步骤2

向含苯胺中间体(35.0g，188mmol)的DCM(100mL)中添加吡啶(6.6mL，75mmol)及正丙烷磺酰氯SM-8a(29.5mL，263mmol)，且在室温将混合物搅拌16小时。反应混合物经EtOAc(200mL)稀释，经H₂O及HCl(水溶液，1N)洗涤且分离各层，经MgSO₄干燥且蒸发，得到磺酰化苯胺C-1a，其无需进一步纯化即可使用。

步骤3

将磺酰化苯胺C-1a(38.0g，130mmol)溶解于EtOH(250mL)、H₂O(200mL)及浓盐酸(200mL)中且加热至80℃持续2小时。反应混合物在减压下浓缩，添加NaOH水溶液(4N)直至达到pH=6为止，且用DCM萃取混合物2次。合并的有机层经盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且蒸发，得到呈盐酸盐形式的去酰化苯胺C-2a(HPLC-MS方法C：保留时间=0.22分钟；MS(M-H)-=249)，其无需进一步纯化即可使用。

与此过程类似，可用各种磺酰氯SM-8制备其他苯胺C-2(也使用其他硝基化合物SM-6)。

表1：苯胺C_-2

步骤4

将C-2a的盐酸盐溶解于DCM中且以NaHCO₃溶液(半浓溶液)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且蒸发。在0℃向含游离碱C-2a(3.55g，14.21mmol)的TFA(80mL)中小份添加NaNO₂(1.96g，28.4mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加KI(23.83g，142mmol)且再继续搅拌15分钟。反应混合物经Et₂O稀释且搅拌1小时。添加Na₂S₂O₃溶液(半浓溶液)且用Et₂O萃取混合物3次。合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤且真空浓缩。通过柱色谱法经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有IM-5a流份的产物(HPLC-MS方法B：保留时间=1.58分钟；MS(M-H)^-=360)且真空蒸发。

与此程序类似，其他碘化物IM-5可以各种苯胺C-2为起始物进行制备。

合成IM-5b的实验过程

步骤1

在-78℃向THF中添加正丁基锂。在-78℃向其中添加SM-7a且随后在-78℃搅拌20分钟。在-78℃在1小时期间内逐滴添加溶解于THF中的碘(96.9g，0.38mol)，且随后在-78℃搅拌1小时。随后将反应混合物倾入氯化铵溶液中且以EtOAc萃取。有机层经Na₂S₂O₃溶液洗涤，经硫酸钠干燥且真空浓缩。残余的2-氯-6-氟-碘苯无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2

在0℃将2-氯-6-氟-碘苯(10g，39mmol)溶解于硫酸(浓，17mL)中。在0℃添加硝酸(浓，3.2mL)与硫酸(浓，3.2mL)的混合物，且在25℃继续搅拌2小时。将反应混合物倾于冰上。收集所得沉淀物，干燥且无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3

将2-氯-6-氟-3-硝基-碘苯(5g，17mmol)溶解于50mL EtOH中。添加NH₄Cl(8.8g，164.5mmol)及H₂O(8mL)。将溶液加热至60℃，添加铁(粉末，6.56g，117.4mmol)且在70℃持续搅拌30分钟。在冷却至25℃后，添加硅藻土(Celite)且悬浮液经硅藻土过滤。真空除去溶剂，且将残余物再溶解于EtOAc中，经MgSO₄干燥，过滤且真空再浓缩。通过柱色谱法经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有D-1a流份的产物(HPLC-MS方法D：保留时间=1.66分钟；MS(M+H)⁺=272)且真空除去溶剂。

步骤4

向含苯胺中间体D-1a(3.5g，13mmol)的DCM(35mL)中添加吡啶(2.2mL，26mmol)及正丙磺酰氯SM-8a(1.7mL，14mmol)且在室温将混合物搅拌16小时。反应混合物经EtOAc(100mL)稀释，经H₂O及KHSO₄溶液(10%)洗涤，经MgSO₄干燥且真空除去溶剂。通过柱色谱法经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有IM-5b流份的产物(HPLC-MS方法B：保留时间=0.99;MS(M-H)-=376)且真空蒸发。

B.合成最终化合物(I)

B.1.合成实施例化合物I-1

B.1.1.合成E-1a的实验过程

将1H-吡咯并[3,2-b]吡啶IM-3a(250mg，0.83mmol)、磺酰胺IM-4a(315mg，0.83mmol)、CuI(15.8mg，0.08mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-双甲基-1,2-环己二胺(52.2μL，0.33mmol)及K₃PO₄(530mg，2.50mmol)溶解于无水甲苯(3mL)中，且所得混合物经氩气冲洗且在120℃搅拌16小时。用H₂O及AcCN稀释反应混合物，添加真空除去溶剂且经由RP HPLC纯化残余物。冷冻干燥含有E-1a流份的产物(HPLC-MS方法D：保留时间=1.68分钟；MS(M-H)^-=534)。

B.1.2.合成E-2a的实验过程

向磺酰胺E-1a(267mg，0.5mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NIS(115mg，0.5mmol)且在室温将混合物搅拌1小时。反应混合物经30mL DCM稀释且以NaHCO₃溶液(半浓溶液)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法经由RP HPLC纯化残余物。冷冻干燥含有E-2a流份的产物(HPLC-MS方法C：保留时间=1.94分钟；MS(M+H)⁺=662)。

B.1.3.合成I-1的实验过程

将磺酰胺E-2a(214mg，0.32mmol)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(152mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl₂(24mg，0.03mmol)、LiCl(41mg，0.98mmol)及Na₂CO₃(85mg，0.81mmol)溶解于二

烷/H₂O(2:1混合物，2mL)中，且所得混合物经氩气冲洗且在100℃在微波反应器中搅拌0.5小时。以H₂O及EtOAc稀释反应混合物。分离有机层，向有机层中添加

真空除去溶剂且经由RP HPLC纯化残余物。冷冻干燥含有I-1流份的产物(HPLC-MS方法B：保留时间=1.82分钟；MS(M+H)⁺=643)。

B.2.合成实施例化合物I-2

B.2.1.合成I-2的实验过程

向实施例化合物I-1(127mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl(于二

烷中，4N，1mL)且将混合物在室温搅拌45分钟。反应混合物经NaHCO₃溶液(半浓溶液，100mL)稀释且以DCM萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且真空除去溶剂。所得化合物I-2(HPLC-MS方法B：保留时间=1.50分钟；MS(M+H)⁺=543)无需进一步纯化即可用于下一步骤。

B.3.合成实施例化合物I-3

B.3.1.合成I-3的实验过程

将实施例化合物I-2(50mg，0.09mmol)、甲醛(于H₂O中，28μL，0.37mmol)及AcOH(2.6μL，0.05mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，且在室温将所得混合物搅拌10分钟。添加Na(OAc)₃BH(97mg，0.46mmol)且将混合物搅拌3天。反应混合物的pH值经NH₃(水溶液)调节至pH8，经DMF稀释且经由RP HPLC纯化。冷冻干燥含有流份的产物，得到I-3(HPLC-MS方法C：保留时间=0.98分钟；MS(M+H)⁺=557)。

B.4.合成实施例化合物I-4

B.4.1.合成I-4的实验过程

向I-2(50mg，0.09mmol)及K₂CO₃(138.0mg，0.46mmol)于AcCN(0.5mL)中的悬浮液中添加2-溴乙基-甲基醚(26μL，0.28mmol)，且在50℃将混合物搅拌14小时。反应混合物经NaHCO₃溶液(半浓溶液)稀释且用DCM萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物经由RP HPLC纯化。冷冻干燥含有流份的产物，得到I-4(HPLC-MS:保留时间=1.00分钟；MS(M+H)⁺=601)。

B.5.合成实施例化合物I-13

B.5.1.合成E-1b的实验过程

将1H-吡咯并[3,2-b]吡啶IM-3b(10.0g，30.27mmol)、磺酰胺IM-4a(16.4g，45.4mmol)、CuI(576mg，3.03mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-双甲基-1,2-环己二胺(1.91mL，12.1mmol)及Cs₂CO₃(29.6g，90.85mmol)溶解于无水甲苯(3mL)中，且所得混合物经氩气冲洗且在120℃搅拌16小时。再添加Cu I(576mg，3.03mmol)、反式-(1R,2R)-N,N'-双甲基-1,2-环己二胺(1.91mL，12.1mmol)及Cs₂CO₃(20.0g，60.0mmol)后，将反应混合物再搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物溶解于DCM中且用NaHCO₃溶液(半浓溶液)萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂且经由NP-MPLC纯化残余物。合并含有E-1b流份的产物(HPLC-MS方法D：保留时间=1.62分钟；MS(M+H)⁺=564)且真空除去溶剂。

B.5.2.合成E-2b的实验过程

向磺酰胺E-1b(1.078g，1.9mmol)于DMF(4mL)/THF(100μL)中的溶液中添加NIS(474mg，2.1mmol)且在室温将混合物搅拌1小时。反应混合物经30mL DCM稀释且以NaHCO₃溶液(半浓溶液)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱法经由RP HPLC纯化残余物。冷冻干燥含有E-2b流份的产物(HPLC-MS方法C：保留时间=2.035分钟；MS(M+H)⁺=688)。

B.5.3.合成I-13的实验过程

将磺酰胺E-2b(770mg，1.12mmol)、嘧啶-5-基-硼酸(194mg，1.57mmol)、Pd(dppf)Cl₂(82mg，0.11mmol)、LiCl(142mg，3.35mmol)及Na₂CO₃(294mg，2.8mmol)溶解于二

烷/H2O(2:1混合物，12mL)中，且所得混合物经氩气冲洗且在100℃搅拌1小时。反应混合物经DCM稀释且以NaHCO₃溶液(半浓溶液)萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤，添加

真空除去溶剂且经由RPHPLC纯化残余物。冷冻干燥含有I-13流份的产物(HPLC-MS方法D：保留时间=2.149分钟;MS(M+H)⁺=642)。

B.6.合成实施例化合物I-14

B.2.1.合成I-14的实验过程

向实施例化合物I-13(154mg，0.24mmol)于DCM/MeOH(1:1，4mL)中的溶液中添加HCl(于二烷中，4N，2mL)且将混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂。所得化合物I-14(HPLC-MS方法C：保留时间=1.02分钟；MS(M+H)⁺=542)无需进一步纯化即可使用。

根据实施例化合物I-1至I-4、I-13及I-14的合成，可使用碘化物IM-5及各中间体IM-1至IM-4与相应硼酸衍生物的组合，并任选使用适当的羰基衍生物或用于(还原性)烷基化的烷化剂来制备其他化合物(I)。

表2：实施例化合物I-1至I-47的结构及分析数据

¹经由与乙醛的还原性烷基化反应获得

²经由与1-甲氧基-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-环丙烷的还原性烷基化反应获得

³经由与环丙烷甲醛的还原性烷基化反应获得

⁴经由与丙醛的还原性烷基化反应获得

⁵经由与2,2-二甲基环氧乙烷的开环反应获得

⁶经由与氧杂环丁-3-酮的还原性烷基化反应获得

⁷经由与1,1,1,2,2-五氘-2-碘-乙烷的烷基化反应获得

以下实例描述本发明化合物的生物活性而非使本发明受限于这些实例。

通式(I)化合物特征在于其在治疗领域中的许多可能应用。特别应提及的那些应用包括抑制特定信号酶，尤其是对所培养的人类肿瘤细胞增殖和对其他细胞(如内皮细胞)增殖的抑制作用。

激酶测试B-Raf(V600E)

测试物质溶液以10微升/孔的连续稀释液置于多孔板中。选择连续稀释液，以便一般涵盖2μM至0.119nM或2μM至0.017nM的浓度范围。必要时，将2μM的初始浓度更换为50μM、10μM、0.4μM或0.2857μM且相应地再进行稀释。DMSO最终浓度为5%。吸入10微升/孔B-Raf(V600E)-激酶溶液(含有0.5ng B-Raf(V600E)-激酶(例如得自Upstate)于20mM Tris-HCl(pH7.5)、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10%甘油、1mg/mL牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇中)，且在室温在振荡下将混合物培育1小时。通过添加20微升/孔ATP溶液[最终浓度：250μM ATP、30mM Tris-HCl(pH7.5)、0.02%Brij、0.2mM原钒酸钠、10mM乙酸镁、0.1mM EGTA、磷酸酶混合液(Sigma,#P2850,制造商推荐的稀释度)]及10微升/孔MEK1溶液[含有50ng生物素标记的MEK1(根据标准程序自纯MEK1制备，例如使用EZ-LinkSulpho-NHS-LC-生物素试剂，Pierce,#21335)]来启动激酶反应，且在室温在持续振荡下进行60分钟。通过添加12微升/孔100mM EDTA溶液来终止反应且继续再培育5分钟。将55微升/孔反应溶液转移至涂布抗生蛋白链菌素(streptavidin)的盘(例如Streptawell HighBond,Roche,#11989685001)中且在室温轻轻振荡1小时以便使生物素标记的MEK1结合至板上。除去液体后，以200微升/孔1×PBS洗涤板五次，且添加100微升/孔第一抗体以及铕标记的第二抗体[磷酸化MEK抗体(Ser217/221),Cell Signaling,#9121及Eu-N1标记的山羊抗兔抗体，Perkin Elmer,#AD0105]溶液，在Delfia分析缓冲液(Perkin Elmer,#1244-111)中将第一抗体以1:2000稀释且将第二抗体稀释至0.4μg/mL至0.5μg/mL。在室温振荡1小时后，倾去溶液，且用200微升/孔Delfia洗涤缓冲液(Perkin Elmer,#4010-0010/#1244-114)洗涤五次。在添加200微升/孔的增强溶液(Enhancement Solution,Perkin Elmer,#4001-0010/#1244-105)后，在室温将混合物振荡10分钟，且随后在使用“Delfia时间分辨荧光仪(铕)”程序在WallacVictor中测量。使用软件程序(GraphPadPrizm)自这些剂量活性曲线获得IC₅₀值。

表3：IC₅₀B-Raf V600E

测量对所培养的人类黑色素瘤细胞(SK-MEL-28，BRAF^V600E突变)增殖的抑制作用

为了测量所培养的人类肿瘤细胞的增殖，将黑色素瘤细胞系SK-MEL-28的细胞[得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)]培养于补充有10%胎牛血清、2%碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、1%非必需氨基酸(例如得自Cambrex,#BE13-114E)及2mM谷氨酰胺的MEM培养基中。SK-MEL-28细胞于补充的MEM培养基(参见上文)中以2500个细胞/孔的密度置于96孔平底盘中，且在培养箱中(37℃及5%CO₂)培养过夜。活性物质以不同浓度添加至细胞中，以便涵盖50μM至3.2nM的浓度范围。必要时，将50μM的初始浓度更换为10μM或2μM且相应地再进行稀释(直至0.6nM或0.12nM)。再经72小时的培养期后，向各孔中添加20μL AlamarBlue试剂(Serotec Ltd.,#BUF012B)且将细胞再培育3小时至6小时。在荧光分光光度计(例如Gemini,Molecular Devices)中测定AlamarBlue试剂的颜色变化。使用软件程序(GraphPadPrizm)计算EC₅₀值。

使用以上分析测定的实施例化合物的EC₅₀值显示于表4中。

表4

测量对所培养的人类黑色素瘤细胞(A375，B-RAF^V600E突变)增殖的抑制作用

为测量所培养的人类肿瘤细胞的增殖，将黑色素瘤细胞系A375的细胞[得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)]培养于补充有10%胎牛血清及2%碳酸氢钠的DMEM培养基中。根据针对SK-MEL-28细胞所述的程序(参见上文)，将测试物质是用于A375细胞测试，但其每孔接种5000个细胞。

大部分实施例化合物I-1至I-47在细胞A375分析中显示极佳活性，即EC₅₀值低于500nM，一般低于100nM。

活性物质特征在于其对不具有B-RAF突变的细胞系具有明显较低的抗增殖活性。因此，举例而言，实施例化合物I-1至I-47对无B-Raf V600E突变的黑色素瘤细胞(例如A375)的EC₅₀值一般比对有B-RAF突变的黑色素瘤细胞(例如A375)的EC₅₀值高至少100倍。

B-RAF突变的细胞系中磷酸化ERK减少的EC₅₀值及抗增殖活性的EC₅₀值与活性物质的细胞选择性具有充分相关性。

测量所培养的人类黑色素瘤细胞(SK-MEL-28，B-RAF^V600E突变)中磷酸化ERK信号的减少

为测量所培养的人类肿瘤细胞中磷酸化ERK信号的减少，将黑色素瘤细胞株SK-MEL-28的细胞[得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)]培养于补充有10%胎牛血清、2%碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、1%非必需氨基酸(例如获自Cambrex，#BE13-114E)及2mM谷氨酰胺的MEM培养基中。SK-MEL-28细胞于补充的MEM培养基(参见上文)中以7500个细胞/孔的密度置于96孔平底盘中，且在培养箱中(37℃及5%CO₂)培养过夜。活性物质以不同浓度添加至细胞中，以便涵盖10μM至2.4nM的浓度范围。必要时，将10μM的初始浓度更换为50μM或2.5μM且相应地再进行稀释(直至12.2nM或0.6nM)。再经2小时的培养期后，以4%甲醛固定细胞且以含0.1%Triton X-100的PBS渗透。通过与溶解于TBS-T中的5%脱脂奶粉培养来减少非特异性抗体结合。用鼠类单克隆抗二磷酸化ERK1/2抗体(得自Sigma，#M8159)检测磷酸化ERK。在使用含0.1%Tween20的PBS进行洗涤步骤后，利用第二抗体(过氧化酶偶联多克隆兔抗小鼠IgG，得自DAKO#P0161)检测所结合的第一抗体。在进一步洗涤步骤后，添加底物(由Bender MedSystems制造的TMB过氧化酶底物溶液#BMS406)。在几分钟后用1M磷酸终止显色反应。以Molecular Devices制造的Spectra Max Plus读取器在450nm下测量染色。使用软件程序(GraphPadPrizm)计算EC₅₀值。

使用以上分析测定的实施例化合物的磷酸化ERK减少的EC₅₀值一般低于100nM。

本发明的物质为B-RAF-激酶抑制剂。如通过DNA染色以及随后的FACS或Cellomics阵列扫描分析所证明，借助于本发明化合物实现的增殖抑制最主要是通过阻止进入DNA合成期来完成的。经处理的细胞停滞于细胞周期的G1期。

相应地，本发明化合物也在其它肿瘤细胞上测试。举例而言，这些化合物对结肠癌细胞系(例如ColO₂05、HT29)有效且可用于此适应症及其他适应症中。此表明本发明的化合物适用于治疗不同类型的肿瘤。

基于本发明的通式(I)的化合物的生物特性，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有上述形式的盐均适用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病。

这样的疾病例如包括(例如)：病毒性感染(例如HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；炎症及自身免疫疾病(例如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肾小球肾炎及创口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤(例如癌瘤及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；以细胞数目增加为特征的基于增生的疾病(例如纤维母细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞数目增加(例如子宫内膜增生))；骨疾病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。其也适用于保护增殖细胞(头发、肠、血液及祖细胞)免受由辐射、UV治疗和/或细胞抑制治疗引起的DNA损伤。

举例而言，可用本发明的化合物治疗(但不限于)以下癌症：

脑瘤，如听神经瘤、星形细胞瘤(如毛细胞性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤及神经胶母细胞瘤)、脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体肿瘤(如催乳素瘤、HGH(人类生长激素)分泌肿瘤及ACTH分泌肿瘤(促肾上腺皮质激素))、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑脊膜瘤及少突胶质细胞瘤；神经肿瘤(赘瘤)，如植物性神经系统肿瘤(如交成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma/chromaffinoma))及颈动脉球肿瘤)、外周神经系统肿瘤(如残肢神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurinoma/neurilemmoma/Schwannoma)及恶性神经鞘瘤)以及中枢神经系统肿瘤(如脑及骨髓肿瘤)；肠癌，如直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、大肠癌、小肠及十二指肠肿瘤；眼睑肿瘤，如基底细胞瘤(basalioma)或基底细胞癌(basalcellcarcinoma)；胰腺癌；膀胱癌；肺癌(支气管癌)，如小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管癌(NSCLC)(如扁平上皮癌、腺癌及大细胞支气管肺癌)；乳腺癌，如乳房癌，如浸润性管癌、胶样癌、小叶侵袭性癌、管状癌，囊性腺样癌及乳头状癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)(NHL)，如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、低恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈样真菌病；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征(原发位不明癌)；卵巢癌，如粘液性癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，如Klatskin肿瘤；睾丸癌，如精原细胞瘤及非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，如恶性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(如慢性淋巴细胞性白血病、白血病性网状内皮增殖病、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T区蕈样真菌病、大细胞间变性淋巴母细胞瘤及淋巴母细胞瘤)；喉癌，如声带、声门上、声门肿瘤及声门下喉肿瘤；骨癌，如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸细胞性肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维性结构不良、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头部及颈部肿瘤，如唇、舌、口底、口腔、牙龈、腭、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻旁窦、喉及中耳肿瘤；肝癌，如肝细胞癌(liver cell carcinoma/hepatocellularcarcinoma(HCC))；白血病，如急性白血病，如急性淋巴/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌，如乳头状、管状及粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌及未分化癌；黑色素瘤，如表面扩散性、结节性、恶性雀斑痣及肢端黑色素瘤；肾癌，如肾细胞癌或肾上腺样瘤或格拉维次氏瘤(Grawitz's tumour)；食道癌；阴茎癌；前列腺癌；咽喉癌，如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；视网膜母细胞瘤、阴道癌；扁平上皮癌、腺癌、原位癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，如乳头状、滤泡性及甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌；皮肤的棘细胞癌、类表皮癌及扁平上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及外阴癌。

该新化合物可用于预防、短期治疗或长期治疗上述疾病，任选也与放疗或其他“现有技术”化合物(如细胞抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体)组合。

通式(I)化合物可单独使用或与本发明的其他活性物质组合使用，任选也与其他药理学活性物质组合使用。

可与本发明的化合物组合给药的化疗药物包括(但不限于)：激素、激素类似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)、氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸环丙孕酮(cyproteroneacetate)、非那雄胺(finasteride)、醋酸布舍瑞林(buserelinacetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟羟甲基睾酮(fluoxymesterone)、甲羟助孕酮(medroxyprogesterone)、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、柳菩林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子如“血小板衍生生长因子(PDGF)”、“纤维母细胞生长因子(FGF)”、“血管内皮生长因子(VEGF)”、“表皮生长因子(EGF)”、“胰岛素样生长因子(IGF)”、“人类表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)”及“肝细胞生长因子(HGF)”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，如西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)及曲妥珠单抗(trastuzumab))；抗代谢物(例如抗叶酸物(如甲氨蝶呤(methotrexate)、雷替曲赛(raltitrexed))、嘧啶类似物(如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabin)及吉西他滨(gemcitabin))、嘌呤及腺苷类似物(如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素(anthracyclin)，如多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链佐星(streptozocin))；铂衍生物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin))；烷化剂(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、塞替派(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱(Vincaalkaloid)，如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷(taxane)，如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))；微管抑制剂；PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、如依托泊苷(etoposide)及磷酸依托泊苷(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinot ecan)、米托蒽醌(mitoxantron))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如PDK1抑制剂、B-RAF抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR/PI3K双重抑制剂、STK33抑制剂、AKT抑制剂、PLK1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质间相互作用抑制剂(例如IAP、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、IGF-1R抑制剂、ErbB受体抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)类似物(例如依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus))及各种化疗药物(如氨磷汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯磷酸盐(clodronat)、非格斯汀(filgrastin)、干扰素、干扰素α、亚叶酸(leucovorin)、利妥昔单抗(rituximab)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。

其他可能的组合搭配物为：2-氯去氧腺苷、2-氟去氧腺苷、2-甲氧基雌二醇、2C4、3-alethine、131-I-TM-601、3CPA、7-乙基-10-羟喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、16-氮杂-埃博霉素B(16-azaepothilone B)、A105972、A204197、阿比特龙(abiraterone)、阿地白介素(aldesleukin)、阿利维A酸(alitretinoin)、allovectin-7、六甲密胺(altretamine)、阿伏西地(alvocidib)、氨萘非特(amonafide)、蒽吡唑(anthrapyrazole)、AG-2037、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、阿朴吗啡(apomine)、aranose、arglabin、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、auristatin PE，AVLB、AZ10992、ABX-EGF、AMG-479(ganitumab)、ARRY162、ARRY438162、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244(司美替尼(selumetinib))、ARRY-704/AZD-8330、AR-12、AR-42、AS-703988、AXL-1717、AZD-8055、AZD-5363、AZD-6244、ARQ-736、ARQ680、AS-703026(帕赛替布(primasertib))、安维汀(avastin)、AZD-2014、阿扎胞苷(azacytidine)、氮杂埃博霉素B(azaepothilone B)、氨萘非特(azonafide)、BAY-43-9006、BAY80-6946、BBR-3464、BBR-3576、贝伐珠单抗(bevacizumab)、BEZ-235、二柠檬酸比立考达(biricodar dicitrate)、BCX-1777、BKM-120、博莱霉素(bleocin)、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BMS-663513、BMS-754807、BNP-1350、BNP-7787、BIBW2992(阿法替尼(afatinib/tomtovok))、BIBF1120(vargatef)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BIIB-022、博莱霉素酸(bleomycinic acid)、博莱霉素A(bleomycin A)、博莱霉素B(bleomycin B)、布立尼布(brivanib)、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、硼替佐米(bortezomib)、brostallicin、白消安、BYL-719、CA-4前药、CA-4、CapCell、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、canfosfamide、卡培他滨、羧基邻苯二甲酸铂(carboxyphthalatoplatin)、CCI-779、CC-115、CC-223、CEP-701、CEP-751、CBT-1头孢克肟(CBT-1cefixime)、赛拉特宁(ceflatonin)、头孢曲松(ceftriaxone)、塞莱昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西马多丁(cemadotin)、CH4987655/RO-4987655、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、西仑吉肽(cilengitide)、环孢素(ciclosporin)、CDA-II、CDC-394、CKD-602、CKI-27、氯法拉滨(clofarabin)、秋水仙碱(colchicin)、考布他汀A4(combretastatin A4)、COT抑制剂、CHS-828、CH-5132799、CLL-Thera、CMT-3cryptophycin52、CTP-37、CTLA-4单克隆抗体、CP-461、CV-247、氰吗啉基多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、阿糖胞苷、D24851、地西他滨(decitabine)、deoxorubicin、deoxyrubicin、去氧柯福霉素(deoxycoformycin)、缩酚酸肽(depsipeptide)、去氧埃博霉素B(desoxyepothilone B)、地塞米松(dexamethasone)、右旋丙亚胺(dexrazoxanet)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氟替康(diflomotecan)、didox、DMDC、海兔毒素10(dolastatin10)、多拉达唑(doranidazole)、DS-7423、E7010、E-6201、依达曲沙(edatrexat)、edotreotide、乙丙昔罗(efaproxiral)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EGFR抑制剂、EKB-569、EKB-509、恩扎妥林(enzastaurin)、依沙芦星(elsamitrucin)、埃博霉素B、依帕珠单抗(epratuzumab)、ER-86526、厄洛替尼(erlotinib)、ET-18-OCH₃、炔胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、炔雌醇(ethynyloestradiol)、依沙替康(exatecan)、依沙替康甲磺酸盐、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、芬维A胺(fenretinide)、芬妥木单抗(figitumumab)、去氧氟尿苷(floxuridine)、叶酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、加柔比星(galarubicin)、麦芽酚镓(gallium maltolate)、吉非替尼(gefinitib)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、葡膦酰胺(glufosfamide)、GCS-IOO、GDC-0623、GDC-0941(pictrelisib)、GDC-0980、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0349、GDC-0879、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、gp100-肽疫苗、GSK-5126766、GSK-690693、GSK-98-1120212(曲美替尼(trametinib))、GSK-2118436(达拉非尼(dabrafenib))、GSK-2126458、GSK-2132231A、GSK-2334470、GSK-2110183、GSK-2141795、GW2016、格拉司琼(granisetron)、赫赛汀(herceptine)、六甲密胺、组织胺、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、玻尿酸、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸盐(ibandronate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、依达曲沙(idatrexate)、idenestrol、IDN-5109、IGF-1R抑制剂、IMC-1C11、IMC-A12(西妥木单抗(cixutumumab))、免疫素(immunol)、indisulam、干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2b、白介素-2、INK-1117、INK-128、INSM-18、ionafarnib、易普利单抗(ipilimumab)、异丙铂(iproplatin)、伊洛福芬(irofulven)、isohomohalichondrin-B、异黄酮(isoflavone)，异维甲酸(isotretinoin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、JRX-2、JSF-154、J-107088、共轭雌激素、kahalidF、酮康唑(ketoconazole)、KW-2170、KW-2450、洛铂(lobaplatin)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、亮丙瑞林(leuprolide)、leuporelin、来昔决南(lexidronam)、LGD-1550、利奈唑胺(linezolid)、得克萨菲啉镥(texaphyrinlutetium)、洛美曲索(lometrexol)、洛索蒽醌(losoxantrone)、LU223651、勒托替康(lurtotecan)、LYS6AKT1、LY-2780301、马磷酰胺(mafosfamide)、马立马司他(marimastat)、氮芥(mechloroethamine)、MEK抑制剂、MEK-162、甲睾酮(methyltestosteron)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、MEDI-573、MEN-10755、MDXH210、MDX-447、MDX-1379、MGV、米哚妥林(midostaurin)、米诺膦酸(minodronicacid)、丝裂霉素(mitomycin)、米伏布林(mivobulin)、MK-2206、MK-0646(dalotuzumab)、MLN518、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、MS-209、MS-275、MX6、奈立膦酸(neridronate)、来那替尼(neratinib)、多吉美(Nexavar)、新伐司他(neovastat)、尼罗替尼(nilotinib)、尼美舒利(nimesulide)、硝酸甘油、诺拉曲塞(nolatrexed)、诺瑞林(norelin)、N-乙酰半胱氨酸、06-苄基鸟嘌呤、oblimersen、奥美拉唑(omeprazole)、肾癌疫苗(oncophage)、oncoVEX^GM-CSF、ormiplatin、ortataxel、OX44抗体、OSI-027、OSI-906(linsitinib)、4-1BB抗体、吡咯蒽醌(oxantrazole)、雌激素、帕尼单抗(panitumumab)、帕土匹龙(patupilone)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、PCK-3145、乙二醇化非格司亭、PBI-1402、PBI-05204、PDO325901、PD-1抗体、PEG-紫杉醇、白蛋白稳定化紫杉醇、PEP-005、PF-05197281、PF-05212384、PF-04691502、PHT-427、P-04、PKC412、P54、PI-88、培利替尼(pelitinib)、培美曲塞(pemetrexed)、pentrix、哌立福新(perifosine)、紫苏醇(perillylalcohol)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、PI3K抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PG-100-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426(威罗菲尼(vemurafenib))、PLX-3603/RO-5212054、PT-100、PWT-33597、PX-866、吡铂(picoplatin)、特戊酰氧甲基丁酸酯(pivaloyloxymethylbutyrate)、匹杉琼(pixantrone)、苯妥帝尔O(phenoxodiol O)、PKI166、普来曲塞(plevitrexed)、普卡霉素(plicamycin)、polyprenicacid、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、quinamed、奎奴普汀(quinupristin)、R115777、RAF-265、雷莫司琼(ramosetron)、豹蛙酶(ranpirnase)、RDEA-119/BAY869766、RDEA-436、蝴蝶霉素(rebeccamycin)类似物、受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂、revimid、RG-7167、RG-7304、RG-7421、RG-7321、RG7440、根瘤菌素(rhizoxin)、rhu-MAb、林菲培(rinfabate)、利塞膦酸盐(risedronate)、利妥昔单抗(rituximab)、robatumumab、罗非昔布(rofecoxib)、RO-31-7453、RO-5126766、RO-5068760、RPR109881A、红比腙(rubidazone)、鲁比替康(rubitecan)、R-氟比洛芬(Rflurbiprofen)、RX-0201、S-9788、沙柔比星(sabarubicin)、SAHA、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、SB408075、Se-015/Ve-015、SU5416、SU6668、SDX-101、司莫司汀(semustin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SR-13668、SRL-172、索拉非尼(sorafenib)、螺铂(spiroplatin)、角鲨胺(squalamine)、suberanilohydroxamic acid、索坦(sutent)、T900607、T138067、TAK-733、TAS-103、他地那兰(tacedinaline)、他拉泊芬(tal_aporfin)、特罗凯(Tarceva)、tariquitar、他斯索兰(tasisulam)、泰索帝(taxotere)、taxoprexin、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolamide)、替米利芬(tesmilifene)、睾酮、丙酸睾酮、替米利芬、四铂(tetraplatin)、河豚毒素(tetrodotoxin)、替扎他滨(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、theralux、吡柔比星(therarubicin)、胸腺法新(thymalfasin)、thymectacin、噻唑呋林(tiazofurin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、托拉地新(tocladesine)、拓优得(tomudex)、toremofin、曲贝替定(trabectedin)、反式MID-107、反式视黄酸(transretinic acid)、曲妥珠单抗(traszutumab)、tremelimumab、维甲酸(tretinoin)、三乙酰尿苷、triapine、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、TLK-286TXD258、tykerb/tyverb、urocidin、戊柔比星(valrubicin)、瓦他拉尼(vatalanib)、长春新碱、长春氟宁(vinflunine)、维如利金(virulizin)、WX-UK1、WX-554、维替比(vectibix)、希罗达(xeloda)、XELOX、XL-147、XL-228、XL-281、XL-518/R-7420/GDC-0973、XL-765、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ZSTK-474、唑来膦酸盐(zoledronat)及唑喹达(zosuquidar)。

适合的制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤其用于注射(皮下、静脉内、肌内)及输注的溶液)、酏剂、乳剂或分散性粉剂。药学活性化合物的含量应在组合物整体的0.1重量%至90重量%、优选0.5重量%至50重量%范围内，即足以达到以下规定剂量范围的量。必要时，可每天给予规定剂量若干次。

适合的片剂可通过(例如)将活性物质与以下已知赋形剂混合来获得：例如惰性稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(如淀粉或明胶)、润滑剂(如硬脂酸镁或滑石粉)和/或延迟释放剂(如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯)。片剂也可包含若干层。

包衣片剂可相应地通过用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶(gum arabic)、滑石粉、二氧化钛或糖)包被与片剂类似制造的核心来制备。为达到延迟释放或防止不相容性，核心可能也由若干层组成。类似地，片剂包衣可由若干层组成以达到延迟释放，可使用以上针对片剂提及的赋形剂。

含有本发明的活性物质或其组合的糖浆剂或酏剂可另外含有甜味剂(如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖)及香味增强剂(例如调味剂，如香草精或橙提取物)。其也可含有悬浮液佐剂或增稠剂(如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)。

用于注射及输注的溶液以常见方式制备，例如添加等张剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(如乙二胺四乙酸的碱金属盐)、任选使用乳化剂和/或分散剂，然而若使用水作为稀释剂，则(例如)可任选使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂且转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。

含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将活性物质与惰性载体(如乳糖或山梨糖醇)混合且将其装填至明胶胶囊中来制备。

适合的栓剂可通过(例如)与为此目的提供的载体(如中性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合来制得。

可使用的赋形剂包括(例如)水、药学上可接受的有机溶剂(如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生或芝麻油)、单官能团醇或多官能团醇(例如乙醇或甘油))、载体(如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖))、乳化剂(例如木脂素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

制剂通过常用方法、优选利用口服或经皮途径、最优选通过口服途径给药。对于口服而言，片剂当然可含有除上述载体以外的添加剂(如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙)以及各种添加剂，如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶及其类似物。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉)可同时用于制片过程。在水性悬浮液的情况下，活性物质可与除以上提及的赋形剂以外的各种香味增强剂或着色剂组合。

对于肠道外用途，可使用活性物质与适当液体载体的溶液。

静脉内使用剂量为1毫克/小时至1000毫克/小时，优选在5毫克/小时与500毫克/小时。

然而，取决于体重、给药途径、个体对药物的反应、其制剂性质及药物给予的时间或间隔时间而定，有时可能需要不依照规定量给药。因此，在一些情况下，用量低于以上指定的最小剂量可为足够的，而在其他情况下则可能必须超过上限。当大量给药时，将其分成全天若干较小剂量可能较为合理。

以下制剂实施例说明本发明而非限制其范围：

药物制剂的实施例

将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。筛分混合物，随后用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，捏制，湿法制粒且干燥。筛分颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁且混合在一起。压制混合物，生产具有适当形状及尺寸的片剂。

将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，筛分混合物且与剩余玉米淀粉及水一起处理，形成颗粒，干燥且筛分。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁且混合，且压制混合物，形成具有适当尺寸的片剂。

将活性物质在其自身pH值或任选在pH5.5至pH6.5下溶解于水中，且添加氯化钠使其具有等张性。滤除所得溶液中的热原，且在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，随后灭菌且熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

Claims

1.通式(I)的化合物，

其中：

--

R²为任选经一个或多个相同或不同的R^b1和/或R^c1取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_6-10芳基、5至10员杂芳基及3至10员杂环基或

R²为-NR^c1R^c1；

各R^b1独立地选自-OR^c1、-NR^c1R^c1、卤素、-CN、-C(O)R^c1、-C(O)OR^c1、-C(O)NR^c1R^c1、-S(O)₂R^c1、-S(O)₂NR^c1R^c1、-NHC(O)R^c1及-N(C_1-4烷基)C(O)R^c1以及二价取代基=O，其中该二价取代基=O仅可为非芳环系统中的取代基；

--

环A为5至10员杂芳基；

--

m表示数字0、1或2；

各R⁵彼此独立地表示任选经一个或多个相同或不同的R^a4和/或R^b4取代的选自以下的基团：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、C_4-6环烯基、C_6-10芳基、5至10员杂芳基及3至11员杂环基，或独立地选自-OR^a5、-NR^a5R^a5、-N(OR^a5)R^a5、卤素、-CN、-C(O)R^a5、-C(O)OR^a5、-C(O)NR^a5R^a5、-C(NH)NR^a5R^a5、-S(O)₂NR^a5R^a5、-NHS(O)₂R^a5、-N(C_1-4烷基)S(O)₂R^a5、-NHS(O)₂NR^a5R^a5、-NHC(O)R^a5、-N(C_1-4烷基)C(O)R^a5、-NHC(O)OR^a5、-N(C_1-4烷基)C(O)OR^a5、-NHC(O)NR^a5R^a5及-N(C_1-4烷基)C(O)NR^a5R^a5；

--

X及Y均为CH，或一者为CH且另一者为CF，或一者为CH且另一者为N；

--

R⁶为氯或氟；

--

其中该化合物(I)也可任选呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在或呈所有上述形式的各自的盐而存在。

2.如权利要求1的化合物，其中

R²选自C_1-6烷基、5至6员杂芳基、C_3-6环烷基及C_4-7环烷基烷基。

3.如权利要求2的化合物，其中R²表示C_1-6烷基。

4.如权利要求3的化合物，其中R²选自乙基、正丙基、异丙基及异丁基。

5.如权利要求4的化合物，其中R²为正丙基。

6.如权利要求2的化合物，其中R²表示环丙基或环丙基甲基。

7.如权利要求2的化合物，其中R²表示呋喃基。

8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R³为卤素。

9.如权利要求8的化合物，其中R³为氟。

10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中环A为5至10员含氮杂芳基。

11.如权利要求10的化合物，其中环A为5至6员含氮杂芳基。

12.如权利要求11的化合物，其中环A选自吡啶基及嘧啶基。

13.如权利要求12的化合物，其中环A为吡啶基。

14.如权利要求12的化合物，其中环A为嘧啶基。

15.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中m为0。

16.如权利要求1至14中任一项的化合物，其中m为1。

17.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中

m表示1；

R⁵及环A合起来为

其中R⁷为C_1-6烷基。

18.如权利要求17的化合物，其中

m表示1且

R⁵及环A合起来为

19.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中

m表示0且

环A为

20.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中X为CH且Y为CH。

21.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中X为CH且Y为N。

22.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中X为N且Y为CH。

23.如权利要求1至19中任一项的化合物，其中X为CH且Y为CF。

24.如权利要求1至23任一项的化合物，其中R⁴为任选经一个或多个相同或不同的R^a2和/或R^b2取代的3至11员杂环基；

25.如权利要求24的化合物，其中

26.如权利要求25的化合物，其中

27.如权利要求26的化合物，其中

28.如权利要求24至27中任一项的化合物，其中

各R^b2独立地选自-OR^c2、-NR^c2R^c2、卤素、-C(O)NR^c2R^c2及-CN，且

29.如权利要求1至23中任一项的化合物，其中

R⁴为

其中

30.如权利要求1至23中任一项的化合物，其中

R⁴为-NR^a3R^a3；

31.如权利要求1至23中任一项的化合物，其中

R⁴为-NR⁹R¹⁰；

R⁹为C_1-6烷基且

32.如权利要求31的化合物，其中

R⁴为

其中

33.如权利要求32的化合物，其中

R⁴为

其中

R¹¹表示C_1-6烷基。

34.如权利要求1至33中任一项的化合物，其中R⁶表示氯。

35.如权利要求1至33中任一项的化合物，其中R⁶表示氟。

36.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

37.如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

38.如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病。

39.如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

40.如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防结肠癌、黑色素瘤、胆囊癌及甲状腺癌。

41.一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人给予治疗有效量的如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

42.一种药物制剂，其含有一或多种如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规赋形剂和/或载体组合。

43.一种药物制剂，其包含如权利要求1至36中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐之一及至少一种不同于式(I)的其他细胞抑制性或细胞毒性活性物质。