ES2933109T3

ES2933109T3 - Proceso para preparar N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida

Info

Publication number: ES2933109T3
Application number: ES17729694T
Authority: ES
Inventors: Sunil Kumar Kc
Original assignee: Biosplice Therapeutics Inc
Current assignee: Biosplice Therapeutics Inc
Priority date: 2016-06-01
Filing date: 2017-06-01
Publication date: 2023-02-02
Anticipated expiration: 2037-06-01
Also published as: US10981909B2; LT3464285T; KR20190024911A; RS63813B1; SG10201912248RA; IL263362B; US10072004B2; US20220024914A1; KR102477407B1; AU2017274350A1; RU2018146432A3; BR112018074725A2; CN109476660A; IL263362A; SG11201810683VA; AU2017274350B2; US20190194187A1; JP2019522640A; WO2017210407A1; CL2018003423A1

Abstract

En el presente documento se proporciona un proceso sintético para preparar un compuesto de fórmula (1). La divulgación también proporciona intermedios y sales útiles, formas amorfas y polimorfas del compuesto de Fórmula (1). Estos compuestos son útiles para varias enfermedades que incluyen cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer y osteoartritis, así como enfermedades relacionadas con Wnt. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para preparar N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los EE. UU. Núms. 62/344.170, presentada el 1 de junio de 2016 y 62/418.657, presentada el 7 de noviembre de 2016.

Campo técnico

En este documento se proporciona un proceso para preparar N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida, incluidas sus formas amorfas y polimorfas. También se proporcionan aquí (pero no forman parte de la presente invención) intermedios y sales farmacéuticamente aceptables de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida. Este compuesto es útil para el tratamiento de varias enfermedades que incluyen cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis y otras enfermedades relacionadas con Wnt.

Antecedentes

El compuesto de Fórmula 1:

N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida, es un inhibidor de Wnt. El compuesto de Fórmula (1) se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos Núm. 8.252.812. Existe la necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación del compuesto de fórmula (1). Dichos procedimientos sintéticos alternativos se describen en el presente documento.

Breve descripción de la invención

En el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1). La divulgación proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (1)

o una de sus sales, comprendiendo el proceso:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (8)

o una de sus sales, con bis(pinacolato)diboro y Pd(dppf)Cl²para producir un compuesto de Fórmula (9)

o una de sus sales;

(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (9), o la sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (10)

o una de sus sales;

(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o la sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (6)

o una de sus sales, para preparar un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales; y

(d) desproteger el compuesto de fórmula (12), o la sal del mismo, para preparar el compuesto de fórmula (1), o una de sus sales, donde desproteger el compuesto de fórmula (12) para preparar el compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (12) con TFA puro. En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes en masa de TFA al compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 16:1. En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes en masa de TFA al compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, es de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 9:1. En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes en masa de TFA al compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, es de aproximadamente 8:1.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en el presente documento, la desprotección del compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 °C.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en el presente documento, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza durante un tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 horas. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, se realiza durante un tiempo de aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza durante un tiempo de aproximadamente 3 horas.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en el presente documento, desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, comprende formar una primera mezcla; y añadir agua a la primera mezcla a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C para formar una segunda mezcla. En algunas realizaciones, se agrega agua a una temperatura de aproximadamente 5 °C para formar la segunda mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la segunda mezcla durante un tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la segunda mezcla durante un tiempo de aproximadamente 0,75 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la segunda mezcla a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la segunda mezcla a una temperatura de aproximadamente 5 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar la segunda mezcla para proporcionar un filtrado. En algunas realizaciones, el proceso comprende además agregar agua al filtrado a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C para formar una tercera mezcla. En algunas realizaciones, se agrega agua al filtrado a una temperatura de aproximadamente 5 °C para formar la tercera mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la tercera mezcla a una temperatura de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 15 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la tercera mezcla a una temperatura de aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la tercera mezcla durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la tercera mezcla durante un tiempo de aproximadamente 1,5 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar la tercera mezcla para proporcionar un primer sólido residual.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en este documento, el proceso comprende además agregar etanol al primer sólido residual para formar una cuarta mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la cuarta mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la cuarta mezcla a una temperatura de aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la cuarta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la cuarta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende filtrar la cuarta mezcla para proporcionar un segundo sólido residual.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado aquí, el proceso comprende agregar agua al segundo sólido residual para formar una quinta mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la quinta mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la quinta mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la quinta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1,5 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la quinta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 1 hora.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en este documento, el proceso comprende agregar una base a la quinta mezcla para formar una sexta mezcla. En algunas realizaciones, la base se selecciona del grupo que consiste en: carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de cesio, fosfato de litio, fosfato de sodio, carbonato de potasio, fosfato y fosfato de cesio. En algunas realizaciones, la base es carbonato de sodio. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la sexta mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la sexta mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la sexta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 7 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la sexta mezcla durante un tiempo de aproximadamente 6 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar la sexta mezcla para proporcionar un tercer sólido residual.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en este documento, el proceso comprende además agregar agua al tercer sólido residual para formar una séptima mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la séptima mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la séptima mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la séptima mezcla durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 8 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la séptima mezcla durante un tiempo de aproximadamente 6,5 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar la séptima mezcla para proporcionar un cuarto sólido residual.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en el presente documento, el proceso comprende además (a) agregar agua al cuarto sólido residual para proporcionar una octava mezcla; (b) volver a poner en suspensión la octava mezcla; y (c) filtrar la octava mezcla para proporcionar un quinto sólido residual. En algunas realizaciones, los pasos (a)-(c) se realizan una o más veces adicionales.

En algunas realizaciones del proceso proporcionado en este documento, el proceso comprende además agregar isopropanol al quinto sólido residual para formar una novena mezcla. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la novena mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la novena mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la novena mezcla durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión la novena mezcla durante un tiempo de aproximadamente 2 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende además filtrar la novena mezcla para proporcionar un sexto sólido residual.

Esta descripción proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, que incluye mezclar (i) un compuesto de Fórmula (1)

o sal del mismo, preparado mediante cualquiera de los procesos descritos en el presente documento, y (ii) un vehículo (excipiente) farmacéuticamente aceptable, para formar la composición.

También se proporciona un proceso para preparar una forma polimorfa de un compuesto de Fórmula (1)

, comprendiendo el proceso: (a) preparar el compuesto de fórmula (1) de acuerdo con el proceso proporcionado en este documento; y (b) convertir el compuesto de fórmula (1) en la forma polimórfica. En algunas realizaciones, el paso (b) comprende volver a poner en suspensión el compuesto de Fórmula (1) o una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1) en un solvente o mezcla de solventes para generar la forma polimorfa. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 80 horas. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza durante un tiempo de aproximadamente 58 horas a aproximadamente 80 horas.

En algunas realizaciones, el proceso comprende además un paso de filtrado para proporcionar la forma polimorfa como un sólido residual.

En algunas realizaciones, la suspensión comprende un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre metanol, agua o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de fórmula (1) es un hidrato no estequiométrico de la forma polimórfica 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua.

comprendiendo el proceso convertir el compuesto de fórmula (1) en la forma polimórfica. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión el compuesto de Fórmula (1) o una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1) en un solvente o mezcla de solventes para generar la forma polimorfa. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza durante un tiempo de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 80 horas. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza durante un tiempo de aproximadamente 58 horas a aproximadamente 80 horas. En algunas realizaciones, el proceso comprende además un paso de filtrado para proporcionar la forma polimorfa como un sólido residual.

Descripción de dibujos

FIGS. 1A-1D son barridos del polimorfo Forma 1 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 1A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 1 completamente seca. FIG. 1B es un escaneo de calorimetría de barrido diferencial de Forma 1. FIG. 1C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 1. FIG. ID es un escaneo dinámico de sorción de vapor de la Forma 1.

FIGS. 2A-2H son escaneos de formas polimórficas 2, 2*, y 2** del compuesto de Fórmula (I). FIG. 2A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 2 completamente seca. FIG. 2B es un escaneo de calorimetría de barrido diferencial de Forma 2. FIG. 2C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 2. FIG. 2D es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 2* completamente seca.

FIG. 2E es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de Forma 2*. FIG. 2F es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 2*. FIG. 2G es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 2**. FIG. 2H es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de Forma 2**.

FIGS. 3A-3C son escaneos del polimorfo Forma 3 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 3A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 3 completamente seca. FIG. 3B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 3. FIG. 3C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 3.

FIGS. 4A-4I son escaneos de formas polimórficas 4, 4*, y 4** del compuesto de Fórmula (I). FIG. 4A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 4 completamente seca. FIG. 4B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de Forma 4. FIG. 4C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 4. FIG. 4D es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 4* completamente seca. FIG. 4E es un escaneo de calorimetría de barrido diferencial de la Forma 4*. FIG. 4F es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 4*.

FIG. 4G es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 4**. FIG. 4H es un escaneo de calorimetría de barrido diferencial de la Forma 4**. FIG. 41 es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 4**.

FIGS. 5A-5D son escaneos de formas polimórficas 5 y 5* del compuesto de Fórmula (I). FIG. 5A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 5 completamente seca. FIG. 5B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 5. FIG. 5C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 5. FIG. 5D es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 5*.

FIGS. 6A y 6B son escaneos del polimorfo Forma 6 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 6A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 6. FIG. 6B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 6.

FIGS. 7A-7C son barridos del polimorfo Forma 7 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 7A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 7 completamente seca. FIG. 7B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 7. FIG. 7C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 7.

FIGS. 8A-8C son escaneos del polimorfo Forma 8 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 8A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 8 completamente seca. FIG. 8B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 8. FIG. 8C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 8.

FIGS. 9A-9D son escaneos del polimorfo Forma 9 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 9A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 9 completamente seca. FIG. 9B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 9. FIG. 9C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 9. FIG. 9D es un escaneo dinámico de sorción de vapor de la Forma 9.

FIGS. 10A-10E son escaneos de formas polimórficas 10 y 10* del compuesto de fórmula (I). FIG. 10 A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 10 completamente seca. FIG. 10B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 10. FIG. 10C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 10. FIG. 10D es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 10*. FIG. 10E es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 10*.

FIGS. 11A-11F son escaneos de formas polimórficas 11 y 11* del compuesto de Fórmula (I). FIG. 11A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 11 completamente seca. FIG. 11B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 11. FIG. 11C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 11. FIG. 11D es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 11* completamente seca. FIG. 11E es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 11*. FIG. 11F es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 11*.

FIGS. 12A-12C son barridos de la Forma 12, un ejemplo de un hidrato no estequiométrico de la Forma polimórfica 1 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 12A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 12. FIG. 12B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 12. FIG. 12C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 12.

FIGS. 13A-13D son barridos de la Forma 13, un ejemplo de un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 del compuesto de Fórmula (I). FIG. 13A es un escaneo de difracción de rayos X en polvo de la Forma 13. FIG. 13B es un escaneo de calorimetría diferencial de barrido de la Forma 13. FIG. 13C es un escaneo de análisis gravimétrico térmico de la Forma 13. FIG. 13D es un escaneo dinámico de sorción de vapor de la Forma 13.

Descripción detallada

1. Definiciones

Se aprecia que ciertas características de la divulgación, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la descripción que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para los términos aquí citados, prevalecerán las de esta sección, salvo que se indique lo contrario.

Para los términos "por ejemplo" y "tal como" y sus equivalencias gramaticales, se entiende que sigue la frase "y sin limitación", a menos que se indique explícitamente lo contrario. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" pretende dar cuenta de las variaciones debidas a errores experimentales. Como se usa aquí, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

El término "sal" incluye cualquier forma iónica de un compuesto y una o más especies contraiónicas (cationes y/o aniones). Las sales también incluyen compuestos zwitteriónicos (es decir, una molécula que contiene una especie catiónica y aniónica más, por ejemplo, aminoácidos zwitteriónicos). Los contraiones presentes en una sal pueden incluir cualquier especie catiónica, aniónica o zwitteriónica. Los ejemplos de aniones incluyen, pero no se limitan a: cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato ácido, perclorato, clorato, clorito, hipoclorito, periodato, yodato, yodito, hipoyodito, carbonato, bicarbonato, isonicotinato, acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, p-trifluorometilbencenosulfonato, hidróxido, aluminatos y boratos. Los ejemplos de cationes incluyen, pero no se limitan a: cationes de metales alcalinos monovalentes, como litio, sodio, potasio y cesio, y metales alcalinotérreos divalentes, como berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario. También se incluyen cationes de metales de transición, como oro, plata, cobre y zinc, así como cationes no metálicos, como sales de amonio.

Los compuestos proporcionados en este documento también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen hidrógeno, deuterio y tritio.

El término "compuesto", como se usa en este documento, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados aquí por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

El término "polimorfo", como se usa aquí, se refiere a cristales de la misma molécula que tienen diferentes propiedades físicas como resultado del orden de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfos de un solo compuesto tienen una o más propiedades químicas, físicas, mecánicas, eléctricas, termodinámicas y/o biológicas diferentes entre sí. Las diferencias en las propiedades físicas que exhiben los polimorfos pueden afectar parámetros farmacéuticos como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad, la densidad (importante en la composición y la fabricación del producto), las tasas de disolución (un factor importante para determinar la biodisponibilidad), la solubilidad, el punto de fusión, la estabilidad química, la estabilidad física, fluidez del polvo, sorción de agua, compactación y morfología de las partículas. Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo oxidación diferencial, tal que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando se compone de un polimorfo que cuando se compone de otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los cristales cambian durante el almacenamiento cuando un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, un polimorfo es más higroscópico que el otro). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, algunas transiciones afectan la potencia y/o la toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento; por ejemplo, un polimorfo podría tener más probabilidades de formar solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para eliminar las impurezas (es decir, la forma de las partículas y la distribución del tamaño pueden ser diferentes entre un polimorfo en relación con el otro). "Polimorfo" no incluye formas amorfas del compuesto. Como se usa en el presente documento, "amorfo" se refiere a una forma no cristalina de un compuesto que puede ser una forma de estado sólido del compuesto o una forma solubilizada del compuesto. Por ejemplo, "amorfo" se refiere a un compuesto sin una disposición repetitiva regular de moléculas o planos de cara externos.

El término "anhidro", como se usa aquí, se refiere a una forma cristalina del compuesto de Fórmula (I) que tiene 1 % o menos en peso de agua. Por ejemplo, 0,5 % o menos, 0,25 % o menos, o 0,1 % o menos en peso de agua.

El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de un compuesto de fórmula

(I), tal como una forma polimorfa del compuesto, donde la red cristalina comprende uno o más disolventes de cristalización.

El término "hidrato no estequiométrico" se refiere a una forma cristalina de un compuesto de fórmula I que comprende agua, pero donde las variaciones en el contenido de agua no provocan cambios significativos en la estructura cristalina.

En algunas realizaciones, un hidrato no estequiométrico puede referirse a una forma cristalina de un compuesto de fórmula

I que tiene canales o redes a lo largo de la estructura cristalina donde pueden difundirse las moléculas de agua. Durante el secado de hidratos no estequiométricos, se puede eliminar una proporción considerable de agua sin perturbar significativamente la red cristalina, y los cristales se pueden rehidratar posteriormente para dar la forma cristalina hidratada no estequiométrica inicial. A diferencia de los hidratos estequiométricos, la deshidratación y rehidratación de los hidratos no estequiométricos no va acompañada de una transición de fase y, por lo tanto, todos los estados de hidratación de un hidrato no estequiométrico representan la misma forma de cristal. En algunas realizaciones, un hidrato no estequiométrico puede tener hasta aproximadamente un 20 % en peso de agua, como aproximadamente un 20 %, aproximadamente un

19 %, aproximadamente un 18 %, aproximadamente un 17 %, aproximadamente un 16 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 14 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente

10 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente

5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 %, o más del 1 % de agua en peso. En algunas realizaciones, un hidrato no estequiométrico puede tener entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua, como entre 1 % y aproximadamente 5 %, 1 % y aproximadamente 10 %, 1 % y aproximadamente 15 %, aproximadamente 2 % y aproximadamente 5 %, aproximadamente 2 % y aproximadamente 10 %, aproximadamente 2 % y aproximadamente

15 %, aproximadamente 2 % y aproximadamente 20 %, aproximadamente 5 % y aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 %, aproximadamente 5 % y aproximadamente 20 % %, aproximadamente

10 % y aproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, o aproximadamente 15 % y aproximadamente 20 % en peso de agua.

En algunas realizaciones, el % de agua en peso en forma de cristal, como un hidrato no estequiométrico, se determina mediante el método de valoración de Karl Fischer. En algunas realizaciones, la forma de cristal se seca antes de la titulación de Karl Fischer.

"Pureza", cuando se usa en referencia a una composición que incluye un polimorfo del compuesto de Fórmula (1), se refiere al porcentaje de una forma polimórfica específica en relación con otra forma polimórfica o una forma amorfa del compuesto de Fórmula (1) en la composición referenciada. Por ejemplo, una composición que comprenda el polimorfo

Forma 1 con una pureza del 90 % comprendería 90 partes en peso de la Forma 1 y 10 partes en peso de otras formas polimorfas y/o amorfas del compuesto de Fórmula (1).

Como se usa aquí, un compuesto o composición está "sustancialmente libre de" uno o más componentes si el compuesto o composición no contiene una cantidad significativa de tales otros componentes. Dichos componentes pueden incluir materiales de partida, disolventes residuales o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación y/o aislamiento de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento. En algunas realizaciones, una forma polimórfica proporcionada en el presente documento está sustancialmente libre de otras formas polimórficas.

En algunas realizaciones, un polimorfo particular del compuesto de Fórmula (1) está "sustancialmente libre" de otros polimorfos si el polimorfo particular constituye al menos aproximadamente el 95 % en peso del compuesto de Fórmula (1) presente. En algunas realizaciones, un polimorfo particular del compuesto de fórmula (1) está "sustancialmente libre" de otros polimorfos si el polimorfo particular constituye al menos aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o aproximadamente el 99,5 % en peso del compuesto de Fórmula (1) presente. En ciertas realizaciones, un polimorfo particular del compuesto de fórmula (1) está "sustancialmente libre" de agua si la cantidad de agua constituye no más de aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 1 % o aproximadamente el 0,5 % en peso del polimorfo.

Como se usa en el presente documento, un compuesto está "sustancialmente presente" como un polimorfo dado si al menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. En algunas realizacio menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo.

algunas realizacio menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo.

algunas realizacio menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. algunas realizacio menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. En algunas realizacio menos aproximadamente peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. En algunas realizacio menos aproximadamente

peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. En algunas realizacio menos aproximadamente el 99 % en peso del compuesto está en forma de ese polimorfo. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso del compuesto está en forma de ese polimorfo.

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento, incluidas las sales y las formas amorfas y polimorfas de los mismos, se aíslan sustancialmente. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno donde se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en este documento. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 97 %, o al menos al menos aproximadamente el 99 % en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento, o una sal o una forma amorfa o polimorfa de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.

Como se usa aquí, el término "atmósfera inerte" se refiere a un entorno sustancialmente libre de oxígeno y consiste principalmente en gases no reactivos. Ejemplos de atmósferas inertes incluyen una atmósfera de nitrógeno o una atmósfera de argón.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.

Los términos "temperatura ambiente" o "RT", tal como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación donde se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, típicamente aproximadamente 25 °C.

También se proporcionan en el presente documento sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en algunas realizaciones, un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Pueden encontrarse listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los métodos convencionales para preparar formas de sal se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Propiedades, selección y uso, Wiley-VCH, 2002.

2. Procesos para preparar un compuesto de Fórmula (1) y sus intermedios

En el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (1):

incluyendo sales y formas amorfas y polimorfas de los mismos. El proceso incluye:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (8)

o una de sus sales, con bis(pinacolato)diboro para producir un compuesto de Fórmula (9)

o una de sus sales;

o una de sus sales, para preparar un compuesto de Fórmula (11)

o una de sus sales;

o una de sus sales, para preparar un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales; y

(d) desproteger el compuesto de Fórmula (12), o la sal del mismo, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales o formas amorfas o polimorfas, donde desproteger el compuesto de Fórmula (12) para preparar el compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (12) con ácido trifluoroacético puro (TFA).

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto de Fórmula (1), o una sal o forma amorfa o polimorfa del mismo, como se muestra en el Esquema 3.

Esquema 3

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (⁸), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, se realiza en presencia de un catalizador de paladio, donde el paladio el catalizador es Pd(dppf)Cl².

La relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de Fórmula (⁸), o una de sus sales, puede ser de 0,01:1 a 0,1:1 o de 0,02:1 a 0,5:1. La relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de Fórmula (⁸), o una de sus sales, puede ser de aproximadamente 0,01:1,0,02:1,0,03:1,0,04:1,0,05:1 o aproximadamente 0,1: 1. En algunas realizaciones, la relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de Fórmula (⁸), o una de sus sales, es 0,03:1.

La reacción del compuesto de fórmula (⁸), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente ⁸⁰°C a aproximadamente 110 °C. de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 95 °C. Por ejemplo, la reacción del compuesto de fórmula (⁸), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 80 °C, 85 °C. C, 90 °C, 95 °C, 100 °C, 105 °C, o aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 92 °C.

La reacción del compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, se puede realizar durante un tiempo de unas 15 horas a unas 25 horas o unas 16 horas. horas a unas 20 horas. Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, se puede realizar durante un tiempo de aproximadamente 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas o unas 25 horas.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 110 °C. °C durante un tiempo de unas 15 horas a unas 25 horas. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, con el reactivo de boro para preparar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C durante un tiempo de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 20 horas.

La reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio, donde el catalizador de paladio es Pd(PPh3)4. En algunas realizaciones, se usa una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, a partir de los compuestos de Fórmula (9), o una de sus sales, y Fórmula (10), o una de sus sales.

La relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, puede ser de 0,01:1 a 0,1:1 o de 0,02:1 a 0,5:1. La relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, puede ser de aproximadamente 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 o aproximadamente 0,1: 1. En algunas realizaciones, la relación de equivalentes molares del catalizador de paladio al compuesto de Fórmula (9) , o una de sus sales, es 0,03:1.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10) , o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en la presencia de una base, donde la base es K³PO⁴

La reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico. Por ejemplo, el disolvente orgánico puede ser tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano, dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en la presencia de 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en la presencia de 1,4-dioxano, DMA, THF, dimetoxietano o una combinación de los mismos y agua. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en la presencia de 1,4-dioxano y agua.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza bajo una atmósfera inerte. Por ejemplo, la atmósfera inerte puede ser un nitrógeno (N²) o una atmósfera de argón. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza bajo una atmósfera de N².

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 110 °C, de 80 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C. Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 70 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C, 100 °C o aproximadamente 110 °C. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 90 °C.

La reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en la presencia de un catalizador de paladio, donde el catalizador de paladio es Pd(PPh3)4, y una base, donde la base es K³PO⁴; bajo atmósfera inerte; y realizado a una temperatura de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además precipitar el compuesto de Fórmula (11) en agua antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una sal del compuesto de Fórmula (11) antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o su sal, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales. Por ejemplo, el proceso puede incluir además la preparación de una sal de oxalato, sal de citrato o sal de acetato del compuesto de fórmula (11) antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11), o su sal, con el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales. En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (11) antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (^{1 1}) con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además precipitar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, en un disolvente orgánico antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales. Por ejemplo, el proceso puede incluir además precipitar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, en un disolvente orgánico no polar antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico no polar es un hidrocarburo aromático, como benceno, tolueno y xileno, o un disolvente orgánico alifático, como hexano, heptano y octano. En algunas realizaciones, el proceso incluye además precipitar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, en n-heptano antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

En algunas realizaciones, antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, el proceso incluye además uno o más de: (a) precipitar el compuesto de Fórmula (11) en agua; (b) preparar una sal del compuesto de Fórmula (11) a partir del compuesto precipitado de Fórmula (11); (c) preparar una forma de base libre del compuesto de fórmula (11) a partir de la sal del compuesto de fórmula (11); y (d) precipitar la forma de base libre del compuesto de fórmula (11) en un disolvente orgánico no polar antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11) con el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

En algunas realizaciones, antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, el proceso incluye además uno o más de (a) precipitar el compuesto de fórmula (11) en agua; (b) preparar una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (11) a partir del compuesto precipitado de Fórmula (11); (c) preparar una forma de base libre del compuesto de fórmula (11) a partir de la sal del compuesto de fórmula (11); y (d) precipitar la forma de base libre del compuesto de Fórmula (11) en n-heptano.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se aísla antes de preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se aísla con una pureza superior al 90 %, 92 %, 94 %, 96 %, 98 % o superior al 99 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (11), o una de sus sales, se aísla con una pureza superior al 98 %. En algunas realizaciones, la pureza se determina por cromatografía. En algunas realizaciones, la pureza se determina mediante análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés).

La reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se puede realizar en presencia de Na2SO3, azufre elemental, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza en la presencia de Na2SO3. El Na2SO3 puede ser Na2SO3 molido. Por ejemplo, el Na2SO3 molido puede tener un tamaño de partícula de aproximadamente 100 micrómetros a aproximadamente 300 micrómetros o de aproximadamente 150 micrómetros a aproximadamente 250 micrómetros. En algunas realizaciones, el Na2SO3 molido tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 150 micras a aproximadamente 250 micras. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza en la presencia de SO².

La reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el solvente orgánico es N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, n-butanol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza en la presencia de N-metil-2-pirrolidona.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza bajo una atmósfera inerte. Por ejemplo, la atmósfera inerte puede ser un nitrógeno (N²) o una atmósfera de argón. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza bajo una atmósfera de N².

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C o de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 115 °C. Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 100 °C, 105 °C, 110 °C, 115 °C o aproximadamente 120 °C.

En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se realiza para un tiempo de unas 5 horas a unas 10 horas o de unas 7 horas a unas 9 horas. Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se puede realizar para un tiempo de aproximadamente 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas o aproximadamente 10 horas.

La reacción del compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, tal como 100 °C a aproximadamente 120 °C, durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (11) , o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12) , o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 115 °C durante un tiempo de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 9 horas.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una sal del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o su sal, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales. Por ejemplo, el proceso puede incluir además la preparación de una sal de oxalato, una sal de citrato o una sal de acetato del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o la sal del mismo, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales o formas amorfas o polimorfas. En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o la sal del mismo, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una sal o forma amorfa o polimorfa del mismo.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12) para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una sal o una forma amorfa o polimorfa del mismo.

En algunas realizaciones, el proceso incluye además precipitar el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, en un disolvente orgánico antes de desproteger el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de fórmula (1), o una de sus sales o formas amorfas o polimorfas. Por ejemplo, el proceso puede incluir además precipitar el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, en un disolvente orgánico antes de desproteger el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de fórmula (1), o una de sus sales o formas amorfas o polimorfas. En algunas realizaciones, el proceso incluye además precipitar el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, en n-heptano antes de desproteger el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de fórmula (1), o una de sus sales o formas amorfas o polimorfas.

En algunas realizaciones, antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una sal o forma amorfa o polimorfa del mismo, el proceso incluye además uno o más de: (a) preparar una sal del compuesto de fórmula (12); (b) preparar una forma de base libre del compuesto de fórmula (12) a partir de la sal del compuesto de fórmula (12); y (c) precipitar el compuesto en forma de base libre de fórmula (12) en un disolvente orgánico no polar.

En algunas realizaciones, antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una sal o forma amorfa o polimorfa del mismo, el proceso incluye además uno o más de: (a) preparar una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (12); (b) preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (12) a partir de la sal de oxalato del compuesto de Fórmula (12); y (c) precipitar el compuesto en forma de base libre de fórmula (12) en n-heptano.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, se aísla antes de preparar el compuesto de fórmula (1), o una sal o forma amorfa o polimorfa del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (12) o una de sus sales se aísla con una pureza superior al 90 %, 92 %, 94 %, 96 %, 98 % o superior al 99 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales, se aísla con una pureza superior al 99 %. En algunas realizaciones, la pureza se determina por cromatografía. En algunas realizaciones, la pureza se determina mediante análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar el compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, mediante un proceso que incluye proteger el compuesto (14)

o una de sus sales, con un grupo tritilo. El proceso puede incluir además la preparación del compuesto (14) a partir del compuesto (13)

o una de sus sales, haciendo reaccionar el compuesto (13) con nitrito de sodio para preparar el compuesto de Fórmula (14)

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar el compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, mediante un proceso que incluye: (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (13)

o una de sus sales, con un nitrito para preparar el compuesto de Fórmula (14)

o una de sus sales; y (ii) proteger el compuesto de Fórmula (14), o la sal del mismo, con un grupo tritilo para preparar el compuesto de Fórmula (8), o la sal del mismo. En algunas realizaciones, el nitrito se selecciona del grupo que consiste en nitrito de sodio, nitrito de plata, nitrito de calcio y nitrito de potasio.

Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, como se muestra en el Esquema 4.

Esquema 4

En algunas realizaciones, el proceso incluye además preparar el compuesto de fórmula (10) mediante un proceso que incluye: (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (15)

con un compuesto de Fórmula (20)

o una de sus sales, donde X3 es un grupo saliente, para preparar un compuesto de Fórmula (10), o la sal del mismo. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula (10) como se muestra en el Esquema 5.

Esquema 5

Cloruro de Cloruro de

isovalerilo isovalerio

Piridina

Piridina

En algunas realizaciones, X3 puede ser un haluro. En algunas realizaciones, X3 es -Cl. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (20) puede ser cloruro de isovalerilo (es decir, donde X3 es -Cl).

La relación de equivalentes molares del compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, al compuesto de Fórmula (20), o una de sus sales, puede ser al menos 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1 :1,3, 1:1,5, o al menos 1:2. La relación de equivalentes molares del compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, al compuesto de Fórmula (20), o una de sus sales, puede ser de aproximadamente 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1: 1,3, 1:1,5 o aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones, la relación de equivalentes molares del compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, al compuesto de Fórmula (20), o una de sus sales, es de aproximadamente 1:1,3.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, se prepara mediante un proceso que incluye: (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (16)

con Br²para preparar un compuesto de Fórmula (17)

(ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (17), o la sal del mismo, con un compuesto de Fórmula

para preparar un compuesto de Fórmula (19)

o una de sus sales; y (iii) reducir selectivamente el grupo nitro del compuesto de Fórmula (19), o su sal, para preparar un compuesto de Fórmula (6), o su sal.

Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, como se muestra en el Esquema 6.

Esquema 6

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La reacción del compuesto de Fórmula (17), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (18), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (19), o una de sus sales, se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, se lleva a cabo la reacción del compuesto de Fórmula (17), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (18), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (19), o una de sus sales. bajo una N²atmósfera. En algunas realizaciones, hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (17), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (18), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (19), o una de sus sales, comprende además un catalizador de paladio y se lleva a cabo bajo una atmósfera de N².

En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales, se realiza en presencia de un ácido, donde el ácido es TFA y donde el TFA es puro TFA. En algunas realizaciones, la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales, se logra mediante hidrogenólisis.

También se proporciona en este documento un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (1)

incluyendo sales y formas amorfas y polimorfas de los mismos. El proceso incluye: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (8)

o una de sus sales; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (9), o la sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (10)

o una de sus sales; (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o la sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (6)

o una de sus sales, para preparar un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales; y (d) desproteger el compuesto de fórmula (12), o la sal del mismo, para preparar el compuesto de fórmula (1), donde desproteger el compuesto de fórmula (12) para preparar el compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (12) con TFA puro. En algunas realizaciones, el proceso comprende además formar una sal del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, el proceso comprende además formar una forma polimorfa del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de Fórmula (1) es la Forma 1. En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de fórmula (1) es un hidrato no estequiométrico de la forma polimórfica 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua.

En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes molares de Pd(dppf)Cl²al compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, es de 0,01:1 a 0,1:1 o de 0,02:1 a 0,5:1. Por ejemplo, la relación de equivalentes molares de Pd(dppf)Cl²al compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, puede ser de 0,01:1 a 0,1:1. La relación de Pd(dppf)Cl²al compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, puede ser de aproximadamente 0,01:1,0,02:1,0,03:1,0,04:1,0,05:1 o aproximadamente 0,1:1. En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes molares de Pd(dppf)Cl²al compuesto de Fórmula (8), o una de sus sales, es de aproximadamente 0,03:1.

En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes molares de Pd(PPh³⁾⁴al compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, es de 0,01:1 a 0,1:1 o de 0,02:1 a 0,5:1. Por ejemplo, la relación de equivalentes molares de Pd(PPh3)4 al compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, puede ser de 0,01:1 a 0,1:1. La relación de Pd(PPh3)4 al compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, puede ser de aproximadamente 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 o aproximadamente 0,1:1. En algunas realizaciones, la proporción de equivalentes molares de Pd(PPh3)4 al compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, es de aproximadamente 0,03:1.

También se proporciona aquí un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (1)

o una sal o una forma amorfa o polimorfa del mismo, donde el proceso incluye desproteger un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), en donde desproteger el compuesto de Fórmula (12) para preparar el compuesto de Fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (12) con ácido trifluoroacético puro (TFA). En algunas realizaciones, el proceso comprende además formar una sal del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, el proceso comprende además formar una forma polimorfa del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, el polimorfo es la Forma 1. En algunas realizaciones, el polimorfo es un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua.

También se proporciona aquí un proceso para preparar una forma polimórfica de un compuesto de Fórmula (1)

donde el proceso incluye la desprotección de un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales, para preparar el compuesto de fórmula (1), donde desproteger el compuesto de fórmula (12) para preparar el compuesto de fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (12) con ácido trifluoroacético puro (TFA), y preparar una forma polimorfa del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de Fórmula (1) es la Forma 1. En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de fórmula (1) es un hidrato no estequiométrico de la forma polimórfica 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua.

En algunas realizaciones, desproteger el compuesto de Fórmula (12) para preparar el compuesto de Fórmula (1) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (12) con TFA puro para obtener un compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, el proceso comprende además preparar una forma polimorfa del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, el proceso comprende convertir el compuesto de fórmula (1) en una forma polimórfica. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión un compuesto de Fórmula (I) o una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1) en un solvente o mezcla de solventes para generar una forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

Los compuestos e intermedios proporcionados en el presente documento, incluidas las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.

Las reacciones para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos, a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones. por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.

La preparación de los compuestos proporcionados en este documento puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Protecting Group Chemistry, 1 st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a edición, publicación de Wiley-Interscience, 2006; y Peturssion, S. et al., " Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry ", J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997).

Las reacciones pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (porejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (porejemplo, UV-visible), espectrometría de masas, o mediante métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), la cromatografía líquidaespectroscopia de masas (LCMS, por sus siglas en inglés) o la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés). Los expertos en la materia pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ("Purificación por LC-MS preparativa: Optimización mejorada del método específico del compuesto " K.F. Blom y col., J. Combi. química 6(6), 874 (2004)) y cromatografía en sílice en fase normal.

Como se describe en el presente documento (pero no forma parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 20:

dónde:

X3 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, -OH y

donde cada R2 se selecciona independientemente de alquilo o cicloalquilo.

En algunos ejemplos de Fórmula 20, X3 es Cl.

Como se describe aquí (pero no forma parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula 20 que tiene la estructura de fórmula 22:

Como se proporciona en este documento (pero no como parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula 21:

dónde:

X2 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I y -OTf.

En algunos ejemplos de Fórmula 21, X2 es Br.

Como se describe aquí (pero no forma parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula 21 que tiene la estructura de fórmula 15:

Como se proporciona en este documento (pero no como parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 4:

dónde:

X2 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I y -OTf.

En algunos ejemplos de Fórmula 4, X2 es Br.

En el presente documento se describe (pero no forma parte de la presente invención) un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 4 que tiene la estructura de Fórmula 10:

Como se proporciona en este documento (pero no como parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 23:

dónde:

X2 se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I y -OTf.

En algunos ejemplos de Fórmula 23, X2 es Br.

En algunos ejemplos es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 23 tiene la estructura de Formula 17:

Como se proporciona en este documento (pero no como parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 24:

dónde:

A se selecciona del grupo que consiste en un ácido borónico, un éster borónico, un boronato, un borinato, un boranato, una boranamida, un boronato coordinado en N y un trifluoroborato.

En algunos ejemplos de Fórmula 24, A se selecciona del grupo que consiste en:

donde la línea ondulada indica el punto de unión de A.

En algunos ejemplos de Fórmula 24, A es

OH

OH.

En algunos ejemplos de Fórmula 24, A es

Como se describe en el presente documento (pero no forma parte de la presente invención) es un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 24 que tiene la estructura de Fórmula 18:

En el presente documento se describe (pero no forma parte de la presente invención) un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 8:

En el presente documento se describe (pero no forma parte de la presente invención) un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 9:

En el presente documento se describe (pero no forma parte de la presente invención) un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 11:

En el presente documento se describe (pero no forma parte de la presente invención) un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de Fórmula 12:

3. Proceso para preparar formas polimórficas del compuesto de Fórmula (1)

Se proporciona un proceso para preparar formas polimorfas del compuesto de Fórmula (1):

Las formas polimórficas del compuesto de Fórmula (1) incluyen, por ejemplo, solvatos, hidratos, hidratos no estequiométricos y formas no solvatadas del compuesto de fórmula (1), incluyendo, por ejemplo, formas polimórficas 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13.

Uno de estos polimorfos es un polimorfo conocido como Forma 1. La forma 1 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (I). En una realización, la Forma 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD o XRD), obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 6,8 ± 0,2, 12,4 ± 0,2 y 18,5 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 1 tiene un patrón de x Rp D con al menos picos en valores de °20 de 6,8 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,5 ± 0,2 y 19,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 1 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,8 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,2 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 1 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,8 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 y 24,6 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 1 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98,7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos de aproximadamente el 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos de aproximadamente el 15 % en peso del polimorfo Forma 9. Por ejemplo, la composición puede contener menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso del polimorfo de la Forma 9. En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de Fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua, o una combinación de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 1 % en peso de agua.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 1 presenta una endoterma entre aproximadamente 50 y 100 °C, medida por calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) relacionada con el agua absorbida. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 1 exhibe un evento de recristalización que se observa entre aproximadamente 270 290 °C, por ejemplo, aproximadamente 280 °C. En algunas realizaciones, la endoterma y la exoterma se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 1 recristaliza en el polimorfo Forma 9 con un punto de fusión de aproximadamente 363 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 1 experimenta una pérdida de masa total de aproximadamente 0,33 % antes de aproximadamente 100 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 39 °C hasta aproximadamente 100 °C, medido por análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés).

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 1. En algunas realizaciones, el proceso comprende secar una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, para generar la Forma polimorfa 1. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la forma polimorfa 1 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la suspensión se lleva a cabo a temperatura ambiente (RT). En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la forma polimorfa 1 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1) es un hidrato no estequiométrico de polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, el solvente es metanol. En algunas realizaciones, el disolvente es tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente es heptano. En algunas realizaciones, el disolvente es diclorometano (DCM). En algunas realizaciones, el disolvente es agua. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y acetonitrilo, metanol, acetato de etilo (EA, por sus siglas en inglés), metil terc-butil éter (MtBE), alcohol isopropílico (IPAc, por sus siglas en inglés), acetato de metilo (MA, por sus siglas en inglés), metilisobutilcetona (MIBK, por sus siglas en inglés), DCM, acetato de n-butilo, heptano, tolueno o n-butanol. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la suspensión se realiza a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimórfica del compuesto de fórmula (1) es un hidrato no estequiométrico de la forma polimórfica 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, por ejemplo, por encima del 30 % de humedad relativa (HR), la Forma 1 absorbe agua fácilmente y muestra un cambio distintivo en los picos de la Forma 1 de 6,8 ± 0,2 a 6,2 ± 0,2 y de 12,6 ± 0,2 a 11 ± 0,2. En algunas realizaciones, un hidrato no estequiométrico de la Forma 1 comprende hasta aproximadamente un 20 % en peso de agua. Por ejemplo, hasta aproximadamente 20 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 % o más del 1 % de agua en peso. En algunas realizaciones, un hidrato no estequiométrico de Forma 1 tiene entre 1 y aproximadamente 20 % de agua en peso, por ejemplo, entre 1 % y aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 % y aproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % y aproximadamente 20 %, 1 % y aproximadamente 5 %, aproximadamente 5 % y aproximadamente 10 %, aproximadamente 10 % y aproximadamente 15 %, aproximadamente 15 % y aproximadamente 20 %, o aproximadamente 17 % y aproximadamente 20 % de agua en peso.

En algunas realizaciones, una composición que comprende un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98,7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1) (por ejemplo, formas anhidras del compuesto de fórmula (1)). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 20 % en peso del polimorfo Forma 9 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 18,6 ± 0,2 y 21,1 ± 0,2. Por ejemplo, la composición contiene menos del 15 % en peso de la Forma 9, como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de la Forma 9. En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos del 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11 o una combinación de dos o más de los mismos.

Un ejemplo de un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 se denomina Forma 12.

En una realización, se proporciona aquí un polimorfo Forma 12 que tiene un patrón XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en las posiciones °206,4 ± 0,2, 11,0 ± 0,2 y 18,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 12 tiene un patrón de X ^rPD con al menos picos en las posiciones °206,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2 y 19,7 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 12 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en las posiciones °206,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 24,4 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 12 tiene un patrón XRPD con al menos picos en las posiciones °206,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 18.4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 24,4 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona el polimorfo Forma 12 que presenta una endoterma entre aproximadamente 50 y 100 °C, medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 12 exhibe una exoterma a aproximadamente 283 °C. En algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, aquí se proporciona el polimorfo Forma 12 que tiene un punto de fusión de aproximadamente 364 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 12 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 1,4 % antes de aproximadamente 100 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 100 °C, medido por TGA.

Otro ejemplo de un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 se denomina Forma 13.

En una realización, el polimorfo Forma 13 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 11,0 ± 0,2 y 18,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 13 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2 y 19,7 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 13 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 18.4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 24,4 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 13 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,7 ± 0. 2, 20,8 ± 0,2, 24,4 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 13 exhibe una endoterma entre aproximadamente 50-100 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 13 presenta una exoterma entre aproximadamente 265 y 285 °C, por ejemplo, aproximadamente 278 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 13 tiene un punto de fusión de aproximadamente 363 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 13 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 1,9 % antes de aproximadamente 100 °C, según lo medido por TGA.

En este documento se proporcionan métodos para preparar un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1. En algunas realizaciones, el método comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de fórmula (I), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o una mezcla de disolventes para generar un hidrato no estequiométrico de la forma polimorfa 1 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición que comprende el compuesto de Fórmula (I) es una mezcla de un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 y Forma 1. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el método comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el método comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende una mezcla de un hidrato no estequiométrico de polimorfo Forma 1 y Forma 1 en un solvente o mezcla de solventes para generar un hidrato no estequiométrico de polimorfo Forma 1 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y acetonitrilo, metanol, MtBE, MA, MIBK, DCM, IPAc, acetato de n-butilo, heptano, tolueno o n-butilo. butanol. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 2. La forma 2 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 2 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 21,5 ± 0,2 y 22,0 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 2 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 21.5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 y 24,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 2 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,2 ± 0,2 y 26,4 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 2 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,2 ± 0,2 y 26,4 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 2 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98,7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 exhibe una endoterma entre aproximadamente 50-100 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 exhibe una endoterma entre aproximadamente 220-230 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 exhibe una exoterma entre aproximadamente 233-238 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 exhibe una exoterma entre aproximadamente 290-295 °C. En algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 tiene un punto de fusión de aproximadamente 363 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 2 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 2,7 % antes de aproximadamente 116 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 36 °C hasta aproximadamente 116 °C, medido por TGA.

En este documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 2. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 2 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico del polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de polimorfo Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar polimorfo Forma 2 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es acetonitrilo. En algunas realizaciones, el solvente es etanol. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y etanol o agua y n-propanol. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 3. La forma 3 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 3 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 7,2 ± 0,2, 22,2 ± 0,2 y 24,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 3 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 21.6 ± 0,2, 22,2 ± 0,2 y 24,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 3 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 22,2 ± 0,2 y 24,4 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 3 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 22,2 ± 0,2 y 24,4 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 3 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 3 exhibe una exoterma entre aproximadamente 190-220 °C, medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 3 presenta una exoterma entre aproximadamente 225 y 235 °C, por ejemplo, aproximadamente 230 °C, medido por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 3 exhibe una exoterma entre aproximadamente 292 y 300 °C, por ejemplo, aproximadamente 297 °C, medido por DSC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 3 tiene un punto de fusión de aproximadamente 365 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 3 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 1,6 % antes de aproximadamente 81 °C y una pérdida de peso de aproximadamente 1,7 % entre aproximadamente 81-169 °C, medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 3. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 3 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 3 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es IPAc. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de n-butilo. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 4. La forma 4 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 4 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 y 25,1 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 4 tiene un patrón de XRpD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 23,2 ± 0,2 y 25,1 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 4 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 25,1 ± 0,2 y 25,8 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 4 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 7,0 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,8 ± 0,2 y 29,3 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 4 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98,7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 exhibe una endoterma entre aproximadamente 50-100 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 presenta una endoterma entre aproximadamente 180 y 215 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 exhibe una endoterma entre aproximadamente 220-230 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 exhibe una exoterma entre aproximadamente 230 y 240 °C, por ejemplo, aproximadamente 235 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 muestra una exoterma entre aproximadamente 300 y 310 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 366 y 369 °C, por ejemplo, aproximadamente 367 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 4 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 8,3 % antes de aproximadamente 200 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 42 °C hasta aproximadamente 200 °C, medido por TGA.

En este documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 4. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 4 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 4 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es EA. En algunas realizaciones, el solvente es MA. En algunas realizaciones, el disolvente es MtBE. En algunas realizaciones, el solvente es n-propanol. En algunas realizaciones, el solvente es acetona. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y MA, EA o acetona. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 5. La forma 5 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 5 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 7,3 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 5 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 21.7 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 5 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,3 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 5 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,3 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2 y 26,5 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 5 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de Fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 exhibe una endoterma entre aproximadamente 50-100 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 presenta una endoterma entre aproximadamente 210 y 235 °C, por ejemplo, aproximadamente 222 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 presenta una exoterma entre aproximadamente 227 y 240 °C, por ejemplo, aproximadamente 235 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 presenta una exoterma entre aproximadamente 280 y 300 °C, por ejemplo, aproximadamente 293 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 tiene un punto de fusión de aproximadamente 363 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 5 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 3,1 % antes de aproximadamente 100 °C y aproximadamente 1,7 % entre aproximadamente 100-250 °C, según lo medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 5. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 5 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 5 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el disolvente es MtBE. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 6. La forma 6 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1).

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 6 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de Fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 6 exhibe una exoterma entre aproximadamente 245-260 °C medida por DSC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 6 tiene un punto de fusión de aproximadamente 364 °C.

En este documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 6. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 6 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 6 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es IPAc. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua e IPAc. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 7. La forma 7 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 7 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 7,1 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 y 23,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 7 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 y 23,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 7 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2 y 30,3 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 7 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 23,2 ± 0,2 y 30,3 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 7 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de Fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 7 exhibe una exoterma entre aproximadamente 227-235 °C, por ejemplo, aproximadamente 232 °C, medido por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 7 presenta una exoterma entre aproximadamente 299 y 305 °C, por ejemplo, aproximadamente 303 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 7 tiene un punto de fusión de aproximadamente 365 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 7 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 12 % antes de aproximadamente 200 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 36 °C hasta aproximadamente 200 °C, medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 7. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 7 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 7 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el disolvente es metiletilcetona (MEK). En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y MEK. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 8. La forma 8 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 8 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 6,9 ± 0,2, 17,7 ± 0,2 y 21,5 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 8 tiene un patrón de XRpD con al menos picos en valores de °20 de 6,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 17.7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2 y 27,6 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 8 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 27,6 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 8 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 27,6 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 8 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 9, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 8 exhibe una endoterma entre aproximadamente 41-60 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 8 presenta una exoterma entre aproximadamente 221 y 235 °C, por ejemplo, aproximadamente 231 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 8 exhibe una endoterma entre aproximadamente 279-290 °C, por ejemplo, aproximadamente 285 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 8 tiene un punto de fusión de aproximadamente 364 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 8 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 4,2 % antes de aproximadamente 190 °C y aproximadamente 3,9 % entre aproximadamente 190-261 °C, según lo medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 8. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 8 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 8 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es MIBK. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 9. La forma 9 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 9 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 18,6 ± 0,2 y 21,1 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 9 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 9 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 24,1 ± 0,2 y 25,2 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 9 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 4,9 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 25,2 ± 0,2 y 28,6 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 9 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 10, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 9 exhibe una única endoterma de fusión a aproximadamente 364 °C, medida por DSC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la endoterma se observa cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto. En algunas realizaciones, otras formas polimórficas proporcionadas en este documento, tales como, por ejemplo, Forma 1 y Forma 2, pueden convertirse a Forma 9 cuando se calientan justo antes de derretirse (es decir, aproximadamente 364 °C).

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 9 tiene un punto de fusión de aproximadamente 364 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 9 sufre una pérdida de peso de aproximadamente 0,28 % antes de aproximadamente 100 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 30,5 °C hasta aproximadamente 100 °C, medido por TGA.

En este documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 9. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 9 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 9 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es nbutanol. En algunas realizaciones, el solvente es IPAc. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de n-butilo. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y etanol o agua y n-propanol. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 10. El polimorfo Forma 10 está asociado con DMSO. Por ejemplo, DMSO está en la superficie del polimorfo. En una realización, el polimorfo Forma 10 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 20.7 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 24,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 10 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 18,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 24,2 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 10 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 17,8 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,2 ± 0,2 y 27,9 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 10 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,7 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,2 ± 0,2 y 27,9 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 10 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de Fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de Fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 11, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 10 exhibe una endoterma entre aproximadamente 212-237 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 10 presenta una endoterma entre aproximadamente 234 y 245 °C, por ejemplo, aproximadamente 237 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 10 exhibe una exoterma entre aproximadamente 300-325 °C, por ejemplo, aproximadamente 308 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 10 tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 364 y 372 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 369 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 10 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 0,6 % antes de aproximadamente 100 °C, una pérdida de peso de aproximadamente 3,8 % entre aproximadamente 100-170 °C, y una pérdida de peso de aproximadamente 7,1 % entre aproximadamente 170 260 °C. C medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 10. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 10 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 10 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el solvente es DMSO. En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y DMSO. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

En algunas realizaciones, la forma polimorfa del compuesto de Fórmula (1) es un polimorfo conocido como Forma 11. La forma 11 es un polimorfo anhidro del compuesto de fórmula (1). En una realización, el polimorfo Forma 11 tiene un patrón de XRPD, obtenido con radiación CuKa1, con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 18,5 ± 0,2 y 22,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 11 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 y 22,4 ± 0,2. En algunas realizaciones, la Forma 11 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 24,5 ± 0,2 y 26,8 ± 0,2. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la Forma 11 tiene un patrón de XRPD con al menos picos en valores de °20 de 6,4 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,5 ± 0,2 y 26,8 ± 0,2.

En algunas realizaciones, una composición que comprende el polimorfo Forma 11 es sustancialmente pura. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos aproximadamente el 90 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 95 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza de al menos aproximadamente el 98 %. Por ejemplo, la composición puede tener una pureza de al menos 98,5 %, 98,6 %, 98.7 %, 98,8 %, 98,9 %, 99 %, 99,1 %, 99,2 %, 99,3 %, 99,4 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % o 99,9 %. En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de otras formas anhidras del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de otras formas del compuesto de fórmula (1). En algunas realizaciones, la composición contiene menos del 15 % en peso de una o más de otras formas del compuesto de fórmula (1), como menos del 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en peso de una o más formas del compuesto de fórmula (1). Por ejemplo, la composición puede contener menos de aproximadamente 15 % de Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, Forma 5, Forma 6, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, un hidrato no estequiométrico de Forma 1, o una combinación de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 11 exhibe una endoterma entre aproximadamente 215-230 °C medida por DSC. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 11 presenta una exoterma entre aproximadamente 230 y 240 °C, por ejemplo, aproximadamente 235 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 11 exhibe una exoterma entre aproximadamente 300-315 °C, por ejemplo, aproximadamente 310 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las endotermas y exotermas se observan cuando se utiliza una velocidad de escaneo de 10 °C por minuto.

En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 11 tiene un punto de fusión de aproximadamente 368 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo Forma 11 experimenta una pérdida de peso de aproximadamente 0,8 % antes de aproximadamente 100 °C y una pérdida de peso de aproximadamente 7,0 % entre aproximadamente 100-249 °C, medido por TGA.

En el presente documento se proporciona un proceso de preparación del polimorfo Forma 11. En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende el compuesto de Fórmula (1), incluidas sus formas amorfas y polimorfas, en un disolvente o mezcla de disolventes para generar la Forma 11 como un sólido residual. En algunas realizaciones, la composición comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el proceso comprende además secar el sólido residual, por ejemplo, al vacío. En algunas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 90 °C, tal como, por ejemplo, aproximadamente 75 °C.

En algunas realizaciones, el proceso comprende volver a poner en suspensión una composición que comprende un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua en un solvente o mezcla de solventes para generar el polimorfo Forma 11 como un sólido residual. En algunas realizaciones, el disolvente es dimetilformamida (DMF). En algunas realizaciones, el solvente está en una mezcla con agua, por ejemplo, el solvente puede ser una mezcla de agua y DMF. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la resuspensión tiene lugar a aproximadamente 50 °C.

4. Procesos para preparar composiciones que incluyen el compuesto de Fórmula (1)

También se proporciona en este documento un proceso para preparar una composición farmacéutica, que incluye mezclar (i) un compuesto de Fórmula (1), o una sal o una forma amorfa o polimorfa del mismo, preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en este documento, y (ii) un compuesto farmacéuticamente vehículo aceptable (excipiente), para formar la composición.

Al preparar las composiciones proporcionadas en el presente documento, el compuesto de fórmula (1), o la sal o la forma amorfa o polimorfa del mismo, se puede mezclar con un excipiente, diluir con un excipiente o encerrar dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En algunas realizaciones, la composición se formula para administración oral. En algunas realizaciones, la composición se formula como tableta o cápsula.

Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier material que, cuando se combina con un ingrediente activo, permite que el ingrediente retenga la actividad biológica y no es reactivo con el sistema inmunitario del sujeto. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones como la emulsión de aceite/agua y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones que comprenden dichos vehículos se pueden formular mediante métodos convencionales bien conocidos (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; y Remington, The Science y Práctica de Farmacia, 20a Ed., Mack Publishing, 2000).

Las composiciones que comprenden el compuesto de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma amorfa o polimorfa del mismo, se pueden formular en una forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg (1 g). El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros pacientes, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. En algunas realizaciones, el material activo es el compuesto de Fórmula (1), o una sal o una forma amorfa o polimorfa del mismo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma amorfa o polimorfa del mismo. Por ejemplo, las composiciones proporcionadas en este documento pueden contener aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, o aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o forma amorfa o polimorfa del mismo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma amorfa o polimorfa del mismo. Por ejemplo, las composiciones proporcionadas en este documento pueden contener aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma amorfa o polimorfa del mismo.

En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma amorfa o polimorfa de la misma. Por ejemplo, las composiciones proporcionadas en este documento pueden contener aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1000 mg de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o forma amorfa o polimorfa del mismo.

Ejemplos

Ejemplo 1: Síntesis de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (1)

El compuesto de Fórmula (1) se sintetizó como se detalla en el Esquema 7 y se describe a continuación.

Esquema 7

Síntesis de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tritil-1 H-indazol-3-carbaldehído (9).

A un reactor cilindrico encamisado de 10 l de bocas múltiples se añadió (8) (300,0 g, 1,0 equiv., 87,5 % de potencia supuesta), bis(pinacolato)diboro (171,2 g, 1,2 equiv.) y KOAc (110,2 g, 2,0 equiv.). Se añadió DMF (1575 ml, 6 volúmenes) al matraz y se evacuó el matraz y se rellenó con N²tres veces. A continuación, se añadió Pd(dppf)Cl²(12,3 g, 0,03 equiv.) al matraz y el recipiente se evacuó y se rellenó con N²tres veces. El matraz se calentó a 90 - 95 °C usando una unidad de control de temperatura (TCU, por sus siglas en inglés) durante la noche (por ejemplo, durante 20 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota H²O (2100 ml) al recipiente durante 104 minutos mientras se mantenía una temperatura interna entre 15 y 25 °C. Los sólidos precipitados se agitaron durante 30 min más y luego la mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro en un embudo Buchner. Posteriormente, la torta se enjuagó con agua (1575 mL, 6 vol). La torta se acondicionó hasta que dejó de gotear. La torta húmeda pesó 840 g. La torta se mantuvo bajo alto vacío a temperatura ambiente durante la noche. El peso se redujo a 685 g.

Síntesis de N-(5-(3-formil-1-tritil-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (11).

El éster de boronato bruto (9) se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 5 L y (10) (N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida) (159,9 g, 1,0 equiv., 90,3 % de potencia asumida), K³PO⁴monohidrato (388,2 g, 3,00 equiv.), 1,4 dioxano (1269 ml, 5 v) y se cargó H²O (390 ml, 1,5 v) en el recipiente. Se inició la agitación y la temperatura interna aumentó de 17 °C a 26,7 °C. El matraz se sometió a un vacío/N²ciclo 3 veces. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (19,7 g, 0,03 equiv.) al matraz. Se completó 3 veces un ciclo de vacío/N². El matraz se calentó con una manta calefactora a 85 - 95 °C en 70 min. Después de 180 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y no se detectó por HPLC 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1 -tritil-1 H-indazol-3-carbaldehído (9) remanente.

La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota, a través de un embudo de adición, a un reactor cilíndrico con camisa de varias bocas que contenía H²O (4,8 L) durante 126 minutos. El residuo se enjuagó con dioxano (200 mL) en el reactor de 10 L. Luego se agitó a 15 - 25 °C durante 90 minutos y luego se filtró a través de papel de filtro en un embudo Buchner. La filtración duró aproximadamente 20 minutos y la torta se enjuagó con agua (1,6 l). Esto llevó 25 minutos y la torta se acondicionó durante 45 minutos. La torta se transfirió a un plato de secado y se mantuvo en alto vacío a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se cargueron de nuevo en el reactor de 10 L después de perder aproximadamente 150 g de peso. Se añadió al matraz 2-metil THF (1,69 L). Se obtuvo una solución de color marrón oscuro después de agitar durante aproximadamente 30 minutos a 40 - 50 °C. Se añadió gota a gota una solución de ácido oxálico al 9 % (1348 g) al reactor en 39 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 40 y 50 °C. Se formó una suspensión y se envejeció durante 4 h a 40 - 50 °C y luego se agitó a 0 - 10 °C durante 16 h. El lote se filtró (17 minutos) y el reactor y los sólidos marrones se enjuagaron con 615 ml de 2-metil THF frío, que eliminó una cantidad significativa de color de los sólidos. El pH del filtrado fue de 1. Los sólidos se volvieron a carguer en el reactor de 10 l, seguido de la adición de 2-metil-THF (1,69 L). Una solución de 10 % K²CO³(1 L, 1067 g) se añadió a la suspensión para ajustar el pH a 9 a 10 - 20 °C en 24 minutos. La capa acuosa (inferior, incolora) se eliminó y la capa orgánica se enfrió a 5 - 10 °C. Se añadió ácido oxálico acuoso (1360 g) a la solución en 60 minutos. Los sólidos precipitaron de la solución y, después de envejecer durante la noche a 5 - 10 °C, los sólidos (marrón claro) se recolectaron por filtración (94 minutos) y se lavaron con 2-metil-THF frío (615 ml, 68 minutos), que eliminó una cantidad significativa de color de los sólidos. Los sólidos se volvieron a cargar en el reactor de 10 L y se suspendieron en 2-metil-THF (1,84 L). El pH de la mezcla se ajustó a 9 con K²CO³al 10 % (1,5 L) para formar una solución homogénea bifásica. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con NaCl al 25 % (400 ml) y H²O (1575 ml) dos veces. El pH de la fase acuosa fue de aproximadamente 7 según lo determinado por papel de pH. La capa orgánica se transfirió a heptanos (3860 mL) gota a gota mientras se agitaba a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La adición tardó 3,5 horas y se obtuvo una suspensión fluida agradable. La suspensión se concentró a aproximadamente 5 vol en un rotavapor al vacío y luego se filtró a través de un embudo Buchner (2 minutos). La torta se lavó con heptanos (2,32 L) y se secó en alto vacío a 40 - 50 °C durante la noche para proporcionar 225 g de N-(5-(3-formil-1 -tritil-1 H-indazol-5-il) piridin-3-il)-3-metilbutanamida (compuesto (11)) como un polvo blanquecino con un rendimiento del 71 %. Se analizaron el compuesto bruto (11), el primer compuesto aislado (11) sal de oxalato, el segundo compuesto aislado (11) sal de oxalato y el producto final del compuesto (11). Las purezas fueron: 90,89 %, 97,54 %, 97,94 % y 98,27 %, respectivamente.

En un matraz de fondo redondo, de varias bocas, de 2 l se cargó el compuesto (11) (70 g, 1,0 equiv., 98 % de pureza), el compuesto (6) (5-(3-fluorofenil)piridina-3,4-diamina ) (34,37 g, 1,00 equiv., 97,6 % de potencia), Na2SO3 molido (30,6 g, 2,0 equiv.) y NMp (1065 ml). Se tomó una porción de 0,1 ml de la reacción para el análisis de titulación de Karl Fischer (KF), que mostró 3129 ppm de contenido de H²O. La mezcla de reacción se calentó a 110 - 115 °C mediante una manta calefactora. La reacción se completó después de 24 horas con 14,1 % de compuesto (1), 78,3 % de compuesto (12) y 0,42 % de compuesto (11). La mezcla de reacción se inactivó en una mezcla de agua (2135 mL), NaHCO3 (103 g) y 1030 mL de EtOAc en un reactor de 10 L durante 27 minutos. El matraz se enjuagó con NMP (67 ml) en la mezcla de enfriamiento rápido. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la filtración duró 16 minutos. El reactor y la torta se enjuagaron con EtOAc (200 ml). El filtrado se transfirió nuevamente al reactor de 10 L y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (760 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una mezcla de agua (525 ml) y solución de NaCI al 25 % (125 ml). Se añadió gota a gota una solución de ácido oxálico al 9 % (308 g) a la capa orgánica en 45 minutos para obtener un pH de 1. La suspensión se filtró a través de papel de filtro durante 21 minutos. El reactor y la torta se enjuagaron con EtOAc (380 ml) y esto llevó otros 10 minutos. Se analizó la pureza de una parte alícuota de la torta húmeda y el resultado mostró una pureza del 87,89 % por área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) para el compuesto (12). La torta húmeda se volvió a carguer en un RBF de 4 bocas de 5 L seguido de la adición de MeOH (693 mL) y DCM (1654 mL). La mezcla se calentó a reflujo (35 °C) y se añadió Celite (47 g). Se montó un embudo Buchner con una almohadilla de Celite en el fondo y una almohadilla de carbón activado (60 g, Darco™ G-60) en la parte superior. La mezcla se agitó a reflujo durante 70 minutos y luego se filtró en caliente a través del embudo Buchner. La filtración duró 13 minutos. El reactor y la torta se enjuagaron con un solvente mixto de MeOH/DCM (173 mL/414 mL). Tardó 10 minutos en completarse. La solución de color marrón oscuro se concentró en un evaporador rotatorio hasta aproximadamente 4 vol y se añadió acetona (870 ml). La mezcla se concentró a aproximadamente 4 vol y una vez más se añadió acetona (2 x 870 ml). La mezcla se concentró a aproximadamente 3 vol y se diluyó con acetona (260 ml). El análisis de RMN de 1H del solvente mostró 2,8 % en peso de MeOH a acetona y el intercambio de solvente se consideró completo. La suspensión se filtró y la torta se enjuagó con acetona (430 ml). Se analizó una alícuota de la torta húmeda y tuvo una pureza de 99,10 % ^aU^c. La torta húmeda se volvió a carguer en un RBF multicuello de 5 L, seguido de la adición de 2-metil-THF (878 ml). Se añadió una solución de K²CO³al 10 % (440 ml) a la mezcla durante 20 minutos para obtener un pH de aproximadamente 10. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación de 2 L y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con solución de Na2SO4 al 4,8 % (2 x 526 ml) y luego se diluye con terc-butil metil éter (MTBE; 927 ml). La solución orgánica se añadió a los heptanos durante 1 hora y 51 minutos; manteniendo la temperatura a 15 - 25 °C. La suspensión resultante se concentró a aproximadamente 3 vol en un evaporador rotatorio para proporcionar una suspensión muy espesa. Se filtró a través de papel de filtro (total 15 minutos) y la torta se secó en alto vacío a 40 -50 °C durante 15 h. Se obtuvo el compuesto (12) (61,1 g) con un rendimiento del 66 %. El análisis HPLC mostró una pureza del 99,16 %.

Síntesis de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (1).

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 L se cargó TFA (250 mL). Se añadió el compuesto (12) (55 g) en porciones durante 12 minutos al matraz mientras se usaba un baño de hielo/agua para controlar la temperatura por debajo de 20°C. Después de 2 h, se analizó una muestra por HPLC y mostró que no se detectó ningún compuesto (12). Se añadió TFA (37 ml) a la solución marrón para completar el volumen de enjuague. Se añadió gota a gota H²O (275 ml) durante 1 hora y 37 minutos a la mezcla de TFA a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10°C. Los sólidos precipitaron durante la adición. Se obtuvo una suspensión de flujo libre al principio y se convirtió en una suspensión extremadamente espesa al final de la adición. La suspensión se agitó a 0 - 10 °C durante 84 minutos. El lote se filtró. La torta se enjuagó con Solución de TFA/H²O 1,2:1. (110 ml). La torta húmeda se acondicionó a temperatura ambiente durante la noche. La torta húmeda se suspendió en EtOH al 90 %/agua (672 ml) durante 3 horas y 40 minutos. El material se aisló por filtración a través de una tela filtrante de tejido apretado. La torta se enjuagó con EtOH/agua al 90 % (134 ml) y tomó otra hora y 12 minutos. La torta húmeda se volvió a carguer en un RBF de 1 L, seguido de la adición de agua (385 mL). Una solución de Na²CO³al 5 % (19,25 g Na2CO3 se disolvió en 366 ml de agua) se añadió a la suspensión durante 29 minutos. La suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante 5 h y luego se filtró a través de una tela filtrante de tejido apretado. La torta se enjuagó con agua (110 mL, tomó 64 minutos) y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La torta húmeda se volvió a suspender en agua (550 ml) a aproximadamente 25 °C dos veces (5 horas y 2 horas, respectivamente). Las filtraciones duraron 47 min y 54 min, respectivamente. La torta húmeda se volvió a suspender en IPA/agua al 90 % (669 ml) a aproximadamente 25 °C durante 67 min y luego se filtró a través de una tela filtrante de tejido apretado. La filtración duró 2 horas y 9 minutos. La torta se enjuagó con IPA/agua al 90 % (200 ml) y se acondicionó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se volvió a suspender en MeOH/agua al 90 % (400 ml) a 30 - 35 °C durante 46 horas y luego se filtró a través de una tela filtrante de tejido apretado. La torta se enjuagó con MeOH/agua al 90 % (134 ml). Después del secado, se obtuvieron 18,48 g del compuesto (1) con un rendimiento del 50 %. El análisis HPLC mostró una pureza del 99,33 %.

Ejemplo 2: Síntesis de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (1).

La síntesis del compuesto (1) (Esquema 8) comenzó con la borilación del compuesto (8) con bis(pinacolato)diboro para formar el compuesto (9), seguido del acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura in situ con el compuesto (10) para formar el compuesto (11). La ciclación del compuesto (11) con el compuesto (6) dio el compuesto (12). La síntesis finalizó con la desprotección del grupo tritilo del compuesto (12) para dar el compuesto (1).

Esquema 8

Borilación y reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura. El compuesto (11) se preparó y purificó borilando primero el compuesto (8) y realizando posteriormente una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura como se describe en el proceso a continuación.

Formación de imidazopiridina. El compuesto de Fórmula (11) puede convertirse en el compuesto de Fórmula (12) y purificarse como se describe en el proceso a continuación.

Desprotección del grupo tritilo. La desprotección del grupo tritilo para producir un compuesto de fórmula (1) se realizó como se describe en el procedimiento siguiente.

Ejemplo 3: Síntesis del polimorfo Forma 1 de N-(5-(3-(7-(3-fluorofenM)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (1)

La síntesis del polimorfo Forma 1 del compuesto (1) a partir del compuesto (12) implicó la desprotección del grupo tritilo seguido de cristalización como se describe a continuación.

i

del compuesto (1)

( i i ) t ' l

A. Síntesis del compuesto (1)

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 3 l se cargó con ácido trifluoroacético (TFA, 800 g). Se añadió lentamente el compuesto (12) (100 g) al matraz mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 20 °C. La reacción se agitó hasta que se observó una conversión de al menos el 99 % en el compuesto (1) (típicamente de 3 a 5 h). La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C. Se añadió lentamente agua (250 g) al matraz mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 5 °C y se agitó durante 45 minutos a 5 °C. La mezcla resultante se filtró. El matraz de reacción se enjuagó con TFA:agua 8:2,5 m:m (150 g) y la solución resultante se pasó a través de la torta de filtración.

Se cargó un matraz de fondo redondo con las aguas madres combinadas de las dos filtraciones anteriores y se enfrió a 5 °C. Se añadió agua (350 g) a la mezcla de reacción a 5 °C, se agitó durante 1,5 h a 10 °C y la mezcla resultante se filtró. El matraz de reacción se enjuagó con TFA:agua 4:3 m/m (200 g), la mezcla resultante se suspendió con la torta de filtración y la suspensión se filtró. Se analizó el compuesto residual (1) en las aguas madres de las dos filtraciones anteriores, así como la pureza del compuesto (1) en la torta de filtración.

La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de etanol al 90 % (950 g), y se agitó a 30 °C durante 3 h. La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2-4 horas, se filtró y la torta de filtración se enjuagó con etanol al 90 % (200 g). Se analizó el compuesto residual (1) en las aguas madres de las dos filtraciones anteriores y se analizó la pureza del compuesto (1) en la torta de filtración.

La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de agua (700 g) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Luego se añadió Na2CO3 acuoso al 5 % (740 g) y la solución se agitó a 25 °C durante 6 h. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se enjuagó con agua (200 g).

La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de agua (950 g), y se agitó a 25 °C durante 6,5 h. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se enjuagó con agua (200 g). La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de agua (950 g), y se agitó a 25 °C durante 3,5 h. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se enjuagó con agua (200 g). Se probó la pureza del compuesto (1), así como la cantidad de Pd residual en la torta de filtración. También se analizó el TFA residual y el residuo en la ignición de la torta de filtración. Si el TFA residual no era del 0,07 % o menos, y/o el residuo en la ignición (después del secado) no era del 0,4 % o menos, la torta de filtración se añadía a un matraz de fondo redondo, seguido de agua (950 g). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3,5 h, se filtró y se enjuagó con agua (200 g). Se analizó nuevamente el TFA residual de la torta de filtración. Si la concentración de TFA residual era del 0,07 % o inferior y el residuo en la ignición (después del secado) era del 0,4 % o inferior, la torta de filtración se añadía a un matraz de fondo redondo, seguido de alcohol isopropílico al 90 % (950 g). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se enjuagó con alcohol isopropílico al 90 % (200 g).

B. Preparación del polimorfo Forma 1 del compuesto (1)

La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de metanol al 90 % (600 g), y la mezcla resultante se calentó a 25 °C. 4,5 g de polimorfo Forma 1 del compuesto (1) se añadió a la mezcla, la mezcla se calentó a 33 °C y la solución se volvió a suspender a 33 °C durante 13 h. La formación del polimorfo Forma 1 del compuesto (1) se controló tomando un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de una pequeña muestra, luego se continuó la suspensión a 33 °C durante otras 13 h. Se obtuvo otra muestra. Se realizó un análisis XRPD para probar si la conversión completa del compuesto (1) al polimorfo Forma 1 del compuesto (1) había ocurrido. Se midió la distribución del tamaño de partículas (PSD) para probar si los cristales tenían una distribución de 2,0 |jm < D50 < 5,0 |jm, D90 < 15,0 |jm. Si no se había producido la conversión completa al polimorfo Forma 1 o si la PSD estaba fuera del rango, se continuaba con la suspensión a 33 °C. El análisis XPRD y de distribución del tamaño de partículas se realizó cada 13 a 15 horas hasta que ambas pruebas arrojaron un resultado positivo.

A continuación, la mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con metanol al 90 % (200 g). Se realizaron pruebas para determinar si (1) la pureza del compuesto (1) fue de al menos 98 % (resultado positivo), (2) el paladio residual tenía una concentración de, como máximo, 10 ppm (resultado positivo), (3) el XRPD indicó una conversión completa al polimorfo Forma 1 (resultado positivo), y (4) la distribución del tamaño de las partículas fue de 2,0 jim < D50 < 5,0 jim, d 90 < 15,0 jim (resultado positivo). Cuando cada una de las cuatro pruebas antes mencionadas arrojó un resultado positivo, polimórfica la Forma 1 del compuesto (1) Se secó a 55 °C durante 27 h. Si alguna de las cuatro pruebas antes mencionadas arrojaba un resultado negativo, la torta de filtración se añadía a un matraz de fondo redondo, seguido de metanol al 90 % (600 g), y se volvía a suspender a 33 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con metanol al 90 % (200 g). La torta de filtración se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de metanol al 90 % (600 g) y se volvió a suspender a 33 °C durante 18 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con metanol al 90 % (200 g) para obtener el polimorfo Forma 1 del compuesto (1). El polimorfo Forma 1 del compuesto (1) se secó a 55 °C durante 27 h.

Ejemplo 4: Pantalla polimorfa

Se realizó una selección de polimorfos en el compuesto de Fórmula (1) para determinar la solubilidad, el polimorfismo y la estabilidad termodinámica.

A. Análisis del sólido de partida

Los escaneos de difracción de rayos X en polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) del compuesto sólido de partida de Fórmula (1) obtenido del Ejemplo 3A, anterior, indicaron que el sólido de partida era un material cristalino y era una mezcla de Forma 1 y un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tenía entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. Según el escaneo DSC (FIG. 12B), el sólido mostró una endoterma entre 50 °C-100 °C; también mostró exoterma a 284 °C; y el sólido finalmente se fundió a 364 °C. Según el escaneo TGA (FIG. 12C), se observó una pérdida de peso del 1,4 % antes de los 100 °C.

La solubilidad del sólido de partida se midió por el método gravimétrico e indicó que el compuesto tenía una baja solubilidad a TA ya 50 °C en todos los disolventes probados excepto DMF y DMSO. Los resultados de la prueba de datos de solubilidad a temperatura ambiente y a 50 °C se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos de solubilidad del só lido de partida obtenidos del Ejemplo 3A

Se realizaron experimentos de resuspensión en varios disolventes. Aproximadamente 30-80 mg del sólido inicial (un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tiene entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua) se suspendieron en 39 solventes diferentes (solventes puros y binarios; la proporción de solvente orgánico/agua (V/V) fue 95 %/5 %) a TA y 50 °C durante 5 días. Se identificaron tres solvatos, un hidrato no estequiométrico y once formas no solvatadas.Un "•"después de una forma particular, por ejemplo, Forma 2*, indica que las formas tenían escaneos XRD similares con diferencias menores y se consideraba que pertenecían a la misma clase. En general, las formas identificadas mostraron múltiples endotermas/exotermas en escaneos de calorimetría diferencial de barrido (DSC); La forma 9 mostró una sola endoterma. Se escanearon XRD de muestras húmedas y secas (FIG. 12A (muestra seca)). Los datos se muestran en las Tablas 2 y 3 a continuación.

Tabla 2. Resultados de los experimentos de resuspensión en RT

Tabla 3. Resultados de experimentos de resuspensión a 50 °C

Los experimentos de suspensión identificaron 3 formas solvatadas de muestras húmedas (Solvatos 1, 2 y 3); 2 hidratos no estequiométricos de Forma 1 (Formas 12 y 13); y 11 formas no solvatadas (Formas 1-11). En algunos casos, se obtuvieron escaneos XRD similares con diferencias menores. Estos se consideraban parte de la misma clase (por ejemplo, la misma forma). Por ejemplo, escaneos XRD de Forma 2 y Forma 2* eran similares y se consideraba que pertenecían a la misma clase. Las formas solvatadas se obtuvieron a partir del análisis de muestras húmedas; después del secado, la muestra indicó un XRD diferente

El solvato 1 se obtuvo a partir de acetona a temperatura ambiente y, después del secado, se generó un sólido de baja cristalinidad. El solvato 2 se obtuvo a partir de acetona (a temperatura ambiente) y acetona/agua (a temperatura ambiente) y, después del secado, la forma 4** fue generado. El solvato 3 se obtuvo a partir de EtOH/agua a TA y, después del secado, se generó la Forma 2.

B. Forma 1

Los experimentos que generaron la Forma 1 se muestran en la Tabla 4, a continuación. La Forma 1 generalmente se obtuvo del secado de la Forma 13 o la Forma 12. La forma 1 puede considerarse un hidrato deshidratado. La resuspensión en muchos solventes binarios (con 5 % de agua) generó la Forma 1. La pureza del sólido residual fue del 98,9 %. KF del sólido de la Forma 1 (una muestra) fue del 5,8 %; El MeOH residual del sólido de la Forma 1 fue del 0,01 %. Se realizó un escaneo TGA de un sólido de Forma 1 totalmente seco (FIG. 1C). Se observó una pérdida de peso del 0,33 % antes de los 100 °C.

La Forma 1 mostró picos cristalinos nítidos en el escaneo XRD (FIG. 1A). Los picos XRD de la Forma 1 se muestran en la Tabla 5, a continuación. Según el escaneo DSC (FIG. 1B), el sólido mostró una endoterma entre 50-100 °C; mostró una exoterma a 281 °C; y el punto de fusión fue 363 °C.

El sólido de la Forma 1 se secó a 75 °C al vacío durante la noche y se realizaron escaneos XRD, DSC y TGA. La comparación de los escaneos XRD primero y segundo (después de secar a 75 °C bajo vacío durante la noche), no mostró cambios. Sin embargo, los escaneos DSC indicaron la ausencia de endoterma. La pérdida del pico temprano en el escaneo DSC no tuvo efecto en la traza XRD, lo que demuestra que la endoterma entre 50 y 100 °C en el escaneo DSC se debió al disolvente libre.

El sólido de Forma 1 se calentó en una cámara DSC a 305 °C (más allá de la endoterma/exoterma aproximadamente 280 °C), y luego se escaneó mediante XRD. La comparación de la primera y el tercer escaneo XRD y DSC mostró que después de calentar a 305 °C, la Forma 1 se convirtió en la Forma 9. Por lo tanto, la endoterma/exoterma aproximadamente 280 °C podría deberse a eventos de fusión/cristalización.

La Forma 1 tendía a convertirse en un hidrato no estequiométrico de Forma 1 que tenía entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua (por ejemplo, Forma 13) a una humedad relativa (HR) superior a 40~50 %. El hidrato perdió su agua por debajo del 30 % de HR. La Forma 1 se convirtió en un hidrato no estequiométrico de la Forma 1 cuando se expuso al aire.

El barrido de adsorción dinámica de vapor (DVS) del sólido de Forma 1 mostró una absorción de agua del 17 % a una HR del 90 % (FIG. 1D). Los datos XRD indicaron que el sólido utilizado en la prueba DVS se convirtió en hidrato antes del inicio de la prueba DVS. Sin embargo, a 0 % de HR, se perdió agua, lo que tal vez indique que el sólido era la Forma 1.

Tabla 4. Resumen de los experimentos que generaron la forma 1

Tabla 5. Picos XRD de la Forma 1

C. Formas 2, 2* y 2***

Los experimentos que generaron las Formas 2, 2*, y 2** se muestran en la Tabla 6, a continuación. Escaneos XRD de Formas 2, 2* y 2** se realizaron (FIGS. 2A, 2D y 2G muestran los escaneos XRD de las Formas 2, 2*, y 2**, respectivamente). Los picos XRD de las Formas 2 y 2* se muestran en las Tablas 7 y 8, a continuación, respectivamente. También se realizaron escaneos DSC (FIGS. 2B, 2E y 2H muestran los escaneos DSC de las Formas 2, 2*, y 2**, respectivamente). De acuerdo con los escaneos DSC, Formas 2, 2* y 2** cada uno mostró una endoterma entre 50 °C y 100 °C, y múltiples endotermas y exotermas antes de fundirse a 363 °C. La endoterma antes de los 100 °C puede deberse a la contención de agua/disolvente en el sólido. la forma 2 se obtuvo a partir de acetonitrilo; Forma 2* de etanol; Forma 2* de n-propanol/5 % de agua.

Un escaneo TGA de la Forma 2 (FIG. 2C) mostró una pérdida de peso del 2,7 % antes de los 116 °C. FIG. 2F muestra el escaneo TGA de la Forma 2*

Se tomó una foto PLM de la Forma 2 (no se muestra), lo que indica que el tamaño de partícula de este sólido era de aproximadamente 50 |jm.

El sólido de Forma 2 se calentó en una máquina DSC a 90 °C (más allá de la endoterma entre 50-100 °C); a 270 °C (más allá de la endoterma/exoterma aproximadamente 240 °C); y finalmente a 330 °C (más allá de la exoterma aproximadamente 330 °C). El sólido residual se analizó por XRD. Según los escaneos primero y segundo XRD y DSC, la forma no cambió antes y después del calentamiento a 90 °C. La endoterma entre 50 y 100 °C puede ser un disolvente libre o un hidrato. De acuerdo con los escaneos primero y tercero XRD y DSC, después de calentar una muestra de Forma 2 a 270 °C, el sólido se convirtió en sólidos cristalinos bajos. Según los escaneos primero y cuarto XRD y DSC, después de calentar la muestra a 330 °C, el sólido se convirtió en Forma 9. Así, la exoterma aproximadamente 290 °C fue un evento de recristalización. De acuerdo con una superposición XRD y DSC, el comportamiento de la Forma 2* era similar a la Forma 2.

No fue detectado acetonitrilo residual y EtOH en las formas 2 y 2*.

Tabla 6. Resumen de los experimentos que generaron las formas 2, 2* y 2**

Tabla 7. Picos XRD de la Forma 2

Tabla 8. Picos XRD de la Forma 2*

D. Forma 3

Los experimentos que generaron la Forma 3 se muestran en la Tabla 9, a continuación. Se tomaron escaneos XRD y DSC de la Forma 3 (FIGS. 3A y 3B, respectivamente). La Tabla 10, a continuación, muestra los picos XRD de la Forma 3. Se observaron múltiples exotermas y endotermas a partir del escaneo DSC de la Forma 3.

Se tomó un escaneo TGA de la Forma 3 (FIG. 3C) y mostró una pérdida de peso del sólido del 1,6 % antes de los 81 °C, seguida de una pérdida de peso del 1,7 % entre 81 °C y 169 °C.

La Forma 3 se obtuvo de IPAc a temperatura ambiente, mientras que la Forma 3* se obtuvo a partir de una resuspensión en acetato de n-butilo.

Tabla 9. Resumen de los experimentos que generaron Forma 3 y Forma 3*

Tabla 10. Picos XRD de la Forma 3

E. Forma 4

Los experimentos que generaron las formas 4, 4*, y 4** se muestran en la Tabla 11, a continuación. XRD de Formas 4, 4*, y 4** fueron tomadas (FIGS. 4A, 4D y 4G, respectivamente). Las tablas 12 y 13, a continuación, muestran los picos XRD de la Forma 4 y la Forma 4*, respectivamente. Escaneos DSC de las formas 4, 4*, y 4** También se realizaron (FIGS. 4B, 4E y 4H, respectivamente). Según los escaneos DSC, la Forma 4 mostró una endoterma entre 50 °C y 100 °C, seguida de múltiples endotermas/exotermas, y luego se fundió a aproximadamente 367 °C. Formas 4* y 4** mostró patrones DSC similares a los de la Forma 4.

Escaneos TGA de Forma 4, Forma 4*, y Forma 4** fueron tomadas (FIGS. 4C, 4F y 41, respectivamente). Para la Forma 4, hubo una pérdida de peso del 8,3 % antes de los 200 °C; para la forma 4*, hubo una pérdida de peso del 4,4 % antes de los 102 °C, seguida de una pérdida de peso del 0,5 % entre 102 °C y 250 °C; y para la forma 4**, hubo tres etapas de pérdida de peso, que fueron 2,8 %, 1,9 % y 1,3 %, respectivamente.

Estas formas sólidas se obtuvieron a partir de acetato de metilo, n-propanol, MIBK, MtBE, acetato de etilo, acetona/agua y acetato de etilo/agua.

Tabla 11. Resumen de los experimentos que generaron las formas 4, 4* y 4**

Tabla 12. Picos XRD de la Forma 4

Tabla 13. Picos XRD de la Forma 4*

F. Formas 5 y 5*

Los experimentos que generaron las Formas 5 y 5* se muestran en la Tabla 14, a continuación. Escaneos XRD de las Formas 5 y 5* fueron tomadas (FIGS. 5A y 5D, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 5 se muestran en la Tabla 15, a continuación. También se realizó un escaneo DSC de la Forma 5 y mostró una endoterma entre 50 °C y 100 °C, y múltiples endotermas y exotermas antes de fundirse a 363 °C (FIG. 5B).

Un escaneo TGA del sólido Forma 5 mostró una pérdida de peso del 3,1 % antes de los 100 °C, seguida de una pérdida de peso del 1,7 % entre 100 °C y 250 °C (FIG. 5C).

Formas 5 y 5* se obtuvieron resuspendiendo la Forma 12 en MtBE a TA y 50 °C. Sólido húmedo mostró Forma 5*, mientras que el sólido seco indicó Forma 5.

Tabla 14. Resumen de los experimentos que generaron las formas 5 y 5*

Tabla 15. Picos XRD de la Forma 5

G. Forma 6

Los experimentos que generaron la forma 6 se muestran en la Tabla 16, a continuación. Se tomaron escaneos XRD y DSC de la Forma 6 (FIGS. 6A y 6B, respectivamente). Según el escaneo DSC, el sólido mostró una pequeña exoterma a 250 °C y una endoterma de fusión a 358 °C.

La Forma 6 se obtuvo volviendo a suspender el material de partida en IPA e IPA/5 % de agua a TA y 50 °C.

Tabla 16. Resumen de los experimentos que generaron la Forma 6

H. Forma 7

Los experimentos que generaron la forma 7 se muestran en la Tabla 17, a continuación. Se tomaron escaneos XRD y DSC de la Forma 7 (FIGS. 7A y 7B, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 7 se muestran en la Tabla 18, a continuación. Según el escaneo DSC, el sólido mostró dos exotermas a 227 °C y 299 °C, seguidas de una endoterma de fusión a 365 °C. La Forma 7 mostró un bajo grado de cristalinidad en XRD. La doble exoterma en los escaneos DSC puede estar asociada con la baja cristalinidad observada en el escaneo XRD.

Un escaneo TGA del sólido Forma 7 mostró una pérdida de peso del 12 % antes de los 200 °C (FIG. 7C). La Forma 7 se obtuvo a partir de MEK y MEK/5 % de agua a TA y 50 °C.

Tabla 17. Resumen de los experimentos que generaron la forma 7

Tabla 18. Picos XRD de la Forma 7

I. Forma 8

Los experimentos que generaron la forma 8 se muestran en la Tabla 19, a continuación. Se tomaron escaneos XRD y DSC de la Forma 8 (FIGS. 8A y 8B, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 8 se muestran en la Tabla 20, a continuación. Según el escaneo DSC, el sólido mostró dos endotermas a 205 °C y 231 °C, seguidas de una exoterma a 279 °C, seguida de una endoterma de fusión a 362 °C. La Forma 8 mostró un bajo grado de cristalinidad en el escaneo XRD. La doble exoterma en el escaneo DSC puede confirmar la baja cristalinidad observada en XRD (material poco cristalino convertido en sólido de mayor cristalinidad).

Un escaneo TGA de la Forma 8 mostró una pérdida de peso del 4,2 % antes de los 190 °C, seguida de una pérdida de peso del 3,9 % entre 190 °C y 261 °C (FIG. 8C).

La Forma 8 se obtuvo de MIBK a TA y 50 °C. Una mezcla de MIBK/5 % de agua no produce la misma forma.

Tabla 19. Resumen de los experimentos que generaron la forma 8

Tabla 20. Picos XRD de la Forma 8

J. Forma 9

Los experimentos que generaron la forma 9 se muestran en la Tabla 21, a continuación. Se tomaron escaneos XRD y DSC de la Forma 9 (FIGS. 9A y 9B, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 9 se muestran en la Tabla 22, a continuación. Según el escaneo DSC, el sólido mostró una única endoterma de fusión a 364 °C.

Un escaneo TGA de la Forma 9 mostró una pérdida de peso del 0,28 % antes de los 100 °C (FIG. 9C).

Otras formas, cuando se calentaban justo antes de fundirse a 364 °C, parecían convertirse en la Forma 9. Esto ha sido confirmado para las formas 1 y 2.

Un escaneo DVS de la Forma 9 mostró una absorción de agua del 0,8 % a una HR del 90 %. La forma 9 no cambió su forma antes y después del escaneo DVS (FIG. 9D).

Tabla 21. Resumen de los experimentos que generaron la forma 9

Tabla 22. Picos XRD de la Forma 9

K. Formas 10 y 10*

Los experimentos que generaron las formas 10 y 10 ^se muestran en la Tabla 23, a continuación. Escaneos XRD de las Formas 10 y 10 ^ fueron tomadas (FIGS. 10A y 10D, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 10 se muestran en la Tabla 24, a continuación. Escaneos DSC de las formas 10 y 10* también se tomaron e indicaron múltiples endotermas/exotermas, seguidas de fusión a 367 °C (FIGS. 10B y 10E, respectivamente).

Formas 10 y 10* se produjeron por secado de sólidos amorfos (obtenidos a partir de DMSO y DMSO/agua resuspendida a TA y 50 °C). AmbAs formas 10 y 10* están asociados con DMSO.

Un escaneo TGA del sólido Forma 10 mostró una pérdida de peso del 0,6 % antes de los 100 °C, seguida de una pérdida de peso del 3,8 % entre 100 °C y 170 °C, seguida de una pérdida de peso del 7,1 % entre 170 °C y 260 °C (FIG. 10C).

Tabla 23. Resumen de los experimentos que generaron las formas 10 y 10*

Tabla 24. Picos XRD de la Forma 10

L. Formas 11 y 11*

Los experimentos que generaron las formas 11 y 11* se muestran en la Tabla 25, a continuación. Escaneos XRD de las formas 11 y 11* fueron tomadas (FIGS. 11A y 11D, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 11 y la Forma 11* se muestran en las Tablas 26 y 27, a continuación, respectivamente. Escaneos DSC de las formas 11 y 11* También se tomaron (FIGS. 11B y 11E, respectivamente). Según los escaneos DSC, el sólido mostró múltiples endotermas/exotermas y finalmente se fundió a 368 °C. Se observó un halo amorfo en la DRX de ambas Formas. La doble exoterma en el DSC de ambas formas también puede estar asociada con el halo amorfo observado en los escaneos XRD.

Escaneos TGA de Forma 11 y 11* fueron tomadas (FIGS. 11C y 11F, respectivamente). Los sólidos de la Forma 11 mostraron una pérdida de peso del 0,8 % antes de los 100 °C, seguida de una pérdida de peso del 7,0 % entre 100 °C y 249 °C. Forma 11* los sólidos mostraron una pérdida de peso del 1,0 % antes de los 100 °C, seguida de una pérdida de peso del 7,0 % antes de los 250 °C.

Formas 11 y 11* se obtuvieron a partir de DMF y DMF/5 % de agua a TA y 50 °C.

Tabla 25. Resumen de los experimentos que generaron las formas 11 y 11*

Tabla 26. Picos XRD de la Forma 11

Tabla 27. Picos XRD de la Forma 11*

M. Forma 13 y Forma 12

Los experimentos que generaron la Forma 13 y la Forma 12 se muestran en las Tablas 28 y 30, a continuación, respectivamente. Las Formas 12 y 13 son ejemplos de formas de hidrato no estequiométricas de la Forma 1 que tienen entre 1 % y aproximadamente 20 % en peso de agua. Se tomaron escaneos XRD de la Forma 13 y la Forma 12 (FIGS.

13A y 12A, respectivamente). Los picos XRD de la Forma 13 se muestran en la Tabla 29, a continuación. También se tomaron escaneos DSC de la Forma 13 y la Forma 12 (FIGS. 13B y 12B, respectivamente). Según el escaneo DSC, los sólidos de la Forma 13 mostraron una endoterma entre 50 °C y 100 °C, seguida de una pequeña exoterma a 278 °C; y una endoterma de fusión a 363 °C. Según el escaneo DSC, los sólidos de la Forma 12 mostraron una endoterma entre 50 °C y 100 °C, seguida de una exoterma a 283 °C; y una endoterma de fusión a 364 °C.

La pureza de la muestra de la Forma 13 fue del 98,8 %; el KF de una muestra de la Forma 13 sin secar fue del 35,7 %. Un escaneo DVS del sólido Forma 13 mostró una sorción de agua del 17 % a una HR del 90 % (FIG. 13D). Forma 13 convertida a Forma 1 al secarse.

Un escaneo TGA del sólido Forma 13 mostró una pérdida de peso del 1,9 % antes de los 100 °C (FIG. 13C).

El sólido de Forma 13 se calentó en una cámara DSC a 170 °C (más allá de la endoterma entre 50 y 100 °C), y luego se escaneó por XRD. Una comparación de la primera y el segundo escaneo XRD y DSC, después de calentar a 170 °C, mostró que la Forma 13 se convirtió en la Forma 1. Se puede concluir que la endoterma entre 50-100 °C se debe al agua ligada.

El sólido de Forma 13 se calentó en una cámara DSC a 330 °C (más allá de la endoterma/exoterma aproximadamente 300 °C), y luego se escaneó mediante XRD. Una comparación de la primera y el tercer escaneo XRD y DSC, después de calentar a 170 °C, mostró que la Forma 13 se convirtió en la Forma 9. Se puede concluir que la endoterma/exoterma se debe a eventos de fusión/cristalización.

Tabla 28. Resumen de los experimentos que generaron la forma 13

Tabla 29. Picos XRD de la Forma 13

Tabla 30. Resumen de los experimentos que generaron la forma 12

N. Solvatos 1-3 Los experimentos que generaron los Solvatos 1, 2 y 3 se muestran en la Tabla 31, a continuación. Los sólidos de los solvatos 1 y 2 se expusieron al aire durante la noche y luego se analizaron por XRD. Después del análisis, los sólidos se secaron a 50 °C al vacío y luego se analizaron nuevamente por DRX.

Después de la exposición al aire durante la noche, el Solvato 1 se convirtió a baja cristalinidad; después de secar a 50 °C, la muestra era todavía un sólido de baja cristalinidad. Después de la exposición al aire durante la noche, el patrón XRD del Solvato 2 cambió un poco; después de secar a 50 °C, la forma permaneció igual que el sólido expuesto al aire durante la noche.

Tabla 31. Resumen de experimentos que generaron solvatos 1-3

Ejemplo 5: Experimentos de resuspensión competitivos entre formas polimorfas

Para averiguar la estabilidad termodinámica entre las diferentes formas, se llevaron a cabo varios experimentos de resuspensión competitivos. Forma 1, Forma 2, Forma 2*, Forma 3, Forma 4, Forma 4*, Forma 4**, Forma 5, Forma 7, Forma 8, Forma 9, Forma 10, Forma 11, Forma 11*, y Forma 13 (10 mg para cada uno) se mezclaron y suspendieron en 2 ml de disolvente tanto a temperatura ambiente como a 50 °C. Los sólidos se suspendieron durante 3-5 días y luego se analizaron por XRD. Según los datos analíticos, Forma 2* fue la forma más estable en un sistema de MeOH, EtOH y acetona tanto a temperatura ambiente como a 50 °C. Forma 4 o 4* fue más estable en EA a temperatura ambiente y 50 °C. La Forma 13 fue más estable en agua a TA y 50 °C. La Tabla 32 muestra los resultados del escaneo XRD de los experimentos competitivos de resuspensión.

Tabla 32. Resultados de escaneo XRD de experimentos de resuspensión competitivos

Para averiguar la estabilidad termodinámica entre la Forma 13 y la Forma 9, se llevaron a cabo varios experimentos de resuspensión competitivos. Se mezclaron 15 mg de sólidos de Forma 1, Forma 9 y Forma 13 en 1 ml de tolueno, IPAc y acetato de n-butilo, y se suspendieron durante 3 días a TA y 50 °C.

El sólido residual se analizó por XRD. Después de una resuspensión de tres días, era difícil saber cuál era más estable entre la Forma 13 y la Forma 9. Los resultados del escaneo XRD del experimento se muestran en la Tabla 33, a continuación.

Tabla 33. Experimentos de resuspensión competitivos resultados del escaneo XRD

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (1)

o una de sus sales, comprendiendo el proceso:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (8)

o una de sus sales;

(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con un compuesto de Fórmula (10)

o una de sus sales, con Pd(PPh³⁾⁴y K³PO⁴para preparar un compuesto de Fórmula (11)

o una de sus sales,

(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con un compuesto de Fórmula (6)

o una de sus sales, para preparar un compuesto de Fórmula (12)

o una de sus sales; y

(d) desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales, en donde desproteger el compuesto de Fórmula (12) para preparar el compuesto de Fórmula ( i) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (12) con ácido trifluoroacético puro (TFA).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proporción de equivalentes molares de Pd(dppf)Cl²al compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, es de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 0,1:1, preferiblemente de aproximadamente 0,03:1.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la relación de equivalentes molares de Pd(PPh3)4 al compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, es de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 0,1:1, preferiblemente de aproximadamente 0,03:1.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la proporción de K³PO⁴al compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, es de aproximadamente 3:1.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza en presencia de 1,4-dioxano.

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de N².

7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (9), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (10), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además precipitar el compuesto de Fórmula (11) en agua antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además preparar una sal del compuesto de Fórmula (11) antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, preferiblemente una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (11).

10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende además preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (11) antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además precipitar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, en un disolvente orgánico no polar antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, preferentemente el disolvente orgánico no polar es n-heptano.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más de:

(a) precipitar el compuesto de fórmula (11) en agua;

(b) preparar una sal del compuesto de Fórmula (11) del compuesto precipitado de Fórmula (11);

(c) preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (11) de la sal del compuesto de Fórmula (11); y (d) precipitar la forma de base libre del compuesto de fórmula (11) en un solvente orgánico no polar, antes de hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de fórmula (12), o una de sus sales.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más de:

(a) precipitar el compuesto de fórmula (11) en agua;

(b) preparar una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (11) del compuesto precipitado de Fórmula (11);

(c) preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (11) de la sal del compuesto de Fórmula (11); y (d) precipitar la forma de base libre del compuesto de fórmula (11) en n-heptano, antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (11), o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) , o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12) , o una de sus sales, se realiza en presencia de Na2SÜ3, preferentemente Na2SÜ3 molido.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) , o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12) , o una de sus sales, se realiza en presencia de N-metil-2-pirrolidona.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) , o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12) , o una de sus sales, se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente una atmósfera de N².

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) , o una de sus sales, con el compuesto de Fórmula (6), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (12) , o una de sus sales, se realiza a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 110 °C a aproximadamente 115 °C durante un tiempo de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 9 horas.

18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que comprende además preparar una sal del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales, preferiblemente una sal de oxalato del compuesto de Fórmula (12).

19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que comprende además preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (12) antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales.

20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que comprende además precipitar el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, en un disolvente orgánico no polar antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales, preferentemente el disolvente orgánico no polar es n-heptano.

21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que comprende además uno o más de:

(a) preparar una sal del compuesto de Fórmula (12);

(b) preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (12) de la sal del compuesto de Fórmula (12); y (c) precipitar el compuesto en forma de base libre de Fórmula (12) en un disolvente orgánico no polar, antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales.

22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, que comprende además uno o más de:

(a) preparar una sal de oxalato del compuesto de fórmula (12);

(b) preparar una forma de base libre del compuesto de Fórmula (12) de la sal de oxalato del compuesto de Fórmula (12); y

(c) precipitar el compuesto en forma de base libre de Fórmula (12) en n-heptano, antes de desproteger el compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, para preparar el compuesto de Fórmula (1), o una de sus sales.

23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, donde la proporción de equivalentes en masa de TFA al compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 16:1, preferiblemente de aproximadamente 8:1.

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas, preferiblemente aproximadamente 5 horas, más preferiblemente aproximadamente 3 horas.

25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, donde la desprotección del compuesto de Fórmula (12), o una de sus sales, comprende:

formar una primera mezcla del compuesto de fórmula (12) con ácido trifluoroacético puro (TFA);

añadir agua a la primera mezcla a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C para formar una segunda mezcla;

volver a poner en suspensión la segunda mezcla durante un tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C;

filtrar la segunda mezcla para proporcionar un filtrado;

añadir agua al filtrado a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C para formar una tercera mezcla.

volver a poner en suspensión la tercera mezcla a una temperatura de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 15 °C durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas; y

filtrar la tercera mezcla para proporcionar un primer sólido residual.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, que comprende además:

agregar etanol al primer sólido residual para formar una cuarta mezcla;

volver a poner en suspensión la cuarta mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas;

filtrar la cuarta mezcla para proporcionar un segundo sólido residual;

añadir agua al segundo sólido residual para formar una quinta mezcla;

volver a poner en suspensión la quinta mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante un tiempo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 1,5 horas;

agregar una base a la quinta mezcla para formar una sexta mezcla;

volver a poner en suspensión la sexta mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 7 horas;

filtrar la sexta mezcla para proporcionar un tercer sólido residual;

añadir agua al tercer sólido residual para formar una séptima mezcla;

volver a poner en suspensión la séptima mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante un tiempo de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 8 horas;

filtrar la séptima mezcla para proporcionar un cuarto sólido residual;

añadir agua al cuarto sólido residual para proporcionar una octava mezcla;

volver a poner en suspensión la octava mezcla;

filtrar la octava mezcla para proporcionar un quinto sólido residual;

añadir isopropanol al quinto sólido residual para formar una novena mezcla;

volver a poner en suspensión la novena mezcla a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas; y

filtrar la novena mezcla para proporcionar un sexto sólido residual.