KR20060030895A - 카파 작동제, 특히 과민성 장 증후군의 치료 및/또는예방용 카파 작동제 - Google Patents

카파 작동제, 특히 과민성 장 증후군의 치료 및/또는예방용 카파 작동제 Download PDF

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KR20060030895A KR1020067000254A KR20067000254A KR20060030895A KR 20060030895 A KR20060030895 A KR 20060030895A KR 1020067000254 A KR1020067000254 A KR 1020067000254A KR 20067000254 A KR20067000254 A KR 20067000254A KR 20060030895 A KR20060030895 A KR 20060030895A
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루돌프 고트쉬리히
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006000668785-PCT00024
(단, 상기 식에서,
A, R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 지시된 의미를 갖는다)
에 관한 것으로, 상기 화합물은 과민성 장 증후군의 치료에 적합하다.

Description

카파 작동제, 특히 과민성 장 증후군의 치료 및/또는 예방용 카파 작동제{KAPPA AGONISTS, ESPECIALLY FOR THE TREATMENT AND/OR PROPHYLAXIS OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112006000668785-PCT00001
(단, 상기 식에서,
A는, 비치환 또는 R1으로 일- 또는 다치환된, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족성 또는 비-방향족성 카르바- 또는 헤테로사이클릭 고리계이고,
R1은 H, Hal, NO2, NHR, NRR, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR, CF3, OCF3, SCF3, C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬이고,
R2는 H, Hal, NO2, NHR, NRR, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR, CF3, OCF3, SCF3, C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬이고,
R3은 C1-C8 알킬이고,
X는 CO, CS, SO2이고,
Y는 단일 결합, O, NH, CH2이고,
R은, H 또는, R5로 일- 또는 다치환될 수 있고 이의 알킬-C 사슬이 -O-로 차단될 수 있는 C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C7-C14 아르알킬기이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다)
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 글리코실화된 유도체 중 하나에 관한 것이다.
유사한 구조식을 갖는 화합물 및 이의 제조에 적합한 방법이 DE-A 198 49 650, DE 40 34 785 및 DE 42 15 213에 기재되어 있다. 염증성 장 질환을 치료하기 위한 유사한 화합물의 용도가 EP 0 752 246에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은, 특히 과민성 장 증후군(IBS 또는 과민성 대장(colon irritable))의 치료 및/또는 예방에 사용가능하고 효과적이며, 동시에 이 질환과 관련 있는 통증을 완화시키고 이 질환을 치료하는, 약제학적으로 효과적인 화합물을 제공하는 것이다.
이와 동시에, 본 발명의 목적은, 정상적인 장 연동운동에는 영향을 주지 않으나 과민성 장 증후군의 치료에 기여하는 약제학적으로 효과적인 화합물을 제공하는 것이다. IBS는 복부 통증 증후군의 가장 일반적인 원인이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 카파 작동제, 특히 말초 작용 카파 작동제이며, 따라서 예를 들어 가려움증과 같은 카파 작동제에 의해 영향받을 수 있는, 공지된 바와 같은 질환의 치료에 적합하다(U.S. 6,004,964). 이 화합물은 또한 진통제로서 적합하다.
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure 112006000668785-PCT00002
(단, 상기 식에서,
A, R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 상기 지시된 의미를 갖는다)
및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 글리코실화된 유도체는, 과민성 장 증후군의 치료용 약제의 카파 작동제 및 활성 성분으로서 특히 적합한, 약제학적 활성 화합물인 것으로 밝혀졌다. 특히 화학식 IA의 화합물:
Figure 112006000668785-PCT00003
(단, 상기 식에서,
A, R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 상기 지시된 의미를 갖는다)
이 바람직하다. A가, 각각 비치환되거나 R1로 일- 또는 다치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 사이클로헥실이고,
R1이 H이고,
R2가 H 또는 Hal인 화학식 I 및 IA의 화합물이 특히 더 바람직하다.
A가 페닐 또는 나프틸이고,
및/또는
X가 CO 또는 SO2, 특히 SO2이고,
및/또는
Y가 단일 결합 또는 NH인 화학식 I 및 IA의 화합물이 또한 바람직하다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 특히 Cl이다.
본 발명은 이와 같이 화학식 I의 화합물 외에, 카파 작동제에 의해 영향받을 수 있는 질환, 및 특히 과민성 장 증후군의 치료용 약제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 과민성 장 증후군의 치료 및/또는 예방용 구성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
실험을 통해, 본 발명에 따른 화합물이 "몸부림 시험(writhing test)" 에서 마우스 또는 래트에 작용하는 것으로 나타났다{문헌(Siegmund et al., Proc. SOC. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731) 방법 참조}. 이와 같은 진통 작용은 또한 마우스 또는 래트 상의 "꼬리-치기 시험(tail-flick test)"{문헌(&Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79) 방법 참조}과, 또한 "핫 플레이트 시험"{문헌(Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12) 및 본 명세서에 인용된 문헌 참조}에서 증명될 수 있다. 특히 카라기닌(carrageenin)-유도된 통각과민 모델 래트에서 강한 작용을 관찰할 수 있다{문헌(Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95) 참조}. 이 화합물은 여기서 신체 의존성 경향을 전혀 나타내지 않거나 약간만 나타낸다.
또한, 일반적인 방법으로 실시된 대응 실험은, 탁월한 항염증, 이뇨, 항경 련, 신경-보호 작용을 나타냈다. 이 화합물은 카파 수용체에 대한 결합 행동과 관련하여 높은 친화도를 보인다.
유사한 활성 범위를 갖는 다른 화합물과 대조적으로, 화학식 I의 화합물은, 진통 및 항염증 작용 외에, 질환으로 인한 장 운동계의 손상을 정상화하기에 적합하므로, 과민성 장 증후군의 치료용 약제학적 조성물에 사용하기 특히 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 경우, 이들의 구조로 인해 혈액/뇌 장벽을 통과할 수 없는 것이 명백하고, 이에 따라 의존성의 잠재력이 없으므로, 특히 유리한 것으로 판명되었다.
화학식 I의 화합물, 이들은 또한, 예를 들어 logD 값<-1.5 또는 0.01mol/l 이하의 매우 낮은 용해도와 같은 이들의 약물동력학적 특성 때문에, 매우 낮은 비율로만 흡수될 수 있거나 전혀 흡수될 수 없다는 사실에 의해 구별된다. 따라서 이들은 장에서 국부 사용된다.
또한, 청구된 징후에 대한 유리한 효과의 이용을 어떤 식으로 제한하는 작용은, 지금까지 전혀 밝혀진 바 없다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 부형제 또는 보조제와 함께, 및 필요시 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 적합한 투여 형태로 만들어, 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 과민성 장 증후군의 치료를 위하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이런 식으로 얻어지는 조성물은, 인간 또는 동물 의학의 약제로서 사용가능하다. 적당한 부형제 물질은 장내(예를 들어 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 소야 레시틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 셀룰로스이다.
특히 정제, 당의정, 캅셀제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하다. 위액-내성 코팅 또는 캅셀 껍질을 갖는 필름-제피정 및 캅셀제가 특히 중요하다. 좌제는 직장 투여에 적합하고, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 적합하다.
본 발명에 따라 청구되는 활성 성분은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어지는 동결건조물은 예를 들어 주사제를 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
지시되는 조성물은 멸균 가능하고 및/또는 보조제, 예를 들어 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 아로마 물질을 포함할 수 있다. 필요시, 이들은 하나 이상의 추가적인 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민, 이뇨제, 소염제를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 청구된 징후에 일반적으로 이용가능한 다른 공지된 제제와 유사하게, 바람직하게는 용량 단위 당 약 1mg 내지 50mg, 특히 5 내지 30mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 체중 1kg 당 0.02 내지 20mg/kg, 특히 0.2 내지 0.4mg이다.
그러나, 각 개별 환자에 대한 특정 투여량은, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 치료될 특정 질환의 경중과 같은 매우 다양한 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리해내고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
HPLC MS 분석을 위하여 하기 파라미터를 따랐다:
칼럼: Chromolith SpeedROD, 50x4.6mm2
(Order No. 1.51450.0001) 머크사제
방법: 용리액 A : 물+0.1% 의 TFA(트리플루오로아세트산)
용리액 B : 아세토니트릴 + 0.08%의 TFA
구배(선형) : t=0분, A:B=80:20, t=3 내지 t=3.5분: A:B=0:100
약자:
M+H: 질량 스펙트럼의 몰 피크
MW: 분자량
RT: 머무름 시간
실시예 1
Figure 112006000668785-PCT00004
200ml의 피리딘 중의 25.0g의 아미노메틸화된 폴리스티렌 수지(0.78mmol/g), 20mg의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 5.85g의 숙신산 무수물의 혼합물을 실온(RT)에서 1일동안 교반하여, 통상의 반응마무리 후, 대응하는 모노아미드를 얻는다.
실시예 2:
Figure 112006000668785-PCT00005
3.49g의 1-(메시틸렌술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸(MSNT) 및 4ml의 N-메틸이미다졸을 교반하면서 120ml의 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 1로부터의 7.91g의 모노아미드 및 4.43g의 화합물 1 의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 1 의 에스테르 2 를 얻는다.
실시예 3:
Figure 112006000668785-PCT00006
실시예 2로부터의 9.8g의 에스테르 2 를 30ml의 피페리딘 및 70ml의 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 30분간 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 3 을 얻는다.
실시예 4
Figure 112006000668785-PCT00007
9.9g의 2-니트로-5-클로로페닐아세트산, 14.8g의 2-(1-H-벤조트리아졸-2-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 11.9g의 디이소프로필에틸아민을, 130ml의 DMF 중의 7.644mmol의 화합물 3 의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 아미드 4 를 얻는다.
실시예 5
Figure 112006000668785-PCT00008
24.8g의 염화주석(II)을, 130ml의 DMF 중의 9.4g의 화합물 4 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 5 를 얻는다.
실시예 6
Figure 112006000668785-PCT00009
0.24g의 4-클로로페닐 이소시아네이트를 2ml의 메틸렌 클로라이드 중의 0.2g의 화합물 5 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 6 을 얻는다.
실시예 7:
Figure 112006000668785-PCT00010
0.8ml의 4N 수산화칼륨 용액을 4ml의 디옥산 및 2ml의 메탄올 중의 200mg의 화합물 6 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 5시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 7 을 얻는다.
실시예 8:
Figure 112006000668785-PCT00011
0.291ml의 4-메틸벤조일 클로라이드 및 DMAP의 스페튤러 팁을 1ml의 메틸렌 클로라이드 및 1ml의 피리딘 중의 0.15g의 화합물 8 에 첨가한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 9 를 얻는다.
실시예 9:
Figure 112006000668785-PCT00012
150mg의 화합물 9 , 3.5ml의 디옥산, 1.8ml의 메탄올 및 0.7ml의 4N 수산화칼륨 용액을 실온에서 5시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 10 을 얻는다.
실시예 11:
Figure 112006000668785-PCT00013
473mg의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 및 DMAP의 스페튤러 팁을 1ml의 메틸렌 클로라이드 및 1ml의 피리딘 중의 0.20g의 화합물 11 에 첨가한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 12 를 얻는다.
실시예 12:
Figure 112006000668785-PCT00014
200mg의 화합물 12 , 4ml의 디옥산, 2ml의 메탄올 및 0.8ml의 4N 수산화칼륨 용액의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여 화합물 13 을 얻는다.
본 발명에 따른 하기 화합물은 대응하는 전구체를 사용하여 얻을 수 있다.
Figure 112006000668785-PCT00015
Figure 112006000668785-PCT00016
Figure 112006000668785-PCT00017
Figure 112006000668785-PCT00018
Figure 112006000668785-PCT00019
Figure 112006000668785-PCT00020
Figure 112006000668785-PCT00021
과민성 장 증후군의 치료시 본 발명에 따른 물질의 약제학적 효능은 문헌 (European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251)에 기재된 방법으로 조사할 수 있다. 이하 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 인산수소이나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112006000668785-PCT00022
    (단, 상기 식에서,
    A는, 비치환 또는 R1으로 일- 또는 다치환된, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족성 또는 비-방향족성 카르바- 또는 헤테로사이클릭 고리계이고,
    R1은 H, Hal, NO2, NHR, NRR, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR, CF3, OCF3, SCF3, C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬이고,
    R2는 H, Hal, NO2, NHR, NRR, OR, CO-R, SO3R, SO2R, SR, CF3, OCF3, SCF3, C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬이고,
    R3은 C1-C8 알킬이고,
    X는 CO, CS, SO2이고,
    Y는 단일 결합, O, NH, CH2이고,
    R은, H 또는, R5로 일- 또는 다치환될 수 있고 이의 알킬-C 사슬이 -O-로 차단될 수 있는 C1-C8 알킬, C3-C14 사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C7-C14 아르알킬기이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 화학식 IA의 화합물:
    [화학식 IA]
    Figure 112006000668785-PCT00023
    (단, 상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)
    및 이의 약리학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    A는, 각각 비치환되거나 R1로 일- 또는 다치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 사이클로헥실이고,
    R1이 H이고,
    R2가 H 또는 Hal인 화학식 I 및 IA의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐 또는 나프틸이고,
    및/또는
    X가 CO 또는 SO2이고,
    및/또는
    Y가 단일 결합 또는 NH인 화학식 I의 약제.
  5. 과민성 장 증후군의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 및/또는 IA의 화합물 및 이의 생리학 적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 유도체의 용도.
  6. 과민성 장 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 및/또는 IA의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 유도체 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 약제로서의 제 1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염, 용매화합물 및 유도체.
  8. 카파 작동제에 의해 영향받을 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 및/또는 IA의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 유도체의 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 및/또는 IA의 화합물 하나 이상 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
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