JP2024508924A - Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの治療において有用なジアゼピン誘導体 - Google Patents

Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの治療において有用なジアゼピン誘導体 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩又は溶媒和物を記載し、式中、変数の全てが、本明細書に定義される通りである。本開示はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本化合物及び医薬組成物を使用することによって疾患、障害、又は状態を治療する方法に関する。【化１】TIFF2024508924000107.tif28128【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２日に出願され、「複素環式化合物及び関連方法（ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ）」と題された米国仮特許出願第６３／１５５，６５１号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、全般的には、治療学に関する。具体的には、本開示は、複素環式化合物及び関連方法に関する。かかる化合物を含む医薬組成物及びそれらの有用な療法が本明細書に開示される。
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに関連する下痢（ＣＤＡＤ）を引き起こすグラム陽性、胞子形成細菌である。典型的には、ＣＤＡＤは、抗生物質治療を介した腸内マイクロバイオームの破壊の後に発生するが、散発的症例及び環境的症例が発生する。年間１５，０００～２０，０００人以上の死亡に関連する５００，０００症例を超える感染症がある。症例のうちの推定２０～４０％が再発し、患者はそれらの治療経過完了後に症候性になる（Ｒｕｐｎｉｋ ｅｔ ａｌ．２００９）。Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ微生物は、腸内膜を破壊し、炎症及び下痢をもたらす複数の毒素を産生する。ヒト疾患の病因に主に関与し、関連する毒素のうちの２つは、毒素Ａ及び毒素Ｂ（ＴＣｄＡ、ＴＣｄＢ）であり、細胞内に内在化され、Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅタンパク質をグルコシル化し、それによって、細胞がその形状を維持する主な機構を不活性化する（Ｒｕｐｎｉｋ ｅｔ ａｌ．２００９）。この不活性化は、細胞死をもたらし、腸関門機能を破壊して、炎症、下痢をもたらし、未治療のままだと、毒性巨大結腸、敗血症、及びいくつかの症例では死をもたらす。
メトロニダゾール（承認適応症外）、バンコマイシン、及びフィダキソマイシンを含むいくつかの抗生物質がＣＤＡＤの治療に一般的に使用されている（Ｋｅｌｌｙ ２０２０）。しかしながら、これらの治療は、様々なレベルの再発を引き起こし（Ｌｏｕｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１１）、微生物叢を破壊し続ける。腸内の正常な微生物叢を回復させることに焦点を当てた介入もまた、臨床的有効性を示している（ＭｃＧｏｖｅｒｎ ｅｔ ａｌ．２０２０）。しかしながら、かかる療法は、かなりのコスト及び薬剤耐性Ｅ ｃｏｌｉの伝播などのリスクを伴わないわけではない（ＤｅＦｉｌｉｐｐ ｅｔ ａｌ．２０１９）。抗毒素抗体療法もまた、積極的な調査及び開発下にある。積極的なワクチン接種戦略は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素に対する堅牢な免疫応答を実証しているが、感染症の病理を抑制するワクチンの能力に関するデータは限られており、ＣＤＡＤの予防のためのワクチンは承認されていない（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。毒素Ｂを標的としたモノクローナル抗体は、再発を３２％から８％に減少させることが示された（Ｗｉｌｃｏｘ ｅｔ ａｌ．２０１７）。しかしながら、モノクローナル抗体療法の高いコストと組み合わされた静脈内注入の負担は、特に非入院患者にとって、他のより安価な医薬品と競合しながら、その使用を制限し得る。
バリア機能を破壊する毒素病毒性因子の阻害剤は、ＣＤＡＤの治療のための別の選択肢として積極的に探究されている（Ｓｔｒｏｋｅ ｅｔ ａｌ．２０１８、Ｂｅｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｓａｖｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．２０１１）。かかる抗病毒性戦略は、正常な細菌叢を更に破壊することなく、追加の抗生物質療法が行われる傾向にあるときに抗生物質耐性を促進する淘汰圧を提供することなく、病理を抑制する可能性を有する（Ｆｌｅｉｔａｓ Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１９）。したがって、正常な細菌叢を保存し、それらの再構成を可能にしながら、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症の病理を抑制する化合物の特定は、非常に効果的な治療介入であろう。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む、それらの種としての亜属を提供する。特定の実施形態において、化合物は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ細菌感染症を治療するのに有用である。
別の態様において、本開示はまた、本開示の化合物を作製するためのプロセス及び中間体を提供する。
別の態様において、本開示はまた、薬学的に許容される担体と、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ、又はそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物と、を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、治療に使用され得る。
本開示の化合物は、治療有効量の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を患者に投与することによって、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ細菌によって引き起こされる任意の感染症に関連する疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者におけるその治療で使用され得る。疾患、障害、又は状態は、発熱、腹痛、下痢、及び結腸炎症に関連し得る。本開示の化合物は、単独でか、本開示の１つ以上の化合物と組み合わせてか、又は１つ以上、例えば、１～２つの他の治療剤と組み合わせて、使用することができる。
本開示の化合物は、疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者におけるその治療のための医薬品の製造のために使用され得る。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本出願は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）による、その全ての立体異性体、溶媒和物、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物形態を含む、化合物を提供する。本出願はまた、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）による少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、任意選択的に少なくとも１つの追加の治療剤と、を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本出願は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症に罹患している患者を治療するための方法を、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量の、本開示の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、任意選択的に、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与することによって提供する。
本開示の化合物
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、各々独立して、ＣＲ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ４及びＸ５は、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
ｍは、０、１、又は２の整数であり、
Ｚは、６～１０員アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、６～１０員アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、３～１０員カルボシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、独立して、０～５個のＲ５で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ６は、水素又はＣ１－６アルキルである。
破線円は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及び炭素原子によって形成された芳香環を示すことが、当業者によって理解されるべきである。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、
Figure 2024508924000003
部分は、
であることができる。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は水素であり得、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり得、ヘテロアリールは、独立して、０～５個のＲ５で置換されている。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、水素であり得、Ｒ４は、
から選択され得、ｍは、０、１、又は２の整数であり、Ｒ５は、上記に定義されるものと同じである。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、
Figure 2024508924000006
部分は、
であることができる。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉａ）によって表され得る。
Figure 2024508924000008
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉｂ）によって表され得る。
Figure 2024508924000009
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、水素であり得、Ｒ４は、
Figure 2024508924000010
から選択され得、式中、Ｒ５は、上記で定義される通りである。
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉｃ）によって表され得る。
Figure 2024508924000011
式（Ｉ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉｄ）によって表され得る。
Figure 2024508924000012
式（Ｉ）の前述の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉｅ）によって表され得る。
式（Ｉ）の前述の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（Ｉｆ）によって表され得る。
Figure 2024508924000014
一実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、
式中、
Ｙ１、Ｙ２、及びＸ３は、各々独立して、ＣＲ２又はＮであり、ただし、少なくとも１つのＹ１、Ｙ２、及びＹ３は、Ｎであり、
Ｘ４及びＸ５は、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
ｍは、０、１、又は２の整数であり、
Ｚは、６～１０員アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ、６～１０員アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、３～１０員カルボシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、独立して、０～５個のＲ５で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ６は、水素又はＣ１－６アルキルである
破線円が、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及び炭素原子によって形成された芳香環を示すことが、当業者によって理解されるべきである。
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、
Figure 2024508924000016
部分は、
から選択され得る。
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、水素であり得、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり得、ヘテロアリールは、独立して、０～５個のＲ５で置換されている。
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ３は、水素であり得、Ｒ４は、
から選択され得、式中、ｍは、０、１、又は２の整数であり、Ｒ５は、上記に定義されるものと同じである。
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、
Figure 2024508924000019
部分は、
Figure 2024508924000020
であり得る。
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（ＩＩａ）によって表され得る。
Figure 2024508924000021
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（ＩＩｂ）によって表され得る。
Figure 2024508924000022
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（ＩＩｃ）によって表され得る。
Figure 2024508924000023
式（ＩＩ）の先行実施形態のいずれか１つにおいて、化合物は、式（ＩＩｄ）によって表され得る。
Figure 2024508924000024
一実施形態において、本開示は、
から選択され得る化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一実施形態において、本開示は、とりわけ、本明細書に記載される例のうちのいずれか１つから選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
ＩＩ．医薬組成物、治療効用、及び組み合わせ
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物を製造するための工程を提供する。
別の実施形態において、本開示は、本開示の化合物を作製するための中間体を提供する。
別の実施形態において、本開示は、１つ以上の追加の治療剤を更に含む、上記で定義される医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症に関連する疾患、障害、又は状態の治療を必要とする患者におけるその治療のための方法を提供し、方法は、患者に、治療有効量の、本開示の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、疾患、障害、又は状態の治療のための方法を提供し、方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量の本開示の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は任意選択的に、本開示の別の化合物及び／若しくは少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、細胞内のＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ細菌毒素を阻害する方法を提供し、方法は、細胞に、治療有効量の、本開示の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。特定の実施形態において、毒素は、毒素Ｂである。
別の実施形態において、本開示は、細胞内のＲｈｏ ＧＴＰａｓｅタンパク質のグルコシル化を低減する方法を提供し、方法は、細胞に、治療有効量の、本開示の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。
本開示の化合物は、任意の好適な手段によって、例えば、錠剤、カプセル（各々が持続放出又は時限放出製剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、及びエマルションなどの経口的に、舌下に、口腔に、皮下、静脈内、筋肉内、若しくは幹内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射、又は注入技術（例えば、滅菌注射可能な水性又は非水性の溶液又は懸濁液）などの非経口的に、吸入スプレーなどによる鼻膜への投与を含む鼻腔に、クリーム又は軟膏の形態などの局所的に、あるいは坐薬の形態などの直腸的に、本明細書に記載される使用のいずれかのために投与することができる。それらは単独で投与することができるが、概して、選択された投与経路及び標準的な薬学的慣行に基づいて選択された薬学的担体とともに投与される。
「医薬組成物」という用語は、本開示の化合物を、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「薬学的に許容される担体」とは、投与方式及び投与形態の性質に応じて、動物、特に哺乳類への生物学的に活性な薬剤の送達のために当技術分野で一般的に許容される媒体を指し、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑剤、及び分配剤などの補助剤、賦形剤、又はビヒクルを含む。薬学的に許容される担体は、当業者の十分に範囲内にあるいくつかの要因に従って製剤化される。これらには、限定されないが、製剤化される活性剤の種類及び性質、薬剤含有組成物が投与される対象、組成物の意図される投与経路、並びに標的化されている治療適応症が含まれる。薬学的に許容される担体は、水性及び非水性の両方の液体媒体、並びに様々な固体及び半固体投与形態を含む。かかる担体は、活性剤に加えていくつかの異なる成分及び添加剤を含むことができ、かかる追加の成分は、様々な理由、例えば、当業者に周知の活性剤、結合剤などの安定化のために製剤に含まれる。好適な薬学的に許容される担体の説明、及びそれらの選択に関与する因子は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）などの様々な容易に利用可能な出典に見出される。
本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」という用語は、本開示の化合物又は組成物を使用することによって、臨床結果を含む、有益又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益又は所望の臨床結果には、以下：疾患、障害、又は状態から生じる１つ以上の症状の重症度及び／又は頻度を低下すること、疾患、障害、又は状態の程度を減少するか、又はそれらの退行を引き起こすこと、疾患、障害、又は状態を安定化すること（例えば、疾患、障害、又は状態の悪化を防止するか、又は遅延すること）、疾患、障害、又は状態の進行を遅延するか、又は遅くすること、疾患、障害、又は状態を改善すること、疾患、障害、又は状態を治療するのに必要な１つ以上の他の医薬品の用量を減少すること、及び／あるいは生活の質を増加すること、のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「・・・化合物で・・・を治療すること」又は「・・・化合物を投与すること」という語句は、本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む医薬組成物を、単離された細胞又は動物に直接投与すること、あるいは細胞又は動物に別の薬剤を投与して、細胞又は動物内で本開示の化合物の存在又は形成を引き起こすことのいずれかを含む。好ましくは、本開示の方法は、インビトロで細胞に、又は温血動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトに、細胞又は動物内で本開示の化合物の存在又は形成を引き起こす、有効量の本開示による化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示の化合物のための投与レジメンは、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特性並びにその投与形式及び経路、レシピエントの種、年齢、性別、健康、医学的状態、及び体重、症状の性質及び程度、併用治療の種類、治療の頻度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに所望の効果などの既知の因子に応じて変動する。一般的なガイダンスによって、示される効果のために使用される場合、各活性成分の１日経口投与量は、１日当たり約０．０１～約５０００ｍｇ、好ましくは、１日当たり約０．０１～約１０００ｍｇ、最も好ましくは、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇの範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間中、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本開示の化合物は、単回の１日用量で投与され得、又は総１日用量は、１日に２回、３回、若しくは４回の分割した用量で投与され得る。化合物は、典型的には、投与の意図される形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、及びシロップに関して好適に選択され、従来の薬学的慣行と一致する、好適な薬学的希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では薬学的担体と総称される）と混合して投与される。投与に好適な投与形態（医薬組成物）は、投与単位当たり約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて、重量で約０．１～９５％の量で存在する。経口投与のための典型的なカプセルは、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュふるいに通して、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに充填する。典型的な注射可能な調製物は、本開示の化合物のうちの少なくとも１つ（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌的に加え、無菌的に凍結乾燥して密封することによって製造される。使用のために、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射可能な調製物を得る。
本開示は、その範囲内に、活性成分として、治療有効量の本開示の化合物のうちの少なくとも１つを、単独で、又は薬学的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を含む。任意選択的に、本開示の化合物は、単独でか、本開示の他の化合物と組み合わせてか、又は１つ以上、好ましくは１～３つの他の治療剤、例えば、バンコマイシン、フィダキソマイシン、メトロニダゾール、若しくは他の薬学的に活性な物質と組み合わせて、使用することができる。
上記の他の治療剤は、本開示の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、上記に示される特許におけるように、又はさもなければ当業者によって決定されるように、医師用添付文書集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）で指示される量で使用され得る。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由のために、本開示の化合物と第二の治療薬とが単一投与単位で組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち、低減される）ように製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされ得る。活性成分のうちの１つを腸溶性コーティングすることによって、組み合わされた活性成分間の接触を最小限に抑えるだけでなく、胃腸管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制御し、それによってこれらの成分のうちの１つが胃で放出されず、むしろ腸で放出されることも可能である。活性成分のうちの１つはまた、胃腸管の全体にわたる持続放出に影響を及ぼし、組み合わせられた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように機能する物質でコーティングされ得る。更に、持続放出成分は、この成分の放出が腸内でのみ生じるように、追加的に腸溶性コーティングすることができる。更に別のアプローチは、活性成分を更に分離するために、一方の成分が持続放出性及び／又は腸溶性放出性ポリマーでコーティングされ、他方の成分もまた、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又は当該技術分野で既知の他の適切な材料などのポリマーでコーティングされる組み合わせ生成物の製剤を含む。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するように機能する。
本開示の組み合わせ生成物の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法、並びに他の方法は、単一投与形態で投与されるか、又は別個の形態だが同じ手段によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示が一度与えられれば、当業者には容易に明らかであろう。
本開示の化合物は、単独で、又は１つ以上、好ましくは１～３つの追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」又は「併用療法」とは、本開示の化合物と、１つ以上、好ましくは１～３つの追加の治療剤とが、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、又は異なる時点で任意の順序で順次投与され得る。したがって、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別々に、しかし十分に近く時間内に投与され得る。
本開示の化合物はまた、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素拮抗剤を含む検査又はアッセイにおいて、標準又は参照化合物、例えば、品質基準又は対照として有用である。かかる化合物は、例えば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素アンタゴニスト活性を含む医薬研究における使用のために、市販のキットで提供され得る。例えば、本開示の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける参照として使用することができる。これにより、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合、アッセイが適切に行われていることが実験者に保証され、比較のための根拠が提供される。新しいアッセイ又はプロトコルを開発するとき、本開示による化合物を使用して、それらの有効性を試験することができる。
本開示はまた、製品を包含する。本明細書で使用される場合、製品は、限定されないが、キット及びパッケージを含むことが意図される。本開示の製品は、（ａ）第１の容器と、（ｂ）第１の容器内に配置される医薬組成物であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩形態を含む第１の治療剤を含む組成物と、（ｃ）医薬組成物が、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症及びその後遺症の治療のために使用することができることを明言する添付文書と、を含む。別の実施形態において、添付文書は、医薬組成物が、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症及びその後遺症の治療のための第２の治療剤と組み合わせて（先に定義されたように）使用することができることを明言する。製品は、（ｄ）第２の容器であって、構成要素（ａ）及び（ｂ）が第２の容器内に配置され、構成要素（ｃ）が第２の容器内又は容器の外側に配置される、第２の容器を更に含むことができる。第１及び第２の容器内に配置されることは、それぞれの容器が、その境界内にアイテムを保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために使用されるレセクタプルである。この容器は、製造、保管、出荷、及び／又は個別／バルク販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、瓶、バイアル、フラスコ、注射器、チューブ（例えば、クリーム調製物用）、又は医薬品を製造、保持、保管、又は流通するために使用される任意の他の容器を網羅することが意図されている。
第２の容器は、第１の容器、及び任意選択的に、添付文書を保持するために使用されるものである。第２の容器の例には、箱（例えば、厚紙又はプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙又はビニール袋）、ポーチ、及びサックが含まれるが、これらに限定されない。添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、又は別の取り付け方法を介して第１の容器の外側に物理的に取り付けることができるか、又は第１の容器への任意の物理的取り付け手段なしに第２の容器内に収めることができる。代替的に、添付文書は、第２の容器の外側に配置される。第２の容器の外側に配置される場合、添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、又は他の取り付け方法を介して物理的に取り付けられることが好ましい。代替的に、それは、物理的に取り付けられることなく、第２の容器の外側に隣接するか、又は外側と接触することができる。
添付文書は、第１の容器内に配置される医薬組成物に関する情報を列挙したラベル、タグ、マーカーなどである。列挙される情報は、通常、製品が販売される領域を管理する規制当局（例えば、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））によって決定される。好ましくは、添付文書は、医薬組成物が承認されている適応症を具体的に列挙する。添付文書は、人がその中又はそこに含まれる情報を読み取ることができる任意の材料で作製され得る。好ましくは、添付文書は、所望の情報が形成（例えば、印刷、又は適用）されている印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、厚紙、箔、接着剤裏打ち紙、又はプラスチックなど）である。
ＩＩＩ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式又は名称は、その全ての立体及び光学異性体並びにラセミ体を、かかる異性体が存在する場合、包含するものとする。別段の指示がない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態は、本開示の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が、本開示で企図される。本開示の化合物のシス－及びトランス－（又はＥ－及びＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性形態、又はラセミ形態で単離され得る。光学活性形態は、ラセミ形態の分割によって、又は光学活性出発物質からの合成によって調製され得る。本開示の化合物及びそこで作製される中間体を調製するために使用される全てのプロセスは、本開示の一部であるとみなされる。エナンチオマー又はジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって分離され得る。プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態及び塩の両方が、本開示の範囲内である。所望される場合、化合物の１つの形態は、別の形態に変換され得る。遊離塩基又は酸は、塩に変換され得、塩は、遊離化合物又は別の塩に変換され得、本開示の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離され得る。本開示の化合物、その遊離形態、及び塩は、水素原子が分子の他の部分に転置され、その結果、分子の原子間の化学結合が再配列される、複数の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在し得る限り、本開示に含まれることが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「本開示の化合物（複数）」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のうちのいずれか１つに包含される１つ以上の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」又は「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「アルキル」は、一価飽和脂肪族ラジカル（エチルなど）を示すが、「アルキレン」は、二価飽和脂肪族ラジカル（エチレンなど）を示す。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」又は「Ｃ１－１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキル基を含むことが意図される。「Ｃ１～Ｃ１０アルキレン」又は「Ｃ１－１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキレン基を含むことが意図される。更に、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを示し、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」又は「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有するアルキレンを示す。アルキル基は、非置換であるか、又は別の化学基で置き換えられている少なくとも１つの水素で置換され得る。例示的なアルキル基には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、及びペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ０アルキル」又は「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、直接結合を示すことが意図される。
別段の指示がない限り、本明細書において単独で、又は別の基の一部として用いられる「低級アルキル」という用語は、１～８個の炭素を含む直鎖及び分岐鎖の両方の炭化水素を含み、本明細書で単独で、又は別の基の一部として用いられる「アルキル」及び「アルク」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分岐鎖異性体などの、正鎖に１～２０個の炭素、好ましくは１～１０個の炭素、より好ましくは１～８個の炭素を含む直鎖及び分岐鎖の両方の炭化水素を含む。
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３など）、アルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２など）、又はチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など）、アルキルアミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、又はチオアルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、又はアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」又は「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、及び鎖に沿った任意の安定点に生じ得る１つ以上、好ましくは１～２個の炭素－炭素二重結合を含むことが意図される。「アルケニル」は一価ラジカルを示すが、「アルケニレン」は二価ラジカルを示す。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２－６アルケニル」（又はアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例には、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３，ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、及び４－メチル－３－ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニル」又は「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上、好ましくは１～３個の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。「アルキニル」は一価のラジカルを示すが、「アルキニレン」は二価のラジカルを示す。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２－６アルキニル」（又はアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」（別名、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、又は「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリルラジカルで置き換えられた非環式アルキルラジルを指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２－フェニルエタン－ｌ－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－ｌ－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－ｌ－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、又はヘテロシクリルアルキル基は、４～２０個の炭素原子及び０～５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１～６個の炭素原子を含み得る。
「ベンジル」という用語は、本明細書で使用される場合、水素原子のうちの１つがフェニル基によって置き換えられるメチル基を指し、当該フェニル基は、任意選択的に、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＣＯ２ＣＨ３などの１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換され得る。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」によって表すことができる。
用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」又は「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキル、又はアリール基のいずれかを指す。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ」（又はアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、及びｔ－ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」、又は「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を通して結合された示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル、アリール、又はアラルキル基、例えばメチル－Ｓ－及びエチル－Ｓ－を表す。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合したアルキルを指す。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル－Ｃ（Ｏ）－によって表され得る。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」（又はアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を含むことが意図される。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「アルキルスルホニル」又は「スルホンアミド」という用語は、スルホニル基に結合したアルキル又はアミノを指す。例えば、アルキルスルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表され得、スルホンアミドは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表され得る。Ｒ’は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒｃ及びＲｄは、「アミノ」について以下で定義されるものと同じである。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「カルバメート」という用語は、アミド基に結合した酸素を指す。例えば、カルバメートは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－によって表され得、Ｒｃ及びＲｄは、「アミノ」について以下に定義されるものと同じである。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「アミド」という用語は、カルボニル基に結合したアミノを指す。例えば、アミドは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－によって表され得、Ｒｃ及びＲｄは、「アミノ」について以下に定義されるものと同じである。
「アミノ」という用語は、－ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、Ｒｃ１及びＲｃ２は、独立して、Ｈ又はＣ１－６アルキルであるか、又は代替的に、Ｒｃ１及びＲｃ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、及びアミノアルキルなどから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている３～８員複素環を形成する。Ｒｃ１又はＲｃ２（又はそれらの両方）がＣ１－６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノとも称され得る。アルキルアミノ基の例には、－ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アミノアルキル」という用語は、水素原子のうちの１つがアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）－アルキレン－によって表され得る。「Ｃ１～Ｃ６」又は「Ｃ１～６」アミノアルキル」（又はアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アミノアルキル基を含むことが意図される。
単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指し、塩素又はフッ素が好ましい。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」又は「Ｃ１－６ハロアルキル」（又はハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルキル基を含むことが意図される。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルの例はまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル」を含む。本明細書で使用される「ポリハロアルキル」という用語は、ポリフルオロアルキル、例えば、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などのＦ又はＣｌ、好ましくはＦなどの２～９個、好ましくは２～５個のハロ置換基を含む、上記で定義される「アルキル」基を指す。
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を通して結合された示された数の炭素原子を有する、上記で定義されるアハロアルキル（ａｈａｌｏａｌｋｙｌ）基を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」又は「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロトキシが含まれるが、これらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」又は「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を通して結合された示された数の炭素原子を有する、上記で定義されるハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、及びペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。本明細書で使用される「ポリハロアルキルオキシ」という用語は、ポリフルオロアルキルオキシ、例えば、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などのＦ又はＣｌ、好ましくはＦなどの２～９個、好ましくは２～５個のハロ置換基を含む、上記で定義される「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ（ＯＨ）で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」（又はヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６ヒドロキシアルキル基を含むことが意図される。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式環系を含む、環化アルキル基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」又は「Ｃ３－７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びノルボミルが含まれるが、これらに限定されない。１－メチルシクロプロピル及び２－メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式の環系を含む、環化ヘテロアルキル基を指す。「Ｃ３～Ｃ７シクロヘテロアルキル」又は「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、及びＣ７シクロヘテロアルキル基を含むことが意図される。例示的なシクロヘテロアルキル基には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれるが、これらに限定されない。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、及びピラジニルメチルなどの分岐シクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「アザシクリル」という用語は、環内に１つ以上の窒素原子を含むシクロヘテロアルキルを指す。例示的なアザシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「炭素環式」は、任意の安定した３員、４員、５員、６員、７員、若しくは８員の単環式、又は５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、若しくは１３員の多環式（二環式又は三環式を含む）炭化水素環を意味することが意図され、いずれも飽和又は部分的に不飽和であり得る。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「炭素環式」という用語には、シクロアルキル及びシクロアルケニルが含まれるが、これらに限定されない。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されない。上記に示されるように、架橋した環も、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段の指示がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルである。架橋した環は、１個以上、好ましくは１～３個の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するときに生じる。好ましい架橋は、１又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋されるとき、環のために列挙された置換基はまた、架橋に存在し得る。
更に、単独で、又は別の基の一部として本明細書で用いられる「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」を含む「カルボシクリル」という用語は、合計３～２０個の炭素、好ましくは３～１０個の炭素、又は３～６個の炭素を含み、環を形成し、アリールについて記載される１又は２個の芳香族環に融合され得る、単環式アルキル、二環式アルキル、及び三環式アルキルを含む、１～３個の環を含む飽和又は部分的に不飽和（１又は２つの二重結合を含む）環状炭化水素基を含み、それらにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロデシル、シクロヘキセニル、
が含まれ、基のいずれかは、任意選択的に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオなどの１～４個の置換基、並びに／あるいはアルキル置換基のいずれかで置換され得る。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」又は「二環式炭素環式基」という用語は、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる安定した９員又は１０員の炭素環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、第２の環に縮合したベンゾ環であり、第２の環は、飽和又は部分的に不飽和である５員又は６員炭素環である。二環式炭素環式基は、任意の炭素原子で、安定した構造をもたらすそのペンダント基に結合し得る。本明細書に記載の二環式炭素環式基は、任意の炭素で、得られる化合物が安定である場合に置換され得る。二環式炭素環式基の例は、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、及びインダニルであるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、本明細書において単独で又は別の基の一部として用いられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントラニルを含む、単環式又は多環式（二環式及び三環式を含む）の芳香族炭化水素を指す。アリール部分は周知であり、例えば、Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．，Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載されている。一実施形態において、「アリール」という用語は、環部分に６～１０個の炭素を含む単環式及び二環式芳香族基（フェニル又は１－ナフチル及び２－ナフチルを含むナフチルなど）を示す。例えば、「Ｃ６又はＣ１０アリール」又は「Ｃ６－１０アリール」は、フェニル及びナフチルを指す。特に明記しない限り、「アリール」、「Ｃ６又はＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、又は「芳香族残基」は、非置換であるか、又は－ＯＨ、－ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＣＯ２ＣＨ３から選択されるなど、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式基」という用語は、飽和、又は部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個の複素原子とを含む、安定した３員、４員、５員、６員、若しくは７員の単環式、又は５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、若しくは１４員の多環式（二環式及び三環式を含む）複素環を意味することが意図され、上記で定義された複素環式環のいずれかが炭素環式環又はアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合されている任意の多環式基を含む。すなわち、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式基」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を含む。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、式中、ｐはＯ、１又は２である）。窒素原子は、置換されているか又は非置換であり得る（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈ、又は定義されている場合、別の置換基である）。複素環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で、安定した構造をもたらすそのペンダント基に結合し得る。本明細書に記載の複素環式環は、炭素又は窒素原子上で、得られる化合物が安定である場合に置換され得る。複素環中の窒素は、任意選択的に四級化され得る。複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１を超えないことが好ましい。ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、及びジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「二環式複素環」又は「二環式複素環式基」という用語は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子とからなる、安定した９員又は１０員の複素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、又はベンゾ環を含む５員又は６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第２の環に縮合されている。第２の環は、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和であり、５員複素環、６員複素環、又は炭素環を含む、５員又は６員の単環式環である（ただし、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない）。二環式複素環式基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で、安定した構造をもたらすそのペンダント基に結合し得る。本明細書に記載の二環式複素環式基は、炭素又は窒素原子上で、得られる化合物が安定である場合に置換され得る。複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１を超えないことが好ましい。二環式複素環式基の例には、１．２．３．４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、及び１．２．３．４－テトラヒドロ－キナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。
架橋した環もまた、複素環の定義に含まれる。架橋した環は、１つ以上、好ましくは１～３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が２つの非隣接炭素原子又は窒素原子を連結するときに生じる。架橋した環の例には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、及び炭素－窒素基が含まれるが、これらに限定されない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋されるとき、環について列挙された置換基はまた、架橋に存在し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を含む、安定した単環式及び多環式（二環式及び三環式を含む）芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、及びベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されているか又は非置換である。窒素原子は、置換されているか又は非置換である（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、式中、Ｒは、Ｈ又は定義されている場合、別の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得る（すなわち、Ｎ－Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、式中、ｐは、０、１、又は２である）。
ヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａ／／－カルバゾリル．カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ｌＨ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４／／－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
５～１０員ヘテロアリールの例には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ｌＨ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、及びピラゾロピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。５～６員の複素環の例には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
別段の指示がない限り、「カルボシクリル」又は「ヘテロシクリル」は、炭素環又は複素環に縮合した１～３個の追加の環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はシクロヘテロアルキル環、例えば
を含み、任意選択的に、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフミル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフミル、アリールスルフミルアルキル、アリールスルホニルアミノ及びアリールスルホンアミノカルボニル、及び／又は本明細書に示されるアルキル置換基などから選択される１、２、又は３個の基によって置換され得る。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールという用語のいずれかが、別の基の一部として使用される場合、炭素原子及び環員の数は、用語それら自体で定義されるものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオなどは、各々独立して、１～４個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子など、用語「アルキル」について定義されるのと同じである炭素原子の数を含む。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシなどは、各々独立して、３～６員、４～７員、６～１０員、５～１０員、５若しくは６員など、用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」について定義されるのと同じである環員を含む。
当技術分野で使用される慣例により、本明細書において構造式で使用される
Figure 2024508924000031
などの波状又は曲がりくねった線を介して示す結合は、部分又は置換基のコア又は骨格構造への結合点である結合を示す。
当技術分野で使用される慣例により、
Figure 2024508924000032
などの構造式における波状又は曲がりくねった結合は、Ｘ’、Ｙ’、及びＺ’が結合し、単一の図で両方のエナンチオマーを表すことが意図される、炭素原子の立体中心を示すために使用される。すなわち、かかる波状結合を有する構造式は、
などのエナンチオマーの各々を個別に、並びにそれらのラセミ混合物を示す。波状又は曲がりくねった結合が二重結合（Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｎなど）部分に結合するとき、それは、シス－若しくはトランス－（又はＥ－及びＺ－）幾何異性体、又はそれらの混合物を含む。
本明細書において、炭素環式又は複素環式部分が、特定の結合点を示すことなく異なる環原子を介して指定された基体に結合又は他の形で連結され得る場合、炭素原子を介するか又は例えば３価窒素原子を介しても、全ての可能な点が意図されることを理解されたい。例えば、「ピリジル」という用語は、２－、３－、又は４－ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２－又は３－チエニルを意味する、などである。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合にまたがることが示される場合、かかる置換基は、環上の任意の原子に結合され得る。置換基が、かかる置換基が所与の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示すことなく列挙されている場合、かかる置換基は、かかる置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者は、本開示の化合物の置換基及び他の部分が、許容される安定な医薬組成物に製剤化することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定である化合物を提供するように選択されるべきであることを認識するであろう。かかる安定性を有する本開示の化合物は、本開示の範囲内に含まれることが企図される。
「対イオン」という用語は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸、及び硫酸などの負に荷電した種を表すために使用される。「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウム、又はリチウムなどのアルカリ金属イオン、及びマグネシウム及びカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛及びアルミニウムを指す。
本明細書で言及される場合、「置換された」という用語は、（炭素原子又はヘテロ原子に結合した）少なくとも１つの水素原子が、非水素基で置き換えられることを意味するが、ただし、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子で２個の水素が置き換えられる。オキソ置換基は、芳香族部分に存在しない。環系（例えば、炭素環式又は複素環式）がカルボニル基又は二重結合で置換されるといわれる場合、カルボニル基又は二重結合は、環の一部（すなわち、内部）であることが意図される。環二重結合は、本明細書で使用される場合、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルに関して「置換された」という用語は、それぞれ、炭素又はヘテロ原子のいずれかに結合された１つ以上の水素原子が、各々独立して、１つ以上の非水素置換基で置換されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルを意味する。
本開示の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する事例において、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）を用いた処理によってＮ－オキシドに変換されて、本開示の他の化合物をもたらし得る。したがって、示され、特許請求の範囲にある窒素原子は、示される窒素及びそのＮ－オキシド（Ｎ－Ｏ）誘導体の両方を網羅するとみなされる。
化合物について任意の構成要素又は式において任意の変数が２回以上出現する場合、各出現でのその定義は、他の全ての出現でのその定義から独立している。したがって、例えば、基が０、１、２、又は３個のＲ基で置換されていることが示される場合、当該基は、０個のＲ基で置換されているときに非置換であるか、又は最大３個のＲ基で置換されており、各出現で、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。
また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子又は基の移行によって容易に交換される化合物の２つ以上の異性体の各々を指す。例えば、当業者は、１，２，３－トリアゾールが上記で定義される２つの互変異性形態で存在することを容易に理解するであろう。
したがって、本開示は、構造がそれらのうちの１つのみを示す場合でさえ、可能性のある全ての互変異性体を網羅することが意図される。
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び／又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適なこれらの化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態を指すために本明細書で用いられる。
本開示の化合物は、塩として存在することができ、これらもまた、本開示の範囲内である。薬学的に許容される塩が好ましい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作製することによって変更される、開示される化合物の誘導体を指す。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中で化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に見出され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、又はハロゲン化水素酸などの強無機酸を用いて、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、非置換又は置換されている、例えば、クロロ酢酸としてハロゲンによって置換された酢酸など、飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、又はテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸又はリジン又はアルギニン）、又は安息香酸などの有機カルボン酸を用いて、あるいは非置換又は置換されている、例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又はアリールスルホン酸、例えば、メチル－又はｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩を形成することもでき、所望の場合、付加的に存在する塩基性中心を有する。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本開示の化合物はまた、塩基と塩を形成することができる。塩基を有する好適な塩は、例えば、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、若しくはジメチルプロピルアミン、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、若しくはトリエタノールアミンなどのアンモニア又は有機アミンを有する塩である。対応する内部塩が、更に形成され得る。薬学的使用には好適ではないが、例えば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の遊離化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の単離又は精製のために用いることができる塩もまた含まれる。
塩基性基を含む式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、又は酢酸塩が含まれる。
酸基を含む式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の好ましい塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩、並びに薬学的に許容される有機アミンが含まれる。
加えて、本開示の化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生体活性剤を提供する任意の化合物は、本開示の範囲及び趣旨内のプロドラッグである。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち「プロドラッグエステル」、及びアルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち「アルギニン模倣体のプロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。非経口投与は、エステル自体が活性である場合、又は加水分解が血液中で生じる場合に使用され得る。
本開示の化合物は、体内で加水分解されて本開示の化合物自体を生じることによって、プロドラッグ、すなわち「プロドラッグエステル」として機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができるカルボキシ基を含む。本開示の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルベンジ １（ａｌｋｙｌｂｅｎｚｙ １）、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、又はプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチル又はエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３ ジオキソレン－４－イル）－メチル）、並びに例えば、ペニシリン及びセファロスポリン分野で使用される他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。かかるエステルは、当該技術分野で既知の従来の技法によって調製され得る。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の手順を用いて、本開示の化合物のカルボン酸部分をアルキル若しくはアリールアルコール、ハライド、又はスルホン酸塩のいずれかと反応させることによって形成することができる。更に、様々な形態のプロドラッグが、当該技術分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例について、
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、及びＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９－３９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３－１９１，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）、
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１－３８（１９９２）、
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）、並びに
Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。
プロドラッグの調製は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（１９９４）、Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９９）、Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１７，５５９－５８７，（２０１８）に記載されている。
本開示は、本化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号だが、異なる質量数を有するこれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、重水素（記号Ｄ又は２Ｈ）及びトリチウム（記号Ｔ又は３Ｈ）が含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。本開示の同位体標識化合物は、一般に、他の方法で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技術によって、又は本明細書に記載されるものと類似するプロセスによって調製することができる。かかる化合物は、例えば、標的タンパク質若しくは受容体に結合する潜在的な医薬化合物の能力を決定する際に標準及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生物学的受容体に結合する本開示の化合物をイメージングするためなど、様々な潜在的な使用を有する。
「安定した化合物」及び「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化に耐える十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本開示の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、又はＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」という用語は、有機又は無機にかかわらず、本開示の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置及び／又は非順序化配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレート、及びイソプロパノレートが含まれるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は当該技術分野において既知である。
本明細書で使用される略語は、以下のように定義される。「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量（複数可）、「ｇ」はグラム（複数可）、「ｍｇ」はミリグラム（複数可）、「Ｌ」はリットル（複数可）、「ｍＬ」はミリリットル（複数可）、「ｐＬ」はマイクロリットル（複数可）、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル（複数可）、「ｍｉｎ」は分（複数可）、「ｈ」は時間（複数可）、「ｒｔ」は室温、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンド、「ｃｏｎｅ．」は濃縮した、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」又は「ｔｉｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトル分析、「１Ｈ」は陽子、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者によく知られている立体化学的な表記である。
略語
以下の略語は、本明細書におけるスキーム、実施例、及び他の箇所で使用される。
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調製方法
本開示の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成方法、又は当業者によって認識されるその変形と一緒に、以下に記載の方法を使用して、有機合成の分野で当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。好ましい方法には、以下に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。反応は、用いられる試薬及び材料に適切であり、影響を受ける変換に好適である溶媒又は溶媒混合物中で行われる。分子に存在する官能性は、提案された変換と一致するべきであることが有機合成の当業者によって理解されるであろう。これは、時として、本開示の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するか、又は１つの特定のプロセススキームを別のものを超えて選択する判断を必要とする。反応条件に適合する置換基に対する制限は、当業者には容易に明らかであり、次いで代替の方法が使用されなければならない。また、この分野での任意の合成経路の計画における別の主要な考慮事項は、本開示に記載される化合物に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。本開示の化合物の調製に適用し得る合成方法の特に有用な概要は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に見出され得る。
本開示の化合物は、このセクションに記載の反応及び技法を使用して調製され得る。反応は、用いられる試薬及び材料に適切な溶媒中で行われ、果たされる変換のために好適である。また、以下に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間、及びワークアップ手順を含む全ての提案された反応条件が、当業者によって容易に認識される、その反応のための標準である条件であるように選択されることが理解されるべきである。有機合成の分野における当業者は、指示分子の様々な部分に存在する官能性が、提案された試薬及び反応と適合性でなければならないことを理解している。所与のクラスに該当する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の全ての化合物が、記載されている方法のうちのいくつかで必要とされる反応条件のうちのいくつかと適合し得るわけではない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであり、代替の方法が使用されなければならない。本開示の化合物の調製に適用可能であり得る合成方法の特に有用な概要は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に見出され得る。
一般的スキーム
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）によって表される本開示の化合物、又はその任意の亜属若しくは種は、以下のスキーム１～４に示される一般的な経路に従って調製することができる。
スキーム１
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。市販されているか、又は文献で既知の方法によって容易に合成される中間体１は、メタノールなどの好適な溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸などであるが、これらに限定されない試薬を用いて還元的アミノ化によって２と結合させて、中間体３を得ることができる。アミン中間体３とカルボン酸４とのアミドカップリングは、ＤＣＭ中の塩化オキサリルによる４の処理を含むがこれらに限定されない、いくつかの可能性のある条件によって達成して塩化アシルを生じることができ、続いて、ＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下でアミン３と反応させてタイプ５のアミドを得ることができる。トルエンなどの溶媒中のトリブチルホスフィンなどの適切なホスフィンを用いた５のシュタウディンガー還元は、ヘテロアリールアミンをもたらすことができ、ＴＨＦ中のＴＦＡ水溶液を含むがこれに限定されない酸性条件下で環化してジアゼピンジオン６を得ることができる。エステルの加水分解は、Ｒ５の性質に応じて、酸性又は塩基性の条件下で達成することができる。Ｒ５がｔ－ブチルである場合、加水分解は、好適な温度及び所望のカルボン酸７をもたらす時間で、ジクロロメタン中でＴＦＡを希釈することを含むが、これらに限定されない条件を使用して達成することができる。アミン中間体８とカルボン酸７とのアミドカップリングは、好適な温度及び所望のアミド生成物Ｉをもたらす時間で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＤＭＦなどの溶媒中でトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基とともにＨＡＴＵのようなカップリング試薬、又はＣＭＰＵの利用を含むが、これらに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通して達成することができる。
スキーム２
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製する代替方法を説明する。アミン中間体８とカルボン酸９とのアミドカップリングは、好適な温度及び所望のアミド生成物１０をもたらす時間で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＤＭＦなどの溶媒中でトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基とともにＨＡＴＵのようなカップリング試薬、又はＣＭＰＵの利用を含むが、これらに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通して達成することができる。８及び９の両方は、市販されており、文献で既知の方法によって、又は当業者によって容易に調製される。アルデヒド１１の調製は、２ステップのプロセスで達成することができ、第１のステップは、ＤＭＦなどの溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのこれに限定されない触媒の存在下で、トリブチル（ビニル）スズなどの試薬との金属媒介性カップリングの手段による１０のビニル化からなる。得られたオレフィンの酸化的切断は、ＴＨＦ／水の混合物又は別の好適な溶媒系中のＯｓＯ４及びＮａＩＯ４などだがこれらに限定されない試薬の使用を介して達成して、アルデヒド中間体１１を得ることができる。中間体１１は、メタノールなどの好適な溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸などだがこれらに限定されない試薬を用いた還元的アミノ化を介して中間体２と結合して、中間体１２を得ることができる。アミン中間体１２とカルボン酸４とのアミドカップリングは、ＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いた４の処理を含むが、これに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通して達成して塩化アシルを生じることができ、続いてＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下でアミン１２と反応させてタイプ１３のアミドを得ることができる。トルエンなどの溶媒中のトリブチルホスフィンなどの適切なホスフィンによる１３のシュタウディンガー還元は、ヘテロアリールアミンを生じ、ＴＨＦ中の塩基性、ルイス酸性、又はＴＦＡ水溶液などの酸性条件を含むがこれらに限定されない様々な条件下で環化して所望のジアゼピンジオン化合物Ｉを得ることができる。
スキーム３
スキーム３は、式ＩＩの化合物を調製する方法を説明する。市販されているか、又は当業者によって容易に調製されるアミノ化合物３（スキーム１に記載される調製物）及びカルボン酸１４は、ＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いた１４の処理を含むが、これらに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通してカップリングして塩化アシルを生じることができ、続いてＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下でアミン３と反応させてタイプ１５のアミドを得ることができる。トルエンなどの溶媒中のトリブチルホスフィンなどの適切なホスフィンによる１５のシュタウディンガー還元は、ヘテロアリールアミンを生じ、これをＴＨＦ中の塩基性、ルイス酸性、又はＴＦＡ水溶液などの酸性条件を含むがこれらに限定されない様々な条件下で環化してジアゼピンジオン中間体１６を得ることができる。エステルの加水分解は、Ｒ５の性質に応じて、酸性又は塩基性の条件下で達成することができる。Ｒ５がｔ－ブチルである場合、加水分解は、好適な温度及び所望のカルボン酸１７をもたらす時間で、ジクロロメタン中でＴＦＡを希釈することを含むが、これらに限定されない条件を使用して達成することができる。アミン中間体８とカルボン酸１７とのアミドカップリングは、好適な温度及び所望のアミド生成物ＩＩをもたらす時間で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＤＭＦなどの溶媒中でトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基などの塩基とともにＨＡＴＵのようなカップリング試薬、又はＣＭＰＵの利用を含むが、これらに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通して達成することができる。
スキーム４
スキーム４は、式ＩＩの化合物を調製する代替方法を説明する。市販されているか、又は当業者によって容易に調製されるアミノ化合物１２（スキーム２に記載されている調製物）及びカルボン酸１４は、ＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いた１４の処理を含むが、これに限定されない、いくつかの可能性のある条件を通してカップリングして塩化アシルを生じることができ、続いてＤＣＭ中のトリエチルアミンの存在下でアミン１２と反応させてタイプ１８のアミドを得ることができる。トルエンなどの溶媒中のトリブチルホスフィンなどの適切なホスフィンを用いた１５のシュタウディンガー還元は、ヘテロアリールアミンを生じ、これをＴＨＦ中の塩基性、ルイス酸性、又はＴＦＡ水溶液などの酸性条件を含むがこれらに限定されない様々な条件下で環化して所望のジアゼピンジオン化合物ＩＩを得ることができる。
Ｉｎｔ２の合成
（Ｒ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート・２ＨＣｌ（２）の合成：メタノール（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）プロパン酸（１、５０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（１２０ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくり添加した。反応物を１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによって監視して、出発物質の消費が示された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で粉砕し、固体を真空下で乾燥させて、（Ｒ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート・２ＨＣｌ（２、４６ｇ、９７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝１８１．００［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ） ３．６６（ｓ，３Ｈ），４．６２－４．７２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ホルミルベンゾエート（４）の合成：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ安息香酸（３、５０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（４４．４ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．７８ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１０分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（５８．５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくり添加し（ガス放出が観察された）、室温で１６時間撹拌を続けた。反応をＴＬＣで監視して、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の２～３％酢酸エチルを用いて生成物を溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－クロロベンゾエート（４、５１ｇ、８２％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：イオン化なし；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３（ｓ，９Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ホルミルベンゾエート（５）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－クロロベンゾエート（４、５０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、ドライアイスアセトンを使用して－７０℃に冷却した。ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のＤＭＦ（１６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、－１０℃に冷却した。ＢｕＬｉ（８２．３ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を、－６５℃未満の温度を維持しながら前溶液に少しずつ（各１０ｍＬ分）ゆっくり添加し、反応混合物を５分間撹拌し、続いてＤＭＦ溶液（８ｍＬ）を添加した。添加を、ＢｕＬｉの完全な添加まで続け、最終的に過剰なＤＭＦ（２０ｍＬ）を－６５℃で反応物に加えた。次いで、反応物を更に３０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３～４％酢酸エチルを用いて生成物を溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ホルミルベンゾエート（５、２０ｇ、４８％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：イオン化なし；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５６（ｓ，９Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（（１－メトキシ－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（Ｉｎｔ２）の合成：メタノール（７５ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２、７．３３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（８．１８ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ホルミルベンゾエート（５、７．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌して透明な溶液が得られ、次いでＮａＣＮＢＨ３（２．１９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を１５分間撹拌し、続いてＡｃＯＨ（１．３３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２５～３０分間撹拌してＴＬＣによって監視した。反応物を、ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル及び水を混合物に添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の３５～４０％酢酸エチルを用いて生成物を溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（（１－メトキシ－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾエート（Ｉｎｔ２、５．６ｇ、４８％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４０５．３２［Ｍ＋１］＋；キラルＨＰＬＣ純度 ９６：４［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ Ｎ－５（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ，ｎ－Ｈｅｘａｎｅ ／ ＥｔＯＨ＝ ６０：４０（ｖ／ｖ）中の０．１％ ＤＥＡ，流速１ｍＬ／ｍｉｎ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３（ｓ，９Ｈ），２．８２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．注：酢酸の添加後、反応物を３０分超撹拌した場合、ラセミ化が観察された。
実施例１
一般的方法Ａ
メチル３－アジドチオフェン－２－カルボキシレート（７）の合成：ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（６、１０．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２（６．５８ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、母液を０℃に冷却し、続いてＮａＮ３（５．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過した。次いで、固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、メチル３－アジドチオフェン－２－カルボキシレート（７、９．５ｇ、８１％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７８（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
３－アジドチオフェン－２－カルボン酸（８）の合成：ＴＨＦ（４５ｍＬ）及びメタノール（４５ｍＬ）中のメチル３－アジドチオフェン－２－カルボキシレート（７、９．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．１８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌したときにＴＬＣが出発物質の消費を示し、溶媒を減圧下で除去し、次いで水（５ｍＬ）を添加し、続いてＨＣｌを添加して、ｐＨを約２～３にした。次いで、沈殿した固体を濾過し、固体を再度酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固体を得、ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、３－アジドチオフェン－２－カルボン酸（８、８．０ｇ、９６％）を白色固体として得た。注：次のステップに進む前に、固体は適切に乾燥させて水分を除去すべきである。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
３－アジドチオフェン－２－カルボニルクロリド（９）の合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－アジドチオフェン－２－カルボン酸（８、４．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて２滴のジメチルホルムアミドを添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌したとき、ＴＬＣが出発物質の消費を示した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を高真空下で乾燥させて、３－アジドチオフェン－２－カルボニルクロリド（９、４．０ｇ、９０％）を赤褐色固体として得、そのまま次のステップに使用した。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アジド－Ｎ－（１－メトキシ－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド）メチル）－２－クロロベンゾエート（１０）の合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＩｎｔ２（４．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．６０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－アジドチオフェン－２－カルボニルクロリド（９、２．２２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度でゆっくり添加した。反応物をＴＬＣによって監視し、４５分後に出発物質の消費が示された。反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の４０～５０％の酢酸エチルを使用したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して固体を得、ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アジド－Ｎ－（１－メトキシ－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド）メチル）－２－クロロベンゾエート（１０、５．０ｇ、９１％）を黄色がかった液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝５５６．３８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５６（ｓ，９Ｈ），３．３２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３０－５．５０（ｍ，３Ｈ），７．００－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート（１１）の合成：トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アジド－Ｎ－（１－メトキシ－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド）メチル）－２－クロロベンゾエート（１０、５．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフェン（２．６６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって確認された出発物質を消費後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）によって処理した。混合物を１２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の８０～９０％酢酸エチルで生成物を溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート（１１、４．０ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４９８．２６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３（ｓ，９Ｈ），２．９０－３．１２及び３．４０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８０－５．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．９０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－２－クロロ－４－（（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）安息香酸（１２）の合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）ベンゾエート（１１、４．０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、続いてＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を２時間撹拌したときにＴＬＣによって出発物質の消費が示された。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で粉砕して、（Ｒ）－２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）安息香酸ＴＦＡ塩（１２、４．０ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４４１．９２［Ｍ＋１］＋キラルＨＰＬＣ純度９６：４［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ中の０．２％ＴＥＡ（６０：４０），流速３ｍＬ／ｍｉｎ］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．００－３．２０及び３．５０－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．１０－５．１５（ｍ，３Ｈ），６．８０－６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（実施例１）の合成：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）安息香酸・ＴＦＡ塩（１２、２．９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却して、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌したときに透明溶液が観察された。次いで、ＨＡＴＵ（３．７４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を０℃で上記反応に添加し、１０分後に冷却を取り除いた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４－メトキシ－２－アミノピリジン（１３、０．９８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視して反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の２～３％メタノールを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－クロロ－４－（（２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（実施例１、２．６ｇ、３６％）を白色固体として得た。２．９ｇスケールで２回反応を行い、両方のバッチを合わせて化合物を精製して、上記収率を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝５４８．１５［Ｍ＋１］＋（純度９８．３７％）；キラルＨＰＬＣ純度９７．５：２．５［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ Ｎ－５（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ，ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＴＥＡ）（６０：４０），流速３ｍＬ／ｍｉｎ］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．９０－３．１５及び３．５０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１０－５．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
注：１．純粋な生成物を得るためには２～３回の精製が必要である。
２．酸のＨＡＴＵ複合体は、非常に安定であり、アミンがより低い反応性である場合、反応中に残存する。複合体が残存する場合、温度を７５～８０℃に上昇させ得る。
Ｉｎｔ６の合成
４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１５）の合成：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ安息香酸（１４、３０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４９．４ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（７２．７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで２－アミノ－４－メトキシピリジン（１３、２３．７ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによって監視して完了した後、反応物を氷でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、続いて固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をペンタンで粉砕して、４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１５、４０．０ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝３４１．１６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）．
２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４－ビニルベンズアミド（１６）の合成：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１５、３８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液をトリブチル（ビニル）スズ（３８．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴンで１０分間脱気し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．４３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴンで更に５分間脱気し、次いで１１０℃で１６時間加熱した。反応物をＴＬＣによって監視し、出発物質の完了が示され、反応物を室温まで冷却して、酢酸エチルを添加した。固体をセライト床上で濾過し、セライト床を酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離して、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、ヘキサン中の２０～２５％酢酸エチルで生成物を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去して、２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４－ビニルベンズアミド（１６、２０ｇ、６２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝２８８．９６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）．
２－クロロ－４－ホルミル－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１７）の合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４－ビニルベンズアミド（１６、２０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＯｓＯ４（２５ｍＬ、水中の４％溶液）を添加し、次いで反応混合物を２時間撹拌した。上記反応物にＮａＩＯ４（４４．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視し、出発物質の消費が示され、反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の４０～４５％酢酸エチルで生成物を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで粉砕して非極性不純物（存在する場合）を除去し、固体を高真空下で乾燥させて、２－クロロ－４－ホルミル－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１７、１２．１ｇ、６０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝２９０．７６［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）．
（Ｒ）－メチル２－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ６）の合成：（Ｒ）－メチル２－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート・２ＨＣｌ（２、３．７２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで２－クロロ－４－ホルミル－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（１７、５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。上記反応物に、ＮａＣＮＢＨ３（１．６２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間で添加し、混合物を１０分間撹拌し、続いて酢酸（１．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を３０分間撹拌したときにＴＬＣによって出発物質のほとんどが消費されたことが示され、反応物をＮａＨＣＯ３溶液及び水でクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、次いで混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出して有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の８０～９０％酢酸エチルで生成物を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－メチル２－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ６、４．０ｇ、５１％）を黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝４５５．２３［Ｍ＋１］＋；キラルＨＰＬＣ純度９９．５：０．５［Ｌｕｘ＿Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ，ＣＯ２／ＭｅＯＨの０．２％ＴＥＡ（６０：４０），流速３ｍＬ／ｍｉｎ］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２
一般的方法Ｂ
１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９）の合成：ＨＮＯ３（５５ｇ、８７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＨ２ＳＯ４（４６０ｇ、４．６０ｍｏｌ、２５０ｍＬ、純度９８％、５．８０ｅｑ）の溶液に、化合物１（１００ｇ、７９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃で少しずつ添加した。得られた溶液を、３５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を７５℃に加熱し、７５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を２５℃に冷却し、氷水（１．０Ｌ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（４００ｍＬ）ですすいだ。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９、９０ｇ、５２６ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２０）の合成：ＳＯＣｌ２（６５６ｇ、５．５１ｍｏｌ、４００ｍＬ、１１．８ｅｑ）中の１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９、８０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＭＦ（３４２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、３６０ｕＬ、０．０１ｅｑ）の溶液を、７５℃で１２時間撹拌した。試料を採取し（ＭｅＯＨでクエンチした）、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、１９のＲｆは０．３であり、化合物２０のＲｆは１．０だった）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を真空下で濃縮して、１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２０、８９ｇ、粗）を褐色オイルとして得、そのまま次のステップで使用した。
メチル（Ｒ）－２－（Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２１）の合成：ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＩｎｔ－６（２２４ｇ、４９３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）及びＮａＯＡｃ（１１６ｇ、１．４１ｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルクロリド（２０、８９ｇ、４７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を２５℃で滴下して添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を水（１．２Ｌ）に注ぎ入れた。有機相を収集し、水相をＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に２５℃で溶解した。得られた溶液を１０℃で５時間撹拌し、褐色の懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、メチル（Ｒ）－２－（Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２１、１８０ｇ、２９６ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４－（（１－メチル－５，８－ジオキソ－６－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５，６，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド（実施例２）の合成：ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）－１－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２１、１８０ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（１２７ｇ、２．３７ｍｏｌ、８ｅｑ）の溶液に、Ｚｎ（９６．８ｇ、１．４８ｍｏｌ、５ｅｑ）を２５℃で少しずつ添加した。得られた懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、黄色固体（１７０ｇ、粗）を得た。
ＴＨＦ（１Ｌ）中の粗黄色固体（１７０ｇ、２９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、６５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、粗製中間体のＲｆは０．５であり、実施例２のＲｆは０．７５だった）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を２５℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。粗生成物をＡＣＮ（４００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、撹拌しながら水（５Ｌ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（５００ｍＬ）ですすいだ。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、（Ｒ）－２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）－４－（（１－メチル－５，８－ジオキソ－６－（ピリジン－２－イルメチル）－４，５，６，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｅ］［１，４］ジアゼピン－７（１Ｈ）－イル）メチル）ベンズアミド（実施例２、１３５ｇ、２４７ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝５４６．２０［Ｍ＋１］＋；（純度９６．８０％）；キラルＨＰＬＣ純度＞９９％［Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ，移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＴＥＡ）（６０：４０），流速３ｍＬ／ｍｉｎ］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．８５－３．２５及び３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０４及び４．０６（２ ｘ ｓ，３Ｈ），４．６０－５．１５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８及び８．４８（ｍ，１Ｈ），１０．４９及び１０．６６（２ ｘ ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３
一般的方法Ｃ
３－アミノ－５－クロロピコリノニトリル（２３）の合成：０℃に冷却した酢酸（２５０ｍＬ）中の５－クロロ－３－ニトロピコリノニトリル（２２、５０ｇ、０．２７３ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（７６．５ｇ、１．３６ｍｏｌ）を少しずつゆっくり加えた。次いで反応物を２時間撹拌したとき、ＴＬＣが出発物質の消費を示した。次いで、反応混合物を、セライト床上で濾過し、セライト床をメタノールで洗浄した。合わせた母液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、続いて炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３－アミノ－５－クロロピコリノニトリル（２６、４０．０ｇ、９６％）を灰白色固体として得た。
ＨＣｌ塩（２４）としての３－アミノ－５－クロロピコリン酸の合成：ＨＣｌ（１５０ｍＬ、３６％水溶液）中の３－アミノ－５－クロロピコリノニトリル（２３、４０ｇ、０．２６１ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによって確認された完了後、揮発性物質を減圧下で除去して、３－アミノ－５－クロロピコリン酸を２ＨＣｌ塩（２４、５８ｇ、９０％）として、褐色がかった緑色固体として得た。
メチル３－アミノ－５－クロロピコリナート（２５）の合成：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のＨＣｌ塩（２４、５８ｇ、０．２３７ｍｏｌ）としての３－アミノ－５－クロロピコリン酸の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９８ｇ、０．７１１ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６７．３ｇ、０．４７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を１２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視して出発物質の消費が示された。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出して、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、生成物をヘキサン中４０～５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル３－アミノ－５－クロロピコリナート（２５、３２ｇ、７８％）を淡黄色液体として得た。
メチル３－アジド－５－クロロピコリナート（２６）の合成：ＨＣｌ（１８０ｍＬ）及び水（１８０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５－クロロピコリナート（２５、３２ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（１７．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。粒子を濾過によって除去し、母液を０℃に冷却し、続いてＮａＮ３（２２．４ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過した。母液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、固体も酢酸エチルに溶解して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、ペンタンで粉砕して真空下で乾燥させ、メチル３－アジド－５－クロロピコリナート（２６、２８ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。
３－アジド－５－クロロピコリン酸（２７）の合成：ＴＨＦ（１４０ｍＬ）、メタノール（１４０ｍＬ）の中のメチル３－アジド－５－クロロピコリン酸（２６、２８．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液に、水（８０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．２ｇ、０．５２８ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣによって監視して反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を再度水（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却してＨＣｌで処理してｐＨを約４～５にした。混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して固体を得た。固体をペンタンで粉砕し、高真空下で乾燥させて、３－アジド－５－クロロピコリン酸（２７、２２．０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
３－アジド－５－クロロピコリノイルクロリド（２８）の合成：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－アジド－５－クロロピコリン酸（２７、６．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液、塩化オキサリル（４．２３ｇ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて４滴のジメチルホルムアミドを添加した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌したとき、ＴＬＣが出発物質の消費を示し、メタノールでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を高真空下で乾燥させ、３－アジド－５－クロロピコリノイルクロリド（２８、６．２ｇ）を赤褐色固体として得、更に精製することなく次の反応に使用した。
（Ｒ）－メチル２－（３－アジド－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２９）の合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－（（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（Ｉｎｔ６、４．９ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－アジド－５－クロロピコリノイルクロリド（２８、２．５ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）の溶液を、同じ温度でゆっくり添加した。反応物をＴＬＣによって監視し、４５分後に出発物質の消費を示した。反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の７０～８０％酢酸エチルを使用したフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して固体を得、ペンタンで粉砕し、真空下で乾燥させて、（Ｒ）－メチル２－（３－アジド－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２９、３．９ｇ、５７％）を褐色の粘着性液体として得た。
（Ｒ）－メチル２－（３－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（３０）の合成：トルエン（３５ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－（３－アジド－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（２９、３．９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でトリブチルホスフェン（１．５７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって確認された出発物質の消費後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）によって室温で処理し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで粗生成物をＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の７５～８５％酢酸エチルで生成物を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－メチル２－（３－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（３０、２．７ｇ、７２％）を褐色固体として得た。
（Ｒ）－２－クロロ－４－（（８－クロロ－２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（実施例３）の合成：ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（４ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－（３－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－（（４－メトキシピリジン－２－イル）カルバモイル）ベンジル）ピコリンアミド）－３－（ピリジン－２－イル）プロパノエート（３０、２．７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を１００～１２０℃で７２時間加熱したとき、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが出発物質の消費を示した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル中の２～５％メタノールで生成物を溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４－（（８－クロロ－２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（実施例４ラセミ、０．８０ｇ）を灰白色固体として得た。次いで、化合物をキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の異性体である（Ｒ）－２－クロロ－４－（（８－クロロ－２，５－ジオキソ－３－（ピリジン－２－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－２－イル）ベンズアミド（実施例３、３２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ＝５７７．２１［Ｍ＋１］＋；（Ｐｕｒｉｔｙ ９５．０８％）；キラル純度（９５：５），カラム名：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ Ｎ－５（４．６Ｘ２５０）ｍｍ，５μ，移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ中の０．２％ＴＥＡ（６０：４０），流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ，フローモード：均一溶媒，カラム温度：３５℃，ＡＢＰＲ圧：１５００ ｐｓｉ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．７０－２．８６，３．１０－３．２０及び３．５０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０－４．９０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
特性評価データ
表１は、選択された例に関する特性評価データ、及び以下に記載される細胞ベースの形態学アッセイプロトコルによるＥＣ５０値を含む。ＥＣ５０値は、Ａ、Ｂ、又はＣとして指定され、Ａ＜０．１μＭ、Ｂ＝０．１～０．９９μＭ、Ｃ＝１．０～９．９μＭ、及びＤ＝１０～２０μＭである。
生物学的評価
本開示の例示的な化合物を細胞ベースの形態学アッセイで試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に表１に報告した。
細胞ベースのアッセイの詳細：
本開示の例示された化合物をＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素Ｂ形態学的プロファイリングアッセイで試験し、結果を他の分析データと一緒に表１に報告する。ＴＣｄＢに曝露されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）によって誘発された形態学的結果を、特許における参照であるＢｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．２０１６ Ｓｅｐ；１１（９）：１７５７－１７７４から適応した実験プロトコルを使用して評価し、米国特許第１０，１４６，９１４号に記載されているＲｅｃｕｒｓｉｏｎの独自の画像分析方法を使用して定量化した。ＨＵＶＥＣ（Ｌｏｎｚａ）を、ＰＤＬ及びコラーゲンでコーティングした１５３６ウェルマイクロタイタープレート（７８９８６６、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ）に播種し、ＥＧＭ２（Ｌｏｎｚａ）中、３７Ｃ及び５％ＣＯ２雰囲気下で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーション後、ＨＵＶＥＣを、ＤＭＳＯに溶解した化合物で前処理し、Ｅｃｈｏ音響ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、５ｎｇ／ｍＬのＴＣｄＢ（ＬｉｓｔＬａｂｓ）に曝露した。毒素曝露の２４時間後にＴＣｄＢインキュベーションが終了すると、細胞をミトトラッカーディープレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で処理し、続いて２．６％ＰＦＡに固定し、ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液中で透過させ、ＨＢＳＳ中のＨｏｅｃｈｓｔ、ＣｏｎＡ、Ｓｙｔｏ１４、ＷＧＡ、及びファロイジン（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の溶液で染色した。次いで、細胞を画像化し、画像をＣｅｌｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｒで処理して、細胞レベルの形態学的特徴を引き出した。次いで、独自のアルゴリズムを使用して、健全な、曝露されていない細胞と比較して、毒素曝露に関連する特徴プロファイルを決定した。これらのプロファイルを使用して、アッセイにおける全てのウェルを０～１スケールで評価するベクトルを定義した（０は健全であり、１は毒素処置として定義される）。化合物処置した毒素曝露からのプロファイルは、ウェルの疾患又は健全との類似性のレベルに近似するように、この軸に投影される。次いで、化合物値を４パラメータのログアゴニスト応答方程式にフィッティングさせて、ＥＣ５０値を計算する。
本開示の他の特徴は、例示的な実施形態の上記の説明の過程で明らかになるが、それらは本開示の例示のために示され、それらに限定することを意図するものではない。本開示は、その趣旨又は本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。本開示は、本明細書に記載の本開示の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本開示の任意の及び全ての実施形態は、他の実施形態（複数）と併せて、追加の実施形態を説明し得ることを理解されたい。実施形態の各個々の要素は、それ自体の独立した実施形態であることも理解されたい。更に、実施形態の任意の要素は、任意の実施形態からの任意及び全ての他の要素と組み合わせられ、追加の実施形態を説明することが意味される。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2024508924000084
    あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、式中、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、各々独立して、ＣＲ２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、又はＳであり、
    Ｘ４及びＸ５が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
    ｍが、０、１、又は２の整数であり、
    Ｚが、６～１０員アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
    Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、６～１０員アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、３～１０員カルボシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリルが、独立して、０～５個のＲ５で置換されており、
    Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
    Ｒ６が、水素又はＣ１－６アルキルである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Figure 2024508924000085
    部分が、

    である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、

    から選択され、ｍが、０、１、又は２の整数であり、Ｒ５が、上記で定義されるものと同じである、請求項１又は２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. 式（Ｉａ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
  5. 式（Ｉｂ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
  6. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、
    Figure 2024508924000090
    から選択され得、式中、Ｒ５が、上記で定義される通りである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. 式（Ｉｃ）によって表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000091
  8. 式（Ｉｄ）によって表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000092
  9. 式（Ｉｅ）によって表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000093
  10. 式（Ｉｆ）によって表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000094
  11. 式（ＩＩ）によって表される化合物であって、
    式中、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＸ３が、各々独立して、ＣＲ２又はＮであり、ただし、少なくとも１つのＹ１、Ｙ２、及びＹ３が、Ｎであり、
    Ｘ４及びＸ５が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
    ｍが、０、１、又は２の整数であり、
    Ｚが、６～１０員アリール、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
    Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ、６～１０員アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、３～１０員カルボシクリル、又はＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリルが、独立して、０～５個のＲ５で置換されており、
    Ｒ５が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は
    －Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
    Ｒ６が、水素又はＣ１－６アルキルである、化合物。
    破線円が、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及び炭素原子によって形成された芳香環を示すことが、当業者によって理解されるべきである。
  12. Figure 2024508924000096
    部分が、

    である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、

    から選択され、ｍが、０、１、又は２の整数であり、Ｒ５が、上記で定義されるものと同じである、請求項１１又は１２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、
    Figure 2024508924000099
    から選択され得、式中、Ｒ５が、上記で定義される通りである、請求項１１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. 式（ＩＩａ）によって表される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000100
  16. 式（ＩＩｂ）によって表される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000101
  17. 式（ＩＩｃ）によって表される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000102
  18. 式（ＩＩｄ）によって表される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2024508924000103



  19. から選択される、請求項１又は１１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. 本明細書に記載される例のうちのいずれか１つから選択される、請求項１又は１１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  21. 薬学的に許容される担体と、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、を含む、医薬組成物。
  22. 療法における使用のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を治療する際の使用のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 療法のための医薬品の製造のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物の、使用。
  25. Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物の、使用。
  26. 本明細書に開示される合成経路による、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物を作製する、方法。
  27. Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症の治療を必要とする対象におけるＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  28. 治療有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記第２の治療剤が、抗生物質を含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 細胞中のＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ細菌毒素を阻害する方法であって、前記細胞に、有効量の、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  31. 細胞中のＲｈｏ ＧＴＰａｓｅタンパク質のグルコシル化を低減する方法であって、前記細胞に、有効量の、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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