MXPA06000366A

MXPA06000366A - Agonistas kappa.

Info

Publication number: MXPA06000366A
Application number: MXPA06000366A
Authority: MX
Inventors: Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2006-03-28
Also published as: AU2004256892A1; EP1644327A1; CA2531817A1; BRPI0412451A; RU2006104024A; WO2005007626A1; DE10331723A1; US20060178426A1; JP2007506677A; ZA200601228B; AR046153A1; KR20060030895A; CN1819994A

Abstract

Los compuestos de la formula I (ver formula I) en donde A, R1, R2, R3, X, Y, m y n presentan el significado indicado, son apropiados como para el tratamiento del sindrome de intestino irritable.

Description

AGONISTAS KAPPA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde significan A un sistema de anillos mono o biciclico aromático o no aromático carba- o heterociclico insustituido o mono o polisustituido con R1, R1 H, Hal, N02, NHR, NRR, OR, CO-R, S03R, S02R, SR, CF3, OCF3, SCF3, alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-Ci,3, R2 H, Hal, N02, NHR, NRR, OR, CO-R, S03R, S02R, SR, CF3, OCF3, SCF3, alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C14, R3 alquilo Ci-C8, X CO, CS, S02, Y un enlace simple, O, NH, C¾ R H o un grupo alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-Ci4, arilo C6- CID o aralquilo C7-Ci4, que puede estar - mono o polisustituido con R5 y cuya cadena C de alquilo puede estar interrumpida por -O-, Hal F, Cl, Br o I, m 0, 1, 2, 3 o 4 y REF: 168755 n O, 1, 2 o 3, y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas y/o uno de sus derivados glicosilados . En las publicaciones DE 198 49 650, DE 40 34 785 y DE 42 15 213 se describen compuestos con similar fórmula estructural y procedimientos apropiados para su preparación. El uso de compuestos similares para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias está descrito en el documento EP 0 752 246. Era objeto de la invención poner a disposición compuestos de eficacia farmacéutica que puedan aplicarse y sean efectivos especialmente en el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de intestino irritable (en inglés Irritable Bowel Syndrom, IBS, o colon irritable) , los cuales disminuyan al mismo tiempo los dolores asociados con esta enfermedad y la curen. Simultáneamente era objeto de la invención poner a disposición compuestos de eficacia farmacéutica que no tengan repercusiones sobre el peristaltismo intestinal normal, pero que produzcan la curación del síndrome de intestino irritable . El IBS es la causa más frecuente de síndromes de dolor abdominal. Los compuestos preferidos de la fórmula I son agonistas kappa, en especial de agonistas kappa de acción periférica y, por ello, son apropiados para él tratamiento de aquellas enfermedades que son afectadas de manera conocida por agonistas kappa tales como, por ejemplo, prurito (documento U.S. 6.004.964). Asimismo, los compuestos son apropiados como analgésicos. Se halló que los compuestos de la fórmula I en donde A, R1, R2, R3, X, Y, m y n presentan los significados indicados con anterioridad y/o sus sales fisiológicamente inocuas y/o sus derivados glicosilados son compuestos de eficacia farmacéutica que son apropiados de modo muy particular como agonistas kappa y principios activos en medicamentos para el tratamiento del síndrome de intestino irritable. En especial se prefieren los compuestos de la fórmula IA en donde A, R1, Rz, R3, X, Y, m y n presentan los significados indicados con anterioridad. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I y IA, en donde significan A fenilo, piridilo, tienilo o ciclohexilo insustituido o mono o polisustituido con R1, R1 H R2 H O Hal, También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I e IA, en donde significan _ A fenilo o naftilo y/o X CO o S02, en especial S02 y/o Y un enlace simple o H. Hal significa, preferentemente, F, Cl o Br, en especial Cl. De esta manera, es objeto de la invención, además de los compuestos de la fórmula I, el uso de los compuestos de la fórmula I como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que pueden ser afectadas por agonistas kappa, y en especial el síndrome de intestino irritable. También son objeto de la presente solicitud las preparaciones que contienen los compuestos de la fórmula I como componentes para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de intestino irritable. Ciertos ensayos mostraron que los compuestos según la invención actúan en la prueba "Writhing test" [contorsiones] en ratones o ratas (para el método compárese Siegmund et . al . , Proc. SOC. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). El efecto analgésico como tal puede comprobarse además en la prueba "del golpe de cola" en ratones o ratas (para la metodología, compárese &Amour y Smith, J. P armacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79) , además en la prueba de la "placa caliente" (compárese Schmauss y Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 y la bibliografía allí citada) . Pueden observarse efectos particularmente potentes en ratas en el modelo de la hiperalgesia inducida por carragenina (compárese Bartoszyk y Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95) . En este caso, los compuestos no muestran o sólo muestran una escasa tendencia a una dependencia física. Por otra parte se comprobaron marcados efectos antiinflamatorios, diuréticos, anticonvulsivantes , neuoprotectores por medio de ensayos . correspondientes realizados según métodos convencionales. Los compuestos muestran una elevada afinidad respecto del comportamiento de unión con receptores kappa. Contrariamente a otros compuestos con espectro de acción similar, los compuestos de la fórmula I son particularmente apropiados para usar en preparaciones farmacéuticas para el tratamiento del síndrome de intestino irritable, ya que, además de la acción analgésica y antiinflamatoria, también son apropiados para normalizar trastornos motores intestinales provocados por la enfermedad. También resulta especialmente ventajoso en los compuestos según la invención que, debido a su estructura, no pueden traspasar evidentemente la barrera hematoence álica, no presentando por este motivo un potencial de dependencia. Los compuestos de la fórmula I también se caracterizan porque, en virtud de sus propiedades farmacocinéticas como, por ejemplo, un valor logD <-l,5 o una solubilidad muy baja inferior a 0,01 mol/1, no pueden resorberse o sólo pueden resorberse en una proporción extremadamente baja. Por este motivo están predestinados para un uso local en el intestino.

Tampoco se hallaron hasta ahora efectos que restringirían de alguna manera el uso de efectos ventajosos para las indicaciones reivindicadas. Por eso, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente inocuas pueden ser utilizados para producir preparaciones farmacéuticas, llevándolos junto con al menos un excipiente o coadyuvante y, si se desea, con uno o varios principios activos diferentes a la forma de dosis apropiada. Por ello, también es objeto de la invención una preparación f rmacéutica, caracterizada por un contenido de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente inocuas para el tratamiento del síndrome de intestino irritable . Las preparaciones obtenidas de esta manera pueden utilizarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como sustancias de soporte se tienen en cuenta sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral o rectal) o parenteral y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato de glicerina y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o celulosa. Para la aplicación oral sirven especialmente comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos o gotas. Son de especial interés los comprimidos recubiertos y las cápsulas con revestimientos resistentes a los jugos gástricos o cubiertas para cápsulas. Para la aplicación rectal sirven supositorios, para la aplicación parenteral sirven soluciones, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, también suspensiones, emulsiones o implantes. Los principios activos reivindicados según la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden emplearse, por ejemplo, para obtener preparaciones inyectables . Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o varios principios activos más, por ejemplo, una o varias vitaminas, diuréticos, antiflogísticos.

Los compuestos de la fórmula I según la invención se administran, por lo general, por analogía a otros preparados conocidos que se obtienen en el comercio para las indicaciones reivindicadas, preferentemente en dosis entre aproximadamente l__mg__y_ 50_mg, en especial entre 5 y.30 mg por unidad de dosis. La dosis diaria oscila, con preferencia, entre aproximadamente 0,02 y 20 mg/kg, en especial entre 0,2 y 0,4 mg/kg de peso corporal . La dosis especial para cada uno de los pacientes depende, sin embargo, de los más diversos factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial aplicado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la comida, el momento y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la correspondiente patología a la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación oral . A continuación se brindan ejemplos que sirven para clarificar la invención, pero la invención no se limita a los ejemplos dados . En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional" significa: en caso de ser necesario, se agrega agua, se regula, en caso de ser necesario según la constitución del producto final, en valores de pH entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. A continuación se indican todas las temperaturas en °C. Se usan los siguientes parámetros para los análisis por HPLC S: Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4,6 mm2 (N° de pedido 1.51450.0001) de Merck Método: eluyente A: agua + 0,1 % TFA (ácido trifluoroacético) eluyente B: acetonitrilo + 0,08 % TFA Gradiente (lineal): t = 0 min, A: B = 80:20, t = 3 a t = 3,5 min: A: B = 0:100 Abreviaturas : M + H: pico molecular del espectro de masa PM: peso molecular RT: tiempo de retención Ejemplo 1: Se agita una mezcla de 25,0 g de resina de poliestireno aminometilada (0,78 mmol/g) , 20 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 5,85 g de anhídrido de ácido succínico en 200 mi de piridina durante un día a temperatura ambiente (TA), obteniéndose la correspondiente monoamida después de una elaboración convencional.

Ejemplo 2: En una mezcla de 7,91 g de la_ mon amida_ del Ejemplo 1 y 4,43 g del compuesto 1 en 120 mi de cloruro de metileno se vierten bajo agitación 3,49 g de 1- (mesitilensulfonil) -3-' nitro-lH-l,2,4-triazol ( SNT) y 4 mi de N-metilimidazol . La mezcla se agita durante 2 horas. Después de la elaboración convencional se obtiene el áster 2 del compuesto 1. Ej emplo 3 : 3 Se agitan 9,8 g del éster 2 del Ejemplo 2 en 30 mi de piperidina y 70 mi de dimetilformamida (DMF) durante 30 minutos. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 3. Ei enrolo 4: En una mezcla de 7, 644 mmol del compuesto 3 en 130 mi de D F se vierten 9,9 g de ácido 2-nitro-5-clorofenilacético, 14,8 g de tetrafluoroborato de 2- (l-H-benzotriazol-2-il-1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU) y 11,9 g de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la elaboración convencional se obtiene la amida 4.

Una mezcla de 9,4 g del compuesto 4 en 130 mi de DMF se mezcla con 24,8 g de cloruro de estaño (II) y se agita durante 6 horas a 50° C. Después de una elaboración convencional se obtiene el compuesto 5.

A una suspensión de 0,2 g del compuesto 5 en 2 mi de cloruro de metileno se agregan 0,24 g de 4-clorofe- nilisocianato y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente . Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 6.

Una solución de 200 mg del compuesto 6 en 4 mi de dioxano y 2 mi de metanol se mezcla con 0,8 mi de solución de hidróxido de potasio 4 N y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 7.

En 0,15 g del compuesto 8 en 1 mi de cloruro de metileno y 1 mi de piridina se vierten 0,291 mi de cloruro de ácido 4- metilbenzoico y una punta de espátula de DMAP. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 9.

Una mezcla de 150 mg del compuesto 9, 3,5 mi de dioxano, 1,8 mi de metanol y 0,7 mi de solución de hidróxido de potasio 4 N se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 10. Ejemplo 11: A 0,20 g del compuesto 11 en 1 mi de cloruro de metileno y 1 mi de piridina se agregan 473 mg de cloruro de 2,4,6-triisopropilbencensulfonilo y una punta de espátula de DMAP. La mezcla se agita durante 3 horas. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 12. Ejemplo 12: Se agita una mezcla de 200 mg del compuesto 12_, 4 mi de dioxano, 2 mi de metanol y 0,8 mi de solución de hidróxido de potasio 4 N durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de la elaboración convencional se obtiene el compuesto 13. Utilizando los correspondientes precursores se pueden obtener los siguientes compuestos según la invención: ?? Puede investigarse la eficacia farmacéutica de las sustancias según la invención en el tratamiento del síndrome de intestino irritable según el método descrito en European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251. Los ejemplos que figuran a continuación se refieren a preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A; Frascos para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico se ajusta a un valor de pH 6,5 en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico .2 N, se filtra en forma estéril, se vierte en frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella herméticamente en forma aséptica. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de principio activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 ..2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 ¾0 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se vierte hasta 1 1 y se esteriliza por radiación.

Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos , de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera usual con un revestimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones^ 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque significan A un sistema de anillos mono o biciclico aromático o no aromático carba- o heterocíclico insustituido o mono o polisustituido con R1, R1 H, Hal, N02, NHR, NRR, OR, CO-R, S03R, S02R, SR, CF3, OCF3, SCF3, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C14, R2 H, Hal, N02, NHR, NRR, OR,. CO-R, S03R, S02R, SR, CF3, OCF3,
SCF3, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-Ci4, R3 alquilo Ci-C8, X CO, CS, S02, Y un enlace simple, O, NH, C¾ R H o un grupo alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-Ci¾, arilo C6- Cio o aralquilo C7-Ci4, que puede estar mono o polisustituido con R5 y cuya cadena C de alquilo puede estar interrumpida por -O-, Hal F, Cl, Br o I, m 0, 1, 2, 3 o 4 y n 0, 1, 2 o 3, asi como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, excluyendo sus mezclas en todas las proporciones . 2. Compuestos de la fórmula ?? caracterizados porque R1, R2, R3, X, Y, A, m y n de conformidad con la reivindicación 1, asi como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacológica, asi como sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuesto de las fórmulas I y IA, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque significan A fenilo, piridilo, tienilo o ciclohexilo insustituido o mono o polisustituido con R1, R1 H R2 H o Hal.
4. Medicamento de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque significan A fenilo o naftilo y/o x co o so2 y/o Y un enlace simple o H.
5. Uso de los compuestos de la fórmula I y/o IA de conformidad con las reivindicaciones 1-4, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente inocuos para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de intestino irritable .
6. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o IA y/o una de sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente inocuos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de intestino irritable.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 4, así como sus sales, solvatos y derivados inocuos, caracterizados porque se usan como medicamentos.
8. Uso de los compuestos de la fórmula I y/o IA de conformidad con la reivindicación 1 a 4, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente inocuos para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de aquellas enfermedades que pueden ser afectadas por agonistas kappa.
9. Formulación medicamentosa caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o IA de conformidad con una o varias de las reivindicaciones anteriores y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.