JP2005538183A - 薬剤耐性細菌による感染症の治療方法 - Google Patents

薬剤耐性細菌による感染症の治療方法 Download PDF

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Abstract

哺乳類に、二本鎖DNAの副溝で非共有結合により結合する化合物を有効量投与することにより、哺乳類におけるグラム陽性細菌による感染症を治療するための方法を提供する。化合物は多くのDNA結合パラメータにより同定され、多くの場合、多環芳香族化合物である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2001年9月13日に出願された米国特許出願第60/322,704号の恩典を主張する。この出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援の研究または開発下で行われた本発明の権利についての声明
米国政府はDAPRA助成金番号N65236-99-1-5427号の下、本発明について一定の権利を有する。
コンパクトディスク上で提出した「配列表」、表、またはコンピュータプログラム表付属書類の言及
多くの化合物は、天然のものであっても合成されたものであっても、二本鎖核酸、とりわけ二本鎖デオキシリボ核酸(「dsDNA」)に結合することが見出されている。その構造により、化合物は核酸の異なる部分に結合する。主溝に結合するものもあれば、副溝と結合するものもある。さらに隣接する塩基対の間に介在するものもある。結合モードを組み合わせもまた周知であり、この場合化合物は核酸の複数の部位との結合相互作用を有する。
ある一定のdsDNA結合化合物を使用して医療目的で遺伝子の発現を調節することができる。疾患が遺伝子(例えば、癌遺伝子)の過剰発現または望ましくない発現により特徴付けられる場合、そのような化合物を遺伝子または遺伝子のプロモーター部位に結合させることにより遺伝子の発現を完全にまたは部分的に抑制することにより疾患を治療してもよい。菌類、細菌およびウイルスなどの病原体による感染症は、病原体の増殖または存在/生存に必要不可欠な遺伝子の発現に影響する化合物により対処してもよい。
用途が何であれ、化合物はdsDNAに強く結合しなくてはならず、一般に、結合定数が少なくとも106M-1、好ましくは少なくとも約109M-1で結合することを意味する。しかしながら、治療、抗感染または他の用途のいずれにおいても、結合強度だけが効能を決めるわけではない。例えば、細胞取り込み、安定性、毒性、結合特異性などを含む多くの他の因子が関わっている。1つの特性において許容される、または優れている化合物で、他の特性が致命的に欠如していることもある。このように、そのような用途において使用するための新規クラスの核酸結合化合物を開発することが引き続き必要である。
発明の簡単な概要
1つの局面では、本発明は、哺乳類に二本鎖DNAの副溝で非共有結合により結合する化合物を有効量投与することにより、哺乳類においてグラム陽性細菌による感染症を治療するための方法であって、該化合物が：
i)(a)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGCAAAAA；
(b)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGACAAAAA；
(c)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGTACAAAAA；
(d)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AGTACT；
(e)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATACT；
(f)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ATTACT；
(g)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列TGACAATTAAT；
(h)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列GACAATTAATCA；
(i)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATTAATCAT；
(j)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTA；および
(k)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTAAT；
のうちの少なくとも1つに対し100nM以下の解離定数で結合し；
ii)エンテロコッカス・ファエシウム(Enterococcus faecium)ATCC51559、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニア(Streptococcus pneumoniae)ATCC51422のうちの少なくとも1つに対し2μg/mL以下のMICを示し；
iii)カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)ATCC38247に対し32μg/ml以上のMICを示し；かつ
iv)100〜約1100の分子量を有する；
方法を提供する。
関連する局面では、本発明は、化合物が16以上の活性比X/Y(Xはカンジダ・アルビカンスATCC38247に対する化合物のMICであり、Yはエンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422に対するMICうち最も低い化合物のMICである)を有する、上記方法を提供する。
さらに他の局面では、本発明は、化学式：
A-((Li)p-Ari)n-Lx-B （I）
(式中、
Aは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、非置換アミノ基、またはモノもしくはジ-アルキルアミノ基であり；
下付き文字のnは2〜7の整数であり；
各々の場合における下付き文字のpは0〜1の整数であり、各結合基(Li)の有無を示し；
各Liは結合基であり、ここで上付き文字のiは1〜nの整数を示し、各結合基は他の結合基と同じであっても異なってもよく、-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、ここでRはそれぞれ(C1〜C6)アルキルであり；
Ariは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで上付き文字iは1〜nの整数であり、各アリールまたはヘテロアリール基により占有されているAから離れた位置を示し、各Ar基は他の任意のAr基と同じであっても異なってもよく；
Lxは-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせから選択される結合基であり；かつ
Bは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、および非置換アミノ基またはモノ-もしくはジ-アルキル基から選択されるメンバーである)
を有する、細菌感染症の治療に有益な化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、
i)(a)〜(k)において上述した標的配列の少なくとも1つに、100nM以下の解離定数で結合し；
ii)エンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422の少なくとも1つに対し、2μg/mL以下のMICを示し；
iii)カンジダ・アルビカンスATCC38247に対し32μg/ml以上のMICを示し；かつ
iv)100〜約1100の分子量を有する。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、完全な開示を読めば当業者には明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
略語および定義
「アルキル」という用語は、それだけでまたは他の置換基の一部として、特に記載がなければ、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和されてもよく、モノ-またはポリ不飽和であってもよく、2価および多価ラジカルを含むことができ、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C1〜C10は1〜10の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチルなどの官能基、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体および異性体が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合もしくは三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル(crotyl)、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および高次同族体および異性体が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それだけでまたは他の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるように、アルカン由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は1〜24の炭素原子を有し、本発明では10またはそれ未満の炭素原子を有する官能基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は短鎖アルキルまたはアルキレン基であり、一般に6またはそれ未満の炭素原子を有する。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)という用語は、それらの従来の意味で使用されており、それぞれ、酸素原子、アミノ基、硫黄原子を介して、分子の残りに付着されたアルキル基を示す。
「ヘテロアルキル」という用語は、それだけでまたは他の用語とともに、特に記載がなければ、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、規定の数の炭素原子、およびからO、N、SiおよびSからなる群から選択される1〜3のヘテロ原子から構成され、窒素および硫黄原子は選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は選択的に4級としてもよい。ヘテロ原子O、NおよびSはヘテロアルキル基の任意の内部位に配置してもよい。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置してもよく、例えば分子の残りにアルキル基が付着される位置が挙げられる。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-O-CH3、および-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられる。最大2つのヘテロ原子は連続されてもよく、例えば、-CH2-NH-O-CH3および-CH2-O-Si(CH3)3である。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それだけでまたは他の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示されるように、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有することができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の配向は含まれない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それだけでまたは他の用語と共に、特に記載がなければ、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状変形物を示す。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は複素環が分子の残りに付着される位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それだけでまたは他の置換基の一部として、特に記載がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（C1〜C4）アルキル」という用語はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-シクロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、特に記載がなければ、単環または、共に縮合させた、または共有結合により連結させた複数の環(最大3環まで)とすることができるポリ不飽和、典型的には芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSから選択される0〜4のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を示し、ここで窒素および硫黄原子は選択的に酸化され、窒素原子は選択的に4級とされる。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残りに付着させることができる。アリールおよびヘテロアリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は下記許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用する場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記のようにアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。このように、「アリールアルキル」という用語はアリール基がアルキル基に付着されたラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことを意味し、そのようなアルキル基には炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子に置換されているアルキル基が含まれる(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)。
上記用語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、示したラジカルの置換および非置換形態の両方を含むことを意味する。各型のラジカルに対する好ましい置換基は以下に示す。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる官能基を含む)に対する置換基は、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-CNおよび-NO2から選択される様々な官能基とすることができ、その数は0〜(2m'+1)の範囲であり、m'はそのようなラジカル中の総炭素数である。R'、R''およびR'''はそれぞれ、水素、非置換(C1〜C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3ハロゲンにより置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール(C1〜C4)アルキル基を示す。R'およびR''が同じ窒素原子に付着される場合、窒素原子と共に結合され5-、6-または7-員環を形成することができる。例えば、-NR'R''は1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。置換基についての上記説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)およびアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)などの官能基を含むことを意味することは理解されるであろう。好ましくは、置換アルキルおよびヘテロアルキル基は1〜4の置換基、より好ましくは1、2または3の置換基を有する。ペルハロアルキル基(例えば、ペンタフルオロエチルなど)は例外であり、これらもまた好ましく、本発明により企図される。
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1〜C4)アルコキシ、およびペルフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され、数は0〜芳香族環系の開いた原子価(オープンバレンス：open valence)の総数の範囲であり、R'、R''およびR'''はそれぞれ、水素、(C1〜C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1〜C4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ-(C1〜C4)アルキルから選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は化学式-T-C(O)-(CH2)q-U-の置換基により選択的に置換されてもよく、ここでTおよびUはそれぞれ、-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0〜2の整数である。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は化学式-A-(CH2)ｒ-B-の置換基により選択的に置換されてもよく、ここでAおよびBはそれぞれ、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、rは1〜3の整数である。そのように形成された新規環の単結合の1つは選択的に二重結合で置換してもよい。また、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は化学式-(CH2)s-X-(CH2)t-の置換基により選択的に置換されてもよく、ここでsおよびtはそれぞれ0〜3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。-NR'-および-S(O)2NR'-における置換基R'はハロゲンまたは非置換(C1〜C6)アルキルから選択される。
本明細書で使用されるように、「ヘテロ原子」という用語は酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)および珪素(Si)を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で記述した化合物について見出された特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物がかなり酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基(純粋または適した不活性溶媒に溶解)と接触させることにより、塩基添加塩が得られる。薬学的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物がかなり塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の酸(純粋または適した不活性溶媒に溶解)と接触させることにより、酸添加塩が得られる。薬学的に許容される酸添加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸(monohydogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる(例えば、Berge、S.M.ら「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19を参照のこと)。本発明のある特定の化合物は塩基性および酸性両方の官能基を含み、これにより化合物は塩基添加塩または酸添加塩のいずれかに変換される。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させることにより、および従来の様式で親化合物を単離することにより再生させてもよい。化合物の親形態は様々な塩形態と、極性溶媒中での溶解性などの物理特性が異なるが、その他の点では、本発明の目的に対し、塩は化合物の親形態と等価である。
塩形態の他に、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で記述した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物を提供する。さらに、プロドラッグはエキソビボの環境において化学または生化学方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適した酵素または化学試薬を備えた経皮パッチリザーバ中に置かれると、本発明の化合物に徐々に変換される。
本発明のある化合物は溶媒和されていない形態で、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。本発明のある化合物は複数の結晶またはアモルファス形態で存在してもよい。一般に、全ての物理形態は本発明により企図された使用に対し等価であり、本発明の範囲内にあるよう意図される。
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する1つまたは複数の原子で不自然な比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射標識してもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
下記の議論において、核酸としてdsNDAに言及しているが、本発明はdsDNAに限定されるものではなく、他の核酸、すなわちリボ核酸に適用可能であることは理解されるべきである。
概説
過去20年にわたり、病院環境ではグラム陰性細菌の支配からグラム陽性細菌への支配へとシフトしており、そのため現在では、グラム陽性細菌が入院患者における血流感染の約70％の原因となっている。そのような支配の変化は米国だけでなく、欧州でも報告されており、おそらく世界的な現象である。
さらに、異なるクラスの抗体に対する様々な細菌株の耐性が驚くほど増加しており；例えば、いくつかの病院では、黄色ブドウ球菌感染症の50％がメチシリン耐性株により引き起こされる。これらの株のほとんどが、マクロライドおよびキノロンに対しても耐性を有する。これらの場合、患者はグリコペプチドバンコマイシンにより治療しなければならない。大量のバンコマイシンを使用したことにより、薬物に対する感受性が減弱した黄色ブドウ球菌株が出現している。さらに、バンコマイシン耐性レベルが高い腸球菌が現在では主な誘発因を構成している。したがって、グラム陽性細菌に対する活性を有する抗生物質、特に新規作用機序を有し周知の薬物に対し交差耐性を有さない作用薬に対する要求が増大している。
本発明は細菌DNAの副溝で主に相互作用することが見出された多くの化合物がある一定の共通構造、ならびに機能特徴、特にグラム陽性細菌に対する殺菌作用を共有するという驚くべき発見に由来する。したがって、そのような化合物のスクリーニングをするためにアッセイ法を開発し、そのような化合物を使用するための方法を提供する。
理論に縛られること無く、本明細書で提供された化合物は標的細菌のDNA、特にその副溝に結合すると考えられる。二重らせんDNA(二本鎖DNA、B-DNA、またはβ-DNAとも呼ばれる)はその長さに沿って2つのらせん溝を有し、塩基の縁が溝の床を形成し、糖およびリン酸バックボーン残基が溝の壁を形成する。バックボーン残基の非対称性により2つの溝は同じサイズとはならない。より大きな溝(主溝)は幅が約11.6Å、深さが約8.5Åであり、より小さな溝(副溝)は幅が約6.0Å、深さが約8.2Åである。A、TリッチdsDNA領域では、副溝はより狭くなり、伝えられるところによれば、3〜4Åの範囲である。Neidle、Nat.Prod.Rep.、2001、18、291-309を参照のこと。本明細書で提供される化合物は三日月形状であり、立体構造が適合し、これにより副溝内に位置することができる。分子構造および副溝の幅により、化合物はそれぞれ副溝内で結合してもよく(1:1様式)、または化合物は他の化合物と隣り合って結合してもよい(2:1様式)。結合は配列選択的であってもよく、すなわち、化合物は特別なDNA配列を認識し選択的に結合する。本明細書内で同定された結合部位は-AおよびTが優勢である-細菌遺伝子のプロモーター配列、典型的にはA、Tリッチである、との同一性または類似性に対し選択されている。化合物が標的部位に結合すると、おそらく必要不可欠な転写調節因子または酵素の結合をずらすまたは阻害することにより、対応する細菌遺伝子の転写に必要な複合体の形成が阻害され、遺伝子の抑制またはシャットダウンが起こる。複数の必要不可欠な細菌遺伝子を抑制することにより、本明細書の化合物は最終的に細菌死を引き起こすと考えられる。複数の遺伝子が影響を受けるので、細菌は耐性を発現することがより困難となる。さらに、抗真菌活性は他の真核細胞における細胞傷害効果の予測となることがある、したがって、この抗菌化合物は抗真菌活性を減弱させる(カンジダ・アルビカンスATCC38247に対する活性により決定される)。
特定の態様の説明
細菌遺伝子発現を減弱させるための方法
上記のより一般的な説明を考慮して、本発明は、1つの局面で、哺乳類に二本鎖DNAの副溝で非共有結合により結合する化合物を有効量投与することにより、哺乳類においてグラム陽性細菌による感染症を治療するための方法であって、該化合物が：
i)(a)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGCAAAAA；
(b)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGACAAAAA；
(c)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGTACAAAAA；
(d)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AGTACT；
(e)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATACT；
(f)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ATTACT；
(g)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列TGACAATTAAT；
(h)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列GACAATTAATCA；
(i)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATTAATCAT；
(j)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTA；および
(k)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTAAT；
のうちの少なくとも1つに対し100nM以下の解離定数で結合し；
ii)エンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422のうちの少なくとも1つに対し2μg/mL以下のMICを示し；
iii)カンジダ・アルビカンスATCC38247に対し32μg/ml以上のMICを示し；かつ
iv)100〜約1100の分子量を有する
方法を提供する。
上記方法に関し特に注目すべきは、細菌遺伝子発現を減少させるために有益な結合剤に対し標的とすることができる特定の配列の同定である。配列番号：I、IIまたはIIIの二本鎖DNA(各相補鎖)と接触すると、化合物が上記解離定数で結合し、示した残基と少なくとも50％、より好ましくは60％、70％、80％または90％の重なりを示す場合、化合物は1つまたは複数の上記標的配列に結合すると考えられる。最も好ましい態様では、化合物は示した残基と100％の重なりを示す。本明細書で提供した化合物により標的とされたDNAの配列は、MPEフットプリントを使用して、またはDNA分解酵素およびMPEフットプリンティングを使用して親和性および標的配列を決定することによりヌクレオチド解像度まで決定することができる(Van Dykeら、Nucl.Acids Res.(1983) 11:5555およびVan Dykeら、Science(1984)225:1122を参照のこと)。
細菌感染症と診断されたヒトおよび他の動物において細菌感染症を治療する、またはそれに対処するための治療上の使用では、上記機能特性を有する、または都合よく下記化学式(I)を有する化合物が投与される。化合物の典型的な投与はその薬学的組成物の形態において実施され、そのような投与は経口的、非経口的および/または局所的に、ある濃度、すなわち、抗菌的に有益な、治療を受ける動物における活性成分の量、すなわち血液レベルが得られ、それが維持されるような用量で実施される。一般に、そのような抗菌的に有益な活性成分の用量は約0.1〜約100mg/体重kg/日、より好ましくは約3.0〜約50mg/体重kg/日の範囲である。用量は患者の要求、治療すべき細菌感染症の重篤度、および使用する特別の化合物により変動してもよいことは理解すべきである。また、望ましい血液レベルに直ちに達成させるためには上記上限レベルを超えて投与初期量を増大させてもよいこと、初期量を最適量より少なくしてもよいこと、および1日用量は特別な状況により治療期間中に徐々に増大させてもよいことは理解すべきである。所望であれば、1日用量は投与のために複数の用量、例えば、1日あたり2〜4回に分割してもよい。
本発明による化学式(I)の化合物は非経口的に、すなわち注入により、例えば静脈注射により、または他の非経口投与経路により投与される。非経口投与のための薬学的組成物は一般に、例えば注入用水および、例えばpH約3.5〜6の適当な緩衝等張溶液などの薬学的に許容される液体担体中に溶解された溶解塩(酸添加塩または塩基塩)として化学式(I)による化合物を、薬学的に許容される量で含む。適した緩衝剤としては、2〜3例挙げると、例えば、オルトリン酸3ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N-メチルグルカミン、L(+)-リシンおよびL(+)-アルギニンが挙げられる。化学式(I)による化合物は一般に、約1mg/mL〜約400mg/mLの範囲の薬学的に許容される注入可能な濃度を提供するのに十分な量で、担体中に溶解される。得られた液体薬学的組成物を投与すると上記抗菌的に有効な量の用量が得られる。本発明による化学式(I)の化合物は固体および液体投与形態で経口的に都合よく投与される。
ある態様では、化合物は、抗菌または抗微生物薬のいずれかである第2の薬剤と共に投与される。本組成物および方法において有益な抗菌薬としては、一般にβ-ラクタム抗生物質およびキノロン抗生物質が挙げられる。より特定的には、薬剤はナフィシリン、オキサシリン、ペニシリン、アモキサシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、リファムピン、ミノシクリン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、エリスロマイシン、バノマイシンまたはこれらの類似体とすることができる。本発明の組成物および方法において有益な抗菌薬としては一般に、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファセタミド、スルフィソキサゾール、スルファジアジン、ペニシリン(例えば、ペニシリンGおよびV、メチシリン、オキサシリン、ナフィシリン、アンピシリンアモキサシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリンおよびピペラシリン)、セファロスポリン(例えば、セファロチン、セファキソリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシン、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタン、セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフタジジムおよびセフェピム)、アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシンなど)、テトラサイクリン(例えば、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリン)、マクロライド(例えば、クリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン)などが挙げられる。
薬学的組成物
本明細書で記述し、提供される化合物、ならびに以上で確立した基準を用いて同定される化合物は多くの薬学組成物中で調製することができる。特に、化合物は様々な経口、局所および非経口投与形態で調製、投与することができる。このように、本発明の化合物は注射により、すなわち、静脈注射、筋内注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸内注射または腹腔内注射により投与することができる。また、本明細書で記述した化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。したがって、本発明はまた薬学的に許容される担体または賦形剤および化学式(I)の化合物または化学式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物から薬学組成物を調製するためには、薬学的許容される担体は固体または液体のいずれかとすることができる。固体形態調製物としては粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈薬、香味薬、結合薬、保存薬、錠剤崩壊薬、またはカプセル化材料としても作用することができる1つまたは複数の物質とすることができる。
粉末中では、担体は細かく分割された固体であり、細かく分割された活性成分との混合物中に存在する。錠剤では、活性成分は、必要とされる結合特性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉末および錠剤は好ましくは5％または10％〜70％の活性化合物を含む。適した担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリム、低融点ろう、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むものであり、これによりカプセルが提供され、カプセル中では活性成分が他の担体と共に、または他の担体無しで、担体により取り囲まれ、このように活性成分と担体とが合体される。同様に、カシェ剤およびトローチが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびトローチは経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。
坐薬を調製するために、低融点ろう、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、撹拌により活性成分をその中に均一に分散させる。融解均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ込み、冷却させ、これにより固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注入のためには、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤化することができる。
経口使用に適した水溶液は活性成分を水に溶解し、要求通り、適した着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に適した懸濁水溶液は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより作製することができる。
使用直前に、経口投与のために液体形態調製物に変換されるように意図された固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
薬学的調製物は好ましくは単位投与形態とされる。そのような形態では、調製物は適当な量の活性成分を含む単位用量にさらに分割される。単位投与形態はパッケージ調製物、別個の量の調製物を含むパッケージ、例えば、パック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末とすることができる。また、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ自体とすることができ、または適当な数のパッケージ形態のこれらのうちの任意のものとすることができる。
単位用量調製物中の活性成分量は、活性成分の特別な用途および効能により、変動させてもよく、または0.1mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜100mgに調節してもよい。所望であれば、組成物はまた他の適合する治療薬を含むことができる。
細菌遺伝子発現を阻害するための化合物
本発明の方法において使用することができる化合物の1つのクラスは以下の化学式：
A-((Li)p-Ari)n-Lx-B （I）
(式中、
Aは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、非置換アミノ基、またはモノもしくはジ-アルキルアミノ基であり；
下付き文字のnは2〜7の整数であり；
各々の場合における下付き文字のpは0〜1の整数であり、各結合基(Li)の有無を示し；
各Liは結合基であり、ここで上付き文字のiは1〜nの整数を示し、各結合は他の結合基と同じであっても異なってもよく、-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、ここでRはそれぞれ(C1〜C6)アルキルであり；
Ariは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基であり、ここで上付き文字iは1〜nの整数であり、各アリールまたはヘテロアリール基により占有されているAから離れた位置を示し、各Ar基は他の任意のAr基と同じであっても異なってもよく；
Lxは-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせから選択される結合基であり；および
Bは置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、および非置換アミノ基またはモノ-もしくはジ-アルキルアミノ基から選択されるメンバーである)
を有する。上記式は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ形態、保護形態および異性体の混合物をすべて含むことをさらに意味する。
このように、化学式(I)は、例えば、下記化学式：
Figure 2005538183
を有する多環芳香族化合物を含む。
多くの成分が本発明の方法において使用するために好ましい。
最初に下付き文字nについて考えると、好ましい態様ではnは2〜5である。より好ましくは、nは2、3または4である。
最初の末端基Aは、上記のように、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、またはアミノ基(非置換アミノ基またはモノ-もしくはジ-アルキルアミノ基のいずれかである)とすることができる。1つの群の態様では、Aはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ベンゾチエニル、2-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、2-インドリル、1-イソキノリル、2-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリルから選択される置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基である。より好ましくは、Aは置換もしくは非置換チエニル基、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置換ベンゾチエニル基、または置換もしくは非置換イソキノリニル基である。Aが置換チエニル、フェニル、ベンゾチエニルまたはイソキノリニル基である態様では、置換基は好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルケニル、およびハロ(C2〜C6)アルキニルから選択される。より好ましくは、置換基はF、Cl、Br、ニトロ、シアノおよびハロ(C1〜C6)アルキルから選択される。最も好ましくは、置換基はF、ClまたはBrである。特に好ましいA基は、4,5-ジブロモ-2-チエニル、3-クロロ-2-チエニル、3-フルオロ-2-チエニル、3-クロロ-2-ベンゾチエニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、およびイソキノリニルである。
化学式Iの結合基成分(例えば、L1、L2、L3など)としては、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、-NH-、-NR-、(C1〜C6)ヘテロアルキレンおよびこれらの組み合わせが挙げられ、式中、Rは選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換された(C1〜C6)アルキルである。上記提供した結合基では、特別な配向は含まれない。例えば、-CONH-というと、-NHCO-を含むことを意味する。さらに、「およびそれらの組み合わせ」という用語は、成分の組み合わせ(例えば、2、3または4成分)を示し、それらの成分は同じであっても異なってもよく、例えば、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-(C1〜C6)アルキレン-SO2NH-、および-CONR-(C1〜C6)アルキレン-SO2NR-が挙げられる。特に好ましい結合基は、-CONH-、-CONR-および-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-である。
次に本発明の抗菌薬のAr成分について考えると、各Arは同じであっても異なってもよく、好ましくはピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチオフェンおよびインドールの置換または非置換形態から選択される。特に好ましいAr成分は、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ベンゾチソフェン、イソキノリン、ピリジンおよびベンズイミダゾールの置換または非置換形態から選択される。これらのAr基が置換される場合、置換基は一般にハロゲンまたは置換もしくは非置換(C1〜C6)アルキル基である。態様の1つの群では、置換基は非置換(C1〜C6)アルキル基、より好ましくは非置換(C1〜C4)アルキル、および最も好ましくはメチルまたはエチル基である。態様の他の群では、置換基は置換(C1〜C6)アルキル基であり、ここでアルキル基上の置換基はピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピランおよびフランから選択される5-または6-員の非置換複素環である。Ar成分上の特に好ましい置換基は2-(N-モルホリニル)エチル、2-(N-ピペリジニル)エチルおよび2-(N-ピロリジニル)エチルである。
記号Lxはさらに別の結合基成分を示す。一般に、この結合基は上記結合基のいずれかと同じであっても異なってもよい。好ましい態様では、Lxは-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-(C1〜C6)アルキレン-SO2NH-、および-CONR-(C1〜C6)アルキレン-SO2NR-から選択される。特に好ましい態様では、Lxは-CONH-、-CONR-、(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、および-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンから選択される。最も好ましい態様では、Lxは-CONH-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-、および-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンから選択される。
化学式(I)中の文字Bは第2の末端基を示し、置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは非置換複素環基、またはアミノあるいはモノ-もしくはジ-アリールアミノ基とすることができる。置換または非置換アリールもしくはヘテロアリール基は好ましくは窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピリジン、チアゾール、イソチアゾール、ピロール、キノリンいまたはイソキノリンである。より好ましくは、置換または非置換ヘテロアリール基はピリジン、チアゾールまたはイソチアゾールである。ヘテロアリール基のための好ましい置換基は直鎖または分枝の非置換(C1〜C6)アルキル基である。同様に、置換または非置換複素環基は窒素含有複素環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリンおよびヘキサメチレンイミン(ホモピペリジン)である。好ましくは、これらの複素環のそれぞれはLxへの付着点以外では非置換である。
特に好ましい態様の1つの群では、本方法で使用する化合物は化学式：
A-L1-Ar1-L2-Ar2-L3-Ar3-L4-Ar4-Lx-B (Ia)
を有する。
特に好ましい態様のこの群では、Aは置換または非置換チオフェン、置換または非置換チアゾール、および置換または非置換ベンゾチオフェン(チアナフテン)から選択される。より好ましくは、Aは置換または非置換チオフェン、さらに好ましくは置換チオフェンである。最も好ましい態様では、Aはハロゲン置換チオフェンである。L1は好ましくは、-CONH-、-CONR-、(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-または-CONR-(C1〜C6)アルキレン-である。より好ましくは、L1は-CONH-または-CONR-、最も好ましくは-CONH-である。第1のアリール基、Ar1は好ましくはピロール、チアゾール、イソチアゾールおよびイソキサゾールから選択される5-員のヘテロアリール部分である。より好ましくは、Ar1は置換または非置換ピロールであり、ここで置換基は、存在すればハロゲンまたは(C1〜C4)アルキルである。最も好ましい態様では、Ar1はN-メチルピロールであり、結合基はピロール環の2-位および4-位で付着される。化学式(Ia)に従って続けると、L2は好ましくは、-CONH-、-CONR-、(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-または-CONR-(C1〜C6)アルキレン-である。より好ましくは、L2は-CONH-または-CONR-、最も好ましくは-CONH-である。Ar2、Ar3およびAr4の各々に対する好ましい官能基はAr1に対し好ましい官能基と同じである。L3は好ましくは、アミド基とアルキレン基とを結合する結合基である。したがって、L3は-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-(C1〜C6)アルキレン-CONH-および-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンから選択される結合基である。L3結合基の各々において、アルキレン部分は好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン、より好ましくはエチレンである。化学式(Ia)の最も好ましい態様では、L3は-CONH-(C2〜C4)アルキレン-CONH-である。化学式(Ia)のL4の好ましい態様はL2に対し上記で提供したものと同じである。結合基Lxは、L3のように、好ましくはアミド基とアルキレン基とを結合させたものである。特に、Lxは好ましくは、-CONH-(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンおよび-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンである。より好ましくは、Lxは-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-(C1〜C6)アルキレンである。さらに好ましくは、Lxは-CONH-(C1〜C3)アルキレン-CONH-(C2〜C5)アルキレンである。好ましい態様のこの群内では、アルキレン基は好ましくは直鎖状または分枝状であり、選択的に、ハロゲン、メチルまたはエチルである1〜3の置換基により置換される。
文字Bは末端官能基を示し、好ましくはジアルキルアミンまたは窒素複素環(例えば、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、ピロリジン、またはチオモルホリン)である。Bがジアルキルアミンである好ましい態様では、-NR1R2(R1およびR2は同じであっても異なってもよく、それぞれ1〜4の炭素原子を有する)が最も好ましい。Bが窒素複素環を示す好ましい態様では、非置換ピペリジンが最も好ましい。
化学式(Ia)の成分の各々について好ましい官能基を提供してきたが、当業者であれば、これらの好ましい官能基のある組み合わせが特に好ましいことは理解されるであろう。例えば、特に好ましい態様の1つの群では、Aはハロゲン置換チオフェン(例えば、4-ブロモチオフェンまたは4,5-ジブロモチオフェン)であり；Ar1、Ar2、Ar3およびAr4はそれぞれ、2-位および4-位で付着された結合基を有するN-メチルピロールであり；L1、L2およびL4はそれぞれ-CONH-であり；L3は-CONH-(C2〜C4)アルキレン-CONH-であり; Lxは-CONH-(C1〜C3)アルキレン-CONH-(C2〜C5)アルキレンであり；およびBはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジン、ピロリジンおよびヘキサメチレンイミンから選択される。
特に好ましい態様の他の群では、本方法で使用される化合物は化学式：
A-L1-Ar1-L2-Ar2-L3-Ar3-Lx-B (Ib)
を有する。
特に好ましい態様のこの群では、Aは置換または非置換チオフェン、置換または非置換ベンゼン、置換または非置換イソキノリン、置換または非置換チアゾール、置換または非置換ベンゾチオフェン(チアナフテン)および置換または非置換5-〜7-員窒素複素環(例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン)から選択される。より好ましくは、Aは置換チオフェン、置換ベンゼン、非置換イソキノリン、置換ベンゾチオフェン(チアナフテン)または置換もしくは非置換6-員窒素複素環(例えば、ピペリジンまたはモルホリン)である。Aに対する好ましい態様のこの群では、置換基は、存在する場合、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、または(C1〜C4)アルキルである。最も好ましくは、置換基はF、ClおよびBrから選択されるハロゲンである。L1は好ましくは、-CONH-、-CONR-、(C1〜C6)アルキレン、-CONH-(C1〜C6)アルキレン-、-(C1〜C6)アルキレン-NH-または-NH-(C1〜C6)アルキレン-である。より好ましくは、L1は-CONH-、-CONR-、または-(C1〜C6)アルキレン-NH-、最も好ましくは-CONH-または-CH2CH2NH-である。残りのL基(Lx以外)は全て好ましくは-CONH-または-CONR-、最も好ましくは-CONH-である。
次に化学式(Ib)におけるアリール基について考えると、第1のアリール基、Ar1は好ましくはピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールおよびイソキサゾールから選択される5-員ヘテロアリール部分である。より好ましくは、Ar1は置換もしくは非置換ピロール、置換もしくは非置換チオフェン、置換もしくは非置換イソキサゾール、または置換もしくは非置換イソチアゾールであり、ここで、置換基が存在する場合、その置換基はハロゲンまたは(C1〜C4)アルキルである。最も好ましい態様では、Ar1はピロールおよびN-メチルピロール(ここで結合基はピロール環の2-位および4-位で付着される)；2-位および4-位で付着された結合基を有する非置換チオフェン;2-位および4-位で付着された結合基を有する4-クロロイソチアゾール;および3-位および5-位で付着された結合基を有するイソキサゾールから選択される。化学式(Ib)について続けると、Ar2およびAr3の各々に対する好ましい官能基はAr1に対し好ましい官能基と同じである。より好ましくは、Ar2およびAr3の各々は置換ピロール(ここで、置換基は窒素原子に付着され、(C1〜C4)アルキルおよびヘテロシクリル(C1〜C4)アルキルから選択される)である。さらに好ましくは、Ar2およびAr3はN-メチルピロール、N-(2-(N-モルホリノ)エチル)ピロールから選択される。結合基Lxは好ましくはアミド基またはアミド基とアルキレン基とを組み合わせたものである。特に、Lxは好ましくは-CONH-、-CONR-、-CONH-(C1〜C6)アルキレンおよび-CONH-(C1〜C6)アルキレン-CONH-である。より好ましくは、Lxは-CONH-または-CONH-(C1〜C6)アルキレンである。さらに好ましくは、Lxは-CONH-または-CONH-(C1〜C3)アルキレン-である。好ましい態様のこの群内では、アルキレン基は好ましくは直鎖状および非置換である。
文字Bは末端官能基を示し、好ましくは窒素複素環(例えば、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、ピロリジン、またはチオモルホリン)または、イソチアゾールおよびピリジンから選択されるヘテロアリール基である。Bが窒素複素環である好ましい態様では、非置換ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはヘキサメチレンイミンが最も好ましい。
化学式(Ib)の成分の各々に対し好ましい官能基を提供してきたが、当業者であれば、これらの好ましい官能基のある一定の組み合わせが特に好ましいことは理解されるであろう。例えば、特に好ましい態様の1つの群では、Aはハロゲン-置換チオフェン(例えば、3-クロロチオフェンまたは3-フルオロチオフェン)、3-クロロチアナフテン、2-フルオロ-4-クロロベンゼン、ピペリジン、イソキノリン、または2,4-ジフルオロベンゼンであり；Ar1、Ar2およびAr3はそれぞれN-メチルピロール、N-(2-(N-モルホリノ)エチル)ピロールまたは結合基が2-および4-位に付着した非置換ピロール、4-クロロイソチアゾール、チオフェン、イソキサゾールおよびイソチアゾールであり;L1、L2およびL3はそれぞれ、-CONH-であり;Lxは-CONH-(C1〜C3)アルキレン-であり;Bはモルホリン、チオモルホリン、3-メチルイソチアゾール、ピリジン、ピペリジンおよびヘキサメチレンイミンから選択される。
例示的な特定の化合物(1)〜(20)を、それぞれの概算分子量と共に図1〜4に示す。
ある一定の化合物について、下記化学式(I)においてさらに説明する。
Figure 2005538183
本発明の実施については、以下の実施例および手順を参照することによりさらに理解することができる。これらの実施例および手順は例として提供したものであり、限定するものではない。
化合物の合成-一般
ハロゲン化チオフェン-2-カルボン酸残基を有する化合物、例えば化合物1〜7および11〜12は、2001年4月26日に出願された「Halogen-Substituted Thienyl Compounds」と題する米国特許仮出願第60/286,454号(「‘454出願」)において記述された方法により合成することができる。この出願の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
化合物12および18のように、アリール-ベンズイミダゾール部分を有する化合物は、2001年6月13日に出願された「Aryl-Benzimidazole DNA-Binding Compounds」と題する米国特許仮出願第60/298,206号(「‘206出願」)において記述された方法により合成することができる。この出願の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
化合物13のように、イソチアゾール-3-カルボン酸残基を有する化合物は、2001年3月14日に出願された「Charged Compounds Comprising a Nucleic Acid Binding Moiety and Uses Therefor」と題する米国特許出願第09/808,729号(「‘729出願」)において記述された方法により合成することができる。この出願の開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の合成に適した合成技術を開示する他の文書としては、Dervanらの米国特許第6,090,947号(2000)(「‘947特許」);Kellyら、Proc.Nat'l Acad.Sci. USA、1996年7月、93、6981(「Kelly」);およびWadeら、J.Am.Chem.Soc.、1992、114、8783(「Wade」)が挙げられ、これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。一般に、'947特許は固相合成法に関し、KellyおよびWadeは溶液相合成法に関する。
化合物8〜10および14〜20のように、(典型的にはA-L1として)以下の官能基:
Figure 2005538183
のうちの1つを組み入れた合成化合物では、対応する市販のカルボン酸を、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、0.95当量)を用いて室温で30分間、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)の存在下でN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)またはN-メチルピロリドン(NMP)中で活性化させた。
化合物13のように、B-末端残基:
Figure 2005538183
を有する化合物の合成では、市販の5-アミノ-3-メチルイソチアゾールを使用した。これを、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HAPU)で活性化した所望のカルボン酸にカップリングさせた。HAPUはHBTUよりも活性化したエステルを形成させ、脂肪族アミンに比べ芳香族アミン基の反応性が低いことを補償する。いくつかの例では、カップリング反応はより高い温度で実施することができる。
HBTUおよびHATU活性化エステルを使用して本発明の化合物を合成することは、‘947特許、‘454、‘206および‘729出願ならびにWadeおよびKellyにおいて記述された手順に一般に従った。
ペンダントモルホリン基を有するピロールカルボキサミド残基の前駆体の合成
化合物16および17により例示されるペンダントモルホリン基を有するピロールカルボキサミド前駆体
Figure 2005538183
の導入のための前駆体合成手順の概略をスキームAに示す。
スキームA
Figure 2005538183
エステルA-2の合成
DMF(200mL)に溶解した、4-ニトロピロール-2-カルボン酸エチルA-1(20.00g、1.0当量)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(28.28g、1.4当量)、NaI(16.28g、1.0当量)およびK2CO3(28.78g、1.92当量)の混合物を60℃で10.5時間撹拌し、H2Oおよび飽和K2CO3水溶液の混合物(550/50mL)に注ぎ入れた。得られた溶液をAcOEtで抽出した(4×、各々200mL)。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させるとエステルA-2が淡黄色結晶として得られた(31.4g、97％)。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
酸A-3の合成
EtOH(100mL)およびH2O(100mL)中に溶解したエステルA-2(31.4g、1.0当量)およびKOH(8.13g、2当量)の懸濁液を室温(RT)で16時間撹拌した(1時間後に完全に溶解した)。混合物を1M HCl水溶液で酸性化しpH3.0とし、得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥させると、酸A-3が白色固体(23.0g、81％)として得られた。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
化合物A-5aおよびA-6aの合成
DMF(8mL)およびDIEA(2mL)に溶解した酸A-3(1.5g、1.0当量)およびHBTU(1.8g、1当量)の混合物をRTで1時間撹拌し、アミンA-4a(0.70mL、1.1当量)で処理し、15時間RTで撹拌した。溶液を氷水(150mL)に滴下し、AcOEt(5×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると化合物A-5aが茶色固体(1.6g、1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した)として得られた。粗生成物をAcOEt(50mL)に溶解し、10％ Pd-C(約100mg)で処理し、室温でH2下(1atm)48時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。濾液を真空濃縮し、Et2O(250mL)およびAcOEt(50mL)で希釈し、HCl(g)で1分処理した。溶媒を蒸発させると、化合物A-6aが橙色の固体(1.7g)として得られた。この固体をその後さらに精製することなく、‘454、‘206および‘729出願ならびにWadeおよびKellyにおいて記述された手順に一般に従う、化合物17などの化合物の調製に使用した。
化合物A-5bおよびA-6bの合成
DMF(8mL)およびDIEA(2mL)に溶解した酸A-3(1.5g、1.0当量)およびHBTU(1.8g、1当量)の混合物を室温で1時間撹拌し、アミンA-4b(0.75mL、1.1当量)で処理し、15時間RTで撹拌した。溶液を氷水(150mL)に滴下し、Et2O(3×)およびAcOEt(4×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると化合物A-5bが茶色固体(1.7g、1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致)として得られた。粗生成物をAcOEt(25mL)に溶解し、10％Pd-C(約50mg)で処理し、室温でH2下(1atm)24時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。濾液を真空濃縮し、Et2O(約125mL)で希釈し、HCl(g)で1分処理した。得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥すると、化合物A-6b(1.78g)が得られた。これをその後さらに精製することなく、‘454、‘206および‘729出願ならびにWadeおよびKellyにおいて記述された手順に一般に従う、化合物16などの化合物の調製に使用した。
イソチアゾールカルボキサミド残基に対する前駆体の合成
化合物19により例示されるイソチアゾールカルボキサミド残基
Figure 2005538183
の導入のための前駆体の合成のための手順の概要をスキームBにおいて示す。
スキームB
Figure 2005538183
化合物B-3の合成
DMF(2mL)およびDIEA(0.4mL)に溶解したニトロ酸B-1(300mg、1.2当量、J.Heindl、E.Schronder、H.-W.Kelm、Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica、1975、10、591-593、および本明細書の参考文献)およびHBTU(620mg、1.14当量)の混合物を37℃で18時間撹拌し、アミンB-2(204μL、1.0当量)で処理し、24時間RTで撹拌した。混合物をH2O(約40mL)で希釈し、AcOEt(3×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると化合物B-3が得られた(400mg、98％)。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
化合物B-4の合成
AcOEt(30mL)に溶解した化合物B-3(400mg、上記手順による粗生成物)および10％Pd-C(約500mg)の懸濁液をRTで24時間、H2下(1atm)で撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、固体をAcOEtで洗浄した。濾液を真空濃縮し、Et2Oで希釈し、HCl(g)で約1分処理した。得られた沈澱を濾過により回収し、乾燥すると、化合物B-4が淡黄色粉末(110mg、27％)として得られた。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した(約90〜95％純度)。さらに精製することなく、その後この物質を、‘454、‘206および‘729出願ならびにWadeおよびKellyにおいて記述された手順に一般に従う、化合物19などの化合物の合成に使用した。
さらに説明するために、本明細書で使用するための特定の化合物の合成を下記に示す。当業者であれば、これらの合成を参照することにより、必要な変更を加えて、様々な構造を合成することができることは理解されるであろう。
化合物(1)の合成
化合物(1)をスキームCで示した経路により合成した。スキームCのI部は中間体標識したBoc-Py-Py-OH(式中、Pyは、
Figure 2005538183
を示す)の合成を説明する。
スキームC:I部
Figure 2005538183
150mLのDMFに溶解したBoc-Py-OH(40g、167mmol)の溶液に、1.2当量のヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、27g、0.2mmol)、続いて1.2当量のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、40.4g、0.2mmol)を添加した。溶液を5時間、室温で撹拌した後、濾過によりDCCを除去し、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、50mL)で洗浄した。H-Py-OMe塩酸塩(34g、160mmol)、続いてトリエチルアミン(TEA、80mL)を添加し、反応物を50℃で10時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水(2L)の撹拌溶液に滴下し、溶液を4℃で一晩中放置した。得られた沈澱を真空濾過により回収し、一晩中乾燥させると、4-[t-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メチルピロール-2-(4-カルボキサミド)-1-メチルピロール-2-カルボン酸メチル(53g、収率83％)が得られた。エステルをメタノール(200mL)に溶解し、NaOH(3M、200mL)を添加し、得られた混合物を3時間50℃で撹拌した。過剰のメタノールを真空除去し、H2SO4を用いて得られた溶液を酸性化しpH3とした。得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥させると、Boc-Py-Py-OHが白色粉末として得られた(43g、収率90％)。
スキームCのII部は化合物(1)そのものの固相合成を説明する。開始点は市販のBoc-β-アラニン-PAM-樹脂(‘947特許も参照のこと)である。この樹脂はフェニルアセトアミドメチル(PAM)結合により樹脂に付着されたBoc-保護β-アラニル残基を有する。
Figure 2005538183
Boc-β-アラニン-PAM-樹脂
以後、便宜上、より簡潔な表記:
Figure 2005538183
を使用する。式中、βおよびPAMは、それぞれ、
Figure 2005538183
および
Figure 2005538183
を示す。
スキームC:II部
Figure 2005538183
Argonant Quest 210半自動化シンセサイザを使用した。この機器はそれぞれ10mLの容積の20の使い捨て反応容器を有し、反応容器は自動サイクルまたは手動により洗浄、加熱、混合および排出が可能である。洗浄サイクルAは3段階から構成され、段階1は各容器にNMP(5mL)を添加し、2分間混合し、圧縮窒素の制御流を使用して容器からNMPを排出する3つのサイクルであり、段階2および段階3は段階1と同じであるが、NMPの代わりにそれぞれメタノールおよびCH2Cl2を使用することが異なっている。洗浄サイクルBは洗浄サイクル1と同じ3段階を使用し、CH2Cl2、メタノールおよびNMPの順に使用する。カップリングサイクルは容器を37℃まで加熱し2時間混合する過程から構成される。開裂サイクルでは、容器を55℃または90℃のいずれかまで加熱し、12時間混合する。
第1のサイクルでは、Boc-β-アラニン-PAM-樹脂(C-1、200mg)を容器に入れ、手動によりCH2Cl2で洗浄した。手動により100％トリフルオロ酢酸（TFA、5mL）を添加し、20分間混合することにより保護Boc官能基をその後除去した。脱保護した樹脂を洗浄サイクルBを用いて洗浄した。その後、Boc-Py-Py-OH(125mg、0.34mmol)をNMP(0.66mL)およびTEA(0.33mL)に溶解したHBTU(121mg、0.34mmol)で活性化し、NMP/TEA(1.0mL)の2:1溶液中に溶解した脱保護樹脂に添加した。Quest自動化カップリング段階を使用し、その後に洗浄サイクルAを使用し、Boc-Py-Py-β-PAM樹脂(C-2)を得た。第2のサイクルでは、Boc-Py-Py-OHの代わりにBoc-β-アラニン-OH(65mg、0.34mmol)を使用し、他の全ての段階は同じとし、H-β-Py-Py-β-PAM樹脂(C-3)を形成した。第3のサイクルでは、第1のサイクルを繰り返し、Boc-Py-Py-β-Py-Py-β-PAM樹脂(C-4)を形成した。最後のサイクルでは、Boc-Py-Py-β-Py-Py-β-PAM樹脂に2,3-ジブロモチオフェン-5-カルボン酸を添加し、化合物C-4を脱保護し、洗浄サイクルBを用いて洗浄した。その後、2,3-ジブロモチオフェン-5-カルボン酸(98.4mg、0.34mmol)を活性化し、NMP/TEA(2:1、1.0mL)に溶解した脱保護樹脂に添加した。自動カップリング段階を使用し、続いて洗浄サイクルAおよびNMPを用いた手動洗浄を行い、2,3-ジブロモチオフェン-5-Py-Py-β-Py-Py-β-PAM樹脂(C-5)を得た。ジメチルアミノプロピルアミン(H-Dp、3mL)を添加し55℃で自動開裂サイクルを使用し樹脂から化合物を開裂させ、その後、調製用逆相HPLCにより精製し、化合物(1)を得、NMRにより特徴付けを行った。
類似する方法により、構造的に関連する化合物(2)〜(4)を合成することができる。
化合物(6)の合成
化合物(6)をスキームD、I部およびII部で示した経路により合成した。
スキームD:I部
Figure 2005538183
I部は中間体Boc-Py-Py-Py-Mp(D-4)の合成に関連する。
150mLのDMFに溶解したBoc-Py-Py-OH（D-1、60.4g、167mmol）の溶液に、1.2当量のHOBt(27g、0.2mmol)、続いて1.2当量のDCC(40.4g、0.2mmol)を添加した。溶液を5時間、室温で撹拌し、その後、DCCを濾過により除去し、続いてDMF(50mL)を用い洗浄した。H-Py-OMe塩酸塩(D-2、34g、160mmol)、続いてTEA(80mL)を添加し、反応物を50℃で10時間、撹拌した。その後、反応混合物を氷水(2L)の撹拌溶液に滴下し、溶液を4℃で一晩中放置した。得られた沈澱を真空濾過により回収し、一晩中乾燥させると、4-[t-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メチルピロール-2-[4-カルボキサミド-1-メチルピロール-2-(4-カルボキサミド-1-メチルピロール)]-2-カルボン酸メチルが得られた。エステルをメタノール(200mL)に溶解し、NaOH(3M、200mL)を添加し、得られた混合物を3時間、50℃で撹拌した。過剰のメタノールを真空除去し、得られた溶液をH2SO4を用いて酸性化しpH3とした。得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥させると、Boc-Py-Py-Py-OH(D-3)が白色粉末として得られた。
Boc-Py-Py-Py-OH(D-3、0.1mmol、1当量)を、50mLのDMFおよび25mLのTEAに溶解したHBTU(0.095mmol、0.95当量)で約45分、RTで活性化する。N-(2-アミノエチル)-モルホリン(0.12mol、1.2当量)を混合物に添加し、反応物を37℃で一晩中撹拌する。生成混合物を真空濃縮し、TFA(150mL)を反応物に添加し、その後室温で3時間撹拌する。溶液を真空濃縮し、その後、酢酸(40mL)および水(200mL)を添加する。溶液をジエチルエーテルで3度抽出し、その後、0.5％酢酸中1％アセトニトリル/分の勾配の逆相HPLCで生成物D-4を精製する。
スキームD:II部
Figure 2005538183
スキームDのII部はI部で製造した前駆体からの化合物(6)の合成を説明する。
3-クロロチオフェン-2-カルボン酸(D-5、10mmol、1.2当量)を、DMF(20mL)およびTEA(13mL)に溶解したHBTU(3.7g、9.8mmol、1.14当量)で活性化する。溶液を10分間、RTで撹拌し、その後、H-Py-Py-Py-Mp(D-4、8.5mmol、1当量)を添加する。DMF(4mL)を添加し固体材料の移動を完了させ、得られた溶液を37℃で一晩中撹拌する。その後、反応物を真空乾燥し、10％の酢酸水溶液(200mL)を添加し、調製用逆相HPLCを用いて生成物を精製すると、化合物(6)が得られる。
化合物(7)の合成
化合物(7)の合成をスキームEに示す。スキームEは3つの部分を有する。I部では、中間体4-boc(アミノ)-2-チオフェンカルボン酸(E-6)の合成が説明されている。II部では、中間体3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸(E-10)の合成が説明されている。最後に、III部では化合物(7)そのものの合成が説明されている。
スキームE:I部
Figure 2005538183
5℃で、TFA(900mL)および発煙硝酸(200mL)の混合物にTFA(200mL)に溶解したエチル-2-チオフェンカルボキシレート(E-1、200g、1mol)の溶液を徐々に添加した。冷却剤(cooling)を除去し、反応混合物を45℃で14時間撹拌し、10℃まで冷却し、激しく撹拌した氷水(4L)中に注ぎ入れた。得られた沈澱を濾過により回収し、氷水で洗浄した(2×)。得られた固体の凍結乾燥により、化合物E-2およびE-3の混合物が得られた(2:3比、1H-NMRによる、194.2g、79％)。
EtOAc(135mL)およびメタノール(15mL)に溶解したE-2およびE-3の混合物(2:3の比、20g)を10％Pd-C(1g)で処理し、H2(100psi)下で6日間、室温で撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下で25mlの体積まで濃縮した。残留溶液をエチルエーテル(500mL)で希釈し、0℃まで冷却し、HCl(ガス)で2分間処理した。得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥すると、化合物E-4およびE-5の混合物が得られた(0.9:1比、1H-NMRによる、19.02g、93％)。
メタノール(500mL)に溶解した化合物E-4およびE-5の混合物(0.9/1、15g)を0℃で、H2O(75mL)に溶解したKOH(9g)の溶液で処理し、3時間撹拌した。その後、反応混合物をH2O(400mL)で希釈し、EtOAc(3×、200mL)で洗浄した。水層を1MのHCl水溶液で中和しpH6.5とし、Na2CO3(15g)およびBoc無水物(15g)のジオキサン(150mL)溶液で処理し、24時間RTで撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×、200mL)で洗浄し、0℃まで冷却し、HCl水溶液(50％)で酸性化しpH2.8とし、EtOAc(3×、200mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残りの油をメタノールに溶解し、活性炭(5g)で処理した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、化合物E-6が得られた。
スキームE：II部
Figure 2005538183
濃HCl水溶液(10mL)およびH2O(20mL)に溶解したアミノチオフェンエステルE-7(2g、12.72mmol)の懸濁液を0℃で、H2O(5mL)に溶解したNaNO2(1.1g、15.74mmol)で一滴ずつ処理した。混合物を0℃で20分間撹拌し、H2O(飽和)に溶解したNaBF4(10g)で処理した。固体を濾過により回収し、氷水で洗浄し、テトラヒドロフラン(THF)で処理し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。
粗ジアゾニウム塩E-8を、冷却トラップを通過するN2の強い流れの下、ガラス管内に分配した。ガスが激しく発生するまで材料を加熱した。このガスは冷却時に凝縮した。凝縮した材料をAcOEtで回収した。蒸発によりフルオロチオフェンエステルE-9(720mg)が茶色液体として得られた。
エタノール(5mL)に溶解したエステル3C(700mg)およびKOH(5mL、2M)の溶液を28時間、室温で撹拌し、H2O(25mL)で希釈した。混合物をAcOEt(2×)で洗浄し、1M HCl水溶液で酸性化しpH2とした。混合物をAcOEt(2×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させると、3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸E-10(667mg)が茶色固体として得られた。
スキームE:III部
Figure 2005538183
DMF(15mL)に溶解したHOBt(1.51g、9.3mmole、1当量)、DCC(2.31g、9.3mmol、1当量)および化合物E-6(2.2g、9.3mmol、1当量)の溶液を45分、室温で撹拌し、H-Py-PY-OMe(2.9g、9.3mmol、1当量、Baillyら、J.Pharm.Sci.、1989年11月、78、11、910-917)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2mL)で処理し、14時間撹拌した。
Figure 2005538183
混合物を氷水(800ml)に滴下し、得られた沈澱を濾過により回収し、真空乾燥すると化合物E-11(4.2g)が得られた。
MeOH(20mL)に溶解した化合物E-11(2.3g)の溶液を、H2O(20mL)に溶解したNaOHの2M溶液で処理し、3時間50℃で撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、1MのHCl水溶液で酸性化しpH2とし、3度抽出した(AcOEt)。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、酸E-12(1.83g、83％)が得られた。
酸E-12(0.70g)を酢酸エチル(HClで飽和、10ml)の溶液で処理し、4℃で30分間撹拌した。その後、懸濁液をエチルエーテル(400mL)に滴下し、得られた固体を濾過し、真空乾燥させると、アミン酸E-13(357mg)が得られた。
NMP(1mL)およびDIEA(0.1mL)に溶解した3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸(0.4mmol、1当量)、HBTU(156mg、0.4mmole、1当量)の溶液を45分、37℃で撹拌し、アミノ酸E-13(140mg、0.4mmol、1当量)で処理し、12時間撹拌する。反応混合物を氷水(400mL)に滴下し沈澱を形成させ、これを濾過し真空乾燥させる。その後、生成化合物E-14(0.08mmol)をNMP(0.5mL)およびDIEA(0.05mL)に溶解したHBTU(40mg、0.1mmol)で2時間、室温で処理し、その後、4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.1mL)を添加し、15時間RTで反応させる。混合物をAcOH/H2Oで希釈し、エチルエーテル(3×)で洗浄する。水相のHPLC精製により化合物(7)が得られる。
化合物(12)の合成
化合物(12)の合成をスキームFに示す。
スキームF
Figure 2005538183
中間体カルボン酸F-3の合成
DMF(30mL)に溶解した3-クロロチオフェン-2-カルボン酸(F-1、5.31g、32.6mmol、市販)に、HBTU(11.8g、31.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、6mL)を添加した。反応物を室温で30分、撹拌した。溶液に、4-アミノ-1-メチルピロール-2-カルボン酸メチル塩酸塩(F-2、5.19g、27.2mmol)を添加した。反応物を室温で12時間、撹拌した。反応物を撹拌氷水(800mL)中に滴下した。沈澱を粗いフリット上で回収し、熱水で洗浄し、凍結乾燥させると、9.1g(112％の収率)の化合物F-3の粗メチルエステルが得られた。メチルエステル(8.1g)に水(50mL)、エタノール(50mL)、およびKOH(5g)を添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応物に水(500mL)を添加した。溶液を酢酸エチル(1×100mL)で抽出した。水層を0℃まで冷却し、7MのHClで酸性化しpH2とした。得られた沈澱を濾過し、水で連続的に洗浄し、その後真空乾燥させると、ほぼ定量的な収率の中間体カルボン酸F-3が得られた。
N-メチルピロールカルボキシアルデヒドF-4のニトロ化
0℃で冷却した無水酢酸(240mL)に、発煙硝酸(33.5mL)を添加した。冷却後、混合物を、ドライアイスアセトニトリル浴中で-40℃まで冷却した無水酢酸(240mL)に溶解したN-メチルピロールカルボキシアルデヒド(F-4、50g、458mmol、市販)の溶液に、滴下漏斗を介して滴下した。ニトロ化試薬を添加した後、温度が安定すると、反応物は徐々に10℃に達した。この時点で、温度を急速に上昇させることができる。10〜20℃の間で、溶液を直ちに氷(480g)上に注いだ。反応物を室温で一晩中放置した。結晶が形成した。溶液を1時間5℃にし、その後濾過した。形成した結晶を100mLのエタノールから再結晶化すると、10.1gの所望の異性体F-5が得られた。エタノールからさらに結晶化すると、追加の7.64gの所望の異性体F-5が得られた。
ベンズイミダゾール中間体F-8の合成
DMF(325mL)に溶解した3-ニトロピロール-5-カルボキシアルデヒド(F-5、10g、64.9mmol)およびエチル-3,4-ジアミノベンゾアート(F-6、12.4g、69.1mmol)の溶液を80℃にし、1時間撹拌した。ベンゾキノン(10.6g、97.6mmol)を反応物に添加した。反応物を120℃にし、2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、600mLのジクロロメタンを固体に添加した。懸濁液を半量まで煮詰め、-25℃で1時間保存した。固体を濾過し、澄んだ濾液が流れるまでジクロロメタンで洗浄した。固体をエタノール性HClに入れた。溶媒を真空除去した。生成物を粉砕し、エタノール(600mL)から沈澱させ、濾過し、冷エタノール(100mL)で洗浄した。固体からエタノールを除去すると、化合物F-8のニトロ類似体のHCl塩が17.49g得られた。HCl塩(0.37g、1.17mmol)にDMF(6mL)および炭素上の10％Pd(0.3g)を添加した。フラスコにH2バルーンを取り付け、一晩中撹拌した。溶液を濾過すると化合物F-8が得られた。化合物F-8は溶媒を除去せずに、その後の過程で使用した。
化合物F-3およびF-8のカップリング
別のフラスコで、化合物F-3(0.122g、0.43mmol)を、DMF(1mL)に溶解したHBTU(0.16g、0.41mmol)、DIEA(0.10mL、0.59mmol)で活性化した。理論量0.39mmolを示す化合物F-8の溶液を活性化化合物F-3に添加した。反応物を37℃のインキュベータ中で2時間振り混ぜた。溶媒を真空除去した。得られた化合物F-9の粗エチルエステルをMeOH(3.2mL)および2N NaOH(3.2mL)に懸濁させた。反応物を60℃で一晩中撹拌した。MeOHを真空除去した。塩基性溶液を2N HClで中和した。沈澱化合物F-9を濾過し、水で洗浄した。過剰の水を真空除去した。
化合物（12）への変換
得られた粗化合物F-9(0.17g、0.32mmol)をDMF(1mL)に溶解したHBTU(0.12g、0.32mmol)、DIEA(0.11mL、0.65mmol)で活性化した。活性化した化合物F-9に、N-アミノエチルモルホリン(0.21mL、1.6mmol)を添加した。溶液を37℃で2時間振り混ぜた。溶媒を真空除去した。最終生成物を前のように逆相HPLCにより精製すると67mgの化合物(12)が得られた。1H NMR δ11(DMSO-d6)10.2(s、1H)、10.1(s、1H)、9.57(s、1H)、8.69(s、1H)、7.87(d、1H、J=5.6Hz)、7.74(d、1H、J=8.0Hz)、7.36(s、1H)、7.30(s、1H)、7.19(d、1H、J=5.2Hz)、7.14(s、1H)、7.10(s、1H)、4.08(s、3H)、4.02(m、2H)、3.89(s、3H)、3.62(m、7H)、3.18(m、4H)、m/z(ES)636.1(MH+)。
化合物(20)の合成
化合物(20)をスキームGに従い合成した。
スキームG
Figure 2005538183
THF(2mL)に溶解したイソキノリン-3-カルボン酸(G-1、332.3mg、1.92mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(1.67mL、19.19mmol)を滴下し、反応物を3時間加熱し還流させた(油浴、85℃)。その後、全ての揮発成分を真空除去した。得られた固体(酸塩化物と推定)をその後NMP(1mL)およびピリジン(1mL)に溶解し、その後3-アミノイソキサゾール-5-カルボン酸エチルG-2(Lepageら、FR 2,750,425(1998)において記述されているように調製、300mg、1.92mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を急速撹拌した氷冷水溶液(2mL)に滴下し、これにより所望の生成物エステル-アミドG-3が白色固体として沈澱した(300mg、50％)。これを濾過し、凍結乾燥させた。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
水酸化ナトリウム(1N、2mL、2mmol)をエタノール(2mL)に溶解したエステル-アミドG-3(250mg、0.803mmol)の溶液に添加した。反応物を30分間室温で撹拌し、この時点で、TLC分析により開始材料の完全消費が示された。その後、混合物を塩酸の2N溶液により酸性化しpH2〜3とした。これにより生成酸G-4が白色固体として沈澱した(245mg、定量的収率)。これを濾過し、凍結乾燥した。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
Boc-保護アミノ基を有するカルボン酸G-5を以下のようにアミド-アミンG-6に変換した:化合物G-5をDMF/TEAに溶解したHBTU(0.95当量)によりRTで45分間活性化し、その後、4-(2-アミノエチル)モルホリン(1.2当量)を添加し、37℃で一晩中反応させた。揮発物質を真空除去し、TFAを添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。化合物G-6が得られた。化合物G-5およびその類似反応物の合成のための‘454出願を参照のこと。
THF(1mL)に溶解した酸G-4(72mg、0.254mmol)の懸濁液に塩化オキサリル(0.22mL、2.54mmol)を滴下し、反応物を3時間加熱し還流させた(油浴、85℃)。その後、揮発成分を全て真空除去した。得られた固体(酸塩化物と推定)をNMP(0.5mL)およびピリジン(0.5mL)に溶解した。その後、NMP(1mL)およびDIEA(0.5mL)に溶解したアミンG-6(105mg、0.254mmol)の溶液を添加し、反応物を60℃で12時間撹拌した。その後、反応混合物を50％の酢酸溶液で希釈し、HPLCにより直接精製し、所望の生成物である化合物(20)(25mg、16％)を得た。1H-NMRスペクトルは指定した構造と一致した。
抗細菌活性
インビトロ抗細菌活性データを以下のグラム陽性細菌に対し収集した：黄色ブドウ球菌(ATCC27660、ATCC33591、およびATCC43300、全てメチシリン耐性株(MRSA))；ストレプトコッカス・ニューモニア(ATCC51422、ペニシリン耐性株(PRSP))、エンテロコッカス・ファエシウム(ATCC51559、および/またはバンコマイシン耐性株(VRE))。さらに、カンジダ・アルビカンス(ATCC38247)に対する抗菌活性データを収集した。(1)臨床研究所規格委員会(NCCLS)ドキュメントM7-A4(NCCLS、1997)のガイドライン;(2)臨床研究所規格委員会(NCCLS)ドキュメントM11-A4(NCCLS、1997)のガイドライン;(3)臨床研究所規格委員会(NCCLS)ドキュメントM27-T(NCCLS、1995)のガイドラインおよび基準方法;において記述されているように、マイクロタイタプレートにおいて臨床研究所規格委員会(NCCLS)ブロス微量希釈アッセイ法を使用して、最小阻害濃度（MIC）を決定した。抗菌アッセイ法に対しては、Murray、PR.、1995 Manual of Clinical Microbiology（ASM Press、ワシントンDC）において推奨された方法を使用した。結果を下記の表2に示す。
Figure 2005538183
 凡例:
Col.A=黄色ブドウ球菌ATCC27660 Col.B=黄色ブドウ球菌ATCC33591
Col.C=黄色ブドウ球菌ATCC43300 Col.D=E.ファエシウムATCC51559
Col.E=S.ニューモニアATCC51422 Col.F=C.アルビカンスATCC38247
+ = MIC ≦ 2 ++ = MIC ≦ 1
- = MIC ＞ 2 +/- = 矛盾するデータ点
ND=データ無し
マウス好中球減少症大腿モデル
この実施例は、マウス好中球減少症大腿モデルを用い、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC33591による感染症に対するインビボ効果を証明する。
黄色ブドウ球菌ATCC33591培養物を一晩中対数期まで増殖させ、リン酸緩衝生理食塩水(pH 7.2)で希釈し、600nmで約0.1の最適密度とすると、約108cfu/mLの濃度が得られた。懸濁液をリン酸緩衝生理食塩水(pH 7.2)で1:100希釈し、最終濃度106cfu/mLとした。
非近交系雌CF1マウス(約20gの体重)を、接種2日および4日前にシクロホスファミド(200mg/体重kg、腹腔内注射)で処理することにより、好中球減少症とした。5匹のマウスのグループでは、0.05mLの細菌(約106cfu/mL)を大腿前部に接種した。各グループは、感染2時間後に静脈注射により、溶媒(リン酸緩衝生理食塩水)または試験化合物で処理した。処理後6時間または24時間のいずれかでマウスを屠殺し、大腿を無菌で収集した。各大腿の重さを測定し、滅菌生理食塩水中に入れ、ホモジナイズした。寒天板でのプレーティングのために、組織ホモジネートを適当に希釈した。コロニー数を記録し(cfu/g)、対照グループと比較した。データを下記の表3に示す。
Figure 2005538183
インビボ効果は、溶媒のみを与えた動物でのコロニー数と比較すると、化合物処理した動物のコロニー数(log cfu/組織g)が減少したことにより示された。
マウス保護アッセイ法
この実施例は、マウス保護アッセイ法を使用し、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ATCC33591による感染症に対するインビボ効果を証明する。
黄色ブドウ球菌ATCC33591培養物を一晩中対数期まで増殖させ、リン酸緩衝生理食塩水(pH 7.2)で希釈し、600nmで約0.1の最適密度とすると、約108cfu/mLの濃度が得られた。ブタのムチンを懸濁液に添加し、最終濃度5％ムチンとした。懸濁液を1:100で希釈し、最終濃度106cfu/mLとした。
雌balb/cマウス(体重20g)に0.5mLの細菌懸濁液(106cfu/mL)を腹腔内注射した。感染2時間、8時間、18時間、および24時間後に、溶媒(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.2)または試験化合物を静脈内投与した。動物を日に2度モニタし、生存数を感染後48時間まで記録した。結果を表4に示す。
Figure 2005538183
溶媒処理動物に比べ、化合物処理動物では感染後48時間での生存が増大することにより、インビボ効果が示された。
DNA結合
DNA分解酵素 Iフットプリンティングを用い、本発明による化合物(1)〜(20)に対し、特定のDNA標的配列への結合能力についてスクリーニングした。一般に、Dervanの国際公開公報第98/50582号(1998)において記述された手順に従った。
3つの二本鎖環状プラスミドA、BおよびCを使用して、DNA分解酵素 Iフットプリント滴定実験のための標的配列を含む二本鎖DNA結合プローブを調製した。プラスミドA、BおよびCはそれぞれ、配列番号：I、配列番号：IIおよび配列番号：IIIで示されるヌクレオチド配列を有した。
プラスミドAは、2組の5'-リン酸化相補的オリゴヌクレオチドをハイブリダイズし、得られた二本鎖を大きなpUC19 Aval/SalII制限酵素断片に結合させることにより調製した。第1の組は、
Figure 2005538183
であり、第2の組は
Figure 2005538183
である。
プラスミドAの地図を図5に示す。
プラスミドBは、2組の5'-リン酸化相補的オリゴヌクレオチドをハイブリダイズし、得られた二本鎖を大きなpUC19 XbaI/PstI制限酵素断片に結合させることにより調製した。第1の組は、
Figure 2005538183
であり、第2の組は
Figure 2005538183
である。
プラスミドBの地図を図6に示す。
プラスミドCはAmersham Parmacia Biotech社から得られたプラスミドpTrc99aとした。プラスミドCの地図を図7に示す。
各プラスミド由来の3'-P32末端-標識EcoRI/PvuII断片を、プラスミドをEcoRIおよびPvuIIで消化し、シーケナーゼ(Sequenase)v.2.0、[α-P32]-デオキシアデノシン-5'-三リン酸、および[α-P32]-チミジン-5'-三リン酸を用いて同時穴埋めし、非変性ゲル電気泳動によりクローン断片を単離することにより調製した。AおよびG配列決定反応は記述されているように実施した(MaxamおよびGilbert、Methods Enzymol.、1980、65、499-560;IversonおよびDervan、Methods Enzymol.、1987、15、7823-7830;Sambrookら、1989、Molecular Cloning、第二版、Cold Spring Harbor Laboratory Press:Cold Spring Habor、NYを参照のこと)。全てのDNA操作に対し標準法を使用した(Sambrookら、前述)。EcoRIおよびPvuIIに対する切断部位は図5、6および7のプラスミドA、BおよびCの各々の地図においてバーで示される。
プラスミドAの351塩基対dsDNA制限酵素断片(配列番号：IV)は標的配列AAAAAGCAAAAA、AAAAAGACAAAAA、およびAAAAAGTACAAAAAを含んだ。プラスミドBの310塩基対dsDNA制限酵素断片(配列番号：V)は標的配列AGTACT、AATACT、およびATTACTを含んだ。プラスミドCの352塩基対dsDNA制限酵素断片(配列番号：VI)は標的配列TGACAATTAAT、GACAATTAATCA、AATTAATCAT、ACAATTAおよびACAATTAATを含んだ。これらの断片を定量的DNA分解酵素 Iフットプリンティング実験に使用した。本発明の方法で使用した化合物は、100nM以下、好ましくは50nM以下、より好ましくは20nM以下で、標的部位の少なくとも1つに結合する。標的配列は細菌遺伝子のプロモーター部位との同一性、または類似性に対し選択した。
以下の点を変更して以前に記述されたように(Dervan、国際公開公報第98/50582号、1998)、定量的DNA分解酵素 Iフットプリント滴定実験を実施した。全ての反応は総体積400μLで実施し、化合物保存溶液または水を15,000cpm放射標識制限酵素断片に添加し、最終溶液条件を、10mMのTrisHCl、10mMのKCl、10mMのMgCl2、5mMのCaCl2、pH7.0および0.01nM、0.1nM、1.0nM、10.0nMの化合物または参照レーン用に化合物無しとした。22℃で16時間、化合物を平衡させた。フットプリンティング反応は1mMのDTTを含む10μLのDNA分解酵素 I保存溶液(〜50％の完全DNAが得られる適当な濃度)を添加することにより開始させ、22℃で7分間進行させた。前に記述されているように(Dervan国際公開公報第98/50582号、1998)、反応を中止させ、エタノール沈澱させ、ローディングバッファーに再懸濁させ、熱変性させ、氷上に置いた。反応生成物は、2000Vで、1X TBE中、Stratagene製の32のプレフォームウエルを用い、プレキャスト8％ポリアクリルアミド変性シーケンシングキャスタウエイ(Castaway)ゲル上で分離した。製造業者に従いゲルを乾燥させ、貯蔵蛍光体スクリーン(Molecular Dynamics)に曝露した。定量およびデータ解析をDervan、国際公開公報第98/50582号、1998において記述されているように実施した。
dsDNA結合結果を表5に示す。
Figure 2005538183
配列表
配列番号：I(プラスミドA、1つの鎖のみを示す)
Figure 2005538183
Figure 2005538183
配列番号：II(プラスミドB)
Figure 2005538183
Figure 2005538183
配列番号：III(プラスミドC)
Figure 2005538183
Figure 2005538183
Figure 2005538183
配列番号：IV(プラスミドA由来の351塩基EcoRI/PvuII制限酵素断片、1つの鎖のみを示す)
Figure 2005538183
配列番号：V(プラスミドB由来の310塩基EcoRI/PvuII制限酵素断片、1つの鎖のみを示す)
Figure 2005538183
配列番号：V(プラスミドC由来の352塩基EcoRI/PvuII制限酵素断片、1つの鎖のみを示す)
Figure 2005538183
本明細書で記述した実施例および態様は説明目的のものにすぎず、これらを考えると、当業者には様々な改変または変更が示唆され、そのような改変または変更は本出願の精神および範囲ならびに添付の請求の範囲に含まれることは理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明において有益な化合物の構造を示した図である。 本発明において有益な化合物の構造を示した図である。 本発明において有益な化合物の構造を示した図である。 本発明において有益な化合物の構造を示した図である。 DNA結合プロトコルにおいて使用されるプラスミドマップを示した図である。 DNA結合プロトコルにおいて使用されるプラスミドマップを示した図である。 DNA結合プロトコルにおいて使用されるプラスミドマップを示した図である。
【配列表】
Figure 2005538183
Figure 2005538183
Figure 2005538183
Figure 2005538183
Figure 2005538183
Figure 2005538183

Claims (26)

  1. 哺乳類に、二本鎖DNAの副溝で非共有結合により結合する化合物を有効量投与する段階を含む、哺乳類においてグラム陽性細菌による感染症を治療するための方法であって、該化合物が：
    i)(a)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGCAAAAA；
    (b)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGACAAAAA；
    (c)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGTACAAAAA；
    (d)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AGTACT；
    (e)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATACT；
    (f)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ATTACT；
    (g)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列TGACAATTAAT；
    (h)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列GACAATTAATCA；
    (i)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATTAATCAT；
    (j)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTA；および
    (k)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTAAT；
    のうちの少なくとも1つに、100nM以下の解離定数で結合し；
    ii)エンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422のうちの少なくとも1つに対し、2μg/mL以下のMICを示し；
    iii)カンジダ・アルビカンスATCC38247に対し、32μg/ml以上のMICを示し；かつ
    iv)100〜約1100の分子量を有する方法。
  2. 解離定数が50nM以下である、請求項1記載の方法。
  3. 解離定数が20nM以下である、請求項1記載の方法。
  4. 化合物が、エンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422の各々に対し2μg/mL以下のMICを有する、請求項1記載の方法。
  5. 化合物が、エンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422の各々に対し、1μg/mL以下のMICを有する、請求項1記載の方法。
  6. 化合物が約400〜約800の分子量を有する、請求項1記載の方法。
  7. 哺乳類に、二本鎖DNAに非共有結合により結合する化合物を有効量投与する段階を含む、哺乳類におけるグラム陽性細菌による感染症を治療するための方法であって、該化合物が：
    i)(a)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGCAAAAA；
    (b)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGACAAAAA；
    (c)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGTACAAAAA；
    (d)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AGTACT；
    (e)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATACT；
    (f)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ATTACT；
    (g)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列TGACAATTAAT；
    (h)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列GACAATTAATCA；
    (i)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATTAATCAT；
    (j)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTA；および
    (k)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTAAT；
    のうちの少なくとも1つに、100nM以下の解離定数で結合し；
    ii)16以上の活性比X/Y(式中、Xはカンジダ・アルビカンスATCC38247に対する化合物のMICであり、Yはエンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422に対するMICうち最も低い化合物のMICである)を有し；
    iii)100〜約1100の分子量を有する方法。
  8. X/Y比が32以上である、請求項1記載の方法。
  9. 化合物が、(a)から(k)の標的配列の少なくとも3つに、100nM以下の解離定数で結合する、請求項7記載の方法。
  10. 化合物が、(a)からk)の標的配列の少なくとも5つに、100nM以下の解離定数で結合する、請求項7記載の方法。
  11. 化合物が、(a)から(k)の標的配列の各々に、100nM以下の解離定数で結合する、請求項7記載の方法。
  12. 化合物が、血漿中で4時間を超える半減期を有する、請求項7記載の方法。
  13. 化合物が化学式：
    A-((Li)p-Ari)n-Lx-B （I）
    (式中、
    Aは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基、置換または非置換複素環基、アミノ基およびモノまたはジ-アルキルアミノ基であり；
    下付き文字のnは2から7の整数であり；
    各々の場合における下付き文字のpは0から1の整数であり、各結合基(Li)の有無を示し；
    Liは結合基であり、ここで上付き文字のiは1〜nの整数を示し、各結合基は他の結合基と同じであっても異なってもよく、-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、ここでRはそれぞれ(C1〜C6)アルキルであり；
    Ariは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで上付き文字iは1からnの整数であり、各アリールまたはヘテロアリール基により占有されているAから離れた位置を示し、各Ar基は任意の他のAr基と同じであっても異なってもよく；
    Lxは-NH-、-NR-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせから選択される結合基であり、ここで各Rはそれぞれ(C1〜C6)アルキルであり；かつ
    Bは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基、置換または非置換複素環基、アミノ基およびモノ-またはジ-アルキル基からなる群から選択されるメンバーである)
    またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ形態または保護形態を有する、請求項7記載の方法。
  14. 化合物が、
    Figure 2005538183
    からなる群から選択される化学式を有する、請求項13記載の方法。
  15. 化合物が、化学式A-L1-Ar1-L2-Ar2-L3-Ar3-L4-Ar4-Lx-Bを有する、請求項13記載の方法。
  16. 化合物が、化学式A-L1-Ar1-L2-Ar2-L3-Ar3-Lx-Bを有する、請求項13記載の方法。
  17. 化合物が、標的配列(a)から(f)からなる群から選択されるAT-リッチ配列を含む、DNA二本鎖の副溝で結合する、請求項13記載の方法。
  18. 化合物が、標的配列(a)から(k)からなる群から選択されるAT-リッチ配列を含む、DNA二本鎖の副溝で結合する、請求項13記載の方法。
  19. 化合物が、pH7.5の水に0.1mg/mL以上の量で溶解する、請求項13記載の方法。
  20. 化合物が、インビトロタンパク質結合アッセイ法において、90％以下のタンパク質結合を示す、請求項1記載の方法。
  21. 化学式：
    A-((Li)p-Ari)n-Lx-B （I）
    (式中、
    Aは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基、置換または非置換複素環基、アミノ基およびモノまたはジ-アルキルアミノ基からなる群から選択されるメンバーであり；
    下付き文字のnは2から7の整数であり；
    各々の場合における下付き文字のpは0から1の整数であり、各結合基(Li)の有無を示し；
    Liは結合基であり、ここで上付き文字のiは1からnの整数を示し、各結合基は他の結合基と同じであっても異なってもよく、-NH-、-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；
    Ariは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで上付き文字iは1からnの整数であり、各アリールまたはヘテロアリール基により占有されているAから離れた位置を示し、各Ar基は任意の他のAr基と同じであっても異なってもよく；
    Lxは-CONH-、-SO2NH-、-CONR-、-SO2NR-、(C1〜C6)アルキレン、(C1〜C6)ヘテロアルキレン、およびそれらの組み合わせから選択される結合基であり；かつ
    Bは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基、置換または非置換複素環基、アミノ基およびモノ-またはジ-アルキル基からなる群から選択されるメンバーである)
    またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ形態または保護形態を有し、
    i)(a)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGCAAAAA；
    (b)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGACAAAAA；
    (c)配列番号：Iのポリヌクレオチドの351塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AAAAAGTACAAAAA；
    (d)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AGTACT；
    (e)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATACT；
    (f)配列番号：IIのポリヌクレオチドの310塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ATTACT；
    (g)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列TGACAATTAAT；
    (h)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列GACAATTAATCA；
    (i)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列AATTAATCAT；
    (j)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTA；および
    (k)配列番号：IIIのポリヌクレオチドの352塩基対EcoRI/PvuII制限酵素断片における標的配列ACAATTAAT；
    のうちの少なくとも1つに、100nM以下の解離定数で結合し；
    ii)16以上の活性比X/Y(式中、Xはカンジダ・アルビカンスATCC38247に対する化合物のMICであり、Yはエンテロコッカス・ファエシウムATCC51559、黄色ブドウ球菌ATCC27660、黄色ブドウ球菌ATCC33591、黄色ブドウ球菌ATCC43300、およびストレプトコッカス・ニューモニアATCC51422に対するMICうち最も低い化合物のMICである)を有し；かつ
    iii)100〜約1100の分子量を有する、
    グラム陽性細菌による感染症の治療に有用な化合物。
  22. 化合物が、
    Figure 2005538183
    からなる群から選択される化学式を有する、請求項21記載の化合物。
  23. 各Arがそれぞれ、置換および非置換チエニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換イソチアゾリル、置換および非置換イミダゾリル、置換および非置換ピロリル、置換および非置換オキサゾリル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換イソキノリル、置換および非置換ピラゾリル、置換および非置換ベンゾチエニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換ピラジニルならびに置換および非置換フェニルからなる群から選択される、請求項21記載の化合物。
  24. 各Arがそれぞれ、置換および非置換チエニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換イソチアゾリル、置換および非置換イミダゾリル、置換および非置換イソキノリル、置換および非置換ピラゾリル、置換および非置換ベンゾチエニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換ピラジニル、ならびに置換および非置換ピロニルからなる群から選択され；各Yがそれぞれ、-C(O)-、-NHC(O)-および-C(O)NH-からなる群から選択される、請求項21記載の化合物。
  25. 100〜750の分子量を有する、請求項21記載の化合物。
  26. 哺乳類においてグラム陽性細菌による感染症を治療するために有用な薬剤を調製するための、請求項21記載の化合物の使用。
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