SE503436C3 - Pyroglutamidderivat - Google Patents

Pyroglutamidderivat

Info

Publication number
SE503436C3
SE503436C3 SE8700203A SE8700203A SE503436C3 SE 503436 C3 SE503436 C3 SE 503436C3 SE 8700203 A SE8700203 A SE 8700203A SE 8700203 A SE8700203 A SE 8700203A SE 503436 C3 SE503436 C3 SE 503436C3
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbonyl
pyrrolidone
found
calculated
elemental analysis
Prior art date
Application number
SE8700203A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8700203L (sv
SE503436C2 (sv
SE8700203D0 (sv
Inventor
Kimura Takatsuki City Japan Kiyoshi
Chokai Kameoka City Japan Shoichi
Tomita Kusatsu City Japan Toshio
Kise Kyoto Japan Masahiro
Nakamura Nagaokakyo City Japan Kenichi
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd Kyoto Japan
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd Kyoto Japan filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd Kyoto Japan
Publication of SE8700203D0 publication Critical patent/SE8700203D0/sv
Publication of SE8700203L publication Critical patent/SE8700203L/sv
Publication of SE503436C3 publication Critical patent/SE503436C3/sv
Publication of SE503436C2 publication Critical patent/SE503436C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Metod C: R X ¿í: ;1\ /”\ ¿í: :¶\ /"\ o N con NH o N CON NR l \j l \/ H H (IV) (Ia) (vari R är en ersättnlngsgrupp för gruppen A och X är halogen) syrahalogenid eller i l karboxylsyra . DCC /”\ 0 III com/NH 0 N COÜCOR/ H l [N] (I b] (varl COR' är acylrest 1 substltuenten A) halogenerad syrahalogenid con/xml o N comco O N | \_/ 1 \-/I H H (CH2) n-X (IV) amin A ','~_\ O N CON NCO (CH2 ) n-N ; I V ~\_l/ H i I c l fx (varl Ä F är cykllsk eller kedjeformíg amln, n är ett heltal från 1 till 3 och X är halogen).
Nedan kommer varje metod att lllustreras 1 detalj.
(Metod A) Olika aminer omsättes med förenlngarn (II) för framställning av (I). Denna amlderlngsreaktlon kan utföras med en 1 och för 7 503 456 sig känd känd metod. Inte mindre än ekvimolär (företrädesvis 1,0 till l,3 moler) amin l förhållande till (II) användes t.ex. och reaktionen kan utföras vid ca 50 till l60°C och företrädesvis vid ca 90 till l20°C. Företrädesvis kan reak- tionen utföras vid det använda lösningsmedlets kokpunkt.
Som lösningsmedel kan vilket lösningsmedel som helst användas så länge det är inert t.ex. alkohollösningsmedel (såsom meta- nol, etanol, isopropanol och liknande), halogenerade kolväten (såsom kloroform, koltetraklorid och liknande) aromatiska kol- väten (såsom bensen, toluen, xylen och liknande), eterlös- ningsmedel (såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande) eller icke protonhaltiga polära lösningsmedel (såsom N,N-dimetyl- formamid och liknande). Reaktionen kan utföras i frånvaro av lösningsmedlet.
(Metod B) Olika aminer omsättes med föreningen (III) för framställning av föreningen (I). Denna amideringsreaktion kan utföras med en i och för sig känd metod. T.ex. kondenseras olika aminer direkt med (III) med användning av dicyklohexylkarbodiimid (DDC) eller difenylfosforylazid (DDPA) eller reaktiva derivat av föreningen (III) (såsom t.ex. syraanhydrid, imidazolid eller sammansatt syraanhydrid - anhydrid med metylkarbonat. anhydrid med etylkarbonat, anhydrid med isobutylkarbonat etc.) utsättes för denna reaktion. En metod med användning av akti- verad ester kan även tillämpas. När kondensationsmedel (såsom DDC) användes kan reaktionen företrädesvis utföras i ett lämp- ligt lösningsmedel (t.ex. halogenerade kolväten såsom metylen- klorid, kloroform etc.. lösningsmedel av etertyp såsom tetra- hydrofuran, dioxan etc., acetonitril, N.N-dimetylformamid och liknanden) vid ca -30 till l80°C. Det föredrages att använda ekvimolär mängd till något överskott av förening (III) och DDC användes till en mol amin.
Vid fall av en förening där i den allmänna formeln (I) A är en cyklisk aminogrupp, vari ytterligare kväveatom (atomer) före- ligger som heteroatnm (atomer) och kvävef är subsrifuerni _ __ .__.......~...-.L-s.», wmramusm 505 456 8 alkyleras, acyleras eller amineras den förening, som fram- ställs med förfarandet ovan, ytterligare. Sålunda kan metoder- na t till E användas.
(Metod C) (la) kan framställas genom alkylering av (IV) erhållen i metod A eller B. Denna alkyleringsreaktion kan utföras med en i och för sig känd metod.
När det gäller alkyleringsmedel kan de, som användes vid vanlig alkyleringsreaktion användas. T.ex. kan motsvarande alkylhalogenid (såsom klorid, bromid, Jodid och liknande), svavelsyraestrar, sulfonsyraestrar och liknande användas. När alkylhalogenid t.ex. användes kan omsättningen företrädesvis utföras i ett lämpligt lösningsmedel (såsom t.ex. alkoholer, såsom metanol, etanol etc., etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan etc., halogenerade kolväten såsom metylenklorid, kloro- form etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen etc., icke protiska polära lösningsmedel såsom acetonitril, N,N-dimetyl~ formamid etc. och en blandning därav) vid rumstemperatur till reaktionslösningens kokpunkt i närvaro av en bas (såsom t.ex. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, pyridin, trialkylamin och liknande).
I detta fall föredrages det att använda ekvivalent eller större mängd av alkylhalogenid till (IV). För att öka utbytet och accelerera reaktionen kan det vara möjligt att sätta till katalytisk mängd (0,0l till O,l molekvivalent) av natriumjodid eller kaliumjodid därtill.
(Metod D) Acylering av föreningen (IV) ernållen i metod A eller B ger föreningen (lb). Denna acyleringsreaktion kan utföras med väsentligen samma metod som metod B eller omsättning av syra- halogeniden med föreningen (IV) kan även användas.
När en syrahalogenld användes kan reaktionen vanligen företrä- desvis utföras i ett lösningsmedel (t.ex. etrar såsom tetra- 9 503 436 hydrofuran, dioxan etc., halogenerade kolväten såsom metylen- klorid, kloroform etc., aromatiska kolväten såsom bensen, toluen etc.. icke protiska polära lösningsmedel såsom aceto- nitril, N,N-dimetylformamid etc., vatten eller en blandning därav) vid ca -lO till ca lOO°C i närvaro av en bas (såsom t.ex. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, pyridin, trialkylamin etc.).
I detta fall är mängden syrahalogenid företrädesvis samma eller större än mängden av föreningen (IV).
(Metod E) Föreningen (Ic) kan framställas genom acylering av (IV) er- hällen med metod A eller B följt av omsättning med en amin. En sådan reaktion kan väsentligen vara densamma som metod D eller E.
När diaminer såsom piperazin bringas att omsättas med fram- ställningsmetoden ovan skyddas en av aminerna med en känd metod följt av omsättning med (II) eller (III) och därefter avlägsnas skyddsgruppen och ger (I).
(II) och (III) använda som utgângsmaterial vid metoderna ovan, är kommersiellt lättillgängliga. På samma sätt kan aminerna också vara kommersiellt lättillgängliga eller tillverkas med kända metoder.
Föreningen (I), som erhålles med metoderna ovan, kan vara isolerad i form av en fri bas eller med en i och för sig känd metod. Separation/rening kan t.ex. utföras genom koncentra- tion, omvandling av vätskeegenskap, upplösning I en annan fas, extraktion med lösningsmedel, kristallisation, omkristallisa- tion, fraktionerad destillation, kromatografi eller liknande.
Det är även möjligt att isolera i form av syraadditionssalt.
Vilket syraadditionssalt som helst är lämpligt så länge det är fysiologiskt godtagbart och kan t.ex. vara oorganiskt salt 5023 456 10 såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat eller liknande eller organiskt salt såsom acetat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, citrat, maleat eller liknande.
Föreningen enligt föreliggande uppfinning återges med den allmänna formeln (I) och det framgår att det föreligger en asymmetrisk kolatom (anges med * i följande formel).
O N C O _ A i H Följaktligen föreligger optiskt aktiva föreningar av D4 och L-isomerer och varje optisk isomer och en blandning därav inkluderas i föreliggande uppfinning.
Dessa isomerer kan om sä önskas framställas separat. När optisk aktiv förening (D- eller L-förening) användes som ut- gângsmaterial (II) eller (III) kan .ex. den motsvarande optiskt aktiva isomeren (D- eller L~förening) av (I) fram- ställas. När den framställda (I) är en blandning av L- och d-föreningar kan den separeras i varje isomer med konvektio- nell optisk spaltning.
Bland de så optiskt aktiva (I) har det visat sig i allmänhet att D-föreningen har bättre fysiologisk effekt än den mot- svarande L-föreningen.
Resultaten av de farmakologiska experimenten, som visar an- vändbarheten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, återges i detalj här nedan. l. Förbättrad effekt på minnesrubbning inducerad av skopolamin.
Testmetod: Efter förvärvning av passivt undvikande svar (PAR) (förvärvandetest), administrerades 0,5 mg/kg skopolamin och ir=~~1r«-'fl}':-I1,=.f2f=f~'"- :3-"~'“”*i'.""' ff F' 'Uli IåtfOL" "“h efter QR tirïufeß _.. .__._._._..-- .nun .u-u-v 11 503 436 utfördes det passiva undvikande svaret (bevarandetest) igen.
Graden av positiv reaktion vid den tidpunkten (antalet posi- tiva djur/antalet använda djur) återges i tabell l. I ovan- stående test utfördes bevarandetestet 2 timmar efter oral administrering av läkemedlet.
Minimala effektiva doser, som visar signifikant förbättrad effekt vid intraperitoneal och oral administrering av anirace- tam och föreningarna enligt exempel 3 och 72, återges under (I) i tabell 2.
Tæælll Använt grad av positiv reaktion (positiva djur/använda djur) läkemedel dos (mg/kg intraperitonealt) (exempel m) (H 0.3 1 3 10 30 Aniiacetam ° - 3/8 5/8* 5/8* 4/8 3 ' A3/8 4/3 6/8* 7/8** - - 2/8 6/8* 4/8 - - 23 - 2/8 6/8* 5/8* ~ '- 72 S/8* 5/8* 7/8** 5/8* *z p<0.05 _ **: p<0.01 Det är tydligt att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har anmärkningsvärd effekt. 2. Förbättrad effekt på minnesrubbning inducerad av elektrisk chock.
Samma metod som den vid skopolamin-inducerad minnesrubbning användes.
Efter förvärvandetest utsattes râttorna för en elektrisk chock och sedan de återhämtat sig från konvulsioner administrerades läkemedlet intraperitonealt per os. Bevarandetest utfördes efter l resp. 3 timmar. Graden avpositiv reaktion vid denna I 5Û5 436 H tid mättes och de minimala doserna, som visar den signifikant förbättrade effekten, återges i (2) i tabell 2. (3) Minnesrubbning med överskott av C02.
Läkemedlet gavs intraperitonealt eller oralt och efter 30 och 60 minuter placerades råttor under 12 sekunder 1 en kammare fylld med C02-gas. Efter 3 minuter flyttades de till en låda med två avdelningar, utsattes för ett aktivt undvikande svar och flyktsvar med användning av ljud som betingad stimulering och graden av positivt svar (antalet positiva djur/antalet totalt använda djur) av förvärvat test efter 6 försök mättes och minimala effektiva doser, som visar betydande förbättrande effekt, återges under (3) i tabell 2. Den minimala effektiva dosen i tabell 2 återges med en effektiv mängd (mm/kg), som visar den sigifikant förbättrade effekten vid p<0,05 1 X2-analys.
T¶Ell2 An " t _ . . läšâgedel Adminis_ Miminal effektiv dos (mg/kg) (exempel trerings- ny) Sätt (I) (2) (3) Anílacetam i.p. 3 _ 30 30 p.o. 50 50 S0 3 Lp. 3 30 30 p.o. 30 30 30 72 Lp 0,1 io 3 p. 3 10 10 Det framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har användbar effekt. 13 503 436 4. Akut toxicitet.
Hanmöss fick föreningarna enligt föreliggande uppfinning (exempel 3 och 72) intravenöst och oralt, och efter 7 dagar observerades toxicitetssymtom.
När 1000 mg/kg injicerades intravenöst observerades ingen död för någon av föreningarna och nästan inga toxiska symtom observerades.
Vid oral administrering observerades ingen död vid 3000 mg/kg och inga toxiska symtom.
Det framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning är mycket säkra.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras som farmaceutiska medel ges föreningen enligt uppfinningen per se eller som en farmaceutisk komposition innehållande 0,1-99,5 %, företrädesvis 0,5 till 90 % av föreningen enligt föreliggande uppfinning i en farmaceutisk godtagbar bärare, som är icke toxisk och inert, till djur inkluderande människa.
När det gäller bärare kan en eller flera fasta, halvfasta eller vätskeformiga utspädnlngsmedel, fyllmedel eller andra farmaceutiska hjälpmedel användas. Det föredrages att den farmaceutiska kompositionen administreras i en enhetsdosform.
Den farmaceutiska kompositionen, som innehåller föreningen enligt föreliggande uppfinning, kan ges oralt, lokalt, topiskt eller via rektum. Framställningsform lämplig för sådan admi- nistreringsform väljs t.ex. bland tabletter, granulat, pulver, kapslar, injicerlngslösningar, suppositorier och liknande.
Oral administring föredrages isynnerhet.
Dos som nootropt medel regleras företrädesvis med beaktande av patientens tillstånd såsom ålder och kroppsvikt, administre~ ringssätt, typ och grad av sjukdom och liknande och i allmän- het är den företrädesvis l ma till 5 g per dag och ivynnflrhef 503 456 M 150 mg till 3g per dag. I vissa fall kan mindre än ovanstående vara tillräckligt och i vissa andra fall erfordras större doser. Dosen kan delas upp och ges flera gånger per dag.
Föreliggande uppfinning illustreras med nedanstående exempel, som belyser framställningen av föreningarna enligt uppfinnin- gen.
Exempel l (metod A) 4-bensy1-N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperidin.
Metylpyroglutamat (4,3 g) och 7,9 g 4-bensylpiperidin löstes 1 ml toluen, och blandningen värmdes under âterlopp under omrörning under 24 timmar. Reaktionslösningen behandlades med silikagelkolonnkromatografi och gav 7,2 g produkt, som om- krlstalliserades ur dietyleter och gav 6,5 g önskad produkt. smp. 160-l6l°C.
Elementeranalys (C17 H22 N2 02) beräknat (%) C : 71,30 H : 7,74 N : 9,78 funnet (%) C : 71.50 H : 8,17 N : 9.71 Exempel 2 (metod B) 1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)piperazin.
Pyroglutamínsyra (ll2.4g). 147,7 g N-karbobensoxipiperazin, 179,7 g dicyklohexylkarbodiimid och 6,7 liter acetonitril återloppskokades under 6 timmar under omrörning. Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering, reaktionsblandningen och lösningsmedlet avdrevs från filtratet i vakuum. Återstoden utsattes för silikagelkolonnkromatografi och gav 190 g av oljlg N-karbobensoxi-N'-2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin_ 30 g av detta upplöstes i 450 ml metanol, och lösningen utsattes för en katalytisk reduktion med användning av 3.0 g 5 procen- tig palladium-kol under omrörning vid rumstemperatur. Kataly- satorn avlägsnades genom filtrering av reaktionslösningen, och 503 436 lösnlngsmedlet lndunstades i vakuum från filtratet och gav 20 g produkt. Detta omkristalliserades från en blandning av metanol och etylacetat och gav 17,5 g önskad produkt, smp. 162-l63°C.
Elementaranalys (C9 H N3 02) beräknat (%) C : 54,81 H : 7,67 N : 21,30 funnet (%) C : 54,74 H : 7,73 N : 21,29 Exempel 3 (metod B) 4-morfolinokarbony1metyl-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)piperazin.
Pyroglutamlnsyra (1,6 g), 2,1 g 1-(morfolinokarbonylmetyl)- -piperazln, 2,47 g DCC och 130 ml acetonitril âterloppskokades 48 timmar under omrörning. Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering av reaktionsblandningen, och lösningsmedlet indunstades frân filtratet i vakuum. Återstoden utsattes för silikagelkolonnkromatoqrafi och gav 3.0 g produkt. Detta om- kristalliserades från en blandning av etylacetat, isopropanol och n-hexan och gav 2,6 g önskad produkt, smp. 167-l69°C.
Elementaranalys (C15 H24 N4 04) beräknat (%) C : 55.54 H : 7,46 N : 17,27 funnet (%) C : 55,31 H : 7.49 N : 17,14 Exempel 4 (metod C) 4-morfollnokarbonylmetyl-l-(2-pyrrolidon-5~karbonyl)-piperazin. l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)"piperazin (3,7 g), 3,7 g 4-k1oro- acetylmorfolln, 4,4 g vattenfritt kaliumkarbonat och 20 ml N,N~dimetylformamid omröres vid 70-75°C under l timme. Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering från reak- tlonsblandningen, lösningsmedlet avlägsnades genom indunstnlng av flltratet och återstoden renades genom slllkagelkolonnkro- matografi och gav 5,7 g av produkten. Denna omkristalliserades från en blandning av etanol. etylacetat och dietyleter och gav 503 456 16 4,2 g önskad produkt, smp. 167-169°C.
Elementaranalys (C H N4 04) 24 beräknat (%) C : 55,54 H : 7,46 N : 17,27 funnet (%) C 2 55,36 H 2 7,58 N : 17,23 Exempel 5 (metod D) 4-etoxikarbonyl-l-(2~pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin.
En blandad lösning av 2,1 g 1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-pipe- razin, 2,5 g vattenfritt kaliumkarbonat och 120 ml acetonitril kyldes med isvatten och 1,1 g av etylklorokarbonat i 10 ml acetonitrii droppades däri under omrörning. Efter tillsats omrördes blandningen över natt vid rumstemperatur. Lösnings- medlet indunstades från reaktionsblandningen i vakuum, mety- lenklorid tillsattes till återstoden och olösligt material avlägsnades därifrån genom filtrering. Lösningsmedlet induns- tades i vakuum från filtratet och gav 2,3 g oljig produkt.
Detta kristalliserades från etylacetat och omkristalliserades ytterligare och gav 2,1 g önskad produkt, smp. 147-148,5°C.
Elementaranalys (C12 H19 N3 04) beräknat (%) C : 53,52 H : 7,11 N : 15,60 funnet (%} C : 53,36 H : 7,32 N : 15,60 Exempel 6 (metod E) 4-morfolinoacetyl-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin.
En blandad lösning av 2,3 g N-(2-pyrrolidon-5-xarbonyl)-pipe- razin, 50 ml metylenklorid och 2,8 g vattenfritt kaliumkarbo- nat kyldes med isvatten och 1,3 g acetylklorid droppades däri under omrörning. Efter denna tillsats rördes blandningen ytterligare 1 timme vid rumstemperatur. Det olösliga materia- let avlagsnades genom filtrering, och lösningsmedlet indunsta- des i vakuum från filtratet och gav 2,3 g o1]1q N~(2-pyrroli- 17 503 436 don-5-karbonyl)-N'-kloroacetylpiperazín. Denna upplöstes i 15 ml N,N-dimetylformamid och 0,8 g morfolin och 2,2 g vatten- frltt kaliumkarbonat tillsattes och blandningen värmdes vid 80°C under omrörning. Det olösliga materialet filtrerades av därifrån, och lösníngsmedlet indunstades i vakuum från filtra- tet. återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi och gav 2,5 g produkt. Denna omkristalliserades från en blandning av metanol och etyleter och gav 2,1 g önskad produkt, smp. 204-205°C.
Elementaranalys (Cl H N 04) 24 4 beräknat (%) C : 55,54 H : 7,46 N : 17,27 funnet (%) C : 55,23 H : 7,87 N : 17,01 På samma sätt framställdes föreningarna enligt exempel 7 och följande enligt de metoder, som angives 1 exempel l-6.
Exempel 7 4-fenyl~l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin, smp. 201-202°C.
Elementaranalys (C15 H19 N3 02) beräknat (%) C : 65,91 H : 7,01 N : 15,37 funnet (%) C : 65,93 H : 7,08 N : 15,12 Exempel 8 4-benshydryl-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)~piperazin, smp. l47~]48,5°C.
Elementaranalys (C H N 02) 22 25 3 beräknat (%) C : 72,70 H : 6,93 N : 11,56 funnet (%) C : 72,53 H : 7,06 N : 11,32 Exempel 9 4_(2_k10fOfeny1)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin, smp. l85.5-l86.5°C- 'n Elementaranalys (C15 H18 C1 N3 02) beräknat (%) C : 58,54 H : 5,89 N : 13,65 funnet (%) C : 58.51 H : 5,92 N : 13,77 Exempel 10 4-(2-klorofenyl)-l-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 165-167°C.
Elementaranalys (C15 H18 C1 N3 02) beräknat (%) C : 58,54 H : 5,89 N 1 13,65 funnet (%) C : 58,41 H : 6,01 N : 13,60 Exempel 11 4-(4-k1orofeny1)-l-(2-pyrro11don~5-karbonyl)-plperazln, smp. 244,5-246,5°C Elementaranalys (C15 H18 C1 N3 02) beräknat (%) C : 58,54 H : 5,89 N : 13,65 funnet (%) C : 58,57 H : 5,92 N 2 13,67 Exempel 12 4-(4-klorofenyl)-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 212-2l3.5°C Elementaranalys (C15 H18 F N3 02) beräknat (%) C : 61,84 H : 6,23 N : 14,42 funnet (%) C : 61,77 H : 6,34 N : 14,38 Exempel 13 4-(2-metylfenyl)-l-(2~pyrrol1don-5~karbony1)-plperazln, smp. 2l2~213°C n,- ven. »if c: w 4:. w m funnet (%) C : 66,70 H : 7,50 N : 14,70 Exempel 14 L-(-)-4-(2-metylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 122-123,5°C Elementaranalys (C16 H21 N3 02) beräknat (2) C : 66,87 H : 7,37 N : 14,62 funnet (X) C : 66,79 H : 7,60 N : 14.55 Exempel 15 1~(2~pyrro1idon-5-karbonyl)-4-(3-trlfluorometylfenyl)-plperazln 19 5 Elementaranalys (C16 H21 N3 02) beräknat (%) C : 66,87 H : 7,37 N : 14,62 smp. 133,5-134,5°C Elementaranalys (C16 H18 P3 N3 02) beräknat (%) C : 56,30 H : 5,32 N : 12,31 funnet (%) C : 56,59 H : 5,41 N : 12,41 Exempel 16 4-(2-metoxlfenyl)-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln. smp. 157-l58°C Elementaranalys (C16 H21 N3 02) beräknat (%) C : 63,35 H : 6,98 N : 13,85 funnet (%) C : 63,25 H : 7.07 N : 13,87 Exempel 17 4-(4-metoxifenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 190-192°C Elementaranalys (C16 H21 N3 03) beräknat (%) C : 63,35 H : 6,98 N : 13,85 605 456 20 funnet (%) C : 63,19 H : 7,22 N : 13,76 Exempel 18 4-(4-acety1fenyl)-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 227,5-229,0°C Elementaranalys (C17 H21 N3 03) beräknat (%) C : 64,74 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 64,65 H : 6,84 N : 13,30 Exempel 19 4~bensy1-1~(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 139,5- -l4l,5°C Elementaranalys (C H N3 03) 16 21 beräknat (%) C : 66,88 H : 7,37 N : 14,62 funnet (%) C : 66,60 H : 7,56 N : 14,60 Exempel 20 4-(2~klorobensy1)-l-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-plperazln. smp. 92,5-93,5°C Elementaranalys (C16 H20 C] N3 02) beräknat (%) C I 59,72 H I 6,26 N 2 13,06 funnet (%) C : 59,72 H : 6,32 N : 13,17 Exempel 21 4-(4-klorobensyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 163-l65°C Elementaranalys (C16 H20 C1 N3 02) beräknat (x) c ; 59.72 n ; 6.26 N 1 13,06 Iunnet (%) C : 59,44 H : 6,39 N : 12,80 21 503 456 Exempel 22 4-(4-fluorobensyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazin, smp. 142-l43°C Elementaranalys (C16 H20 F N3 02) beräknat (%) C : 62,94 H : 6,60 N : 13,76 funnet (%) C : 62,81 H : 6,79 N : 13,57 Exempel 23 4-(4-metylbensyl)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 144,5-l45,5°C Elementaranalys (C17 H23 N3 02) beräknat (%) C : 67,75 H : 7,69 N : 13,94 funnet (%) C : 67,71 H : 7,88 N : 13,94 Exempel 24 1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-4-(2-trifluorometylbensyl)- plperazln, smp. 133,5-l35,5°C Elementaranalys (C17 H20 F3 N3 02 1/2 C4 H4 04) beräknat (%) C : 55,20 H : 5,36 N : 10,16 funnet (%) C : 50,06 H : 5,38 N : 10,12 Exempel 25 4-(4-metoxíbensyl)-l-(2-pyrro11don~5-karbonyl)-plperazln, smp. 145-l47°C Elementaranalys (Cl7 H23 N3 03) beräknat (%) C : 64,33 H : 7,30 N : 13,24 funnet (%) C : 64,29 H : 7,68 N : 13,21 505 456 22 Exempel 26 4-(3,4~mety1endlox1bensyl)-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazln, smp. 109-lll°C Elementaranalys (C17 H21 N3 03) beräknat (%) C : 61,62 H : 6,39 N : 12,68 funnet (3) C : 61,67 H : 6,55 N : 12,63 Exempel 27 4-bensoy1-1-(2-pyfrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 173-174°C Elementaranalys (C16 H19 N3 03) beräknat (%) C : 63,77 H : 6,35 N : 13,94 funnet (%) C : 63,59 H : 6,49 N : 13,98 Exempel 28 L(-)-4-bensoyl-1-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 113,5-115,S°C Elementaranalys (Cl H N3 03) 6 19 beräknat (2) C : 63,77 H : 6,35 N : 13,94 funnet (%) C : 63,70 H : 6,82 N 2 13,95 Exempel 29 4~(2-mety1bensoyl)-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazin, smp. 206~207°C Elementaranalys (C17 H21 N3 03) beräknat (2) C : 64,74 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 64,49 H : 6,94 N : 13,09 23 Kos a. d ;J (JN Exempel 30 4-(3-metylbensoyl)-l-(2-pyrrølidon-5-karbonyl)~plperazín, smp. 175-l76,5°C Elementaranalys (C17 H21 N3 03) beräknat (%) C : 64,74 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 64,49 H : 6,94 N : 13,09 Exempel 31 4-(4-metylbensoyl)-l-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-plperazin, smp. 162-l64°C Elementazanalys (C17 H21 N3 03) beräknat (%) C : 64,74 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 64,41 H : 6,80 N : 13,24 Exempel 32 4-(2,4-demetylbensoyl)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 213-2l5°C Elementaranalys (Cl H N 03) 8 23 3 beräknat (%) C : 65,63 H : 7,04 N : 12,76 funnet (%) C : 65,57 H : 7,26 N : 12,77 Exempel 33 4-(4-metoxlbensoyl)-l-(2-pyrrolldon-S-karbonyl)-plperazin, smp. 180,5-l82,5°C Elementaranalys (C17 H21 N3 04) beräknat (%) C : 61,61 H : 6,39 N : 12,68 funnet (%) C : 61,70 H : 6,56 N : 12,72 ' ra _. u\Ju ÅCÅÖ 24 Exempel 34 1 (2-pyrrolídon-5-karbonyl)-4-(3,4,5-trlmetoxlbensoy1)- píperazin, smp. l70~l72°C E1 ementaranalys (C19 H25 N3 06) beräknat (x) c ; 58,30 H = 6,44 N 1 10,74 funnet (x) c 1 58,27 H ; 6,59 N i 10,75 Exempel 35 4-(4-nltrobensoyl)-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)~plperaz1n, smp. 205,5~207,5°C Elementaranalys (C16 H18 N4 05) beräknat (%) C : 55,49 H : 5,24 N : 16,18 funnet (%) C : 55,33 H : 5,34 N : 16,23 Exempel 36 4-(4-fluorobensoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 195,5-l97,5°C (sönderfall).
Elementaranalys (Cl H F N3 03) 6 18 beräknat (%) C : 60,18 H : 5,68 N : 13,16 funnet (2) C : 60,20 H : 5,71 N : 13,20 Exempel 37 4-(2-k1orobensoyl)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 175-l77°C.
Elementaranalys (C16 H18 Cl N3 03) beräknat (%) C : 57,23 H : 5,40 N : 12,51 funnet (%) C : 57,21 H : 5.46 N : 12,43 503 456 Exempel 38 4-(4-klorobensoy1)-1-(2-pyrro11don~5-karbonyl)-plperazin, smp. 179-l8l°C.
Elementaranalys (C16 H18 Cl N3 03) beräknat (%) C : 57,23 H : 5,40 N : 12,51 funnet (%) C : 56,94 H : 5,54 N : 12,45 Exempel 39 4-(2,4-dlklorobensoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 206-208°C.
Elementaranalys (C H C1 N3 03) 16 17 2 beräknat (%) C : 51,91 H : 4,63 N : 11,35 funnet (1) C : 52,00 H : 4,63 N : 11,31 Exempel 40 4-fenylacetyl-1-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)~p1peraz1n. smp. 150.5-152,0°C.
Elementaranalys (C17 H21 N3 03) beräknat (%) C : 64,74 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 64,37 H : 6,89 N : 13.28 Exempel 41 4-(4-metoxlfenylacetyl)-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 148,5-l49,5°C.
Elementaranalys (C18 H23 N3 04) beräknat (%) C I 62,59 H I 6,71 N I 12,17 funnet (%) C : 62,55 H : 6,90 N : 12,22 Exempel 42 4-(4-klorofenylacetyl)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazin, smp. 185-187°C.
Elementaranalys (C H C1 N3 01) 17 20 beräknat (%) C : 58,37 H : 5,76 N : 12,01 funnet (%) C 1 58,60 H : 5,84 N : 12,09 Exempel 43 4-mety1-1-(2-pyrro11don~5-karbonyl)-plperazln, smp. 129-l3l°C.
Elementaranalys (C10 H17 N3 02) beräknat (%) C : 56,85 H : 8,11 N : 19,89 funnet (%) C : 56,85 H : 7,96 N : 19,37 Exempel 44 4-acety1-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)~p1peraz1n, smp. 118-l23°C.
Elementaranalys (C11 H17 N3 03 l/6 H20) beräknat (%) C : 54,53 H : 7,21 N : 17,34 funnet (%) C : 54,55 H 1 7,82 N : 17,37 Exempel 45 4-pf0panoy1-1-(2-pyrrolldon-5~karbonyl)-piperazln, smp. 138- -139°C.
Elementazanalys (C12 H19 N3 03) beräknat (z) c z 55,90 H : 7,56 N 1 15,59 funnet (%) C Z 56,76 H I 7,78 N I 16,53 27 503 4 rJJ <'J\ Exempel 46 4-karbobensoxí-1-(2-pyrro1idon~5~karbony1)-piperazln, smp. 162-164°C. ' Elementaranalys (C17 H21 N3 04) beräknat (%) C : 61,62 H : 6,39 N : 12,68 funnet (%) C I 61,46 H : 6,46 N : 12,56 Exempel 47 4-clnnamoyl-1-(2-pyrrolidon-5 karbonyl)-píperazin. smp. 229- -233°C (sönderfall).
Elementaranalys (C18 H21 N3 03) beräknat (%) C : 66,04 H : 6,47 N : 12.84 funnet (%) C : 65,83 H : 6,61 N : 13,12 Exempel 48 4-(4-metylclnnamoy1-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 253,5-255,5°C (sönderfall).
Elementaranalys (C H N3 03) 19 23 beräknat (%) C : 66,84 H : 6,79 N : 12,31 funnet (%) C : 66,73 H : 6,91 N : 12,26 Exempel 49 4-(4-met^x1clnnamoy1~1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 204-231°C.
Elementaranalys (C19 H23 N3 04) beräknat (%) C : 63.85 H : 6,49 N : 11,76 funnet (%) C : 63,94 H : 6,59 N : 11,76 505 456 28 Exempel 50 4-(N,N-d1metylka:bamoy1-1-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-plperazín, smp. 178,5-179,5°C.
Elementaranalys (C12 H20 N4 03) beräknat (%) C : 53,72 H : 7,51 N : 20,88 funnet (%) C : 53,61 H : 7,79 N : 20,71 Exempel 51 4-isopropylamlnokarbamoyl-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- piperazln, smp. 125-l27°C.
Elementaranalys (Cl H N4 03) 4 24 beräknat (%) C : 56,74 H : 8,16 N : 18,90 funnet (%) C 2 56,54 H : 8,43 N : 18,76 Exemßel 52 4-n1kot1noyl-l-(2-pyrrolídon-5~karbony1)«p1perazln. smp. 199,5-20l,5°C.
Elementaranalys (C15 H18 N4 03) beräknat (%) C : 59,59 H : 6.00 N : 18,53 funnet (%) C : 59,31 H : 6,01 N 1 18,32 Exempel 53 1-(2-pyrrolldon-5«karbony1)~4-(2-tlenoyl)-plperazln, smp. 170,5-172,5°C.
Elementaranalys (C14 H17 N3 03 5) beräknat (%) C : 54,71 H : 5,57 N : 13,67 funnet (%) C : 54,62 H : 5,56 N : 13,80 Exempel 54 29 503 436 4-(2-pyrldyl)-l-(2~pyrro11don-5-karbonyl)-plperazln, smp. 211-2l2,5°C.
Elementaranalys (C beräknat (%) funnet (%) Exempel 55 4-metyl-N-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperídln, smp. 107-lO9°C.
C C Elementaranalys (C beräknat (%) funnet (%) Exempel 56 4-feny1-N-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperidln, smp. 198-l99°C.
C C Elem xfaranalys (C beräknat (%) funnet (*\ ftempel 57 4-etoxlkarbonyl-N-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-píperidín, smp. 158,0-l59,5°C.
C f..
Elementaranalys (C beräknat (%) funnet (%) Exempel 58 4-karbamoy1-N-(2-pyrzolldon-5-karbonyl)-piperldlnhemlhydrat, smp. l72~l73°C.
C C 14 ll H18 NA 02) 61,30 H 6,61 N 20,42 61,25 H 6,73 N I 20,38 H18 N2 02) 62,83 H ' 8,63 N : 13,32 62.40 H 8.90 N 13.17 16 H20 N2 02) 13 70.56 H 70.66 H : 7,40 N : . 7,66 N : .29 ,15 H20 N2 04) ss,19 H : 7,51 N ; 10,44 sa,1e H 7,e2 N : 10,44 505 456 30 Elementaranalys (C11 H17 N3 03 1/2 H20) beräknat (%) C : 53,22 H : 7,31 N : 16,92 funnet (%) C : 53,67 H : 7,79 N : 16,76 Exempel 59 4-hydroxí-N-(2-pyzrolídon-5-karbonyl)-plperldln, smp. 147,0- -148,5°C.
Elementaranalys (C10 H16 N2 03) beräknat (%) C : 56,59 H : 7,60 N : 13,20 funnet (%) C : 56,71 H : 7,94 N : 13,12 Exempel 60 N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-hexametylenlmln, smp. 87-89°C.
Elementaranalys (C11 H18 N2 02) beräknat (%) C : 62,83 H : 8,63 N : 13.32 funnet (%) C : 62,84 H : 8,92 N : 13,39 Exempel 61 4-(2~pyrro11don-5-kacbonyl)-2-ketoplperazin, smp. 198-200°C.
Elementaranaïya (C9 H1 N 01) 3 4 beräknat (%) C : 51,28 H : 6,20 N : 19,89 funnet (%) C : 51,21 H : 6,92 N : 19,80 Exempel 62 L-(-)-4-(morfolínokarbonylmetyl)-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazlnmaleat, smp. 201-202.5°C.
Elementaranalys (C15 H14 N4 04) 31 503 436 beräknat (%) C : 51,81 H : 6,41 N : 12,72 funnet (%) C : 51,61 H : 6,62 N : 12,73 Exempel 63 4-pyrrolldinokarbony1mety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)- plperazln, smp. 179-l80°C.
Elementaranalys (C15 H24 Na 03) beräknat (%) C : 58,42 H : 7,84 N : 18,17 funnet (2) C : 58,26 H : 8,02 N : 18,06 Exempel 64 4~plperídínokarbonylmety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)- píperazln, smp. 181-l83°C.
Elementaranalys (C16 H26 N4 03) beräknat (X) C : 59,61 H : 8,13 N : 17,38 funnet (%) C I 59,46 H : 8,48 N : 17,23 Exempel 65 4-hexyllmlnokarbonylmetyl-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazln. smp. 143-144°C.
Elementaranalys (C17 H28 N4 03) beräknat (%) C : 60,69 H 2 8,39 N 2 16,65 funnet (%) C : 60,42 H : 8,45 N : 16,45 Exempel 66 4-dl1sopropylamlnokarbonylmetyl-l~(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- píperazln. smp. l89~l90,5°C.
Elementaranalys (C17 H30 N4 03) beräknat (%) C : 60,33 H : 8,93 N : 16,55 frJ-Qhw' :Éf f 1, 31 9,24 N I _'J,(J5 U'- CÉ; CN Exempel 67 4-morfo11noety1-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-p1peraz1n- maleat, smp. 179-l8l°C.
Elementaranalys (C15 H26 N4 03 2 C4 H4 04 . 1/2 H20) beräknat (%) C : 50,09 H : 6,40 N : 10,16 funnet (ä) C : 49,99 H : 6,74 N : 10,22 Exempel 68 4-pyrro1ídlnoety1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln- maleat. smp. 169-l70°C.
Elementaranalys (C N 0 "za 4 2 2 cê H4 04 . 1/2 n2=) beräknat (%) C : 51,58 H : 6,59 N I 10.46 funnet (X) C : 51,60 H : 6,90 N : 10,29 Exempel 69 4-plpez1dinoety1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 131-l33°C.
Elementaranalys (C16 H28 N4 02) beräknat (%) C : 62,31 H : 9,15 N : 18,17 funnet (%) C : 61,83 H : 9,16 N : 18,08 Exempel 70 4-pyrro1ídJnoacety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 166,5-l68.0°C.
Elementaranalys (C15 Hzá N4 03) beräknat (%) C I 57.58 H I 7,89 N I 17,91 funner (x) c 1 57,55 H ; 8,04 N : 17.99 , _.. -u-JUC-fi-u.vm-..m.f,fe.vn:.~uafi,w.xv °° SÛE 436 Exempel 71 4-piperldlnoacety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 195-l96°C.
Elementaranalys (C H N4 03) 19 26 beräknat (%) C : 59,61 H : 8,13 N : 17,38 funnet (%) C : 59,16 H : 8,42 N : 17,43 Exempel 72 D-(+)-4-morfollnokarbonylmetyl-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazlnmaleat. smp. 199-20l°C.
Elementaranalys (Cl H N O 24 4 4 . C4 H4 04) beräknat (%) C I 51,81 H : 6,41 N 2 12,72 funnet (%) C>: 51.75 H : 6,29 N : 12,76 Exempel 73 D-(+)-4-etox1karbony1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-piperazln, smp. 71-73°C.
Elementaranalys (C12 H19 N3 04 1/2 H2) beräknat (%) C : 52,64 H : 7,18 N : 15,35 funnet (%) C : 52,69 H : 7,26 N : 15,46 Exempel 74 D-(+)-4-morfollnoacetyl-l~(2-pyrrolidon-5-karbonyl)~plperazln smp. 139-l4l°C.
Elementaranalys (C15 H24 NA 04 1/2 H?) uefàknni L I J 4 7,51 N : 17,04 funuïçl (I) (i. '. l-"|,¿»'f"~ I N Ä :när . ..-.~,- "af" w 'HH xv.1\»=.<.r-:»~r_ï1f3=;cfl',c--"-ß»YäznïfxfiáfišfïäïnåaïíwïïüfläïšfàßtfflïÉÉefiÉ-Lëfif *f-Öñïífzfëä-:Ö . * . » _: 1 :_ fqøbvr. 2 'TL-TR .,'i'*:ll.ï“'.'ø“š"'åä“ * 25.311, ïflÃ-.EWÅ-lfïnïfäcïvqïzïf- I 02.!- qfnxïzä. .HI-L flzívgsfi* f _... _ -v-.Mv-.ruvw di] 505 436 Exempel 75 4-(2-fenoxíetyl)-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazín, smp. 131,5-133,0°C.
Elementaranalys (C17 H23 N3 03) beräknat (%) C 64,33 H 7,30 N 13,24 funnet (%) C 64,38 H : 7,28 N 13,29 Exempel 76 4-[2-4-metylfenoxietyl])-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 146-l47°C.
Elementaranalys (C18 H25 N3 03) beräknat (%) C 65,24 H . 7,60 N - 12.68 funnet (%) C 65,26 H 7,60 N : 12,70 Exempel 77 4-[2-2-klorofenoxletyl1-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-piperazín, smp. 133-l34°C.
Elementaranalys (C17 H22 N3 03) beräknat (%) C 58,04 H 6,30 N 11,94 funnet (%) C 57.95 H 6,30 N : 11,90 Exempel 78 D-(+)-4-(4-mety1bensy1)-1-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 71-73°C.
Elementaranalys (C17 H23 N3 03 H20) beräknat (äs) C 63.93 H 7.89 N 13.16 funnet (%) C 63.39 H 7-93 N 13-25 505 436 Exempel 79 D~(-)-5-(2-karbamoyl-L-pyrrolidlnokarbonyl)-2-pyrrolldon, smp. 210-2l1,5°C.
Elementaranalys (C10 H15 N3 03) beräknat (%) C : 53,32 H : 6,71 N : 18,66 funnet (%) C : 53,40 H : 6,76 N : 18,74 Exempel 80 1-(2-pyrrolldon-5~karbony1)-4-tíomorfolínokarbonylmetyl- p perazín, smp. 194-195°C.
Elementaranalys (C15 H N O S) 24 4 3 beräknat (%) C : 52,92 H : 7,11 N : 16,46 funnet (š) C : 52,91 H : 7,10 N : 16,44 Exempel 81 4-(4-metoxlkarbonylbensyl)-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazín, smp. 113,5-l15,5°C.
Elementaranalys (C18 H23 N3 04) beräknat (%) C : 62,59 H : 6,71 N : 12,17 funnet (%) C : 62,37 H : 6,85 N : 12,15 Exempe] 82 4-(2-hydroxletyl)-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)~piperazln, smp. 129-l3l°C.
Elementaranalys (C11 H19 N3 03) beräknat (%) C : 54,76 H : 7,94 N : 17,41 funnet (15) C Z 54,67 H I 8,06 N I 17,48 II 3 456 36 Exempel 83 4-(2-morfollnokarbonyletyl)-l~(2-pyrro11don~5-karbonyl)- piperazln, smp. 135-136,5°C.
Elementaranalys (C16 H26 N4 04) beräknat (%) C : 56,79 H : 7,74 N : 16,56 funnet (%) C : 56,59 H : 7,89 N : 16,42 Exempel 84 4-(3-(4-metylfenoxl)-propyl)-l~(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- piperazln, smp. 107-108,5°C.
Elementaranalys (C19 H27 N3 03) beräknat (%) C : 66,06 H : 7,88 N : 12,16 funnet (%) C : 65,94 H : 7,96 N : 11,92 Exempel 85 4-[2-(4-metoxlkarbonylfenoxl)-ety1]~1-(2-pyrrolidon-5-kar- bonyl)-plperazln, smp. 127-129°C.
Elementaranalys (C19 H25 N3 05) beräknat (%) C : 60,79 H : 6,71 N : 11,19 funnet (%) C : 60,62 H : 6,82 N : 11,02 Exempel 86 4-[3-(4-metoxikarbonylfenoxl)-propyl]-1-(2-pyrro11don-5-kar- bony1)~p1peraz1n, smp. 141-142,5°C.
Elementaranalys (C20 H27 N3 05) beräknat (%) C : 61,68 H : 7,00 N : 10,79 funnet (%) C : 61,60 H : 7,13 N : 10,71 37 505 4246 Exempel 87 4-[2-(4-bensoyloxlfenoxí)-etyl]-1-(2-pyrrolidon-5-kar- bonyl)-plperazln, smp. l10~112°C.
Elementaranalys (C24 H29 N3 04 1/2 H20) beräknat (%) C : 68,07 H_: 6,90 N : 9,92 funnet (%) C : 68,00 H : 7,00 N : 9,96 Exempel 88 4-(3-morfo11noprop1ony1-l-(2-pyrrol1don~5-karbonyl)-píperazln. smp. 184-1a5°c.
Elementaranalys (C16 H26 N4 04 . 1/2 H2) beräknat (%) C : 55,32 H : 7,83 N : 16,13 funnet (%) C : 55,65 H : 7,94 N : 16,08 Exempel 89 4-morfolinokarbonylmety1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-homo- plperazln, oljlg substans.
Elementaranalys (C H Na 04) 16 26 beräknat (%) C : 56,79 H : 7,74 N : 16.56 funnet (%) C : 56,83 H : 7,62 N : 16,57 Exempel 90 N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl-1,2,3,4-tetrahydrolsklnolln, smp. 153-l55°C.
Elementaranalys (C14 H16 N2 02) beräknat (%) C : 68,83 H : 6,60 N : 11,47 funnet (%) C : 68,96 H : 6,56 N : 11,53 SO5 456 W Exempel 91 N-acetamído-l-(2-pyrrolldon-5~karbonyl)-plperazín, smp. -236°C.
E1 ~ ementaranalyb (C12 H19 N3 03) beräknat (%) C 56,90 H 7,56 N : 16,59 funnet (%) C 56,76 H : 7,74 N : 16,63 Exempel 92 4-(4-bensyloxikarbonylplperazinokarbonylmetyl)-l-(2- pyrrolldon~5-karbonyl)~p1perazln, smp. 171-l74°C.
Elementaranalys (C23 H1/2 N5 05) beräknat (%) C 60.38 H : 6.83 N : 15,31 funnet (%) C 60,14 H 2 7,12 N 2 15.09 Exempel 93 4~piperaz1nokarbonyl“ety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)- piperazínmaleat, smp. 142-144°C.
Elementaranalys (C15 H25 NS 03 CB H8 08 l/4 H20) beräknat (%) C 49,33 H : 5,98 N : 12.51 funnet (%) C 49,28 H 5,99 N : 12,46 Exempel 94 4-[(4-metylbensyl}-plperazlnokarbonylmetyl]-1-(2- pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazín, smp. 168-l70,5°C.
Elementaranalys (C23 H1/10 N5 03) beräkna: (z) c 64,61 H 1 7,78 N ; 16,38 funnet (%) C 64,55 H : 7,87 N 2 16,24 234,5- 39 m <3 w r» w m Exempel 95 4-[3-(4-metylfenyl)-propyl]-1-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazln, smp. 74-76°C.
El ~ ementaranalyb (C19 H27 N3 02) beräknat (%) C : 69,27 H : 8,26 N : 12,75 funnet (%) C : 69,31 H : 8,14 N : 12,76 Exempel 96 N-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperazin-4-on, smp. 153-155°C.
Elementaranalys (C10 H14 N2 03) beräknat (%) C : 57,13 H : 6,71 N : 13,32 funnet (%) C : 56,94 H : 6,61 N : 13,03 Exempel 97 D-(+)-4-morfol1nokacbony1mety1-l-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)- plperazln, smp. 129-129.5°C.
Elementaranalys (C15 H N O 24 4 4 1/2 C2 H5 O H) beräknat (2) C : 55,32 H : 7,83 N : 16,13 funnet (%) C : 55,48 H : 7,80 N : 16,26 Exempel 98 4-bensy1oxlkarbony1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-homo- plperazln, smp. lll-l13°C.
Elementaranalys (C18 H23 N3 04) beräknat (%) C : 62,59 H : 6,71 N 2 12,17 funnet (%) C 62,57 H : 6,75 N : 12,20 .fn 5xJÖ 4:56 49 Exempel 99 4-morfo1lnoacety1-l-(2~pyrrolídon-5-karbonyl)-homo- plperazlnfumarat, smp. 148-l50°C.
Elementaranalys (C N O 16 H26 4 4 C4 H4 04 . 1/2 H20) beräknat (%) C : 52,34 H : 6,70 N : 12,21 funnet (%) _ C : 52,26 H : 6,68 N : 11,99 Exempel 100 4-morfo11nokarbony1-l-(2-pyrro1ldon~5-karbonyl)-plperazin, smp. 183-l85°C.
Elementaranalys (C14 H22 N4 04) beräknat (%) C : 54,18 H : 7,14 N 2 18,05 funnet (%) C : 54,07 H : 7,25 N 1 17,76 Exempel 101 2-[4-(2-karbamoylpyrrolldinokarbonylmetyl)-plperazlno- karbonyl]-D-pyrrolldln-5-on, smp. 239-242°C.
Elementaranalys (C H N5 04 16 25 l/2 C H 3 O H) beräknat (%) C : 53,94 H : 7,41 N : 19,06 funnet (%) C : 54,33 H : 7,41 N : 19,11 Exempel 102 4-plperldino-1-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)-plperazln, smp. 147- -l50°C.
Elementaranalys (C15 H25 N3 02) beräknat (%) C : 64,49 H : 9,02 N : 15,04 funne» m.) c = 64,33 n ; 8,98 N;14,97 41 503 436 Exempel 103 D-(+)-4-bensy1oxlkarbony1-l-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)- plperazln, smp. 49-52°C.
Elementaranalys (C17 H21 N3 04) beräknat (%) C : 61,46 H : 6,46 N : 12,56 funnet (%) C : 61,30 H : 6,12 N I 12,63 Exempel 104 N»(2-pyrrolldon-5~karbony1)-2,6-cls~d1mety1p1per1dln, smp. 177-181°C.
Elementaranalys (C12 H20 N2 02) beräknat (%) C : 64,26 H : 8,99 N : 12,49 funnet (X) C : 64,11 H : 9,11 N : 12,47 Exempel 105 D-(+)-4-tlomorfolinokarbony1mety1-1-(2-pyrrolídon-5-karbonyl)- pipezazlnmaleat, smp. 1S9~161°C.
Elementaranalys (C15 H24 N4 03 S C4 H4 04) beräknat (%) C : 49,99 H : 6,18 N : 12,27 funnet (%) C : 49,84 H : 6,20 N : 12,28 Exempel 106 1-(4-amínobutanoyl)-4-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-píperazln, smp. 101-102°C.
Elementaranalys (C13 H22 N4 03 1/2 H20) beräknat (%) C : 53,59 H : 7,96 N : 19,22 funnet (%) C : 53,75 H : 7,73 N : 18,97 . __. _.. .._,.-._.-v..u-..-.-.._.nff--mxxxnxfwwmíl 505 436 42 Exempel 107 1-[4-(N-bensyloxikarbonylamino)-butanoyl]-4-(2-pyrrolidon-5» karbonyl)-piperazin, smp. 157-l59,5°C.
Elementaranalys (C21 H28 N4 05) beräknat (%) C : 60,56 H : 6,78 N : 13,45 funnet (%) C : 60,58 H : 6,70 N : 13,42 (Effekt) Det framgår av ovanstående beskrivning att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har nootrop verkan på däggdjur inklu- derande människa och med liten toxicitet. De är sålunda an- vändbara som hjälpmedel mot demens. De kan sålunda användas som hjälpmedel mot demens orsakad av senildemens, fördröjd mental tillväxt, effekter efter encefalit, cerebralt slagan- fall, cerebral apoplexi, cerebral arterioskleros och huvud- skador.
Föreliggande uppfinning avser i synnerhet nootropa medel omfattande vissa pyroglutamidderivat som huvudingrediens.
Pyroglutamidderivaten enligt föreliggande uppfinning återges med följande allmänna formel (Ia) (18) O N C O - A? vari Al är pyrrolidino, piperidino eller morfolino.
M 505 436 (Teknikens ståndpunkt) Hed en ökning av åldrande människor i totalpopulationen har det skett en betydande ökning av uppmärksamheten mot för- stândsproblem förende med Alzheimer's sjukdom och andra åldersrelaterde rubbningar. Hjärnmetabolismaktivatore:, medel som förbättrar cerebralt blodflöde, lugnande medel, kolinerga medel etc. har använts men effekten är inte så stabil och det har inte hittills funnits något godtagbart läkemedel.
Nyligen har flera föreningar inkluderande aniracetam och pramiracetam utvecklats som nootropa medel. Dessutom beskriver TRH (tyrotropin frigivande hormon)-liknande föreningar i den japanska utläggningsskriften 52/125166 och den japanska utläggningsskrlften 51/ll5472.
(Syfte med föreliggande uppfinning) Under sådana omständigheter med fördröjning i utvecklingen av läkemedel för behandling av demens, såsom nämnts ovan, har sökanden försökt att skapa substanser med en utmärkt nootrop verkan från en fullständigt ny ståndpunkt. Följaktligen är ett syfte med föreliggande uppfinning att erbjuda ett nytt slag av nootropa medel.
(Sätt att lösa problemen) Under många år har uppfinnarna syntetiserat nya föreningar och undersökt deras nootropa verkan. Lyckligtvis har de funnit att de föreningar, som representeras av ovan allmänna formel (Ia) har en utmärkt nootrop verkan på däggdjur och mycket låg toxicitet. Följaktligen har föreliggande uppfinning åstad- kommits.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning representeras med den allmänna formeln (Ia). Under tiden har i den japanska utlägqningsskriften 51/8266 N-piperidinopyroglutamid, s 13< 4 4 N-pyrroiidinopyroglutamid och N-morfolinopyroglutamid beskri- vits som mellanprodukter för framställning av läkemedel mot sår. Dessa föreningar har äver beskrivits som material i den japanska utläggningsskriften 49/14462. Sålunda är de förenin- gar, som återges med den allmänna formeln (Ia) inte nya.
Det har emellertid inte återfunnits någon referens som antyder att dessa föreningar har den farmakologiska verkningen enligt föreliggande uppfinning.
Den farmakologiska verkningen hos föreningarna enligt före- liggande uppfinning har först upptäckts av föreliggande upp- finnare och denna verkan är det mest karakteristiska draget hos föreliggande uppfinning.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning representeras av den allmänna formeln (I), och det är tydligt att de innehåller asymmetriskt kol (* i nedanstående forme1): o N CO-Ai (Ia) Följaktligen föreligger optiskt aktiva substanser i form av D- och L-föreningar, som det skall framhållas att de båda optiskt aktiva isomererna och blandningar därav täcks av före- liggande uppfinning.
Nedan återges resultat av farmakologiska tester. som visar användbarheten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. 1. Förbättrad effekt på skopolamin-inducerd minnesrubbning.
Testmetod: Efter att passivt undvikande svar (PAS) förvärvats (förvärvandetest) gavs 0.5 mg/kg skopolamin och testsubstansen intraperitoneait till råttor och efter en timme utfördes det 45 503 456 passiva undvikande svaret (bevarandetest) igen. Graden av positiv reaktion vid denna tid visas i tabell l genom antalet positiva djur/antalet använda djur.
När testsubstansen gavs oralt i testet ovan utfördes bevaran- detestet 2 timmar efter administreringen. N-(2-pyrrolidon-5- -karbonyl)-piperidin (A i tabell 1), N-(2-pyrrolidon-5-karbo- nyl)-pyrrolidon (B i tabell l) och N-(2-pyrrolidon-5-karbo- nyl)-morfolin (C i tabell 1) användes. Minimala effektiva doser, som visar en betydande förbättrande effekt vid intra- perltoneal och orl administrering, återges i (l) 1 tabell 2. ¶flnll1 använt grad av positiv reaktion (pos djuršalla djur) läkemedel n o s (mg/kg, i-P- 0,3 1 3 10 30 Aniracetam - 3/8 5/8* 5/8* 4/8 nL-farenmgw (A) 3/8 4/8* 6/8* s/sfl 4/8 D-förening? 5/8* 6/8** 3 /8 - - lar-förening (B) - - 2/7 4/3 ' DL-förening}(C) - _ 1/4 2/4 - L-forening 1/1. 1/1. 2/3 2/4 - a; p< 0_05, **: p < 0.01 Det är självklart att föreningen enligt föreliggande uppfin- ning har uttalad effekt. 2. Förbättrad effekt pâ minnesrubbning inducerad genom elekt- risk chock.
Samma metod som i det skopolamin-inducerade testet användes.
Efter förvärvandetest utsattes råttor för en elektrisk chock och efter återhämtning från konvulsion gavs testsubstansen intraperltonelat eller oralt. Bevarandetestet utfördes 1 och 3 timmar därefter och effektiva doser, som visar en signifikant \ fi! l' förbättrad effekt. återges under (2) 1 tabell 2. 3 Minnesrubbning inducerad genom ett överskott av C02.
Testsubstansen gavs intraperitonealt eller oralt och efter 30 resp. 60 minuter placerades råttor under 12 sekunder i en kammare fylld med C02. Efter 3 minuter avlägsnades de till en låda med 2 avdelningar och utsattes för ett aktivt undvi~ kande svar och flyktsvar med användning av ljudanordning som en betingad stimulering. Graden av positivt svar efter 6 för- sök 1 test med förvärvat svar (antalet positiva djur/antalet använda djur) mättes, och de minimala doser, som visar en signifikant förbättrad effekt, återges under (3) 1 tabell 2.
Den minimala effektiva dosen i tabell 2 återges med en effek- tiv dos (mg/kg), som visar en signifikant förbättrad effekt vid p<0,05 i X2-test. Det använda läkemedlet 1 testet var N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperidin.
Tabell 2 använt administ- minimal effektiv dos (mg/kg) rak - ' - ...då ššíïgs <1> <2> <ß> anir- i.p. 3 30 30 acetam pm. 50 50 50 DL-förening i.p. l 10 30 pa 30 10 30 DL-förening 1.p. 0.3 10 3 p.o 10 10 10 (l), (2) och (3) i tabell 2 visar förbättrande effekter på minnesrubbning inducerad av skopolamin, elektrisk chock resp. 47 503 436 överskott av C02. Det är tydligt att föreningen enligt före- liggande uppfinning har värdefull effekt. 4. Akut toxicitet.
N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperidin gavs intraperitonealt och oralt till hanmöss, och de toxiska symtomen observerades under 7 dagar.
Det förekom inte några döda djur efter intraperitoneal injek- tion om 1000 mg/kg och nästan inga toxiska symtom observerades.
Efter oral administrering förekom inga döda djur vid en dos om 3000 mg/kg och inga toxiska symton observerades.
Det är självklart att föreningen enligt föreliggande uppfin- ning kan användas med säkerhet.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning ges som läke- medel kan de ges som de är eller som farmaceutiska kompositio- ner innehâïlande 0,1 till 99,5, företrädesvis 0,5 till 90 % av föreningen 1 farmaceutiskt godtagbar, icke toxisk och inert bärare till djur, inkluderande människa.
Som bärare kan en eller flera fasta, halvfasta eller vätske- formig utdrygningsmedel, fyllmedel och andra hjälpsubstanser för farmaceutiska beredningar användas. De farmaceutiska kom- positionerna kan företrädesvis ges i en enhetsdosform. Den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan ges oralt, lokalt, topiskt eller via rectum. Lämpliga bered- ningsformer för dessa administreringssätt användes naturligt- vis och t.ex. kan dessa vara tabletter, granulat. pulver, kapslar, injektioner, suppositorier och liknande. Oral admi- nistrering föredrages isynnerhet.
Det är önskvärt att dosen som nootropa medel regleras med hänsyn till patientens (status, ålder, kroppsvikt etc.), administreringssätt ovh finner och graden vv slukdom, som ; we ffwï ”f” 48 4136 LN LU beaktas. I allmänhet bör l mg till 5 g företrädesvis l5O mg till 3 g av föreningen enligt föreliggande uppfinning ges per dag. I vissa fall är mindre mängder tillräckligt och i andra fall kan högre doser erfordras. Dosen kan delas upp och ges flera gånger per dag.
(Exempel) Föreliggande uppfinning belyses vidare med följande utförings- exempel.
Exempel 108 N-(2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperidin upplöstes i fysiologisk koksaltlösnlng så att denna blev 5 vikt/volymprocentig. Lös- ningen filtrerades med användning av ett membranfilter, fyll- des i ampuller med l ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml eller 20 ml, steri- liserades i en autoklav och injicerbara beredningar fram- ställdes.
Exempel 109 N-(2-pyrrolidon-5~karbonyl)-piperidin (D-förening) upplöstes 1 en fysiologisk koksaltlösning så att denna blev 5 vikt/volym- procentig. Den filtrerades med användning av ett membranfil- ter, fylldes i ampuller om l ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml eller 20 ml och steriliserades i autoklav framställning av injicerbara beredningar.
Exempel llO N-(z-pyffoiifion-s-kafbonyli-piperldln (250 m9). 181.2 m9 laktos, 77,6 mg stärkelse, 40,0 mg kristallin cellulosa, l7,l mg metylcellulosa, 2,9 mg vattenhaltig kiseldioxid och 1,2 mg magnesiumstearat bearbetades till tabletter på vanligt sätt. 49 Lfl CD CN Jx (N Ch Exempel lll N-(2-pyrrolldon-5-karbonyl)-plperldin (D-förening) (500 mg), 124.0 mg lktos; 1,3 mg vattenhaltlg kiseldioxld, 12,8 mg polyvlnylalkohol och 1,9 mg magnesiumstearat bearbetades till hårda kapslar på vanligt sätt.
Föreliggande uppfinning avser även nya D-pyroglutamidderivat, användbara som läkemedel och ett förfarande för framställning därav.
De nya pyroglutamidderivaten enligt föreliggande uppfinning kan återges med den allmänna formeln (lb): O N C O ~ A varl A2 är pyrrolldlno, piperldlno, morflno eller tlomorfo- lino.
(Teknikens ståndpunkt) Med en ökning av åldrande människor l den totala populationen har en anmärkningsvärd ökning l uppmärksamheten riktats mot medvetandeproblem förenade med Alzhelmer's sjukdom och andra âldersrelaterade rubbnlngar. Hjärnmetabollsmaktívatorer, medel som förbättrar cerebralt blodflöde, lugnande medel,kolinerga medel etc. har tillämpats men effekten är inte så stabil och ännu finns det inte något godtagbart läkemedel. 505 4:10 50 Nyligen har flera föreningar inkluderande aniracetam och pramiracetam utvecklats som nootropa medel. Dessutom beskrives TRfi (tyrotropinfrigörande hormon)-liknande föreningar i den japanska utläggningsskriften 52/l25l66 och den japanska ut- läggningsskriften 51/115472.
(Syftet med föreliggande uppfinning) Under dessa omständigheter med fördröjning av utvecklingen av läkemedel för behandling av demens, som nämnts ovan, har upp- finnarna försökt att skapa substanser med utmärkt nootrop verkan från en helt ny ståndpunkt. Följaktligen är syftet med föreliggande uppfinning att tillhandahålla ett nytt slag av nootropa medel.
(Problemets lösning) Under många år har uppfinnarna undersökt nootrop verkan hos olika föreningar och lyckligtvis funnit en serie av förenin- gar. som har en utmärkt nootrop verkan på däggdjur med låg toxicitet och lämnade in motsvarande patentansökningar (japanska patentansökningar ll359/86 och 38024/86).
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning återges med den allmänna formeln (Ib) under det att den japanska utläggnings- skriften 51/8266 beskriver DL-N-piperidinopyroglutamid, DL-N-pyrrolidinopyroglutamid och DL-N-morfolinopyroglutamid som mellanprodukter för framställning av läkemedel mot sår.
Dessa föreningar beskrev även som material i den japanska utläggningsskriften 49/14462. Bland föreningarna med den all- männa formeln (Ib) är följaktligen de racemiska substanserna (DL-föreningarna) inte nya föreningar.
Det finns emellertid inte någon publikation, som föreslår den farmakologiska effekten enligt föreliggande uppfinning för dessa föreningar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning återges med 51 505 456 följande allmänna formel (Ib). och det finns ett asymmetriskt kol (visas med en *): o N co-A i H Vid den konventionella framställningsmetoden (t.ex. japansk offentlig ansökan 52/l25lb6) förekommer en kontaminering av L-förening förutom D-föreningen under framställningsstadiet för (Ib) även när D-substans användes som utgångsmaterial.
Därför är det omöjligt att separera dem med optisk spaltning och följaktligen är ett sådant förfarande icke lämpligt i industriellt hänseende. «~ Uppfinnarna har funnit at* när D-substansen i föreningen med formeln (IIID) ! i (mk) O T C O O H H eller reaktivt derivat därav användes och bringas att omsättas med en amin med formeln A2~H (A2 har samma betydelse som ovan) erhålles endast den motsvarande D-substansen med högt utbyte och hög optisk renhet och fann även, helt oväntat, att endast D-substansen av den resulterande föreningen har en utmärkt nootrop verkan. Föreliggande uppfinning baserar sig på denna insikt.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning med den allmänna formeln (Ib) kan t.ex. framställas med följande metod: Ålïllli o 1:1 coon o rï: co-Az H H (HU) Föreningen (lilb) bringas att omsättas med olika aminer för framställning av den motsvarande föreningen (Ib). Denna amiderlngsreaktion kan t.ex. utföras på följande sätt. Sålunda bringas (IIIb) att omsättas med olika aminer direkt i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid (DCC) eller difenylfosforylazid (DDPA), reaktiva derivat av (IIIb) såsom syraanhydrid, imida- zolid eller blandad syraanhydrid (syraanhydrid med metylkarbo- nat, syraanhydrid med etylkarbonat, syraanhydrid med isobutyl- karbonat etc.) bringas till omsättning; ett förfarande för användning av aktiverad ester; etc. Bland dessa förfaranden utföres omsättningen. när kondensationsmedel (såsom (DDC) användes. t.ex. i ett lämpligt lösningsmedel (såsom halogene- rade kolväten såsom metylenklorid, kloroform etc.; lösnings- medel av etertyp såsom tetrahydrofuran, dioxan etc.; aceto- nitril; N,N-dimetylformamid; etc.) vid ca -30°C till ca 30°C.
Det föredrages att användas ekvimolärt eller ett litet över- skott av föreningen (IIIb) och DCC per 1 moi amin.
Föreningen kan även framställas genom omsättning av föreningen (ilb) med en amin med formeln A2-H (A2 är samma som defi- 2 A~H Ü okt: co-AL I nierats tidigare).
O N C O O C H 3 H H (HG (W) 53 505 436 Denna amideringsreaktion kan utföras med i och för sig känd metod. T.ex. användes icke mindre än ekvimolär (företrädesvis 1,0 till 1,3 molar) amin per (IIb), och reaktionen utföres vid rumstemperatur (20 till 30°C).
När det gäller lösningsmedlet i detta fall kan vilket lösningsmedel som helst användas så länge det är inert och t.ex. kan ett lösningsmedel av alkoholtyp (såsom metanol, etanol, isopropanol etc.), halogenerat kolvätelösningsmedel (såsom kloroform, koltetraklorid etc.), aromatiskt kolväte (såsom bensen, toluen, xylen etc.), eterlösningsmedel (såsom tetrahydrofuran, dioxan etc.) eller icke protiskt och polära lösningsmedel (såsom N,N-dimetylformamid) användas. Det är även acceptabelt att inte använda något lösningsmedel.
Föreningarna (IIb) och (lïib). som användes som material vid ovanstående framställningsmetoder, kan lätt framställas med kända metoder. På samma sätt kan aminerna vara tillgängliga på marknaden eller framställas med kända metoder.
När en racemisk förening (DL-förening) användes som utgångs- material erhålles föreningen som en blandning av D- och L-föreningar, som kan separeras, och D-föreningen erhålles i ren form med en konventionell optisk spaltning.
Föreningen, som erhålles med ovanstående metoder, kan separe- ras och renas på känt sätt såsom t.ex. genom koncentrering, omvandling av vätskeegenskap, upplösning i annan fas, extrak- tion med användning av ett lösningsmedel, kristallisation, omkristallisation, fraktionerad destillation, kromatografi och liknande.
Nedan visar resultaten av farmakologisk test användbarheten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. l. Förbättrande effekt på minnesrubbning inducerad genom skopolamin: 505 450 M Metod: Efter förvärvning av passivt undvikande svar (PAS) (iorvärvande test) gavs 0,5 mg/kg av skopolamin och testsuh- stansen samtidigt intraperitonealt till råttor och, efter en timme, utsattes de äter för ett passivt undvikande svar (he- varandetest). Graden av positiv reaktion vid den tidpunkten (antalet positiva djur/antalet använda djur) visas i tabell l.
När testsubstansen ges oralt i ovanstående test utfördes bevarandetestet 2 timmar efter administreringen av läkemedlet.
Som testsubstans användes N-(5-oxo-L-prolyl)-piperidin, och som referenssubstans användes aniracetam. Den minimala effek- tiva dosen vid intraperitoneal och oral administrering, som ger signifikant förbättrande effekt. återges i (l) i tabell 2.
Tabell 1 grad av positiv reaktion (antal positiva djur/ använt antal använda djur) lake- doser (mg/kg; i.p.) nedel 0.3 1 3 10 30 .åníracetam - 3/8 5/82.- 5/3: 4/3 0-förering 5/8* 6/8** 3/8 - - *z p< 0.05; **: p<0.0l Det framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har anmärkningsvärd effekt. 2. Effekt på minnesrubbning inducerad med elektrisk chock.
Samma metod som för skopolamin användes.
Efter förvärvandetest utsattes råttorna för elektrisk chock och sedan de återhämtat sig från konvulsion administrerades 55 503 436 testsubstansen lntraperitonealt och oralt. Efter en och tre timmar resp. utfördes bevarandetestet, graden av positiv reaktion mättes och den minimala effektiva dosen, som visade signifikant förbättrad effekt, återges under (2) i tabell 2. 3. Förbättrande effekt på minnesrubbnlng orsakad av överskott av C02. resp. ca 60 minuter efter intraperitoneal eller oral administrering av testsubstansen placerades råttor i en kam- mare fylld med CO2-gas under 12 sekunder och. 3 minuter senare, flyttades de till en låda med tvâ avdelningar, ut- sattes för ett aktivt undvikande svar och flyktsvar med an- vändning av ljudanordning som en betingad stimulering och, efter sex försök, mättes grden av positiv reaktion på testet med förvärvat flyktsvar (antalet positiva djur/antalet använda djur). och den minimala effektiva dosen, som visar en signi- fixen: förbättrad effekt, återges under (3) 1 tabell 2.
Alla minimala effektiva doser i tabell 2 anges med effektiv dos (mg/kg), som visar signifikant förbättrad effekt vid p<0,05 med X2-test. Det använda läkemedlet var N-(5-oxo-D- -prolyl)-piperidln.
Tabell 2 använt administra- nuLninxa effektiv dos (Ing/kg) läke- tionssätt test nr medel (1) (2) (3) Aníracetam i.p. 3 30 30 p.o. 50 S0 S0 D-förening 1.p. 0,3 10 3 p.o. 10 10 10 Testnumren 1 tabell 2 avser: (1) förbättrad effekt på minnesrubbnlng orsakad av skopolami- DEU. 503 436 56 (2) förbättrad effekt på minnesrubbning orsakad av elektrisk chock och (3) förbättrad effekt på minnesrubbning orsakad av överskott av C02.
Det är tydligt att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har användbar effektg. 4. Akut toxicitet: N-(S-oxo-D-prolyl)-piperidln gavs intravenöst och oralt till hanmöss och. under 7 dagar, observerades de toxiska symtomen.
Inga djur dog efter en intravenös administrering om 1000 mg/kg och nästan inga toxiska symtom observerades.
Efter oral administrering förekom inga döda djur och inga toxiska symtom observerades vid en dos om 3000 mg/kg.
Det är tydligt att föreningen enligt föreliggande uppfinning kan användas med säkerhet.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning ges som farmaceutika kan de ges som de är eller som farmaceutisk kmposition innehållande 0,1 till 99,5 % eller företrädesvis 0.5 till 90 % av föreningen i farmaceutiskt godtagbara, icke toxiska och inerta bärare till djur inkluderande människa.
När det gäller bärare, kan en eller flera fasta, halvfasta eller vätskeformiga utdrygningsmedel, fyllmedel eller andra hjälpmedel för farmaceutiska beredningar användas. Den farma- ceutiska kompositionen kan företrädesvis ges i en enhetsdos- form. De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan ges oralt, lokalt, topiskt eller via rectum.
Beredningsformer lämpliga för dessa administreringssätt tillämpas naturligtvis och de är t.ex. tabletter, granulat, 57 505 436 pulver. kapslar, injektioner, suppositorier och liknande. Oral administrering föredrages isynnerhet.
Det är önskvärt att dosen som nootropa medel regleras med hänsyn till patientens status (ålder, kroppsvikt etc.), administreringssätt och slaget och graden av den sjukdom, som skall beaktas. I allmänhet föredrages 1 mg till 5 g, företrä- desvis 150 mg till 3 g av föreningen enligt föreliggande upp- finning per dag. I vissa fall är mindre doser tillräckligt under det att i vissa andra fall högre doser kan erfordras.
Dosen kan delas upp och ges flera gånger per dag.
(Exempel) Denna uppfinning illustreras med följande exempel.
Exempel 112 Syntes av N-(5-oxo-D-prolyl)-piperidin.
En lösning omfattande 45,0 g D-pyroglutaminsyra, 450 ml acetonitril och 22.8 g piperidin kyldes med isvatten och 71,9 g dicyklohexylkarbodiimid tillsattes vid en temperatur ej högre än l0°C under omrörning. Blandningen bringades att om- sätta vid rumstemperatur under ytterligare 5 timmar. Olösligt material avlägsnades från reaktionsblandningen genom filtre- ring, och lösningsmedlet drevs av i vakuum från filtratet. Återstoden utsattes för en kolonnkromatografi pâ silikagel för rening och 60,0 g oljig produkt erhölls. Denna kristallisera- des från ett blandat lösningsmedel av etylacetat och dietyl- eter och gav 44,7 g N-(D-2-pyrrolidon-5-karbonyl)-piperidin, smp. 94,0-95,0°C. 24 Optisk rotation: (u]D- +43,32° (Vatten. C = 1) elementaranalys beräknad som ClOH16N2O2: beräknat: C 61,20, H 8,22, N 14,27; funnet; C 61,16, H 8,17, N 14,30 %. 58 L C ..ß>.
L\ C» Följande föreningar framställdes på samma sätt: N-(5-oxo-D-prolyl)-pyrrolidin; N-(5-oxo-D-prolyl)-morfolln; och N-(5-oxo-D-prolyl)-tiomorfolin.
(Resultat) Av ovanstående framgår det att det är tydligt att föreningarna enligt föreliggande uppflnning har en nootrop verkan på däggdjur inkluderande människa och, på grund av deras låga toxlcítet, är de användbara som hjälpmedel mot demens. De användes sålunda som terapeutiska medel för senildemens och demens orsakad genom fördröjd mental tillväxt, efter inverkan av encefalit, cerebral kramp, cerebral apoplexl, cerebral arterloskleros och hjärnskada.

Claims (6)

503 456 59 Patentkrav
1. l. Pyroglutamidderivat med den allmänna formeln (I) och fysiologiskt godtagbara salter därav: (I) O N C O ~ A I H vari A är en cyklisk aminogrupp, som kan innehålla ytterliga- re en kväveatom som en heteroatom förutom kväveatomen i ringen förutsatt att A inte är en karbamoyl-pyrrolidinogrupp till användning som terapeutikum med undantag av pGlu-Pro- TYP, H-Glp-Pro-Pro-OH och 4-(2-klorofenyl)-3-etoxikarbonyl-5- metoxikarbonyl-6-metyl-2-[2~(4-{1-5-oxopyrrolidin-2-ylkarbo- nyl)piperazin-l-yl)etoximetyl]-1,4~dihydropyridin-hydroklo- ridhydrat.
2. Förening enligt krav l till användning som ett nootropt medel.
3. En farmaceutisk komposition enligt krav 1 innehållande en förening med formeln I och fysiologiskt godtagbara salter därav vari A är en cyklisk aminogrupp, som kan innehålla ytterliga- re en kväveatom som en heteroatom förutom kväveatomen i ringen förutsatt att A inte är en karbamoyl-pyrrolidinogrupp såsom aktiv ingrediens. 505 456 eo
4. Pyroglutamidderivat med formeln (I) enligt krav 1: í of\rï1 co-A H vari A är en cyklisk aminogrupp med 4-8 länkar, eller en isokinolinogrupp, vilken cykliska aminogrupp med 4-8 länkar eller isokinolinogrupp kan innehålla en annan kväveatom som heteroatom förutom kväveatomen i ringen, varvid A ej är en karbamoyl-pyrrolidinogrupp och kan vara substituerad med en eller flera grupper valda bland alkyl, diarylalkyl, aralkyl, aryl, hydroxialkyl, hydroxi, alkanoyl, aralkylkarbonyl, aralkyloxikarbonyl, aralkenylkarbonyl, arylkarbonyl (aroyl), heterocyklisk ringkarbonyl, alkoxikarbonyl, aminoalkyl, aminoalkylkarbonyl, karbamoylalkyl, karbamoylalkylkarbonyl, oxo, heterocyklisk ring, aryloxialkyl och alkanoylamino, förutsatt att A inte är osubstituerad pyrrolidino, piperidino eller imidazolyl.
5. D-pyroglutamidderivt enligt krav 1, kännetecknat av att det har följande allmänna formel (Ib) o” :N/Lcoëß un) 1 u vari A2 är pyrrolidino, piperidino, morfolino eller tiomorfo- lino.
6. Ett förfarande för framställning av D-pyroglutamidderivat med den allmänna formeln 61 (___. OÅN co--- A1 (m) | H kännetecknat av att reaktiva derivat av pyroglutaminsyra bringas att omsättas med en amin med formeln A2-H, varvid i ovanstående formler A2 betecknar pyrrolidino-piperidino, morfolino elle; tiomorfolino.
SE8700203A 1986-01-21 1987-01-20 Pyroglutamidderivat SE503436C2 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1135986 1986-01-21
JP1136086 1986-01-21
JP17516886 1986-07-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
SE8700203D0 SE8700203D0 (sv) 1987-01-20
SE8700203L SE8700203L (sv) 1987-07-22
SE503436C3 true SE503436C3 (sv) 1987-07-22
SE503436C2 SE503436C2 (sv) 1996-06-17

Family

ID=27279384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8700203A SE503436C2 (sv) 1986-01-21 1987-01-20 Pyroglutamidderivat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5102882A (sv)
BE (1) BE1003248A5 (sv)
CA (1) CA1323874C (sv)
CH (1) CH675418A5 (sv)
DE (2) DE3744947C2 (sv)
ES (1) ES2002083A6 (sv)
FR (2) FR2597100A1 (sv)
GB (1) GB2185483B (sv)
IT (1) IT1205715B (sv)
NL (1) NL192304C (sv)
SE (1) SE503436C2 (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367393A3 (en) * 1988-10-31 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. New heterocyclic compounds, production and use thereof
IT1244507B (it) * 1991-04-11 1994-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati dell'acido piroglutammico quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
FR2680508B1 (fr) * 1991-08-20 1995-03-03 Adir Nouveaux composes amidiques des 1-(alcoxybenzyl)piperazines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5652249A (en) * 1993-07-28 1997-07-29 Nippon Shinyaku Co., Inc. Method of treating depression
GB9420784D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0869793A4 (en) * 1995-11-13 1999-02-03 Smithkline Beecham Corp HEMOREGULATORY COMPOUNDS
KR20020073586A (ko) * 2000-02-11 2002-09-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피페라진 및 피페리딘 유도체
AU2003299145A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
NZ577910A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
DE102008003826B4 (de) * 2008-01-10 2010-07-22 Clariant International Limited Verwendung von Salzen als Korrosionsinhibitoren mit erhöhter biologischer Abbaubarkeit und verminderter Toxizität und diese Salze
DE102008003828B3 (de) 2008-01-10 2009-09-03 Clariant International Limited Verwendung von Salzen als Korrosionsinhibitoren mit erhöhter biologischer Abbaubarkeit und verminderter Toxizität und diese Salze
JP5705984B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
WO2016205348A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 The Children's Hospital Of Philadelphia Methods of diagnosing and treating autism
KR20200130250A (ko) 2018-01-18 2020-11-18 더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아 파소라세탐의 고체 형태
AU2019209870B2 (en) * 2018-01-18 2024-06-13 The Children's Hospital Of Philadelphia Fasoracetam crystalline forms

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3051722A (en) * 1960-10-21 1962-08-28 Lakeside Lab Inc 5-pyrrolidone-2-carboxamides
JPS5015793B2 (sv) * 1972-06-07 1975-06-07
JPS518266A (en) * 1974-07-10 1976-01-23 Sakai Chemical Industry Co Piroridonjudotaino seizohoho
GB1492640A (en) * 1975-07-08 1977-11-23 Ucb Sa L-pyroglutamyl-l-prolinamide
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
HU180925B (en) * 1979-06-28 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptide-amides trh-analogues,effectives on the central nerve systhem
JPS56147766A (en) * 1980-04-17 1981-11-16 Sakai Chem Ind Co Ltd Preparation of lactam
DE3031118A1 (de) * 1980-08-18 1982-04-01 Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel
HU184481B (en) * 1981-10-02 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tripeptides for diminishing appetite
GB2130590B (en) * 1982-11-10 1986-01-08 Erba Farmitalia Peptides
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
US4525476A (en) * 1983-05-26 1985-06-25 Warner-Lambert Company N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
IT1172391B (it) * 1983-12-23 1987-06-18 Polifarma Spa Composti tirpeptidici contenenti acido piroglutaminico e triptofano,procedimentio di produzione ed applicazioni terapeutiche
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
SE503436C3 (sv) Pyroglutamidderivat
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
AU2002349773B2 (en) 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
CS214766B2 (en) Method of making the pyrrolidine amids
JP2927480B2 (ja) ピペリジン系化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JPS60255764A (ja) （ｒ）‐アルフア‐エチル‐２‐オキソ‐１‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物
NL192304C (nl) Noötropisch geneesmiddel dat als werkzaam bestanddeel een pyroglutaminezuuramidederivaat bevat en een dergelijk pyroglutaminezuuramidederivaat.
DK164155B (da) Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
US4994455A (en) Anti-anxiety agents
FI88300B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
HU193719B (en) Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JPH06247850A (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害剤
KR950007591B1 (ko) 피로글루타미드 유도체
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US3928341A (en) N-Aminoalkyl-4-anilino pyridines
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
JPS648620B2 (sv)
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体