CN103068799B - 作为hsp90抑制剂的苯甲酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。所述化合物用于治疗HSP90介导的疾病。

Description

作为HSP90抑制剂的苯甲酰胺衍生物及其应用
本发明涉及一系列氨基酸衍生物、包含所述衍生物的组合物、其制备工艺和其在医学中作为HSP90抑制剂的应用。所述化合物也用于治疗由异常HSP90活性调节的细胞增殖疾病如癌症，以及炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮，和与血管新生有关的疾病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和子宫内膜异位。所述化合物也用于保护正常细胞免受细胞毒性剂的作用。
发明背景
细胞通过增加合成大量分子伴侣来响应惹激（stress）：促进蛋白折叠的细胞机制。热激蛋白(Hsp)是甚至在正常条件下帮助普通蛋白折叠和防止非功能副反应（如错折叠或未折叠蛋白的非特异性聚集）的分子伴侣。其占据未应激细胞总蛋白的1-2%。然而，其细胞内表达的水平响应蛋白变性惹激源（stressor）如温度改变而增加，作为恢复所述正常蛋白折叠环境和增强细胞存活的进化上保守反应。在肿瘤发生中破坏了Hsp的重要伴侣功能以使恶性转化成为可能和帮助快速体进化（evolution）。
细胞中表达丰度最高的蛋白之一Hsp90(热激蛋白90kDa)是热激蛋白家族的成员，在响应惹激中上调。鉴定其为癌细胞存活的重要调节物。Hsp90结合多种靶标或“客户（client）”蛋白，其中有很多甾体激素受体、蛋白激酶和转录因子。其通过促进客户蛋白的稳定和活化或通过指导其蛋白酶体降解来与客户蛋白相互作用。由于其影响信号转导、染色质重建和表观遗传学调节、发育和形态学进化的多方面能力，认为其是用于癌症治疗的有前景靶标。
所述Hsp90蛋白包含三个明确的结构域，在所述蛋白功能中各起关键作用。所述ATP结合位点即N末端结构域也是特异靶定Hsp90的安莎霉素药物代表格尔德霉素的结合位点。所述中间结构域与ATP酶位点竞争并且结合客户蛋白。最终，在C末端二聚结构域，Hsp90形成同二聚体，其中所述亚基之间的接触位点位于二聚体开放构象的C末端。ATP酶循环中，所述Hsp90的三个结构域从无ATP的“开放”状态移到ATP结合的“关闭”状态。所述N末端也与二聚体的关闭构象接触。Hsp90的功能包含辅助蛋白折叠、细胞信号转导和肿瘤抑制。在未应激细胞中，Hsp90有很多重要作用，包含辅助折叠、胞内运输、维持和蛋白降解以及帮助细胞信号。
大部分已知Hsp90抑制剂如属于安莎霉素或根赤壳菌素家族或合成嘌呤的天然产物结合N末端结构域的ATP位点，造成客户蛋白的失活、去稳定和降解。然而，报道了化合物如新生霉素和顺铂结合Hsp90的C末端结构域，也产生抗癌症效果。Hsp90抑制也能是通过翻译后修饰（通常是乙酰化或泛素化）失活的结果。当抑制Hsp90时，破坏了其调节功能。因为Hsp90参与调节很多相关肿瘤蛋白，提示Hsp90抑制会产生广泛生物活性，因此所述Hsp侣伴分子是癌症的有吸引力靶标。癌细胞过量表达很多蛋白，包含PI3K和AKT，并且抑制这两个蛋白引起细胞凋亡。由于Hsp90稳定PI3K和AKT蛋白，Hsp90抑制似乎通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导了细胞凋亡。与其辅助伴侣分子（co-chaperone）一起，Hsp90通过对AKT、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和核因子-κB(NF-κB)功能的效果介导肿瘤细胞凋亡。最终，Hsp90参与很多肿瘤发生中的关键过程，如生长信号的自足性、突变蛋白的稳定、血管发生和转移。
近期研究显示了Hsp90也在调节促炎信号通路中起重要作用。例如，报道了刺激NO生成的激动剂激活了将Hsp90聚集到eNOS的机制。Hsp90和eNOS之间的相互作用增强了细胞和完整血管中的酶活性，引起NO生成。根据这个发现，已知的Hsp90天然抑制剂格尔德霉素显示为体内抗炎性。格尔德霉素治疗也显示诱导了IKK蛋白水平的显著下降。IKK磷酸化IκB，标记其以用于随后的蛋白酶体降解。因此其是NF-κB通路的关键调节剂，在炎症和癌症中有重要作用。显示了Hsp90抑制剂延长存活、降低或消除系统和肺部炎症，并且在败血症的鼠模型中恢复正常的肺功能。败血症与促炎调节剂的活化有关，所述促炎调节剂包含NF-κB，其是调节对扩大炎性损伤关键的数个促炎细胞因子和趋化因子（如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6、IL-8和IL-1β）表达上调的重要促炎转录因子。Hsp90与糖皮质激素受体(GR)复合对使GR维持能结合激素的构型是必需的。激素与GR的结合造成了复合物的构型改变，导致Hsp90和GR之间的相互作用被破坏:所述受体然后从胞质移位到核中，二聚化并且结合DNA以激活靶基因的转录。数个其他甾体受体的合适功能也需要Hsp90，所述甾体受体包含负责结合醛固酮、雄激素、雌激素和孕酮的那些。
HSP90也参与很多其他病症，如病毒感染和阿尔茨海默病。
现在鉴定了一组化合物，所述化合物是HSP90以及其同种型和剪接变体的潜在和选择性抑制剂。所述化合物的特性为存在由细胞内羧酸酯酶可水解的氨基酸基序或氨基酸酯基序的分子。有亲脂性氨基酸酯基序的本发明化合物穿过细胞膜，并且由所述羧酸酯酶水解成酸。由于不容易穿过细胞膜，所述极性水解产物在细胞中积聚，并且因此所述化合物的Hsp90抑制活性被延长和增强。本发明的化合物涉及WO2006/109075、WO2006/109085和WO2006/117669公开所包含的HSP90抑制剂，但是差异在于本化合物有上述氨基酸基序。所述化合物因此可用于医学应用，如治疗HSP90不合适作用可能参与的多种增殖疾病状态如癌症、炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎、COPD、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮和与血管新生有关的疾病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和子宫内膜异位。Hsp90抑制剂可用于治疗炎症。炎症受多种可溶因子调节，包含一组已知为细胞因子的分泌多肽。调节急性炎症的那些包含IL-1、TNF-a、IL-6、IL-11、IL-8、G-CSF和M-CSF。参与慢性炎症的细胞因子能再分成调节体液反应的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-7和IL-13，调节细胞反应的那些如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、干扰素、转化生长因子b以及肿瘤坏死因子a和b。一些细胞因子如IL-1对急性和慢性炎症有显著作用。所述化合物也可以用于保护正常细胞免于细胞毒性剂的作用或控制病毒感染或阿尔茨海默病。
发明概述
本发明提供了一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物：
其中：
-R1是氢或羟基；
-R2、R3、R4和R5相同或不同，并且表示氢或卤素原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基或-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-4烷基，前提是R2、R3、R4和R5中不多于两个是氰基或硝基；
-或者：
(i)R6选自C1-4烷基，和R7表示-CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基或-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-4烷基，和A表示苯环或5或6元杂芳基并用基团W取代；或者
(ii)R6和R7与其结合的氮原子一起形成5或6元杂环基，所述杂环基或者(a)非融合或者(b)融合成苯环或5–6元杂芳基，并且其中所述杂环基或者当融合时，所述杂环基或与之融合的苯环或杂芳基用基团W取代；
-W表示基团-Alk1-R；
-Alk1表示键、C1-4亚烷基或基团-(C1-4亚烷基)-NR′-(C1-4亚烷基)，其中R′表示氢或C1-4烷基;
-R表示式(X)或(Y)所示基团:
-R10若存在则表示氢原子或C1-4烷基;
-当R具有式(X)时，Alk2表示式-C(R12)(R13)-，或当R是式(Y)时，Alk2表示-C(R12)-，其中R12和R13相同或不同，并且表示氢或者α取代或α,α双取代甘氨酸或甘氨酸酯化合物的α取代基;
-环D若存在则是包含Alk2的5–6元杂环基，并且其中R11通过Alk2连接到环D，和环D可选地融合到包含苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环（carbocylyl）或5–6元杂环基的第二个环；和
-R11是-COOH基团或可由一种或多种胞内羧酸酯酶水解成-COOH基团的酯基；
并且其中，除非另有说明：
-所述R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Alk1、R12和R13中的烷基、烯基和炔基基团和部分未取代或用1、2或3种相同或不同和选自下面的未取代取代基取代：卤素原子和C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、-SR′、氰基、硝基、C1-4羟基烷基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，和表示氢或未取代的C1-2烷基；和
-所述R6和R7中的芳基、杂芳基、碳环基和杂环基和部分未取代或由1、2、3或4种未取代的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、C1-4羟基烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中每个R′和R″相同或不同，和并且表示氢或未取代的C1-4烷基，或具有式–COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NRBCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NRBCOOH、-NHCOOH、-NHSO2RA、-NRBSO2RA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NHSO2H、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB的取代基，其中RA和RB相同或不同，并且表示未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、非融合苯基或非融合5–6元杂芳基，或RA和RB连接到相同氮原子时形成非融合的5或6元杂环基。
当R12和/或R13表示α取代基或者α取代或α,α双取代甘氨酸或甘氨酸酯化合物时，所述R12和R13基团中的任何官能团可以被保护。本领域技术人员已知术语“被保护”，当涉及α氨基酸侧链的官能取代基使用时，指这种取代基的衍生物基本无功能。合适的保护基团会在后面描述。
本发明的化合物包含可由胞内羧酸酯酶水解的部分。本发明的化合物能穿过所述细胞膜，并且如果采用其酯形式，能由胞内羧酸酯酶水解成酸。由于其不易于穿过所述细胞膜，所述极性水解产物在细胞中积聚。因此细胞内所述化合物的HSP90活性被延长和增强。
优选本发明的化合物是式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或其药学上可接受盐。
本发明的另一方面提供了如上所定义化合物在用于抑制HSP90活性的药物生产中的应用。更优选本发明提供了如上所定义化合物在用于治疗HSP90介导紊乱的药物生产中的应用。
本发明的其他方面提供了用于治疗人或动物体或用于抑制HSP90活性的如上所定义化合物。更优选本发明提供了用于治疗或预防HSP90介导紊乱的如上所定义化合物的应用。
本发明也提供了包含如上所定义化合物和药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物。
本发明涉及的化合物可以用于离体或体内抑制HSP90活性。
本发明化合物也在治疗炎症例如治疗类风湿性关节炎中特别有用。
本发明化合物也在治疗癌症特别是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肝细胞癌中特别有用。
本发明的一个方面，本发明化合物可以用于制备组合物以治疗癌症(例如单核细胞衍生癌症)、炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮和血管新生有关的疾病、衰老相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和子宫内膜异位。所述化合物也可以用于保护正常细胞免于细胞毒性剂的作用或控制病毒感染或阿尔茨海默病。
如上所述，本发明涉及的化合物用于抑制Hsp90活性。抑制Hsp90活性是治疗多种疾病的机制，所述疾病包含细胞增殖疾病如癌症(包含单核细胞细胞谱系恶性肿瘤如少年粒细胞白血病)和牛皮癣、聚谷胺酰胺疾病如亨廷顿病、神经生长疾病如阿尔茨海默病、自体免疫疾病如类风湿性关节炎(包含系统性幼年特发性关节炎)、糖尿病、血液疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳肉芽肿病和感染的炎性后遗症。通过抑制Hsp90活性可治疗的特定疾病示例是细胞增殖疾病如癌症(包含单核细胞细胞谱系恶性肿瘤如少年粒细胞白血病)和牛皮癣、聚谷胺酰胺疾病如亨廷顿病、神经生长疾病如阿尔茨海默病、自体免疫疾病如类风湿性关节炎(包含系统性幼年特发性关节炎)、血液疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、原发性胆汁性肝硬化、韦格纳肉芽肿病和感染的炎性后遗症。
自体免疫性疾病经常有炎性成分。这种病情包含急性播散性普秃、ANCA阳性疾病、贝切特病、美洲锥虫病（Chagas’disease）、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自体免疫肝炎、自体免疫卵巢炎、乳糜泻、炎性肠病、克罗恩氏病、1型糖尿病、范可尼综合征、巨细胞性动脉炎、急性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫症、格-巴二氏综合征、桥本氏疾病、亨-舒综合征、川崎病、系统性红斑狼疮、显微结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、Ord甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔综合征、舍格伦综合征、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病、温暖自体免疫溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癜风。
可用本发明化合物治疗的其他炎症病情包含例如急性阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心外膜炎、腹膜炎（peritonoitis）、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、和口腔炎、移植物排斥(涉及器官如肾、肝、心、肺、胰腺(如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物（allograft）、皮肤自体移植物（homograft）、和心脏瓣膜异种移植物（xengraft）、血清病、和移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、Sexary综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、癌相关高钙血症、天疱疮、大泡疱疹样皮炎、重症多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性和常年性变应性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物超敏反应、变应性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病（symptomatic sarcoidosis）、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成年继发性血小板减少症、获得性（自体免疫）溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自体免疫血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
使用本发明化合物的优选治疗包含对移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮，和伴随感染病情的炎症(如败血症)、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、特应性皮炎和移植物抗宿主病的治疗。例如，本发明化合物可以用于治疗移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮，和伴随感染病情的炎症(如败血症)、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、多发性硬化、特应性皮炎和移植物抗宿主病。
本发明化合物的另一优选应用是治疗癌症，特别是治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肝细胞癌。
发明详述
尽管上面的定义可能包含高分子量分子，但是按照医学化学实践的一般原理，优选所述本发明涉及的化合物分子量应该不大于900，更优选不大于600。
所述R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Alk1、R12和R13中的烷基、烯基和炔基基团和部分未取代或用1、2或3种未取代取代基来取代，所述取代基相同或不同且选自卤素原子和C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、-SR′、氰基、硝基、C1-4羟基烷基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，和表示氢或未取代的C1-2烷基。除非另有说明，上述取代基优选本身未取代。
优选取代基包含卤素原子和C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4羟基烷基、C2-4羟基烯基、C1-4烷硫基（alkylthio）、C2-4烯硫基（alkenylthio），和-NR′R″基团，其中每个R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-4烷基。
更优选的取代基包含卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基和NR′R″，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-2烷基。更优选的取代基是卤素、未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基。例如，特别优选的取代基包含未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基。
当所述烷基、烯基和炔基部分由两个或三个取代基取代，优选不多于两个取代基选自氰基和硝基。更优选，不多于一个取代基选自氰基和硝基。
本文所用的C1-6烷基或部分是包含1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如包含1-4个碳原子的C1-4烷基或部分。C1-4烷基的示例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为了避免疑问，当两个烷基部分在基团中存在时，所述烷基部分可以相同或不同。
本文所用的C2-6烯基或部分是直链或支链烯基或部分，当可应用并且包含2–6个碳原子时具有E或Z立体化学的至少一个双键，例如包含2–4个碳原子的C2-4烯基或部分，如-CH=CH2或-CH2-CH=CH2、-CH2-CH2-CH=CH2、-CH2-CH=CH-CH3-、-CH=C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)=CH2。为了避免疑问，当两个烯基部分在基团中存在时，其可以相同或不同。
本文所用的C2-6炔基或部分是包含2-6个碳原子的直链或支链炔基，例如包含2-4个碳原子的C2-4炔基或部分。示例性炔基包含-C≡CH或-CH2-C≡CH，以及1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。为了避免疑问，当两个炔基部分在基团中存在时，其可以相同或不同。
本文所用的C1-6亚烷基或部分是直链或支链亚烷基，例如C1-4亚烷基或部分。示例包含亚甲基、正乙烯、正丙烯基和-C(CH3)2-基团和部分。
本文所用的C2-6亚烯基基团或部分是直链或支链亚烷基基团或部分，例如C2-4亚烯基或部分。示例包含-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-和-CH=CH-CH=CH-。
本文所用的C2-6亚炔基基团或部分是直链或支链亚炔基基团或部分，例如C2-4亚炔基或部分。示例包含-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-。
本文所用的卤素原子通常是氟、氯、溴或碘。
本文所用的C1-6烷氧基或C2-6烯氧基通常是分别连接氧原子的所述C1-6烷基(如C1-4烷基)或所述C2-6烯基(如C2-4烯基)。
卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基或卤代烯氧基通常分别是由一种或多种所述卤素原子取代的所述烷基、烯基、烷氧基或烯氧基。通常，由1、2或3种所述卤素原子取代。优选的卤代烷基和卤代烷氧基包含全卤代烷基和全卤代烷氧基如-CX3和-OCX3，其中X是所述卤素原子，例如氯和氟。
本文所用的C1-4羟基烷基是由一个或多个羟基取代的C1-4烷基。通常由一个、两个或三个羟基取代。优选由单个羟基取代。
本文所用的5或6元杂芳基或部分是包含至少一种杂原子的单环5或6元芳族环，例如选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子。当所述环包含4个杂原子时，优选全部是氮原子。示例包含：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基（oxazolyl）、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基和四唑基。优选噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，如吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更优选基团是噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基和三嗪基，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基和三嗪基。
本文所用的4-7元杂环基或部分是非芳族、饱和的或不饱和的C4-7碳环，其中一个或多个例如1、2、3或4个碳原子用选自N、O、S、S(O)和S(O)2的部分取代，并且其中一个或多个剩余碳原子可选由-C(O)-或-C(S)-基团取代。当一个或多个剩余碳原子由-C(O)-或-C(S)-取代，优选仅一个或两个(更优选两个)这种碳原子被取代。优选杂环基是5和6元杂环基。
合适的杂环基和部分包含吖丁啶基、环氧丙烷基、硫杂环庚烷基（thiepanyl）、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二硫戊环基、二氧戊环基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、亚甲二氧基苯基、亚乙基苯基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代-硫代吗啉基、吗啉基、1,2-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、三氧戊环基、三噻烷基、咪唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、硫氧戊环基（thioxolanyl）、硫代四氢噻唑基（thioxothiazolidinyl）、1H-吡唑-5-(4H)-啉酮基（only）、1,3,4-噻二唑-2(3H)-亚硫酰、吡氧代咯烷基、氧代噻唑烷基、氧代吡唑烷基、琥珀酰亚氨基和马来酰亚胺基基团和部分。优选杂环基是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二硫戊环基、二氧戊环基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、硫代吗啉基和吗啉基基团和部分。更优选杂环基是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、硫代吗啉基和吗啉基基团和部分，更优选吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和六氢嘧啶基基团和部分。特别优选基团包含哌啶基和吡咯烷基。
当杂环基或部分融合到另一个基团时，其可融合其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。当杂环基或部分融合到另一个基团时，其可融合其他苯基、5-6元杂芳基，更优选融合苯基。优选融合的杂环基包含二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢苯并[d]噻唑基、2,3-二氢苯并[d]异噻唑基和2,3-二氢苯并[d]噁唑2,3-二氢苯并[d]异恶唑基。更优选融合的杂环基包含二氢吲哚基和异二氢吲哚基，最优选异二氢吲哚基。
为了避免疑问，尽管上面定义的杂芳基和杂环基指能在环中存在的“N”部分，对熟练化学家显而易见的是，如果所述N原子通过单键连接到各个临近的环原子上，该N原子会被质子化(会载有如下定义的取代基)。
本文所用的C3-7碳环基团或部分是有3–7个碳原子的非芳族饱和或不饱和烃环。优选其是有3–7个碳原子的饱和或单不饱和烃环(即，环烷基部分或环烯基部分)，更优选有有3–6个碳原子。示例包含环丙基、环丁基、环戊基和环己基和其单不饱和变体，更特定是环戊基和环己基。C3-7碳环基基团或部分也包含上述C3-7碳环基基团或部分，但是其中一个或多个环碳原子由-C(O)-基团取代。更优选一个或两个（最优选两个）环碳原子由-C(O)-取代。优选这种基团是苯醌。
当碳环基团或部分融合到另一个基团时，其可融合其他苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环。例如，其可融合其他苯环。示例性融合的碳环基团是茚满基。更优选碳环基团是单环(即非融合)。
除非另有说明，所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基和部分未取代或由1、2、3或4个未取代的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、C1-4羟基烷基、-SR′和-NR′R″基团，其中每个R′和R″相同或不同，和并且表示氢或未取代的C1-4烷基，或具有式–COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NRBCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NRBCOOH、-NHCOOH、-NHSO2RA、-NRBSO2RA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NHSO2H、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB的取代基，其中RA和RB相同或不同，并且表示未取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、非融合苯基或非融合5–6元杂芳基，或RA和RB连接相同氮原子时形成非融合的5或6元杂环基。除非另有说明，所述取代基优选本身未取代。特别地，优选RA和RB未取代。
当所述苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分由两个、三个或四个取代基取代时，优选不多于两个取代基选自氰基和硝基。更优选，不多于一个取代基选自氰基和硝基。另外，当所述苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分由两种或三种取代基取代时，优选不多于一种取代基选自-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NRBCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NRBCOOH、-NHCOOH、-NHSO2RA、-NRBSO2RA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NHSO2H、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB。
通常所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基团和部分中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分未取代或由1、2、3或4种取代基（例如1、2或3种取代基）取代。优选取代基包含卤素原子和C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-4羟基烷基、C2-4羟基烯基、C1-4烷硫基、C2-4烯硫基，和NR′R″基团，其中每个R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-4烷基。优选所述取代基本身未取代。更优选取代基包含卤素原子和未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基。更优选取代基包含卤素原子以及C1-2烷基和C1-2烷氧基基团。
本文所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐及季盐。本发明的化合物为酸性，可与以下形成包括药学上可接受盐在内的盐：碱例如碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠和氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙，氢氧化钡和氢氧化镁，以及有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。碱性的那些化合物(I)可以与无机酸、有机酸形成盐，包括药学可接受的盐，无机酸如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有机酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由于存在不对称碳原子，包含一个或多个实际或潜在手性中心的本发明化合物能在各个手性中心作为很多有R或S立体化学的非对映异构体存在。本发明包括所有的此类非对映异构体及它们的混合物。
本文所用的术语“前药”表示式(I)苯基酰胺化合物的衍生物，其以较小活性形式给予，并且一旦给予，是在体内代谢成式(I)活性代谢物的前药。前药的各种形式为本领域已知。例如这种前药参见:Design of Prodrugs（《前药设计》）,H.Bundgaard编，(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology（《酶学方法》）,第42卷，第309-396页，K.Widder等编，(学术出版社（AcademicPress）,1985);A Textbook of Drug Design and Development（《药物设计与开发教材》），Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编,第5章“Design andApplication of Prodrugs（《前药设计与应用》）”，H.Bundgaard编，第113-191页(1991);H.Bundgaard,Advanced Drug Deliver Reviews（高级药物递送综述）,8,1-38(1992);H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);和N.Kakeya等，Chem Pharm Bull,32,692(1984)。
前药示例包含式(I)化合物的可切割酯。例如，包含羧基的本发明化合物的体内可切割酯是药学上可接受酯，在人体或动物体内切割生成所述母体酸（parent acid）。羧基的合适药学上可接受酯包含C1-6烷基酯如甲酯或乙酯;C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯;C1-6烷酰氧基甲酯;酞（phthalidyl）酯;C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯,如1-环己基羰氧基乙基;1,3-二氧戊环2-基甲基酯,如5-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基;C1-6烷氧基羰氧基乙基酯,如1-甲氧基羰氧基乙基;氨基碳酰甲基酯和其单或双N-(C1-6烷基)形式,如N,N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰酰甲基酯;和可在本发明化合物的任何羧基处形成。例如，包含羟基的本发明化合物的体内可切割酯是药学上可接受酯，在人体或动物体内切割生成所述母体羟基。就羟基而言合适的药学上可接受酯包含C1-6烷酰基酯,如乙酰基酯;和苯甲酰酯，其中所述苯基可以用氨基甲基或N取代的单或双C1-6烷基氨基甲基（如4-氨基甲基苯甲酰酯和4-N,N-二甲基氨基甲基甲酰酯）取代。
这种前药的其他示例包含式(I)化合物的体内可切割酰胺。这种体内可切割酰胺的示例包含N-C1-6烷基酰胺和N,N-二-(C1-6烷基)酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基胺。
本发明的优选前药包含氨基甲酸盐、乙酰氧基和碳酸盐衍生物。例如式(I)化合物的羟基能在前药中作为-O-CONRiRii、-O-CORiii或-O-C(O)ORiii存在，其中Riii是未取代或取代的C1-4烷基，并且Ri和Rii相同或不同，且表示C1-4烷基或NRiRii形成4-7元杂环基环。烷基和杂环基上的取代基如前定义。优选Ri、Rii和Riii中的所述烷基未取代。当NRiRii形成4-7元杂环基环时，优选是5或6元杂环基环。优选所述杂环基环未取代。
本发明的其他优选前药包含氨基酸衍生物。合适的氨基酸包含通过其-OH基团连接到基团A的α氨基酸。这些前药能在体内切割生成载有羟基的式(I)化合物。因此，这种氨基酸基团优选用在式(I)中最终需要羟基的位点。本发明这个实施方式的示例性前药因此是载有式OC(O)-CH(NH2)Riv基团的式(I)化合物，其中Riv是氨基酸侧链。优选氨基酸包含甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸和丝氨酸。所述氨基酸也能官能化，如所述氨基基团能烷基化。合适的官能化氨基酸是N,N-二甲基甘氨酸。
R1表示氢或羟基。优选R1是羟基。
优选R2表示氢或卤素原子或羟基、未取代C1-4烷基或未取代C1-4烷氧基。更优选R2表示氢原子。
优选R3表示氢或卤素原子或羟基、未取代C1-4烷基或未取代C1-4烷氧基。更优选R3表示羟基。
优选R4表示氢或卤素原子或羟基、未取代C1-4烷基或未取代C1-4烷氧基。更优选R4表示未取代C1-4烷基，优选异丙基。
优选R5表示氢或卤素原子或羟基、未取代C1-4烷基或未取代C1-4烷氧基。更优选R5表示氢原子。
在第一个实施方式中，R6选自C1-4烷基，和R7表示CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基或-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同并且表示氢或未取代的C1-4烷基，和A表示苯环或5或6元杂芳基并用基团W取代。优选R6是未取代的C1-2烷基，更优选R6是-CH3。
当R6是C1-4烷基时，优选相同或不同的R8和R9表示氢或卤素原子或未取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。更优选相同或不同的R8和R9表示氢或未取代的C1-2烷基。最优选R8和R9都是氢。
当R6是C1-4烷基时，优选A表示用基团W取代的苯环。优选所述苯环不载有除基团W以外的取代基。
与第一个实施方式一致，最优选R6表示-CH3且R7表示-CH2-苯基，其中所述苯环用单个基团W取代。
在第二个实施方式中，R6和R7与其结合的氮原子一起形成5或6元杂环基，所述杂环基或者(a)非融合或者(b)融合成苯环或5–6元杂芳基，并且其中所述杂环基或当融合时，所述杂环基或与之融合的苯环或杂芳基用基团W取代。
与第二个实施方式一致，优选R6和R7与其结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基基团，所述基团用基团W取代并且可选还用相同或不同且选自下面的1或2种基团取代：卤素原子和未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代C1-2烷基。更优选R6和R7与其结合的氮原子一起形成用单个基团W取代的吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基。
优选Alk1表示键、未取代的C1-4亚烷基或未取代的-(C1-2亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-基团。当Alk1是未取代的C1-4亚烷基时，优选是亚甲基、乙烯或丙烯基。当Alk1是丙烯基时，优选是直链基团(即-CH2-CH2-CH2-)。当Alk1是未取代的-(C1-2亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-基团时，优选是-CH2-NH-(C1-4亚烷基)-基团，更优选-CH2-NH-CH2CH2CH2-基团。
R表示式(X)或(Y)所示基团:
当基团R是式(Y)时，环D存在。优选基团(Y)包含环D是非融合5-6元杂芳基或杂环基的那些，其中R11连接到提供环D所示氮原子相邻碳原子的基团Alk2。更优选环D是非融合5-6元杂环基，例如吡咯烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。更优选环D是吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，更优选哌啶基或哌嗪基。
当环D存在时，-Alk2-是-C(R12)-。特别地，Alk2的碳原子形成了环D的部分，并且(除了结合到两个其他环原子上)载有基团R12以及基团R11。R12的优选示例在下面详细讨论。
除了包含Alk2和载有基团R11以外，优选环D未取代或由1或2种选自卤素原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基的基团取代。除包含Alk2和载有基团R11之外，更优选环D未取代。
当R表示式(X)基团时，R10优选表示氢原子或未取代的C1-2烷基。更优选R10表示氢原子。
优选R表示式(X)的基团。
Alk2表示用R12基团取代的亚甲基，并且当R表示式(X)基团时，是R13基团。R12和R13是氢或α取代或α,α双取代甘氨酸或甘氨酸酯的α取代基。因此这些取代基可以独立选自氢和天然或非天然α氨基酸的侧链。在这种侧链中，可以保护任何官能基团。
本领域技术人员已知术语“被保护”，当涉及α氨基酸侧链的官能取代基使用时，指这种取代基基本无功能的衍生物。例如，羧基可以酯化(如作为C1-C6烷基酯)，氨基可以转化成酰胺(如作为NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸盐(如作为NHC(=O)OC1-C6烷基或NHC(=O)OCH2Ph氨基甲酸盐)，羟基可以转化成酯(如OC1-C6烷基或O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(如OC(=O)C1-C6烷基酯)和巯基可以转化成硫醚(如叔丁基或苄硫醚)或硫酯(如SC(=O)C1-C6烷基硫酯)。
R12和R13示例包含氢、苯基和式-CRaRbRc的基团，其中:
(a)Ra、Rb和Rc相同或不同，并且表示氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5-6元杂芳基、苯基(C1-6)烷基或(C3-8)碳环基、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-4)全氟烷基、-CH2OH、-O(C1-6)烷基、-O(C2-6)烯基、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-S(C2-6)烯基、-SO(C2-6)烯基或-SO2(C2-6)烯基;或
(b)Ra、Rb和Rc中的两个表示上面(a)中提到的基团，并且Ra、Rb和Rc中的另一个表示-Q-W基团，其中Q表示键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，和W表示苯基、苯基(C1-6)烷基、C3-8碳环基、C3-8碳环基(C1-6)烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基(C1-6)烷基、5或6元杂芳基或者5或6元杂芳基(C1-6)烷基，其中基团W未取代或由一个或多个相同或不同并且表示下面的取代基取代：羟基、卤素、-CN、-CONH2、-CONH(C1-6)烷基、-CONH(C1-6烷基)2、-CHO、-CH2OH、-(C1-4)全氟烷基、-O(C1-6)烷基、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-O2、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NHCO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-8)碳环基、(C4-8)环烯基、苯基或苄基;或
(c)Ra、Rb和Rc之一表示上面(a)中提到的基团，和Ra、Rb和Rc中另两个与其连接的碳原子一起形成3–8元碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基环，或者Ra、Rb和Rc与其连接的碳原子一起形成三环系统。
例如，在一个实施方式中，各个Ra、Rb和Rc相同或不同，并且表示氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、苯基(C1-6)烷基或(C3-8)碳环基。
在另一个实施方式中，Rc是氢，和Ra和Rb相同或不同，并且表示苯基或5-6元杂芳基。特别合适的杂芳基包含吡啶基。
在另一个实施方式中，Rc表示氢原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基(C1-6)烷基或(C3-8)碳环基，并且Ra和Rb与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。
在另一个实施方式中，Ra、Rb和Rc与其连接的碳原子一起形成三环系统。特别合适的三环系统是金刚烷基。
在另一个实施方式中，Ra和Rb相同或不同，并且表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或苯基(C1-6)烷基，或除氢以外下面就Rc定义的基团，或者Ra和Rb与其连接的碳原子一起形成C3-8碳环基或5或6元杂环基，以及Rc表示氢原子或选自下面的基团：-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-4)全氟烷基、-CH2OH、-O(C1-6)烷基、-O(C2-6)烯基、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-S(C2-6)烯基、-SO(C2-6)烯基和-SO2(C2-6)烯基，或者Rc表示-Q-W基团，其中Q表示键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-和W表示苯基、苯基(C1-6)烷基、C3-8碳环基、C3-8环烷基(C1-6)烷基、C4-8环烯基、C4-8环烯基(C1-6)烷基、5或6元杂芳基或者5或6元杂芳基(C1-6)烷基，其中基团W未取代或由一个或多个相同或不同并且表示下面的取代基取代：羟基、卤素、-CN、-CONH2、-CONH(C1-6)烷基、-CONH(C1-6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-4)全氟烷基、-O(C1-6)烷基、-S(C1-6)烷基、-SO(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、-NHCO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-8)碳环基、(C4-8)环烯基、苯基或苄基。
在另一个实施方式中，当R是式(X)所示基团时，所述取代基R12和R13与其连接的碳原子一起形成3-6元饱和碳环基或杂环基环。合适的碳环基环包含环丙基、环戊基和环己基环;合适的杂环基环包含哌啶-4-基环。
在优选实施方式中，或者：
(i)R12和R13相同或不同，并且表示氢、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、-(C1-4烷基)-(C6-10芳基)或-(C1-4烷基)-(C3-7碳环基);或者
(ii)R12和R13与其结合的碳原子一起形成C3-7碳环基;
其中，所述烷基基团和部分未取代或由1或2种选自未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R″基团的取代基取代，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基，和其中所述芳基和碳环基团和部分未取代或由1或2种选自下面的取代基取代：卤素原子和未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基。
当R12和R13不一起形成碳环基时，优选R12和R13相同或不同，并且表示氢原子或选自下面的未取代基团：C1-4烷基、C3-7碳环基、苯基、羟基-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、-(C1-2)烷基-苯基或-(C1-2)烷基-(C3-7)碳环基。
当R12和R13不一起形成碳环基时，优选R12和R13之一不是氢。当R12和R13之一是甲基时，优选另一个基团是氢或甲基。
当R12和R13不一起形成碳环基时，优选R12和R13之一是氢或未取代的C1-2烷基，并且R12和R13的另一个是选自下面的未取代基团：C1-4烷基、C3-7碳环基、苯基、羟基-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、-(C1-2)烷基-苯基或-(C1-2)烷基-(C3-7)碳环基。
当R12和R13与其结合的碳原子一起形成碳环基时，优选碳环基是未取代的C3-7碳环基。更优选碳环基是环戊基。
R11是羧酸基团-COOH或酯基团-COOR20。与上面取代基R11相关的术语“酯”或“酯化羧基”指基团-COOR20，其中R20是以酯为特征的基团，概念上衍生自醇R20-OH。在一个实施方式中，R11优选是酯基-COOR20。
当R11是酯基时，其必需是在本发明化合物中可由一种或多种胞内羧酸酯酶切割成羧酸基团。能将本发明化合物的酯基水解成相应酸的胞内羧酸酯酶包含三个已知的人同种型酶hCE-1、hCE-2和hCE-3。尽管认为这些是主要的酶，其他酶如二苯基水解酶(BPH)也可以在水解所述偶联物中有作用。通常，如果所述羧酸酯酶将所述游离氨基酸酯水解成母体酸，当共价偶联HSP90抑制剂时，其也水解所述酯基序。因此，后面描述的破裂细胞试验提供了对有所需水解概况的酯的直接、快速和简单的第一筛选。当通过选定偶联化学偶联到HSP90抑制剂上时，所述方式选择的酯基序在相同羧酸酯酶分析中重新测试以证实其仍是该背景下的羧酸酯酶底物。
已知巨噬细胞通过释放细胞因子特别是TNF-α和IL-1在炎性疾病中起关键作用。类风湿性关节炎中，其是维持关节炎症和关节破坏的主要作用物。巨噬细胞也参与肿瘤生长和发育。因此选择性靶向巨噬细胞增殖的试剂可具有治疗癌症和自体免疫疾病的价值。预期靶向特定细胞类型会引起副作用降低。所述发明人发现将HSP90抑制剂靶向巨噬细胞和其他衍生自粒-单核细胞谱系的细胞如单核细胞、破骨细胞和树突细胞的方法。这是基于如下观察：酯酶基序连接HSP90抑制剂的方式测定其是否水解，和因此测定是否在不同细胞类型中积聚。特别地，发现巨噬细胞和其他衍生自粒-单核细胞谱系的细胞包含人羧酸酯酶hCE-1，而其他细胞类型没有。所述式(I)所示化合物（其中在所有示例中酯酶基序(X)或(Y)的氮不直接连接羰基(-C(=O)-)）仅被hCE-1水解，并且因此所述抑制剂会在巨噬细胞相关的细胞中选择性积聚。于此，除非指定一种或多种“单核细胞”，所述术语一种或多种巨噬细胞用于指示巨噬细胞(包含肿瘤相关巨噬细胞)和/或单核细胞。
根据可由胞内羧酸酯酶水解的要求，特定酯基-COOR20的示例包含其中R20是-CR14R15R16的那些，其中:
(i)R15表示氢或式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]或-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团，其中a和b相同或不同，并且表示0或1，和Z1表示-O-、-S-或-NR17-，其中R17是氢或C1-4烷基，R16表示氢或C1-4烷基，和R14表示氢或C1-4烷基;
(ii)R15表示苯基或者5或6元杂芳基，所述苯基或者杂芳基可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基，R16表示氢或C1-4烷基，和R14表示氢;
(iii)R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团，其中Alk4表示C1-4亚烷基，和(a)R18和R19相同或不同，并且表示氢或C1-4烷基，或者(b)R18和R19与其结合的氮原子一起形成5或6元杂芳基或者5或6元杂环基，所述杂芳基或者杂环基可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基;R16表示氢或C1-4烷基，和R14表示氢;或者
(iv)R15和R16与其结合的碳原子一起形成可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基的苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基，和R14表示氢。
R14、R15、R16、R17、R18、R19和Alk4的烷基、亚烷基和烯基上的优选取代基包含相同或不同和选自下面的一种或两种取代基：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R″，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-2烷基。更优选取代基是卤素、C1-4烷氧基、羟基和NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-2烷基。最优选R15、R16和Alk4中的烷基、亚烷基和烯基未取代。
R15、R16、R18和R19基团上或由其形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基的优选取代基包含一种或两种相同或不同和选自下面的取代基：卤素原子和C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基、氰基、硝基和-NR′R″基团，其中各个R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-4烷基，更优选卤素原子和C1-2烷基、C1-2亚烷基、C1-2烷氧基和羟基。更优选R15、R16、R18和R19基团上或由其形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代或由C1-2亚烷基特别是亚甲基取代。最优选R15、R16、R18和R19基团上或由其形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]的基团时，优选a或者b是零，例如a和b都是零。当-[C1-4亚烷基]存在时，优选其是C1-3亚烷基，更优选C1-2亚烷基如-CH2-CH2基团。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]的基团时，优选C1-4烷基是C1-3烷基如甲基、乙基或正丙基，最优选甲基。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]的基团和a是1时，Z1优选是-O-或-NR17-，其中R17是氢或C1-2烷基，更优选Z1是-O-。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选a或者b是零，更优选a和b都是零。当-[C1-4亚烷基]存在时，优选其是C1-3亚烷基，更优选C1-2亚烷基。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选C2-4烯基是C2-3烯基，特别是-CH=CH2。
当R15表示式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烯基]的基团和a是1时，Z1优选是-O-或-NR17-，其中R17是氢或C1-2烷基，更优选Z1是-O-。最优选Z1缺失（即a是零）。
当R15表示氢或式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]或-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选R15表示氢或C1-4烷基或C2-4烯基，或-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)基团。更优选R15表示氢、甲基、乙基、正丙基、-CH=CH2或-CH2-CH2-O-CH3，最优选甲基。
当R15表示氢或式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]或-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选R16表示氢或C1-2烷基，更优选氢或甲基。
当R15表示氢或式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]或-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选R14表示氢或C1-2烷基，更优选R14表示氢或甲基。
当R15表示氢或式-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C1-4烷基]或-[C1-4亚烷基]b-(Z1)a-[C2-4烯基]的基团时，优选R15和R16中的所述烷基、亚烷基和烯基未取代。
当R15表示苯基或者5或6元杂芳基可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基时，优选其表示非融合苯基或非融合5-6元杂芳基。优选杂芳基包含吡啶基、吡咯基、异噻唑基、吡唑基和异噁唑基，最优选吡啶基。
当R15表示苯基或者5或6元杂芳基可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基时，优选R13中的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代。
当R15表示苯基或者5或6元杂芳基可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基时，优选R16表示氢或C1-4烷基，更优选氢或C1-2烷基，最优选氢。优选R16的C1-4烷基未取代。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团时，优选Alk4表示C1-2亚烷基，优选或者-CH2-或者-CH2CH2-。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团，并且R18和R19相同或不同并且表示氢或C1-4烷基时，优选R18表示氢或C1-2烷基，更优选R18表示甲基。当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团，并且R18和R19相同或不同且表示氢或C1-4烷基时，优选R19表示氢或C1-2烷基，更优选R19表示甲基。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19并且R18和R19与其结合的氮原子一起形成可选融合到其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基的5或6元杂芳基或者5或6元杂环基时，优选其形成非融合5-6元杂芳基或非融合5-6元杂环基。更优选其形成5-6元杂环基。优选杂环基包含哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基，最优选吗啉基。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团时，优选Alk4表示C1-2亚烷基，更优选-CH2CH2-基团。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团，优选R16表示氢或C1-2烷基，最优选氢。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团时，优选Alk4、R18和R19中的烷基和亚烷基未取代。当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团时，优选R18和R19中的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代。
当R15表示式-(Alk4)-NR18R19的基团时，优选基团包含-CH2-CH2-NMe2-和-CH2-CH2-吗啉基。
当R15和R16与其结合的碳原子一起形成苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基，所述苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基可选融合其他苯基、5或6元杂芳基、C3-7碳环基或者5或6元杂环基时，优选基团包含非融合苯基、非融合5-6元杂芳基、非融合5-6元杂环基、非融合C3-7碳环基和融合苯环的C3-7碳环基，更优选非融合苯基、非融合5-6元杂环基、非融合C3-7碳环基和融合苯环的C3-7碳环基。
当R15和R16与其结合的碳原子一起形成环基团时，优选非融合5-6元杂环基包含哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基，更优选哌啶基和四氢呋喃基。当R15和R16与其结合的碳原子一起形成环基团时，优选非融合C3-7碳环基包含环戊基和环己基，更优选环戊基。当R15和R16与其结合的碳原子一起形成环基团时，优选融合苯环的C3-7碳环基包含茚满基。
当R15和R16与其结合的碳原子一起形成环基团时，优选形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代或者由一种或两种相同或不同和选自下面的取代基取代：卤素原子和C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、羟基、氰、硝基和-NR′R″基团，其中各个R′和R″相同或不同，并且表示氢或C1-4烷基，更优选卤素原子和C1-2烷基、C1-2亚烷基、C1-2烷氧基和羟基。最优选所述形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代或者由C1-2烷基(如甲基)或C1-2亚烷基(如亚甲基)取代。甚至更优选所述形成的苯基、杂芳基、碳环基和杂环基未取代。
优选的R11基团是-COOH和-COOR20，其中R20表示C1-4烷基(如甲基、乙基、正或异丙基和正、仲和叔丁基)、C3-7碳环基(如环戊基和环己基)、C2-4烯基(如烯丙基)和苯基、苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、N-甲基哌啶-4-基、四氢呋喃-3-基、甲氧基乙基、茚满基、降冰片基（norbonyl）、二甲基氨基乙基和吗啉乙基。更优选R20表示C1-4烷基或C3-7碳环基。当R11是-COOR20时，更优选R20表示未取代的C1-4烷基或C3-7碳环基。最优选R20基团包含环戊基、叔丁基和异丙基。
在本发明的优选实施方式中，提供了化合物，其是(a)式(IA)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物:
其中：
-R4表示未取代的C1-4烷基;
-或者：
o R6表示-CH3，R7表示-CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或者未取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，和A表示用基团W取代的苯环;或者
o R6和R7与其结合的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或异二氢吲哚基团，所述吡咯烷、哌啶或异二氢吲哚基团用基团W取代并且可选还用相同或不同和选自下面的1或2种基团取代：卤素原子和未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代C1-2烷基。
-Alk1表示键、未取代的C1-4亚烷基或未取代的-(C1-2亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-基团；
-R表示式(X)的基团，其中R10表示氢；
-Alk2表示式-C(R12)(R13)-的基团，其中或者:
o R12和R13相同或不同，并且表示氢、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、-(C1-4烷基)-(C6-10芳基)或-(C1-4烷基)-(C3-7碳环基);或者
o R12和R13与其结合的碳原子一起形成C3-7碳环基，
其中，所述R12和R13中的烷基基团和部分未取代或由1或2种选自未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R″基团的取代基取代，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基，和其中所述R12和R13中的芳基和碳环基基团和部分未取代或由1或2种选自下面的取代基取代：卤素原子和未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基；和
-R11选自-COOH和-COOR20，其中R20表示未取代的C1-4烷基或C3-7碳环基。
在式(IA)化合物的情况下，优选R4表示异丙基。另外，优选：
-R6表示-CH3，和R7表示-CH2-苯基，其中所述苯环用单个基团W取代;或者
-R6和R7与其结合的氮原子一起形成用单个基团W取代的吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基。
在式(IA)化合物的情况下，优选R12和R13之一是氢或未取代的C1-2烷基，并且R12和R13的另一个是选自下面的未取代基团：C1-4烷基、C3-7碳环基、苯基、羟基-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、-(C1-2)烷基-苯基或-(C1-2)烷基-(C3-7)碳环基。
特别优选的式(I)化合物是：
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸环戊基酯;
(2S)-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸环戊酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸环戊基酯;
3-环己基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸叔丁基酯;
(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸叔丁基酯;
(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸乙基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸丙-2-基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
1-{[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
1-{[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
1-{[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
1-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯;
(2S)-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯;
(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-{[(2R)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯;
N-{[(2S)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸;
N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸;
N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸;
1-{[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸;
(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸;
1-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸;
(2S)-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸;
1-{[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸;
N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸;
1-{[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸;
N-{[(2S)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸;
(2S)-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基](苯基)乙酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸;
3-环己基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸;
(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸;
O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸;
(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基丙氨酸;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸;
(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸;
(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸;
(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸;
N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸环戊基酯;和
N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸。
如上所述，所述本发明涉及的化合物是HSP90活性的抑制剂，并且因此用于治疗癌症、自体免疫和炎症疾病，包含慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、糖尿病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、病毒性感染、阿尔茨海默病等。例如所述化合物可用于治疗癌症、自体免疫和炎症疾病，包含慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、特应性皮炎、移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、病毒性感染、阿尔茨海默病。本发明化合物的优选利用是用于治疗癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或肝细胞癌。本发明化合物的另一个优选利用是用于治疗炎症。
应当理解，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及进行治疗的特定疾病的严重程度。最佳剂量水平和剂量频率会通过临床试验测定，但是示例性剂量是每天0.1-1000mg。
本发明涉及的化合物可以采用与其药代动力学性质相一致的任何给药途径制备。口服给药的组合物可以是片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，例如口服、局部、或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可含有常用赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或者可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。可按照通常药学实践中熟知的方法对片剂包衣。口服液体制剂可以是(例如)水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以是临用前用水或其他合适载体重建的干燥产品。这类液体制剂可含有常用添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包含食用油)，如杏仁油、分馏椰子油，油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，如果需要还含有常用调味剂或着色剂。
对外用于皮肤而言，可将药物制成乳膏剂、洗剂或油膏剂。可用于该药物乳膏剂或油膏剂是本领域熟知的常规制剂，例如药剂学标准教科书如英国药典(British Pharmacopoeia)所述。
对吸入的局部应用而言，所述药物可以制成气雾剂递送例如通过压力驱动喷射雾化器或超声雾化器，或优选通过推进剂驱动定量气雾剂或无推进剂情况下给予微粉化粉末，例如吸入胶囊或其他“干粉”递送系统。赋形剂例如推进剂(如定量气雾剂情况下的氟利根（Frigen）)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和填料(如粉末吸入器情况下的乳糖)可以在这种吸入制剂中存在。为了吸入，可用很多能生成和给予具有最佳颗粒尺寸的气雾剂的仪器，使用对患者合适的吸入技术。对定量气雾剂特别是粉末吸入器而言，除了使用衔接子(间隔子、扩展子)和梨形容器(如 )和发射喷药器（puffer）喷雾的自动装置()，可用很多技术方法(如 或吸入器，例如描述于欧洲专利申请EP 0 505 321)。
对眼睛的局部应用而言，所述药物可以制成合适的无菌水性或非水性载剂中的溶液或悬浮液。还可包括添加剂，例如缓冲液如焦亚硫酸钠或依地酸二钠（disodium edeate）;防腐剂，包含杀菌和杀真菌剂如苯基汞乙酸盐或硝酸盐、苯扎氯铵或氯己定，和增稠剂如羟丙甲纤维素。
活性成分也可以在无菌介质中经胃肠外途径给药。根据所用的载剂和浓度，药物可悬浮或溶解于该载剂中。有利的是，可将佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载剂中。
本发明化合物可与很多已知的药学活性物质联用。例如，本发明化合物可以与细胞毒素、HDAC抑制剂、激酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂和单克隆抗体(如针对生长因子受体的那些)一起使用。优选细胞毒素包含例如紫杉烷、铂、抗代谢物如5-氟尿嘧啶、拓扑异构酶抑制剂等。因此，包含式(I)所示氨基酸衍生物、其互变异构体或其药学上可接受盐、N-氧化物、水合物、前药或溶剂化物的本发明药物通常还包含细胞毒素、HDAC抑制剂、激酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂和/或单克隆抗体。
另外，本发明提供了药物组合物，包含：
(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物、其互变异构体或其药学上可接受盐、N-氧化物、水合物、前药或溶剂化物；
(b)细胞毒剂、HDAC抑制剂、激酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂和/或单克隆抗体；和
(c)药学上可接受的运载体或稀释剂。
也提供了前药，包含：
(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物、其互变异构体或其药学上可接受盐、N-氧化物、水合物、前药或溶剂化物；和
(b)细胞毒剂、HDAC抑制剂、激酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂和/或单克隆抗体，
用于单独、同时或顺序应用于治疗人或动物机体。
合成
有多种合成策略用于合成本发明涉及的式(I)化合物，但都依赖于合成有机化学家已知的化学反应。因此，式(I)所述的化合物能根据标准文献所述方法合成，并且为本领域技术人员熟知。典型的文献来源有“Advanced organicchemistry(《高等有机化学》)”,第4版(威利出版社（Wiley）),J March,“Comprehensive Organic Transformation(《综合有机转化》)”,第2版(威利出版社),R.C.Larock,“Handbook of Heterocyclic Chemistry(《杂环化学手册》)”,第2版(培格曼出版社(Pergamon)),A.R.Katritzky,综合评论，如参见“Synthesis”,“Acc.Chem.Res.”,“Chem.Rev”,或者由在线标准文献搜索识别的一级文献来源，或者二级来源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。
本发明化合物可以通过很多下面一般描述且在下文实施例中更特定描述的方法制备。在下述反应中，可能需要保护在终产品中需要的活性官能团如羟基、氨基和羧基，以避免其不需要的参与到反应中[见例如Greene,T.W.,“Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)”,约翰韦利父子公司（John Wiley and Sons）,1999]。传统保护基团可与标准实践联用。在一些示例中，去保护可以是通式(I)化合物合成的最终步骤，并且应理解根据下文所述发明的方法扩展到所述移除保护基团。
方案1–制备氨基酸酯结构模块的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团):
途径1：
途径2：
途径3：
所述氨基酸酯结构模块能以很多方法制备。方案1显示了出于此应用目的采用的主要制备途径。对本领域熟练的化学家而言，显然有其他方法也能实现制备这些中间体。这些中间体制备的示例描述于WO2009/106848、WO2006/117567和W2008/040934。
方案2–制备基于异二氢吲哚的Hsp90抑制剂的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团，X是合适的卤素):
所述基于异二氢吲哚的Hsp90抑制剂能用很多方法制备。方案2显示出于此应用目的采用的主要制备途径。对本领域熟练的化学家而言，显然有其他方法也能实现制备这些中间体。
方案3–制备基于哌啶的Hsp90抑制剂的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团)
所述基于哌啶的Hsp90抑制剂能用很多方法制备。方案3、4和5显示出于此应用目的采用的主要制备途径。对本领域熟练的化学家而言，显然有其他方法也能实现制备这些中间体。
方案4–制备基于哌啶甲基的Hsp90抑制剂的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团)：
方案5–制备基于哌啶乙基的Hsp90抑制剂的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团)：
方案6–制备基于吡咯烷的Hsp90抑制剂的通用方案(R12、R13和R20如本文定义，P是合适的保护基团)：
所述基于吡咯烷的Hsp90抑制剂能用很多方法制备。方案6显示出于此应用目的采用的主要制备途径。对本领域熟练的化学家而言，显然有其他方法也能实现制备这些中间体。
下列示例显示了一些特定的本发明化合物的制备和性质。使用了以下缩写：
ACN=乙腈
Boc=叔丁氧基羰基
CO2=二氧化碳
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
戴斯-马丁氧化剂=1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
DIPEA=二异丙基乙胺
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMF=二甲基甲酰胺
DMP=戴斯-马丁氧化剂
DMSO=二甲亚砜
EDCI=N'-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O=二乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
Et3N或TEA=三乙基胺
ELS=蒸发光散射
g=克
HATU=2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲
HCl=盐酸
HOBt=1-羟基苯并三唑
LC/MS=高效液相色谱/质谱
LiAlH4=氢化铝锂
LiOH=氢氧化锂
MeOH=甲醇
MgSO4=硫酸镁
mg=毫克
mol=摩尔
mmol=毫摩尔
mL=毫升
N2=氮
Na2CO3=碳酸钠
NaHCO3=碳酸氢钠
Na2SO4=硫酸钠
NaH=氢化钠
NaOH=氢氧化钠
NH3=氨
NH4Cl=氯化铵
NMR=核磁共振
Pd/C=钯碳（palladium on carbon）
RT=室温
sat.=饱和水溶液
STAB=三乙酰氧基硼氢化钠
TBAF=四丁基氟化铵
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
TLC=薄层色谱
市售可得的试剂和溶剂(HPLC级)不需进一步纯化即可使用。溶剂使用Buchi旋转蒸发仪或VirTis台式SLC冷冻-干燥仪除去。使用Biotage InitiatorTM8微波合成仪进行微波辐射。使用获自Fluorochem的硅凝胶、粒度40–63μm(230-400网)通过快速色谱柱进行化合物纯化。在Gilson系统上通过制备型HPLC进行化合物纯化，使用反相AxiaTM制备型（prep）Luna C18柱(10μm,100x21.2mm)，梯度0-100%B(A=水+0.05%TFA,B=乙腈)超过10分钟，流速=25mL/分钟，在254nm检测UV。
在氘代溶剂中于Bruker300MHz AV光谱仪上记录1H NMR光谱。化学位移以百万分之计。用Kieselgel60F254(默克公司（Merck）)板进行薄层色谱(TLC)分析和用UV光观察。
在Agilent HP1100LC系统上进行分析型HPLC/MS，使用反相Luna C18柱(3μm,50x4.6mm)，梯度5-95%B(A=水+0.1%甲酸,B=乙腈+0.1%甲酸)超过2.25分钟，流速=2.25mL/分钟。使用G1315B DAD检测器在220和254nm记录UV光谱。在LC/MSD SL G1956B检测器上获得范围m/z150–800的质谱。使用ChemStation和ChemStation Data Browser软件对数据进行集成和报告。
中间体
2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(中间体A)的制备
阶段1–4-(乙酰氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
向2,4-二羟基苯甲酸甲酯(100.00g,595mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.45g,4.5mmol)和乙酸酐(60mL,635mmol)。所述混合物在55°C加热1小时，然后真空下浓缩。所述产物静置过夜结晶，并且不需进一步纯化即可使用。LC/MS:m/z211[M+H]+
阶段2–5-乙酰基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯
阶段1中获得的固体破裂成小块，并且溶解在甲苯中(500mL)。（冰浴）冷却所述溶液，然后通过滴液漏斗缓慢加入三氟甲磺酸(52mL,588mmol)。加入完成后，所述混合物搅拌30分钟，加热至室温并且再搅拌2小时。加入乙酰氯(4ml,56mmol)，并且所述溶液再搅拌18小时。所述混合物然后倾倒入3升分液漏斗中，并且加入乙酸钠溶液(400mL水中48.00g)淬灭。加入乙酸乙酯(1000mL)并且用水洗涤所述有机层(2次，400mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩和通过重结晶纯化(10%异丙醇-庚烷，约1000mL–所述热溶液从重结晶烧瓶中倾析以分离黑色出油（oiled-out）残留物)从而产生所需产物(67.47g,321mmol,2个步骤54%产率)。所述滤液能浓缩和重结晶(EtOH)以产生第二批产物。LC/MS:m/z211[M+H]+
阶段3–5-乙酰基-2,4-双(苄氧基)苯甲酸甲酯
向阶段2所得产物(67.47g,321mmol)的乙腈(500mL)溶液中加入碳酸钾(97.26g,703mmol)和苄基溴(77ml,643mmol)。于75°C搅拌该混合物18小时。加入额外苄基溴(2ml,16.7mmol)，并且所述混合物再搅拌24小时。所述溶液然后倾倒入水(3000ml)中，并且再用水(1000ml)洗涤所述反应烧瓶。充分搅拌所述产物悬浮液，产物通过过滤收集并用水(500mL)洗涤，并且真空干燥。所述产物通过重结晶纯化(乙醇，约1100mL)以生成所需的产物(116.50g,89%产率)。所述滤液能浓缩和重结晶(EtOH，约50mL)以产生第二批产物(6.60g,5%产率)。LC/MS:m/z391.25[M+H]+
阶段4-2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
向溶于干燥THF(100mL)的甲基三苯基溴化膦(34.00g,95.2mmol)快速搅拌悬浮液中加入叔丁醇钾(8.66g,77.2mmol)。剧烈搅拌所述混合物30分钟。阶段3的产物通过漏斗加入(25.01g,64.1mmol)，并且所述混合物搅拌30分钟，然后加入甲醇(20mL)淬灭。所述反应混合物真空下浓缩，并且所得残留物重结晶(甲醇,约400mL)纯化以生成所需产物(17.63g,71%产率)。LC/MS:m/z389.25[M+H]+
阶段5-2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(中间体A)
向溶于甲醇(500mL)的阶段4所得产物(38.33g,98.7mmol)中加入氢氧化钾(12.70g,226mmol)。所述混合物在75°C加热20小时，然后冷却到室温并倾倒入2M HCl(2000mL)中，并再用水(1000mL)稀释。在室温下静置30分钟后，所述产物通过过滤收集，并且通过重结晶(乙醇)纯化以生成所需的产物(29.53g,80%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)12.32(1H,br s),7.60(1H,s),7.52(2H,d,J=7.0Hz),7.27-7.49(8H,m),6.94(1H,s),5.22(4H,d,J=10.2Hz),5.06(2H,d,J=7.2Hz),2.03(3H,s).LC/MS:m/z375.25[M+H]+
中间体B1-B8的制备(方法1)
阶段1-4-{[1-(环戊氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向溶于二氯乙烷(25mL)的N-Boc-哌啶酮溶液(2.00g,10.0mmol)溶液中加入α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)(3.97g,11.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.248g,20.0mmol)。所述混合物室温搅拌22小时，然后倾倒入乙酸乙酯(300mL)中。用水洗涤所述有机层(3次，100mL)，干燥(MgSO4)和浓缩以生成所需的不用进一步纯化就可继续推进的产物(3.556g,84%产率)。LC/MS:m/z355.25[M+H]+
阶段2-2-甲基-N-哌啶-4-基丙氨酸环戊基酯二盐酸盐(中间体B1)
向溶于二噁烷(20mL)的阶段1所得产物(3.540g,10.0mmol)中加入HCl(20mL,二噁烷中4M溶液,80mmol)。所述溶液室温搅拌1小时，然后真空浓缩以生成不需进一步纯化就可使用的所需产物(3.270g,100%产率，二盐酸盐)。LC/MS:m/z255.25[M+H]+
以与中间体B1相似的方式制备下列化合物:
中间体B2-N-哌啶-4-基-L-亮氨酸环戊基酯二盐酸盐
LC/MS:m/z283.25[M+H]+
中间体B3-N-哌啶-4-基-L-正亮氨酸环戊基酯二盐酸盐
LC/MS:m/z283[M+H]+
中间体B4-N-哌啶-4-基-L-苯丙氨酸环戊基酯二盐酸盐
LC/MS:m/z317[M+H]+
中间体B5-N-哌啶-4-基-L-丙氨酸环戊基酯二盐酸盐
LC/MS:m/z283.25[M+H]+
中间体B6-(2S)-苯基(哌啶-4-基氨基)乙酸环戊基酯二盐酸盐LC/MS:m/z241[M+H]+
中间体B7-N-哌啶-4-基-L-缬氨酸环戊基酯二盐酸盐
LC/MS:m/z255[M+H]+
中间体B8-N-哌啶-4-基-L-亮氨酸叔丁基酯
LC/MS:m/z271.25[M+H]+
中间体B9-N-哌啶-4-基-L-丙氨酸叔丁基酯的制备（方法2）
阶段1-4-{[(2S)-1-叔丁氧基-1-氧代丙-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
向N-Cbz-4-哌啶酮(3.497g,15.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(2.731g,15.03mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.47g,30.5mmol)。所述混合物室温搅拌20小时，然后加入饱和氯化铵(100mL)淬灭。所述混合物倾倒入乙酸乙酯(500mL)中，用水洗涤(2次100mL)，干燥(MgSO4)并浓缩生成所需产物(5.30g,97%产率)。LC/MS:m/z325.25[M+H]+
阶段2-N-哌啶-4-基-L-丙氨酸叔丁基酯(中间体B9)
向阶段1产物(5.304g,14.6mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入钯碳（palladium on carbon）(1.77g,10%,1.67mmol,11mol%)。所述反应容器排空（evacuate）并且用氢气填充两次，然后搅拌3小时。所述烧瓶用氮气吹扫，加入硅藻土（Celite），并且所述混合物通过硅藻土垫过滤以产生所需的产物(3.044g,72%产率)。LC/MS:m/z229.25[M+H]+
中间体B10-N-哌啶-3-基-L-亮氨酸环戊基酯二盐酸盐的制备
阶段1-N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-L-亮氨酸环戊基酯
向3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.458g,2.3mmol)的二氯乙烷(18mL)溶液中加入所述(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸环戊基酯甲苯磺酸盐(0.496g,2.53mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.975g,4.6mmol)。室温下搅拌所述溶液18小时。加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，并且所述混合物搅拌20分钟。所需产物在乙酸乙酯中提取(3次15mL)。合并所述有机层，干燥(MgSO4)并浓缩生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物(0.840g,95%产率)。LC/MS:m/z383[M+H]+
阶段2-N-哌啶-3-基-L-亮氨酸环戊基酯二盐酸盐
向3-((S)-1-环戊基氧羰基-3-甲基-丁基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.840g,2.20mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含4M氯化氢的二噁烷(10mL)。所述反应在室温搅拌90分钟，然后浓缩生成所述产物(184mg,24%产率)。LC/MS:m/z283[M+H]+
中间体B11-N-吡咯烷-3-基-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]-L-亮氨酸环戊基酯
向N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(0.382g,4.76mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)(1.96g,5.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g,12.5mmol)。所述混合物室温搅拌3小时，然后倾倒入乙酸乙酯(150mL)中并用饱和的氯化铵溶液(50mL)淬灭，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤(3次30mL)。所述有机提取物经干燥(MgSO4)，浓缩和通过快速柱色谱纯化(7:3乙酸乙酯:庚烷)以生成所需产物。LC/MS:m/z369.25[M+H]+
阶段2-N-吡咯烷-3-基-L-亮氨酸环戊基酯
向阶段1产物的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl(2次10mL,4M二噁烷溶液，80mmol)。所述混合物在室温下搅拌1小时，加入二乙醚(100mL)并且通过过滤收集产物。所述固体用二乙醚(50mL)洗涤，然后真空下干燥生成所需产物(0.855g,两个步骤53%产率)。LC/MS:m/z269.25[M+H]+
1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-甲醛(中间体C)的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲酮
向中间体A(2.156g,5.76mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4-哌啶甲醇(1.186g,10.3mmol)、三乙基胺(5mL,35mmol)和EDCI(3.39g,17.7mmol)。所述混合物室温下搅拌36小时，倾倒入乙酸乙酯(250mL)中，并用1M HCl(200mL)洗涤。所述有机提取物经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱纯化生成所需产物(1.456g,54%产率)。LC/MS:m/z472.25[M+H]+
阶段2–1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-醛(中间体C)
向阶段1产物(0.250g,0.53mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入分子筛(1.68g)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.323g,2.75mmol)和四丙基过钌酸铵(0.011g,0.031mmol,6mol%)。所述混合物室温下搅拌90分钟，然后通过硅胶垫(35mm横（across）x50mm深)过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。所述滤液真空下浓缩以生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物(0.194g,78%产率)。
(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙醛(中间体D)的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲酮
向溶于二氯甲烷(10mL)的4-哌啶乙醇(1.026g,7.9mmol)加入中间体A(1.84g,4.92mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2mL,11.5mmol)和EDCI(3.87g,20mmol)。所述混合物搅拌7小时，然后直接加载到硅胶柱，并用乙酸乙酯洗脱以生成所需产物(1.808g,76%产物)。LC/MS:m/z486.25[M+H]+
阶段2-(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙醛(中间体D)
向阶段1产物(0.245g,0.50mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.275g,0.64mmol)。2小时后，加入戴斯-马丁氧化剂第二部分(0.105g,0.24mmol)并且所述混合物再搅拌30分钟。所述反应通过加入1:1饱和碳酸氢钠:硫代硫酸钠(10mL)淬灭。搅拌5分钟后，所述混合物倾倒入乙酸乙酯(100mL)中，并用水洗涤(3次20mL)。所述有机提取物经干燥和浓缩，并且不用进一步纯化即可后续使用。
中间体E–2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛的制备
阶段1-2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)-N,N-二(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺
向N,N-二炔丙胺盐酸盐(3.36g,25.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(10mL,57mmol)，中间体A(3.48g,10.1mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.245g,2mmol)和EDCI(5.69g,29.7mmol)。所述混合物室温下搅拌100小时，然后倾倒入二乙醚(400mL)中，并用1M HCl溶液洗涤(4次50mL)。所述有机提取物经干燥(MgSO4)，通过硅藻土（Celite）塞过滤(用醚洗涤)，然后真空下浓缩以生成所需产物(3.208g,71%产率)。LC/MS:m/z450[M+H]+
阶段2-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][5-(羟基甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]甲酮
向阶段1产物(3.208g,7.13mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入炔丙基醇(1mL,17.2mmol)。所述溶液加热到65°C，然后间隔5分钟以两部分加入RhCl(PPh3)3(0.033g,0.020g,0.06mmol)。所述混合物加热2小时，冷却并且所述产物混合物在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化生成了所需产物(2.483g,69%产率)。LC/MS:m/z506.25[M+H]+
阶段3–2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-醛（中间体E）的制备
向阶段2产物(0.915g,1.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二氧化锰(4.310g,50mmol)。所述悬浮液搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。所述滤液浓缩以生成不需进一步纯化就可使用的所需产物(0.805g,89%产率)。
中间体F–(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙醛的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][5-(2-羟基乙基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]甲酮
向2,4-双-苄氧基-5-异丙基-N,N-二-丙-2-炔基-苯甲酰胺(0.940g,2.1mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入3-丁炔-1-醇(0.30mL,4.0mmol)和RhCl(PPh3)3(0.162g,0.17mmol)。所述混合物室温搅拌24小时，然后直接加载到硅胶柱，并用7:3乙酸乙酯:庚烷洗脱以生成所需产物(0.444g,38%产率)。LC/MS:m/z520.25[M+H]+
阶段2–(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙醛（中间体F）
向阶段1产物(0.169g,0.32mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.295g,0.69mmol)。所述反应搅拌90分钟，然后通过加入1:1饱和碳酸氢钠:饱和硫代硫酸钠(20mL)淬灭。2分钟后，所述混合物倾倒入二氯甲烷(100mL)中，并且用二氯甲烷(100mL)提取产物。所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)并浓缩生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物。
中间体G–3-(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙醛的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][5-(3-羟基丙基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]甲酮
向2,4-双-苄氧基-5-异丙基-N,N-二-丙-2-炔基-苯甲酰胺(0.545g,1.21mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4-戊炔-1-醇(0.30mL,3.2mmol)和RhCl(PPh3)3(0.161g,0.17mmol)。真空除去溶剂，并且所述混合物室温搅拌过夜。加入额外的4-戊炔-1-醇(2.5mL,26mmol)和RhCl(PPh3)3(0.155g,0.17mmol)，并且所述混合物搅拌48小时。所述混合物加载到硅胶柱，并用7:3乙酸乙酯:庚烷洗涤以生成所需产物(0.254g,39%产率)。LC/MS:m/z534.25[M+H]+
阶段2–3-(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙醛（中间体G）
向阶段1产物(0.160g,0.30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.290g,0.68mmol)。所述溶液搅拌90分钟，然后通过加入1:1饱和碳酸氢钠:饱和硫代硫酸钠(20mL)淬灭。2分钟后，所述混合物倾倒入二氯甲烷(100mL)中，并且用二氯甲烷(100mL)提取产物。所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)并浓缩生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物。
中间体H-2,4-双(苄氧基)-N-(3-甲酰苄基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺的制备
向3-(溴甲基)苯甲醛(0.734g,3.69mmol)加入甲基胺(甲醇中8M)。所述混合物搅拌1小时，然后真空下浓缩。获得的残留物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(5mL,28.6mmol)、中间体A(1.29g,3.45mmol)和HATU(3.17g,8.28mmol)。所述混合物室温搅拌18小时，然后直接加载到硅胶柱，并用庚烷:乙酸乙酯洗脱以生成所需产物(0.128g,14%产率)。LC/MS:m/z506.25[M+H]+
中间体I-2,4-双(苄氧基)-N-(4-甲酰苄基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺的制备
阶段1–4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯甲酸
向4-氨基甲基苯甲酸(19.22g,126mmol)的THF(200mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和二碳酸二叔丁酯(42.72g,195.7mmol)。所述混合物室温搅拌48小时，然后倾倒入乙酸乙酯(250mL)中。所述水层用乙酸乙酯(250mL)洗涤，然后用2M HCl溶液酸化。所述沉淀通过过滤收集，并且高真空下干燥以生成所需产物(24.6g,78%产率)。LC/MS:m/z274[M+Na]+
阶段2–{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}甲醇
向溶于四氢呋喃(100mL)的氢化铝锂(5.03g,132mmol)冷却(冰浴)悬浮液中缓慢加入阶段1产物(5.34g,21mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。完全加入后，所述混合物加温到室温然后回流下加热96小时。所述混合物然后冷却到室温，并且通过小心加入乙酸乙酯(20mL，超过15分钟)然后缓慢加入2M HCl(100mL)来淬灭过量的氢化铝锂。用乙酸乙酯提取该混合物(2次100mL)。
然后所述水层通过加入氢氧化钠碱化，并且加入二碳酸二叔丁酯(9.0g,27mmol)。所述混合物室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(3次250mL)提取产物，所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)和浓缩。
向获得的残留物(1.278g,16%产率)中加入HCl(10mL,4M二噁烷溶液)。所述溶液室温下搅拌1小时，然后真空下浓缩。所获得的固体用二乙醚洗涤(2次50mL)，然后干燥生成所需产物(0.890g,23%产率)。LC/MS:m/z152[M+H]+
阶段3-2,4-双(苄氧基)-N-[4-(羟基甲基)苄基]-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
向阶段2产物(0.890g,4.6mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中加入中间体A(1.278g,3.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7mL,40mmol)和EDCI(3.05g,15.9mmol)。所述混合物搅拌16小时，然后倾倒入乙酸乙酯，并用0.5M HCl(2次50mL)和盐水(100mL)洗涤。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,1:1乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.646g,37%产率)。LC/MS:m/z508.25[M+H]+
阶段4-2,4-双(苄氧基)-N-(4-甲酰苄基)-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺（中间体I）
向阶段3产物(630mg,1.24mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二氧化锰(4.60g,52.8mmol)。所述混合物搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤并浓缩以生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物(0.506g,81%产率)。
中间体J-1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-酮的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮
向中间体A(2.313g,6.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入4-羟基哌啶(1.11g,10.97mmol)、DIPEA(3mL)和EDC(2.62g,13.7mmol)。所述溶液室温下搅拌23小时，然后通过干快速色谱(乙酸乙酯)直接纯化以生成所需产物(1.764g,62%产率)。LC/MS:m/z458.25[M+H]+
阶段2-1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-酮（中间体J）
向阶段1产物(0.850g,1.85mmol)的DCM(30mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.42g,3.34mmol)。所述反应在室温搅拌，直到起始原料完全消耗。所述反应通过加入1:1饱和碳酸氢钠:硫代硫酸钠(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL,10mL)提取。所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)并浓缩生成不需要进一步纯化就可使用的所需产物（包含一些过量氧化剂）。LC/MS:m/z456[M+H]+
实施例
实施例1-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)亮氨酸环戊基酯
向中间体A(0.883g,2.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙基胺(2mL,14.3mmol)、中间体B2(1.043g,2.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.094g,0.77mmol)和EDCI(1.47g,7.7mmol)。所述混合物室温搅拌18小时，然后倾倒入乙酸乙酯(150mL)中。所述有机提取物用水洗涤(3次50mL)，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,7:3EtOAc:庚烷)纯化以生成所需产物(0.908g,60%产率)。LC/MS:m/z639.25[M+H]+
阶段2-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸环戊基酯（实施例1）
向阶段1产物(0.908g,1.92mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入钯碳（palladium on carbon）(0.857g,10%,0.8mmol,56%)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物搅拌1小时，然后氮气吹扫。加入硅藻土，并且所述混合物通过硅藻土过滤，再用乙酸乙酯(100ml)洗涤。所述滤液然后浓缩以生成所需产物(0.596g,91%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.46(1H,s),9.41(1H,s),6.79(1H,s),6.32(1H,s),5.09(1H,t,J=6.0Hz),3.69-3.93(2H,m),3.17-3.29(1H,m),3.05(1H,sep,J=6.8Hz),2.91(2H,q,J=10.5Hz),2.45-2.63(1H,m),1.50-1.97(12H,m),1.33(2H,t,J=7.0Hz),1.14-1.26(1H,m),1.09(6H,d,J=6.9Hz),0.87(3H,d,J=6.7Hz),0.84(3H,d,J=6.6Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z461.25[M+H]+
以与实施例1相似的方式制备下列化合物:
实施例2-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B1制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.47(1H,s),9.42(1H,s),6.79(1H,s),6.33(1H,s),5.04(1H,t,J=5.8Hz),3.75-3.95(2H,m),3.05(1H,sep,J=6.8Hz),2.86(2H,t,J=12.2Hz),2.54-2.61(1H,obs m),1.47-1.98(12H,m),1.17(6H,s),1.09(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度98%,m/z433.25[M+H]+
实施例3-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B7制备。1H NMR(CDCl3)10.01(1H,br s),7.07(1H,s),6.40(1H,s),5.26(1H,t,J=5.8Hz),4.29-4.03(2H,m),3.32-3.01(4H,m),1H,br s),2.72(1H,br s),2.01-1.35(15H,m),1.22(6H,d,J=7.0Hz),0.96(6H,m)
LC/MS:纯度100%,m/z477[M+H]+
实施例4-(2S)-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯
从中间体A和中间体B6制备。1H NMR(CDCl3)7.51-7.29(5H,m),7.02(1H,s),6.37(1H,s),5.20(1H,m),4.52(1H,s),4.32-4.04(2H,m),3.13-2.95(2H,m),2.87-2.61(1H,m),2.16-1.38(12H,m),1.17(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度100%,m/z481[M+H]+
实施例5-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B5制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.45(1H,s),9.41(1H,s),6.80(1H,s),6.33(1H,s),5.76(1H,s),5.09(1H,m),4.09(1H,q,J=5.4Hz),3.84(2H,br s),3.05(1H,m),2.89(2H,q,J=10.8Hz),2.66-2.55(1H,m),1.67-1.50(12H,m),1.21-1.16(3H,d,J=7.2Hz),1.10(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z419[M+H]+
实施例6-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸叔丁基酯
从中间体A和中间体B8制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.84(1H,s),6.21(1H,s),3.92-4.09(2H,m),3.25(1H,obs m),3.06(1H,sep,J=6.9Hz),3.00-3.04(2H,m),2.54-2.67(1H,m),1.48-1.90(4H,m),1.39,(9H,s),1.11-1.45(3H,m),1.07(6H,d,J=6.9Hz),0.85(3H,d,J=6.6Hz),0.82(3H,d,J=6.6Hz)
LC/MS:纯度98%,m/z449.25[M+H]+
实施例7-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B10制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.0(1H,s),6.37(1H,s),5.36(1H,br s),4.42(1H,br s),4.10(2H,br s),3.27-2.84(3H,m),2.36-1.57(16H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz),1.06-0.96(6H,m)。LC/MS:纯度>98%,m/z461[M+H]+
实施例8-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸叔丁基酯
从中间体A和中间体B9制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.46(1H,s),9.41(1H,s),6.80(1H,s),6.33(1H,s),4.01-4.13(1H,m),3.73-3.95(2H,m),3.21-3.25(1H,q,J=6.9Hz),3.00-3.12(1H,m),2.80-2.97(2H,m),2.55-2.69(1H,m),1.56-1.79(2H,m),1.41(9H,s),1.22(3H,d,J=7.2Hz),1.12-1.22(2H,m),1.11(6H,t,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z407.25[M+H]+
实施例9-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B4制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.35-7.12(5H,m),6.95(1H,s),6.33(1H,s),5.12-5.02(1H,m),4.04(1H,br s),3.66(1H,dd,J=6.0,8.7Hz),3.18(1H,dt,J=6.9,13.8Hz),3.08-2.91(2H,m),2.90-2.78(1H,m),2.73(1H,t,J=9.9Hz),1.96-1.22(14H,m),1.19(6H,d,J=6.8Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z495[M+H]+
实施例10-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B3制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.01(1H,d,J=3.8Hz),6.37(1H,d,J=1.3Hz),5.36(2H,br s),4.81(2H,s),4.46(1H,br s),4.17(2H,br s),3.16(6H,m),2.35(2H,m),2.17-1.54(8H,m),1.42(3H,m),1.19(6H,d,J=6.8Hz),1.03-0.87(3H,m)。LC/MS:纯度96%,m/z461[M+H]+
实施例11-O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸叔丁基酯
步骤1：向中间体J(0.150g,0.3mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯(0.069g,0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g,0.6mmol)。室温下搅拌所述溶液2小时。加入碳酸氢钠水溶液(10mL)并且所需产物提取到乙酸乙酯中(3次10mL)。合并所述有机层、干燥(MgSO4)和浓缩。所述残余物通过快速色谱(SiO2,从100%庚烷-100%乙酸乙酯中梯度洗脱)纯化以生成澄清油状产物(0.090g,45%产率)。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.43-7.29(12H,m),7.07(1H,d,J=20Hz),6.77(1H,d,J=5.3Hz),5.25-5.08(5H,m),5.04(2H,d,J=5.5Hz),4.51(1H,d,J=13.8Hz);3.58(5H,m),3.11-2.63(4H,m),1.96-1.57(9H,m),1.31(2H,m),1.16(9H,s)
LC/MS:纯度100%;m/z669[M+H]+。
步骤2：如实施例1所述把获得的产物进行氢化以生成实施例11。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),4.34(3H,m),4.02-3.76(2H,m),3.55-3.38(1H,m),3.26-3.11(1H,m),3.09-2.90(2H,m),2.27-2.10(2H,m),1.81-1.60(2H,m),1.56(9H,s),1.26(9H,s),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z479[M+H]+
以与实施例11相似的方式制备下列化合物:
实施例12-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸环戊基酯
从中间体J和D-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.95(1H,s),6.32(1H,s),5.22(1H,t,J=5.7Hz),4.11(2H,d,J=11.9Hz),3.41(1H,t,J=7.3Hz),3.28-2.93(3H,m),2.77-2.58(1H,m),2.03-1.28(16H,m),1.18(6H,d,J=7.0Hz),0.94(6H,dd,J=6.7,8.9Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z461[M+H]+
实施例13-3-环己基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体J和L-环己基丙氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.36(1H,s),5.37(1H,t,J=5.6Hz),4.31(2H,br s),4.15(1H,m),3.45(1H,m),3.18(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),3.09-2.86(2H,m),2.13(2H,t,J=16.1Hz),1.93(3H,d,J=11.5Hz),1.87-1.62(15H,m),1.45(1H,br s),1.39-1.21(3H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz),1.16-0.91(2H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z501[M+H]+
实施例14-(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸环戊基酯
从中间体J和L-环己基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),5.42-5.27(1H,m),4.32(2H,br s),4.06(1H,d,J=3.6Hz),3.49-3.37(1H,m),3.18(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),3.08-2.82(2H,m),2.26-1.64(18H,m),1.96(3H,br s),1.35(2H,t,J=9.7Hz),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z387[M+H]+
实施例15-(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸叔丁基酯
从中间体J和L-环己基甘氨酸叔丁基酯盐酸制备。
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.36(1H,s),4.32(2H,br s),3.97(2H,br s),2.26-1.63(15H,m),1.57(9H,s),1.37(3H,t,J=10.9Hz),1.19(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度100%,m/z475[M+H]+
实施例16-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸叔丁基酯的制备
从中间体J和L-苯丙氨酸叔丁基酯盐酸盐制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.34-7.17(5H,m),6.95(1H,s),6.32(1H,s),4.06(2H,br s),3.58(1H,dd,J=8.5,6.2Hz),3.18(6H,m),2.88-2.66(2H,m),1.96-1.73(2H,m),1.32(9H,s),1.18(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度99%,m/z483[M+H]+
实施例17-O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体J和L-O-叔丁基丝氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.45(1H,s),9.40(1H,s),6.80(1H,s),6.33(1H,s),5.10(1H,t,J=5.6Hz),3.75-3.94(2H,m),3.30-3.51(3H,m),3.06(1H,sep,J=7.0Hz),2.80-2.99(2H,m),2.57-2.67(1H,m),1.44-1.98(12H,m),1.10(6H,d,J=9.1Hz),1.08(9H,s)
LC/MS:纯度100%,m/z491[M+H]+
实施例18-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体J和L-O-苄基丝氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),5.42-5.29(1H,m),4.34(1H,br s),4.29(2H,t,J=3.3Hz),4.08-4.01(2H,m),3.61-3.46(1H,m),3.18(1H,dt,J=6.8,13.8Hz),3.01(2H,t,J=13.0Hz),2.18(2H,br s),2.04-1.93(2H,m),1.93-1.60(8H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z435[M+H]+
实施例19-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸叔丁基酯
从中间体J和D-亮氨酸叔丁基酯盐酸盐制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.19-3.96(2H,m),3.27-2.91(4H,m),2.79-2.64(1H,m),1.99-1.66(4H,m),1.50(8H,s),1.46-1.21(5H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz),0.95(6H,dd,J=6.6,9.6Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z449[M+H]+
实施例20-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯
从中间体A和中间体B11制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.74(0.5H,s),10.63(0.5H,s),9.70(1H,s),7.05(1H,s),6.31(1H,s),4.96-5.14(1H,m),2.97-3.66(8H,m),2.05-2.35(1H,m),1.27-1.98(11H,m),1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),0.85(6H,t,J=6.7Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z447.25[M+H]+
实施例21-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯
阶段1-N-[(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]亮氨酸环戊基酯
向中间体C(0.194g,0.41mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)(0.240g,0.61mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.240g,1.13mmol)。所述混合物搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵(20mL)淬灭。所述混合物倾倒入乙酸乙酯(200mL)，并用饱和碳酸氢钠洗涤(2次25mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并且然后通过快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.211g,79%产率)。LC/MS:m/z653.25[M+H]+
阶段2-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯（实施例21）
向阶段2产物(0.211g,0.32mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入钯碳(0.194g,10%,0.18mmol,57%)。所述反应容器排空并且用氢填充两次，然后搅拌90分钟。所述烧瓶用氮气吹扫，加入硅藻土，然后所述化合物通过硅藻土垫过滤，再用乙酸乙酯(100mL,50mL)洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.151mg,99%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.26(1H,s),9.41(1H,s),6.80(1H,s),6.32(1H,s),5.09(1H,t,J=6.0Hz),3.85-4.05(2H,m),3.00-3.10(2H,m),2.77(2H,t,J=12.0Hz),2.38(1H,dd,J=6.9,11.4Hz),2.23(1H,dd,J=6.6,11.4Hz),1.50-1.91(12H,m),1.32(2H,t,J=6.9Hz),1.09(6H,d,J=6.9Hz),0.98-1.04(3H,m),0.86(3H,d,J=6.6Hz),0.83(3H,d,J=6.6Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z475.25[M+H]+
以与实施例21相似的方式制备下列化合物:
实施例22-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体C和L-丙氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.92(1H,s),6.33(1H,s),5.21(1H,m),4.12(2H,m),3.31(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.95(2H,t,J=12.6Hz),2.46(2H,m),1.75(12H,m),1.28(3H,d,J=6.9Hz),1.19(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z433[M+H]+
实施例23-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸环戊基酯
从中间体C和L-苯丙氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)7.24(5H,m),6.95(1H,s),6.33(1H,s),5.06(1H,m),4.15(2H,m),3.46(1H,t,J=6.3Hz),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.96(4H,m),2.45(2H,m),1.70(13H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z509[M+H]+
实施例24-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸叔丁基酯
从中间体C和L-亮氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.18(2H,m),3.33(1H,m),3.15(2H,m),2.95(2H,t,J=12.3Hz),2.44(2H,m),1.75(4H,m),1.49(9H,s),1.30(3H,m),1.18(6H,d,J=6.6Hz),0.94(6H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z463[M+H]+
实施例25–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯
从中间体C和L-苯丙氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.26(5H,m),6.95(1H,s),6.34(1H,s),4.16(2H,m),3.40(1H,m),3.33(1H,m),3.18(1H,pentent,J=6.9Hz),2.92(4H,m),2.46(2H,m),1.74(3H,m),1.36(9H,s),1.31(1H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z497[M+H]+
实施例26-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸叔丁基酯
从中间体C和L-丙氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.19(2H,m),3.33(2H,m),3.20(2H,m),2.96(2H,t,J=12.6Hz),2.46(2H,m),1.80(3H,m),1.49(9H,s),1.27(3H,d,J=7.2Hz),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z421[M+H]+
实施例27-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸叔丁基酯
从中间体C和D-亮氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.18(2H,m),3.33(1H,m),3.16(2H,m),2.95(2H,t,J=12.0Hz),2.46(2H,m),1.72(4H,m),1.50(9H,s),1.35(3H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz),0.93(6H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z463[M+H]+
实施例28-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸环戊基酯
从中间体C和D-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.95(1H,s),6.33(1H,s),5.21(1H,m),4.18(1H,m),3.33(1H,m),3.20(2H,m),2.95(2H,t,J=12.6Hz),2.42(2H,m),1.72(13H,m),1.50(2H,m),1.32(1H,m),1.21(6H,d,J=6.9Hz),0.91(6H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z475[M+H]+
实施例29-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸环戊基酯
从中间体C和L-缬氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),4.21(2H,m),3.92(1H,m),3.18(1H,pentet,J=6.6Hz),3.01(4H,m),2.37(1H,m),1.90(3H,m),1.35(2H,m),1.19(9H,m),1.08(3H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z393[M+H]+
实施例30–(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸环戊基酯
从中间体C和L-环己基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.35(1H,s),5.36(1H,m),4.22(2H,m),1.88(1H,s,d,J=3.9Hz),3.18(1H,pentet,J=6.9z),2.98(4H,m),2.10-1.70(18H,m),1.36(4H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz),1.02(2H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z501[M+H]+
实施例31–(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸叔丁基酯
从中间体C和L-环己基甘氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.95(1H,s),6.33(1H,s),4.18(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),3.95(3H,m),2.49(1H,m),2.38(1H,m),1.72(9H,m),1.50(9H,s),1.30(4H,m),1.22(6H,d,J=7.0Hz),0.90(2H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z489[M+H]+
实施例32–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体C和α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)9.50(1H,s),9.45(1H,m),8.91(1H,m),6.82(1H,s),6.35(1H,s),5.21(1H,m),3.23(1H,m),3.07(2H,m),2.85(4H,m),1.75(8H,m),1.48(6H,s),1.17(2H,m),1.11(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度90%,m/z447[M+H]+
实施例33-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体C和L-O-苄基丝氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.34(1H,s),5.34(1H,m),4.25(2H,m),4.14(1H,m),4.08(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),3.03(4H,m),2.09(1H,m),1.80(10H,m),1.43(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z447[M+H]+
实施例34-O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体C和L-O-叔丁基丝氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),5.22(1H,m),4.18(2H,m),3.64(2H,m),3.37(1H,m),3.32(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.96(2H,m),2.51(2H,m),1.77(9H,m),1.25(2H,m),1.18(15H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z505[M+H]+
实施例35-O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯
从中间体C和L-O-叔丁基丝氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.19(2H,m),3.60(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.95(3H,m),2.51(2H,m),1.81(3H,m),1.50(9H,s),1.27(2H,m),1.19(15H,m)。LC/MS:纯度,m/z493[M+H]+
实施例36-(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯
从中间体C和L-苯基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)7.36(5H,m),6.95(1H,s),6.33(1H,s),5.17(1H,m),4.33(1H,s),4.15(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.94(2H,t,J=11.1Hz),2.40(2H,m),1.88-1.40(11H,m),1.17(6H,d,J=6.9Hz),0.91(2H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z495[M+H]+
实施例37-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯
从中间体C和L-O-叔丁基丝氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.29(2H,m),3.74(3H,m),3.25(1H,t,J=5.1Hz),3.20(1H,pentet,J=6.6Hz),2.96(2H,t,J=12.6Hz),2.55(1H,m),2.49(1H,m),1.89(4H,m),1.50(9H,s),1.18(6H,d,J=6.6Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z437[M+H]+
实施例38-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-[2-(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]亮氨酸环戊基酯
向中间体D(0.245g,0.5mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)(0.398g,1.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.417g,1.97mmol)。所述混合物搅拌1小时，然后直接加载到硅胶柱，并用7:3乙酸乙酯:庚烷洗脱以生成所需产物(0.250g,75%产率)。LC/MS:m/z667.25[M+H]+
阶段2-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯（实施例38）
向阶段1产物(0.250g,0.37mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入钯碳(0.238g,10%,0.22mmol,60%)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物搅拌1小时，然后氮气吹扫。加入硅藻土，并且所述混合物通过硅藻土过滤，用额外的乙酸乙酯(100mL)洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(77.1mg,42%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.03(1H,s),6.42(1H,s),5.25(1H,t,J=5.8Hz),4.30(2H,d,J=13.3Hz),3.31(1H,t,J=7.3Hz),3.16(1H,sep,6.9Hz),2.92(2H,t,J=12.8Hz),2.53-2.74(2H,m),1.43-1.97(17H,m),1.20(6H,d,J=6.9Hz),0.94(3H,d,J=6.5Hz),0.92(3H,d,J=6.5Hz)
LC/MS:纯度98%,m/z489.25[M+H]+
以与实施例38相似的方式制备下列化合物
实施例39–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体D和L-丙氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),5.34(1H,m),4.17(2H,m),4.07(1H,m),3.19(3H,m),2.98(2H,t,J=12Hz),1.96(2H,m),1.93(11H,m),1.56(3H,d,J=7.2Hz),1.29(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z447.25[M+H]+
实施例40–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸环戊基酯
从中间体D和L-苯丙氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)7.44-7.17(5H,m),6.95(1H,s),6.34(1H,s),5.17,(1H,m),4.35-4.12(4H,m),3.46-3.35(1H,m),3.27-2.85(6H,m),1.93-1.21,(13H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度98.4%,m/z523[M+H]+
实施例41–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯
从中间体D和L-苯丙氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.46-7.21(5H,m),6.95(1H,s),6.34(1H,s),4.32-4.09(3H,m),3.27-2.88(6H,m),1.84-1.63(5H,m),1.34(9H,s),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度97.5%,m/z511[M+H]+
实施例42–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯
从中间体D和L-亮氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.95(1H,s),6.33(1H,s),4.17(2H,m),3.33(1H,m),3.28(1H,m),2.95(2H,t,J=12.6Hz),2.65(2H,m),1.74(4H,m),1.57(11H,m),1.44(4H,m),1.20(6H,d,J=9.0Hz),0.97(6H,m)。LC/MS:纯度96%,m/z477[M+H]+
实施例43–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸叔丁基酯
从中间体D和L-丙氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.17(2H,m),3.19(3H,m),2.95(2H,t,J=12.0Hz),2.60(2H,m),1.78(4H,m),1.50(9H,m),1.27(3H,d,J=6.9Hz),1.23(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z435[M+H]+
实施例44–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯
从中间体D和α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),5.26-5.39(1H,m),4.29(2H,br.s.),3.28(1H,br.s.),3.18(1H,dt,J=13.6,6.8Hz),3.03-3.12(2H,m),2.98(2H,t,J=12.4Hz),1.64-2.01(11H,m),1.59(6H,s),1.24-1.38(3H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz)
LC/MS:纯度97%,m/z461[M+H]+
实施例45–O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体D和L-O-叔丁基丝氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.04(1H,d,J=14.3Hz),6.45(1H,d,J=11Hz),5.28(1H,t,J=5.64Hz),4.41-4.21(2H,m),3.84-3.56(2H,m),3.16(1H,septet,J=6.78Hz),3.03-2.73(4H,m),2.07(1H,d,J=9.1Hz),1.95-1.52(12H,m),1.40-1.21(6H,m),1.17(9H,s)。LC/MS:纯度98%,m/z519.25[M+H]+
实施例46–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸环戊基酯
从中间体D和L-缬氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD)6.95(1H,s),6.34(1H,s),5.31-5.44(1H,m),4.08-4.35(2H,m),3.94(1H,d,J=3.8Hz),3.05-3.25(3H,m),2.96(2H,t,J=12.5Hz),2.26-2.42(1H,m),1.89-2.08(3H,m),1.61-1.88(8H,m),1.13-1.24(12H,m)和1.05(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度85%,m/z475[M+H]+
实施例47–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯
从中间体D和L-O-苄基丝氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD):6.96(1H,s),6.35(1H,s),5.33-5.24(1H,m),4.63-4.46(1H,m),4.27-4.13(1H,m),3.94-3.88(1H,m),3.83-3.77(1H,m),3.73(1H,t,J=4.1Hz),3.18(1H,septet,J=6.9Hz),3.05-2.82(4H,m),1.85-1.52(15H,m),1.19(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度96%,m/z463.25[M+H]+
实施例48–(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸环戊基酯
从中间体D和L-环己基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1H NMR:(300MHz,d3-MeOD)6.89(1H,s),6.28(1H,s),5.31(1H,t,J=5.7Hz),4.14(2H,d,J=12.3Hz),3.83(1H,d,J=3.8Hz),3.27(2H,quin,J=1.5Hz),3.13(1H,quin,J=6.8Hz),2.97-3.08(2H,m),2.90(2H,t,J=12.3Hz),1.84-2.00(3H,m),1.56-1.84(15H,m),1.16-1.39(5H,m),1.14(6H,d,J=7.0Hz),0.9-1.07(1H,m)。LC/MS:纯度95%,m/z515.25[M+H]+
实施例49–(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸叔丁基酯
从中间体D和L-环己基甘氨酸叔丁基酯制备。1H NMR:(300MHz,d3-MeOD)6.88(1H,s),6.35(1H,s),3.94-4.18(2H,m),3.58-3.72(2H,m),2.80-3.16(5H,m),1.54-1.96(11H,m),1.46(9H,s),1.13-1.32(4H,m),1.09(6H,d,J=6.8Hz),0.87-1.04(2H,m)。LC/MS:纯度95%,m/z503[M+H]+
实施例50–(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸叔丁基酯
从中间体D和L-苯基甘氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD):(4:7旋转异构体（rotamer）的混合物)7.43-7.28(5H,m),6.94(1H,s),6.32(1H,s),4.34(1H,br s),3.18(1H,septet,J=6.9Hz),2.93(2H,t,J=13.1Hz),2.69-2.54(2H,m),1.79-1.46(9H,m),1.41(旋转异构体（Rotamer）A,9H,s),1.40(旋转异构体B,9H,s),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z497.25[M+H]+
实施例51–(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯
从中间体D和L-苯基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(tosylate)制备。1HNMR(300MHz,d3-MeOD),7.45-7.25(5H,m),6.94(1H,s),6.32(1H,s),5.24-5.11(2H,m),4.42(1H,s),4.23-409(1H,m),3.18(1H,septet,J=6.9Hz),3.01-2.88(2H,m),2.71-2.53(2H,m),1.81-1.53(15H,m),1.18(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z509.25[M+H]+
实施例52–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯
从中间体D和L-O-苄基丝氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s);6.35(1H,s);4.53-4.47(1H,m);4.32-4.15(2H,m);3.18(1H,septet,J=6.9Hz);3.10-2.88(2H,m);2.40-2.24(2H,m);1.94-1.76(2H,m);1.61-1.55(2H,m);1.50(9H,s);1.47-1.30(5H,m);1.18(6H,d,J=6.9Hz)
LC/MS:纯度99%,m/z541.25[M+H]+
实施例53–O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯
从中间体D和L-叔丁基丝氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD):6.96(1H,s);6.34(1H,s);4.56-4.40(1H,m);4.28-4.13(2H,m);3.69-3.60(1H,m);3.18(1H,septet,J=6.9Hz);2.95(2H,t,J=11.7Hz);2.81-2.61(1H,m);1.81-1.72(2H,m);1.50(9H,s);1.32-1.23(8H,m);1.20(9H,s);1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度97%,m/z507.25[M+H]+
实施例54–N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-[(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]亮氨酸环戊基酯
向中间体E(0.120g,0.24mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.120g,0.32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.152g,0.71mmol)。所述混合物室温搅拌90分钟，然后倾倒入二氯甲烷(50mL)/饱和氯化铵(25mL)的混合物中。所述产物用二氯甲烷(2次50mL)提取，然后所合并的提取物经干燥(MgSO4)、浓缩并用快速柱色谱(SiO2,96:4二氯甲烷:甲醇)纯化以生成所需产物(0.082g,50%产率)。LC/MS:m/z506.25[M+H]+
阶段2–N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯（实施例54）
向阶段1产物(0.082g,0.12mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.302g,2.18mmol)和钯碳(0.108g,0.10mmol)。所述反应容器排空并且用氢填充两次，并且然后搅拌2小时。所述反应容器然后氮气冲洗，通过硅藻土过滤，再用乙酸乙酯(50mL)洗涤。所述有机部分浓缩以生成所需产物(0.055g,91%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.29-7.42(2H,m),7.11-7.23(3H,m),5.13-5.21(1H,m),4.88-5.04(4H,m),3.73(1H,d,J=12.6Hz),3.55(1H,d,J=12.7Hz),3.08-3.22(2H,m),1.44-1.89(10H,m),1.35-1.44(2H,m),1.18(6H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,dd,J=1.1,6.6Hz),0.78(3H,dd,J=1.6,6.5Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z509.25[M+H]+
以与实施例54相似的方式制备下列化合物
实施例55-N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯
从中间体E和α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.43(1H,s),7.31(1H,s),5.23-5.31(1H,m),4.97-5.11(6H,m),3.66(2H,br s),3.51(1H,s),3.15-3.26(1H,m),1.50-2.07(9H,m),1.39(6H,s),1.30(3H,s),1.27(3H,s)。LC/MS:纯度>98%,m/z481.25[M+H]+
实施例56-N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体E和L-丙氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)8.44(1H,br s),4.99(2H,quin,J=6.4Hz),4.02(2H,m),1.39(6H,d,J=8.7Hz),1.21-1.27(12H,m)。LC/MS:纯度>98%,m/z455.25[M+H]+
实施例57-N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸乙酯
从中间体E和L-丙氨酸乙酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.31(1H,s),7.11-7.22(3H,m),6.02(1H,s),4.78-5.03(4H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),3.67(2H,ABq,J=12.4Hz),3.37(1H,q,J=7.0Hz),3.12(1H,sep,J=6.9Hz),1.28(3H,d,J=7.0Hz),1.23(3H,t,J=8.0Hz),1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.17(3H,d,J=7.5Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z427.25[M+H]+
实施例58-N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸丙-2-基酯
从中间体E和L-丙氨酸异丙基酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)11.49(1H,s),7.46(1H,s),7.15-7.30(3H,m),6.30(1H,s),4.99-5.16(4H,m),3.76(2H,ABq,J=12.6Hz),3.36(1H,q,J=7.1Hz),3.20(1H,sep,J=6.9Hz),1.34(3H,d,J=7.1Hz),1.25-1.33(9H,m)。LC/MS:纯度>98%,m/z441.25[M+H]+
实施例59-N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯
从中间体E和L-丙氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.20-7.35(4H,m),6.20(1H,s),5.35(1H,t,J=5.5Hz),4.70-5.00(4H,m),4.15(2H,ABq,J=13.3Hz),3.71-3.80(1H,m),3.75(1H,q,J=7.0Hz),3.18(1H,sep,J=6.1Hz),1.57-2.03(8H,m),1.26(3H,d,J=7.0Hz),1.25(3H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z467.25[M+H]+
实施例60–1-{[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯
从中间体E和环亮氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.08(1H,br s),9.66(1H,br s),9.38-9.54(2H,m),7.32-7.55(3H,m),7.05(1H,s),6.41(1H,s),5.20-5.29(1H,m),4.82(4H,m),4.14(2H,m),3.10(1H,sep,J=6.8Hz),1.55-2.29(16H,m),1.14(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z507.25[M+H]+
实施例61–N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-[2-(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]亮氨酸环戊基酯
向中间体F(0.165g,0.32mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.197g,0.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.151g,0.71mmol)。所述混合物搅拌90分钟，然后加入饱和氯化铵(20mL)淬灭。所述产物用二氯甲烷(3次100mL)提取，并且所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)、浓缩并用快速柱色谱(SiO2,乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.089g,53%产率)。LC/MS:m/z701.25[M+H]+
阶段2–N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯（实施例61）
向阶段1产物(0.089g,0.16mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入碳酸钾(0.215g,1.55mmol)和钯碳(0.079g,10%,0.07mmol,46%)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物搅拌18小时，然后用氮气吹扫并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤和浓缩以生成所需产物(0.035g,41%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.43(1H,s),7.05-7.20(3H,m),6.33(1H,s),5.23(1H,t,J=5.4Hz),4.95-5.11(4H,m),3.21-3.28(2H,m),2.45-2.81(3H,m),1.56-1.94(11H,m),1.48(2H,t,J=6.1Hz),1.27(6H,d,J=6.8Hz),0.91(6H,t,J=7.2Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z523.25[M+H]+
以与实施例61相似的方式制备下列化合物
实施例62–N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯
从中间体F和L-亮氨酸叔丁基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.31-7.12(4H,m),6.38(1H,s),3.24-3.04(2H,m),2.90-2.69(4H,m),1.76-1.56(1H,m),1.45(9H,s),1.23(6H,d,J=7.0Hz),0.93(6H,dd,J=10.9,6.6Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z511[M+H]+
实施例63–1-{[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯
从中间体F和环亮氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.99-7.20(4H,m),6.26(1H,s)5.01(1H,t,J=5.7Hz),3.38-3.67(3H,m),3.09(1H,sep,J=6.8Hz),2.57-2.75(4H,m),1.37-2.15(16H,m),1.10(6H,d,J=6.9Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z521.25[M+H]+
实施例64–N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-[3-(2-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]亮氨酸环戊基酯
向中间体G(0.160g,0.3mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.163g,0.44mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g,0.88mmol)。所述混合物搅拌90分钟，然后加入饱和氯化铵(20mL)淬灭。所述产物用二氯甲烷(3次100mL)提取，并且所合并的有机提取物经干燥(MgSO4)、浓缩并用快速柱色谱(SiO2,乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.077g,48%产率)。LC/MS:m/z715.25[M+H]+
阶段2–N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸环戊基酯（实施例64）
向阶段1产物(0.070g,0.14mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入碳酸钾(0.208g,1.53mmol)和钯碳(0.069g,10%,0.07mmol,50%)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物搅拌18小时，然后用氮气吹扫并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤和浓缩以生成所需产物(0.054g,71%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.42(1H,s),7.10-7.28(3H,m),6.27(1H,s),5.22(1H,t,J=5.7Hz),4.94-5.12(4H,m),3.20-3.35(1H,m),2.74-2.93(4H,m),1.43-1.96(11H,m),1.26(6H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,d,J=6.5Hz),0.88(3H,d,J=6.5Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z537.25[M+H]+
以与实施例64相似的方式制备下列化合物
实施例65–1-{[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯
从中间体G和环亮氨酸环戊基酯制备。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.35-7.14(5H,m),5.35-5.22(1H,m),3.25-3.15,(1H,m),3.00(2H,t),2.78(2H,t),2.37-2.20(2H,m),2.11-1.80(10H,m),1.69(6H,br.s.),1.22(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z535[M+H]+
实施例66–N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苄基}-L-亮氨酸环戊基酯
向3-(溴甲基)-苯甲醛(0.513g,2.57mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(1.29g,3.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g,6.46mmol)。所述混合物室温搅拌30分钟，然后倾倒入乙酸乙酯(200mL)中。所述有机提取物用饱和氯化铵(2次50mL)和水(50mL)洗涤。所述有机提取物随后干燥(MgSO4)和浓缩。所述残留物溶解在乙醇(30mL)中，并且加入盐酸甲胺(4.17g,61.7mmol)，然后是碳酸氢钠(4.32g,51mmol)。所述混合物室温搅拌18小时，然后真空浓缩，直接加载到硅胶柱，并用95:5二氯甲烷:甲醇洗脱以生成所需产物(0.130g,15%产率)。LC/MS:m/z333.25[M+H]+
阶段2-N-(3-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯
向阶段1产物(0.130g,0.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基胺(0.20mL,1.43mmol)、中间体A(0.100g,0.26mmol)和HATU(0.190g,0.50mmol)。所述溶液室温搅拌1小时，然后直接加载到硅胶柱，并用二氯甲烷:甲醇洗脱以生成所需产物(0.094g,33%产率)。LC/MS:m/z689.25[M+H]+
阶段3-N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯（实施例66）
向阶段2产物(0.094g,0.14mmol)溶液中加入碳酸钾(0.268g,1.94mmol)和钯碳(0.095g,10%碳,0.09mmol)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物室温搅拌过夜，然后所述烧瓶用氮气冲洗，并加入硅藻土。所述混合物通过硅藻土塞过滤，并且所述浓缩滤液由反相HPLC纯化以生成所需产物(0.001g,3%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.62(1H,s),9.50(2H,br s),7.27-7.50(4H,m),6.90(1H,s),6.37(1H,s),5.20(1H,t,J=5.25Hz),4.57(2H,s),4.05-4.27(2H,m),3.88-4.03(1H,m),3.05(1H,sep,J=6.9Hz),2.82(3H,s),1.54-1.92(11H,m),1.07(6H,d,J=7.0Hz),0.90(6H,d,J=6.0Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z511.25[M+H]+
实施例67-N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯
阶段1–N-[3-(溴甲基)苄基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯
向3-(溴甲基)-苯甲醛(0.503g,2.52mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯(0.893g,5.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.47g,6.9mmol)。所述混合物室温下搅拌3小时，然后倾倒入乙酸乙酯(200mL)中，并用饱和氯化铵溶液洗涤(3次50mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,7:3庚烷:乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.350g,39%产率)。LC/MS:m/z354/356[M+H]+
阶段2-2-甲基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苄基}-丙氨酸环戊基酯
向阶段1产物(0.350g,1.01mmol)中加入含甲基氨基的甲醇(25mL,8M溶液,200mmol)。所述溶液室温下搅拌24小时，然后倾倒入乙酸乙酯(350mL)中，并用水洗涤(4次50mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,9:1二氯甲烷:甲醇然后4:1二氯甲烷:甲醇)纯化以生成所需产物(0.096g,31%产率)。LC/MS:m/z305.25[M+H]+
阶段3-N-(3-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(亚丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)2-甲基丙氨酸环戊基酯
向阶段2产物(0.096g,0.31mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1mL,5.7mmol)、中间体A(0.118g,0.31mmol)和HATU(0.180g,0.47mmol)。所述溶液室温搅拌1小时，然后直接加载到硅胶柱，并用1:1庚烷:乙酸乙酯洗脱以生成所需产物(0.167g,81%产物)。LC/MS:m/z661.25[M+H]+
阶段4-N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯（实施例67）
向阶段3产物(0.096g,0.14mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.195g,1.4mmol)和钯碳(0.202g,10%,0.19mmol)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物室温搅拌24小时，然后用氮气吹扫。加入硅藻土并且所述混合物通过硅藻土塞过滤。浓缩所述滤液并且通过快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.009g,14%产率)。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.19-7.40(4H,m),7.02(1H,s),6.35(1H,s),5.20(1H,m),4.66(2H,m),3.63(2H,s),3.16(1H,sep,J=6.9Hz),2.96(3H,s),1.56-1.98(8H,m),1.35(6H,s),1.12(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z483.25[M+H]+
实施例68-1-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯
阶段1–1-{[3-(溴甲基)苄基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯
向3-(溴甲基)-苯甲醛(0.467g,2.44mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入环亮氨酸环戊基酯(0.802g,4.06mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g,5.56mmol)。所述混合物室温下搅拌3小时，然后倾倒入乙酸乙酯(200mL)中，并用饱和氯化铵溶液洗涤(3次50mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,7:3庚烷:乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.568g,61%产率)。LC/MS:m/z380/382[M+H]+
阶段2-1-({3-[(甲基氨基)甲基]苄基}氨基)环戊烷羧酸环戊基酯
向阶段1产物(0.568g,1.49mmol)中加入含甲基氨基的甲醇(25mL,8M溶液,200mmol)。所述溶液室温下搅拌24小时，然后倾倒入乙酸乙酯(350mL)中，并用水洗涤(4次50mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,9:1二氯甲烷:甲醇然后4:1二氯甲烷:甲醇)纯化以生成所需产物(0.173g,17%产率)。LC/MS:m/z331.25[M+H]+
阶段3-1-[(3-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯
向阶段2产物(0.173g,0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1mL,5.7mmol)、中间体A(0.142g,0.38mmol)和HATU(0.206g,0.54mmol)。所述溶液室温搅拌1小时，然后直接加载到硅胶柱，并用1:1庚烷:乙酸乙酯洗脱以生成所需产物(0.243g,78%产率)。LC/MS:m/z687.25[M+H]+
阶段4-1-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯（实施例68）
向阶段3产物(0.243g,0.35mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.353g,2.55mmol)和钯碳(0.213g,10%,0.2mmol)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物室温搅拌24小时，然后用氮气吹扫。加入硅藻土并且所述混合物通过硅藻土塞过滤。浓缩所述滤液并且通过快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.016g,9%产率)。1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.19-7.36(4H,m),7.02(1H,s),6.35(1H,s),5.21(1H,m),4.66(2H,s),1.87(2H,s),3.16(1H,sep,J=6.9Hz),2.03-2.15(2H,m),1.58-1.98(14H,m),1.12(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z509.25[M+H]+
实施例69-(2S)-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯
阶段1-(2S)-[(3-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯
向中间体H(0.128g,0.25mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-苯基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.199g,0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠。所述溶液室温搅拌90分钟，然后直接加载到硅胶柱，并用7:3乙酸乙酯:庚烷洗脱以生成所需产物(0.154g,86%产率)。LC/MS:m/z709.25[M+H]+
阶段2-(2S)-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯（实施例69）
向阶段1产物(0.154g,0.22mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.125g,0.90mmol)和钯碳(0.118g,10%,0.11mmol)。所述反应容器排空并且用氢填充两次，并且搅拌3小时。所述混合物用氮气吹扫，加入硅藻土并且所述混合物通过硅藻土过滤，用额外的乙酸乙酯(50mL)洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.056g,47%产率)。1H NMR (300 MHz,d6-DMSO)9.62(1H,br s),9.47(1H,br s),7.07-7.38(9H,m),6.85(1H,s),6.36(1H,s),5.00-5.08(1H,m),4.52(2H,s),4,24(1H,d,J=8.8Hz),3.62(2H,d,J=5.3Hz),2.91-3.09(2H,m),2.81(3H,s),1.28-1.83(8H,m),1.03(6H,d,J=6.6Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z531.25[M+H]+
实施例70–N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1–N-[4-(溴甲基)苄基]-L-亮氨酸环戊基酯
向4-(溴甲基)-苯甲醛(0.940g,4.72mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(2.40g,6.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.53g,11.9mmol)。所述反应混合物搅拌1小时，然后倾倒入乙酸乙酯(300mL)中。所述有机部分用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL,3次50mL)，然后干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,梯度0-3%甲醇-二氯甲烷)纯化以生成所需产物(1.504g,83%产率)。LC/MS:m/z382/384[M+H]+
阶段2-N-{4-[(甲基氨基)甲基]苄基}-L-亮氨酸环戊基酯
向阶段1产物(1.504g,3.9mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入盐酸甲胺(1.98g,29mmol)和碳酸氢钠(1.69g,20.1mmol)。所述混合物室温搅拌过夜，真空浓缩，且直接加载到硅胶柱，并用1:9甲醇:二氯甲烷洗脱以生成所需产物(0.120g,9.2%产率)。LC/MS:m/z333.25[M+H]+
阶段3-N-(4-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯
向中间体A(0.138g,0.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入阶段2产物(0.120g,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1mL,5mmol)、HOBt(0.010g,0.074mmol)和EDCI(0.094g,0.49mmol)。所述溶液室温搅拌过夜，然后直接加载到硅胶柱，并用2:98甲醇:二氯甲烷洗脱以生成所需产物(0.164g,64%产率)。LC/MS:m/z689.25[M+H]+
阶段4-N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯（实施例70）
向阶段3产物(0.081g,0.12mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.057g,0.41mmol)和钯碳(0.046g,0.04mmol)。所述反应容器排空并且用氢填充两次，并且搅拌90分钟。所述反应用氮气吹扫，通过硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.040g,66%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.24(2H,d,J=8.1Hz),7.09(1H,s),6.36(1H,s),5.23-5.30(1H,m),3.84(1H,d,J=12.8Hz),3.67(1H,d,J=12.8Hz),3.30(1H,t,J=7.3Hz),3.30-3.20(4H,m),1.57-1.99(9H,m),1.50(2H,t,J=7.1Hz),0.97(6H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz),0.86(3H,d,J=6.6Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z511.25[M+H]+
实施例71–(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯的制备
阶段1-(2S)-[(4-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯
向中间体I(0.108g,0.21mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-苯基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.138g,0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.183g,0.86mmol)。所述混合物室温搅拌直至消耗全部的中间体I，然后倾倒入乙酸乙酯中，并用饱和氯化铵(3次50mL)洗涤。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,7:3庚烷:乙酸乙酯到1:1庚烷:乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.221g,100%产率)。LC/MS:m/z709.25[M+H]+
阶段2-(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯（实施例71）
向阶段1产物(0.221g,0.31mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.140g,1.01mmol)和钯碳(0.140g,10%,0.13mmol)。反应容器排空并用氢填充，然后室温下搅拌过夜。所述反应用氮气吹扫，加入硅藻土并且所述混合物通过硅藻土塞过滤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.035g,21%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.23-7.43(10H,m),7.09(1H,s),6.34(1H,s),5.21(1H,m),4.72(2H,s),4.36(1H,s),3.77(2H,s),3.08(3H,s),3.06(1H,sep,J=6.9Hz),1.43-1.92(9H,m),0.98(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:m/z531.25[M+H]+
以与实施例71相似的方式制备下列化合物
实施例72-N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯
从中间体I和α,α-二甲基甘氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.20-7.42(4H,m),7.06-7.12(1H,m),6.28(1H,s),5.28(1H,m),4.70(2H,m),3.66,(1H,m),3.03-3.08(4H,m),1.59-2.02(8H,m),1.35(6H,s),0.97(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z482.35[M+H]+
实施例73-N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯的制备
阶段1–2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙醇
向4-(溴甲基)-苯基乙酸(0.586g,2.36mmol)的甲苯/四氢呋喃(10mL/8mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚(4.5mL,45mmol硼烷)。所述混合物室温搅拌1小时，然后小心加入水(50mL)淬灭。所述化合物倾倒入乙酸乙酯(250mL)，并用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。干燥有机部分(MgSO4)，并浓缩。向获得的残留物加入含甲胺的甲醇(20mL,8M溶液,160mmol)。所述溶液室温下搅拌15分钟，然后真空下浓缩并且不需进一步纯化就可使用。LC/MS:m/z166[M+H]+
阶段2-2,4-双(苄氧基)-N-[4-(2-羟基乙基)苄基]-N-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺
向含阶段1所得产物(～2mmol)的二氯甲烷(40mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(5mL,28.7mmol)、中间体A(1.01g,2.7mmol)和HATU(1.08g,2.84mmol)。所述混合物室温搅拌18小时，然后倾倒入乙酸乙酯(300mL)中。所述有机提取物用2M HCl溶液(3次50mL)和1M氢氧化钠溶液(50mL)洗涤。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,1:1庚烷:乙酸乙酯)纯化以生成所需产物(0.712g,58%产率(2步))。LC/MS:m/z522.25[M+H]+
阶段3-N-[2-(4-{[{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯
向含阶段2产物(0.163g,0.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.196g,0.46mmol)。所述反应搅拌30分钟，然后通过加入1:1饱和碳酸氢钠:饱和硫代硫酸钠(10mL)淬灭。搅拌5分钟后，所述混合物用二氯甲烷(2次100mL)提取，并且所合并的提取物经干燥(MgSO4)和浓缩。向含所得残留物(粗制醛)的二氯乙烷(10mL)中加入α,α二甲基甘氨酸环戊基酯(0.260g,0.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.215g,1.01mmol)。所述混合物搅拌1小时，然后用饱和氯化铵(50mL)淬灭。所述产物用乙酸乙酯(2次100mL)提取并且所合并的提取物经干燥(MgSO4)、浓缩并用快速柱色谱(SiO2,3:1乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.077g,37%产率)。LC/MS:m/z675.25[M+H]+
阶段4-N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯（实施例73）
向阶段3产物(0.077g,0.11mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.201g,1.45mmol)和钯碳(0.023g,10%,0.02mmol)。所述反应容器排空并且用氢填充两次，然后搅拌过夜。用氮气吹扫后，加入第二部分的钯碳(0.075g,0.06mmol)，并且所述烧瓶排空和用氢气填充。1小时后，所述反应容器用氮气吹扫并且所述混合物通过硅藻土过滤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.051g,94%产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.20-7.35(4H,m),7.09-7.14(1H,m),6.40-6.47(1H,m),5.17-5.25(1H,m),4.67-4.75(1H,m),2.75-3.13(7H,m),1.23-1.94(17H,m),0.93-1.05(6H,m)。LC/MS:纯度>98%,m/z497.25[M+H]+
实施例74-N-{[(2R)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基][(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮
向中间体A(0.342g,0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入含(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(1.00g,10mmol)的二氯甲烷(3mL)，然后是三乙胺(1mL,7.1mmol)和EDCI(0.660g,3.43mmol)。所述混合物室温搅拌24小时，然后倾倒入乙酸乙酯(200mL)中。所述有机层用1M HCl溶液(4次50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩和不需进一步纯化就可使用(0.344g,83%产率)。LC/MS:m/z458.25[M+H]+
阶段2-N-{[(2R)-1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯
向阶段1产物(0.277g,0.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.370g,0.87mmol)。所述反应室温搅拌30分钟，然后通过加入1:1饱和碳酸氢钠:硫代硫酸钠(20mL)淬灭。所述混合物搅拌10分钟，然后倾倒入乙酸乙酯(100mL)中，并用水洗涤(2次50mL)。干燥有机部分(MgSO4)，并浓缩。向所得残留物(粗制醛)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(0.465g,1.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.568g,2.7mmol)。所述混合物搅拌1小时，然后倾倒入1:1饱和氯化铵溶液:二氯甲烷中。所述产物用二氯甲烷(100mL)提取并且所合并的提取物经干燥(MgSO4)、浓缩并用快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成所需产物(0.047g,12%产率)。LC/MS:m/z639.25[M+H]+
阶段3-N-{[(2R)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯（实施例74）
向阶段2产物(0.047g,0.07mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入钯碳(0.023g,10%碳,0.03mmol)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述反应混合物搅拌30分，然后再加入钯碳(0.075g,0.06mmol)。所述混合物搅拌30分钟，所述反应用氮气吹扫，加入硅藻土并且所述反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.006g,17%产率)，加入水然后冻干过夜。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.76(1H,br s),9.95(1H,br s),7.29(1H,s),6.62(1H,s),5.37(1H,s),4.30-4.44(1H,m),3.59-3.83(5H,m),3.30-3.47(2H,m),1.50-2.30(1H,m),1.32-1.50(6H,m),1.06-1.22(6H,m)。LC/MS:纯度>98%,m/z461.25[M+H]+
实施例75-N-{[(2S)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯的制备
实施例75以与实施例74相似的方式从(S)-1-吡咯烷-2-基-甲醇和中间体A开始制备。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.04(1H,br s),9.75(1H,br s),9.39(1H,br s),7.00(1H,s),6.37(1H,s),5.23(1H,t,J=5.64Hz),4.34(1H,br s),4.08(1H,br s),3.37-3.53(2H,m),3.05-3.11(2H,m),1.52-2.19(15H,m),1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.92(6H,d,J=5.2Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z461.25[M+H]+
实施例76-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-吡咯烷-3-基-D-亮氨酸环戊基酯二盐酸盐
向N-Boc-3-3-吡咯烷酮(0.382g,4.76mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入L-亮氨酸环戊基酯甲苯磺酸酯/盐(1.96g,5.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g,12.5mmol)。所述混合物室温下搅拌3小时，然后倾倒入乙酸乙酯(150mL)中，并用饱和氯化铵(50mL)淬灭。所述有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(3次30mL)，然后干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以生成N-Boc保护的产物。此材料溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入HCl(20mL,4M二噁烷溶液,80mmol)(2次10mL批料，间隔5分钟)。所述混合物室温搅拌1小时，然后加入二乙醚(100mL)。所述沉淀通过过滤收集，再用二乙醚(50mL)洗涤，然后真空下干燥以生成所需双HCl盐产物(0.855g,52%产率)。LC/MS:m/z269.25[M+H]+
阶段2–N-(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯
向中间体A(0.823g,2.2mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液加入三乙胺(2mL,19.7mmol)、阶段1的产物(0.816g,2.39mmol)和EDCI(3.11g,15.8mmol)。所述混合物搅拌16小时，倾倒入乙酸乙酯(150mL)并用水洗涤(4次50mL)。所述有机部分经干燥(MgSO4)，浓缩并用快速柱色谱(SiO2,7:3乙酸乙酯:庚烷)纯化以产生所需产物(0.755g,55%产率)。LC/MS:m/z625.25[M+H]+
阶段3-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯（实施例76）
向阶段2产物(0.755g,1.2mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中加入钯碳(0.180g,10%,0.17mmol)。所述反应容器排空并用氢气填充两次。所述混合物搅拌3小时，所述反应容器用氮气吹扫，并且加入第二部分的钯碳(0.212g,10%,0.2mmol)。所述混合物再搅拌1小时，然后反应容器用氮气吹扫，并且所述反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(150mL)洗涤。所述滤液浓缩以生成所需产物(0.493g,92%产率)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.74(0.5H,s),10.63(0.5H,s),9.70(1H,s),7.05(1H,s),6.31(1H,s),4.96-5.14(1H,m),2.97-3.66(8H,m),2.05-2.35(1H,m),1.27-1.98(11H,m),1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.12(3H,d,J=6.9Hz),0.85(6H,t,J=6.7Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z447.25[M+H]+
从相应烷基酯中制备羧酸的通用方法
方法A：
向环戊基酯的乙醇溶液中加入50%氢氧化钠溶液。所述混合物室温搅拌直至消耗所有的起始材料。所述混合物用HCl(1M溶液)中和，并用乙酸乙酯提取以生成通过反相HPLC纯化的所需产物。
方法B：
向环戊基酯的甲醇溶液中加入2M氢氧化钠溶液。所述混合物室温搅拌直至消耗所有的起始材料。所述混合物用HCl(1M溶液)中和，并用乙酸乙酯提取以生成通过反相HPLC纯化的所需产物。
方法C：
向环戊基酯的THF溶液加入三甲基硅烷醇酸钾。所述混合物搅拌2小时。所述混合物浓缩并用反相HPLC纯化以生成所需产物。
方法D
向环戊基酯的甲醇溶液中加入1M氢氧化钠溶液。所述混合物室温搅拌直至消耗所有的起始材料。所述混合物用HCl(1M溶液)中和，乙酸乙酯提取并且通过反相HPLC纯化生成所需产物。
方法E
向叔丁基酯的DCM溶液加入HCl(4M二噁烷溶液)。所述混合物35°C搅拌48小时，然后真空浓缩并且通过反相HPLC纯化以生成所需产物。
实施例77–N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸
方法A–从实施例70制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.65(1H,br s),9.54(1H,br s),7.49(2H,d,J=7.8Hz),7.33(2H,d,J=7.6Hz),6.87(1H,s),6.42(1H,s),4.57(2H,br s),4.12(2H,q,J=7.4Hz),3.67-3.78(1H,m),2.99-3.12(1H,m),2.79(3H,s),1.62-1.82(3H,m),1.08(6H,d,J=6.9Hz),0.88(6H,app t,J=4.5Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z433.25[M+H]+
实施例78–N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸
方法A–从实施例54制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.07(1H,br s),9.65(1H,br s),7.31-7.51(4H,m),7.04(1H,s),4.79(4H,m),3.99-4.11(2H,m),1.46-1.57(2H,m),1.13(6H,d,J=6.9Hz),0.87(6H,app t,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z441.25[M+H]+
实施例79–N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸
方法A–从实施例55制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.35(3H,br s),7.05(1H,s),6.27(1H,s),4.08-4.87(4H,m),4.12(2H,s),3.10(1H,sep,J=6.8Hz),1.58(6H,s),1.10(6H,d,J=7.0Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z413.25[M+H]+
实施例80–N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸
方法A–从实施例64制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.07-7.34(4H,m),6.39(1H,s),4.66-4.79(4H,m),3.06-3.11(2H,m),2.55-2.89(3H,m),1.70-1.88(2H,m),1.31-1.59(3H,m),1.13(6H,d,J=6.9Hz),0.86(6H,t,J=7.2Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z469.25[M+H]+
实施例81–N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸
方法A–从实施例61制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.07-7.31(4H,m),6.41(1H,s),4.64-4.80(4H,m),3.00-3.13(2H,m),2.70-2.92(3H,m),1.68-1.82(1H,m),1.28-1.51(3H,m),1.12(6H,d,J=6.9Hz),0.85(6H,t,J=6.6Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z455.25[M+H]+
实施例82–N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸
方法A–从实施例56制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.37-7.60(3H,m),7.17(1H,s),6.39(1H,s),.4.94(4H,s),4.28(2H,ABq,J=12.8Hz),4.08(1H,q,J=9.5Hz),3.21(1H,sep,J=6.8Hz),1.63(3H,d,J=7.1Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z399.25[M+H]+
实施例83–1-{[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸
方法A–从实施例60制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.02-7.52(4H,m),6.44(1H,s),5.00-5.10(2H,m),4.75(4H,s),3.09(1H,sep,J=6.6Hz),1.40-1.80(8H,m),1.13(6H,d,J=6.9Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z439.25[M+H]+
实施例84–N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸
方法A–从实施例66制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.46(1H,br s),7.06-7.30(4H,m),6.83(1H,s),6.39(1H,s),4.33(1H,d,J=13.4Hz),3.72(1H,d,J=12.5Hz),3.39(2H,d,J=12.4Hz),3.05(1H,sep.J=6.5Hz),2.75(3H,s),1.82(3H,s),1.09(6H,d,J=6.9Hz),0.76(6H,d,J=5.5Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z443.25[M+H]+
实施例85–(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸
方法A–从实施例71制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.63(1H,s),9.52(1H,s),7.24-7.54(9H,m),6.87(1H,s),6.37(1H,s),4.74(1H,s),4,55(2H,s),4.94(2H,ABq,J=13,3Hz),3.05(1H,sep,J=6.8Hz),2.79(3H,s),1.07(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z463.25[M+H]+
实施例86–N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸
方法A–从实施例72制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.61(1H,s),9.50(1H,s),9.18(1H,br s),7.46(2H,d,J=8.2Hz),7.36(2H,d,J=7.6Hz),6.88(1H,s),6.38(1H,s),4.57(2H,s),4.11(2H,s),3.06(1H,sep,J=6.9Hz),2.80(3H,s),1.55(6H,s),1.09(6H,d,J=6.9Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z415.25[M+H]+
实施例87–N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸
方法B–从实施例67制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.43-7.52(4H,m),7.01(1H,s),6.37(1H,s),4.72(2H,s),4.10(2H,s),3.17(1H,sep,J=6.9Hz),3.04(3H,s),1.57(6H,s),1,14(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z415.25[M+H]+
实施例88-1-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸
方法B–从实施例68制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.41-7.52(4H,m),7.01(1H,s),6.37(1H,s),4.72(2H,s),4.14(2H,s),3.19(1H,sep,J=6.9Hz),2.98(3H,s),1.75-1.94(8H,m),1.15(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z441.25[M+H]+
实施例89–(2S)-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸
方法B–从实施例69制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.33-7.54(9H,m),7.00(1H,s),6.36(1H,s),4.70(2H,br s),4.53(1H,s),4.14(2H,ABq,J=15.8Hz),3.17(1H,sep,J=6.9Hz),1.15(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z463.25[M+H]+
实施例90–1-{[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸
方法A–从实施例65制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.07(1H,br s),9.61(1H,br s),7.11-7.33(3H,m),7.04(1H,s),6.39(1H,s),4.74(4H,br s),3.19-3.44(4H,m),3.09(1H,sep,J=6.9Hz),2.59-2.76(2H,m),1.78-2.06(4H,m),1.64(4H,m),1.13(6H,d,J=6.9Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z467.25[M+H]+
实施例91–N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸
方法A–从实施例73制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.10-7.23(3H,m),m6.84(1H,s),6.36(1H,s),4.45-4.56(2H,m),3.04(1H,sep,J=6.7Hz),2.77-2.85(2H,m),2.79(3H,s),1.78-1.83(2H,m),1.22-1.24(6H,m),1.06(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z429.25[M+H]+
实施例92–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸
方法C–从实施例39制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)ppm,6.95(1H,s),6.34(1H,s),4.35(2H,m),3.19(1H,m),3.05(1H,m),2.97(4H,m),2.00(5H,m),1.49(3H,d,J=7.2Hz),1.34(2H,m),1.26(6H,d,J=4.8Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z379[M+H]+
实施例93–1-{[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸
方法B–从实施例63制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.45-7.12(4H,m),6.38(1H,s),3.11-2.98(2H,m),2.43-2.25(2H,m),2.08-1.80(8H,m),1.22(6H,d,J=7.0Hz)
LC/MS:纯度>98%,m/z453[M+H]+
实施例94–N-{[(2S)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸
方法B–从实施例75制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.70(1H,br s),6.99(1H,s),6.37(1H,s),5.23(1H,t,J=5.6Hz),4.33(1H,m),4.01(1H,m),3.21-3.56(4H,m),3.10(1H,sep,J=6.9Hz),1.62-2.20(8H,m),1.12(3H,d,J=6.9Hz),1.11(3H,d,J=6.9Hz),0.93(6H,d,J=6.3Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z393.25[M+H]+
实施例95–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸
方法B–从实施例76制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)10.35(1H,br s),9.75(1H,s),9.24(1H,br s),7.02(1H,s),6.36(1H,s),3.45-4.0(6H,m),3.09(1H,sep,J=6.9Hz),1.93-2.34(2H,m),1.59-1.80(3H,m),1.12(6H,d,J=6.9Hz),0.92(6H,d,J=5.6Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z379[M+H]+
实施例96–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸
方法B–从实施例1制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.55(1H,br s),9.49(1H,br s),6.81(1H,s),6.36(1H,s),3.86-4.14(2H,m),3.59-3.76(1H,m),3.14-3.23(1H,m),3.06(1H,sep,J=6.9Hz),2.83(2H,q,J=11.1Hz),1.86-2.09(2H,m),1.35-1.83(5H,m),1.10(6H,d,J=6.9Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),0.90(3H,d,J=6.4Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z393.25[M+H]+
实施例97–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸
方法B–从实施例2制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.54(1H,br s),9.50(1H,brr s),8.80(2H,brs),6.82(1H,s),6.36(1H,br s),3.89-4.11(1H,br s),3.24-3.54(2H,m),3.06(1H,sep,J=6.8Hz),2.81-3.01(2H,m),1.91-2.03(2H,m),1.47-1.65(2H,m),1.51(6H,s),1.10(6H,d,J=6.8Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z365.25[M+H]+
实施例98–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸
方法D–从实施例3制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.36(1H,s),4.33(1H,s),4.02(1H,d,J=3.6Hz),3.37(1H,m),3.18(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),3.00(2H,t,J=12.8Hz),2.42-2.29(1H,m),2.18(2H,t,J=14.0Hz),1.71(2H,m),1.26(1H,t,J=7.1Hz),1.22-1.15(9H,m),1.09(3H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z379[M+H]+
实施例99–(2S)-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基](苯基)乙酸
方法D–从实施例4制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.61-7.47(5H,m),6.97(1H,s),6.34(1H,s),4.30(1H,br s),3.97-3.88(1H,m),3.42-3.36(2H,m),3.18(1H,m),2.95(2H,m),2.25(2H,m),1.7(2H,m),1.26(2H,t,J=7.1Hz),1.18(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z413[M+H]+
实施例100–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸
方法D–从实施例5制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.36(1H,s),4.33(1H,br s),4.22(1H,q,J=7.2Hz),3.53(1H,m),3.18(1H,dt,J=6.8,13.8Hz),3.02(3H,t,J=13.5Hz),2.16(2H,d,J=12.6Hz),1.67(2H,m),1.61(3H,d,J=7.2Hz),1.19(6H,d,J=6.8Hz)。LC/MS:纯度>98%,m/z351[M+H]+
实施例101–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸
方法D–从实施例9制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.35(5H,m),6.96(1H,s),6.34(1H,s),4.30(3H,m),3.11-3.24(4H,m),2.95(2H,br s),2.13(2H,t,J=12.0Hz),1.75-1.47(2H,m),1.18(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z427[M+H]+
实施例102–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸
方法D–从实施例7制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.03(1H,s),6.37(1H,s),5.19-5.07(1H,m),4.48-4.29(1H,m),4.02(2H,br s),3.39(1H,br s),3.23-3.13(2H,m),2.37-2.18(2H,m),1.76-1.584(5H,m),1.19(6H,d,J=6.8Hz),1.06-0.94(6H,m)。LC/MS:纯度95%,m/z393[M+H]+
实施例103–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸
方法D–从实施例21制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.52(1H,br s),9.46(1H,br s),8.82(1H,brs),6.82(1H,s),6.35(1H,s),3.91-4.14(2H,m),3.87(1H,t,J=7.6Hz),3.07(1H,sep,J=7.0Hz),2.69-3.00(4H,m),1.59-1.99(6H,m),1.09-1.23(2H,m),1.10(6H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,d,J=6.1Hz),0.92(3H,d,J=6.3Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z407.25[M+H]+
实施例104–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸
方法D–从实施例38制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)9.50(1H,br s),9.44(1H,br s),8.87(1H,brs),6.81(1H,s),6.34(1H,s),3.91-4.10(2H,m),3.88(1H,t,J=6.5Hz),3.06(1H,sep,J=6.9Hz),2.73-3.10(4H,m),1.49-1.80(8H,m),1.10(6H,d,J=6.9Hz),0.92(3H,d,J=6.1Hz),0.92(3H,d,J=6.3Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z421.25[M+H]+
实施例105–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸
方法D–从实施例10制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.00(1H,d,J=3.8Hz),6.38(1H,d,J=1.3Hz),3.99(2H,br s),3.28-2.90(3H,m),2.40-2.19(1H,m),2.07-1.55(6H,m),1.54-1.32(4H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz),1.00-0.87(3H,m)。LC/MS:纯度96%,m/z393[M+H]+
实施例106–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸
方法D–从实施例22制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.33(1H,s),4.19(2H,m),3.24(1H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),2.97(2H,t,J=12.0Hz),2.67(2H,m),1.91(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.28(1H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z365[M+H]+
实施例107–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸
方法D–从实施例23制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.21(5H,m),6.91(1H,s),6.26(1H,s),4.14(4H,m),3.23(2H,m),2.95(4H,m),2.50(1H,m),2.35(1H,m),1.69(5H,m),1.17(6H,d,J=6.6Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z441[M+H]+
实施例108–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸
方法D–从实施例28制备
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)6.76(1H,s),6.34(1H,s),3.97(2H,m),3.34(4H,m),3.05(1H,pentet,J=6.9Hz),2.70(3H,m),2.39(1H,m),2.14(1H,m),1.65(5H,bcm),1.27(1H,m),1.09(6H,d,J=6.9Hz),1.02(2H,m),0.81(6H,m)。LC/MS:纯度98%,m/z407[M+H]+
实施例109–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸
方法D–从实施例12制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.35(1H,s),3.93(1H,t,J=6.4Hz),3.61(1H,t,J=7.0Hz),3.18(2H,m),3.00(3H,br s),2.29-2.03(4H,m),2.19-1.56(4H,m),1.18(6H,d,J=7.0Hz),1.01(6H,m)。LC/MS:纯度100%,m/z393[M+H]+
实施例110–3-环己基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸
方法D–从实施例13制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),4.32(2H,br s),4.05(1H,br s),3.57-3.38,(1H,m),3.24-3.10(1H,m),3.10-2.92(2H,m),2.28-2.08(2H,m),1.94(1H,d,J=11.9Hz),1.85-1.62(8H,m),1.27(3H,br s),1.19(6H,d,J=7.0Hz),1.10-0.90,(2H,m)。LC/MS:纯度97%,m/z433[M+H]+
实施例111–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸
方法D–从实施例40制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.42-7.21(5H,m),6.94(1H,s),6.33(1H,s),4.15(1H,s),4.00-3.81(1H,m),3.27-2.79(12H,m),1.78-1.50(4H,m),1.19(6H,d,J=6.8Hz)
LC/MS:纯度100%,m/z455[M+H]+
实施例112–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸
方法D–从实施例29制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),4.21(2H,m),3.92(1H,m),3.18(1H,pentet,J=6.6Hz),3.01(4H,m),2.37(1H,m),1.90(3H,m),1.35(2H,m),1.19(9H,m),1.08(3H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z393[M+H]+
实施例113–(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸
方法D–从实施例14制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),4.32(2H,br s),4.00-3.87(2H,m),3.18(1H,dt,J=6.9,13.8Hz),3.00(2H,t,J=12.4Hz),2.17(2H,t,J=14.0Hz),2.02(2H,d,J=6.6Hz),1.92-1.56(9H,m),1.47-1.30(3H,m),1.26(2H,t,J=7.2Hz),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度97%,m/z419[M+H]+
实施例114–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸
方法E–从N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸叔丁基酯制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.94(1H,s),6.33(1H,s),4.19(2H,s),2.78-3.24(6H,m),1.78(3H,d,J=13.0Hz),1.63-1.70(3H,m),1.59(6H,s)和1.17(6H,d,J=5.7Hz)LC/MS:纯度97%,m/z351[M+H]+
实施例115–O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸
方法B–从实施例45制备
1H NMR:(300MHz,d6-DMSO)9.45(1H,s),9.41(1H,s),6.80(1H,s),6.33(1H,s),5.10(1H,t,J=6.0Hz),3.48-3.36(2H,m),3.23,(1H,q,J=4.3Hz),3.11-3.01(1H,septet,J=6.9Hz),2.84-2.71(2H,m),1.87-1.72(1H,m),1.69-1.49(8H,m),1.39-1.27(2H,m),1.10(6H,d,J=6.8Hz),1.08(9H,s)。LC/MS:纯度97%m/z451.25[M+H]+
实施例116–(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸
方法D–从实施例30制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.35(1H,s),4.22(2H,m),3.92(2H,m),3.60(1H,d,J=3.6Hz),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),3.98(4H,m),2.10-1.70(10H,m),1.30(4H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z433[M+H]+
实施例117–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基丙氨酸
方法D–从实施例32制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.35(1H,s),4.24(2H,m),3.18(1H,pentet,J=6.9Hz),3.01(4H,m),2.06(1H,m),1.89(2H,m),1.62(6H,s),1.36(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z379[M+H]+
实施例118–N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸
方法D–从实施例33制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.35(1H,s),4.25(2H,m),4.08(3H,m),3.21(1H,pentet,J=6.9Hz),3.04(4H,m),2.08(1H,m),1.89(2H,m),1.33(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度95%,m/z381[M+H]+
实施例119–O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸
方法D–从实施例34制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.97(1H,s),6.35(1H,s),4.19(3H,m),3.93(2H,m),3.18(1H,pentet,6.9Hz),3.02(4H,m),2.08(1H,m),1.88(2H,m),1.35(2H,m),1.25(9H,s),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z437[M+H]+
实施例120–(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸
方法D–从实施例36制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.53(5H,m),6.96(1H,s),6.33(1H,s),5.07(1H,s),4.20(2H,m),3.17(1H,pentet,J=6.9Hz),3.01-2.81(4H,m),2.05(1H,m),1.82(2H,m),1.32(2H,m),1.17(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度98%,m/z427[M+H]+
实施例121–N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸
方法D–从实施例46制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.84(1H,s),6.22(1H,s),4.89(1H,s),3.54(1H,d,J=11.3Hz),3.42-3.46(1H,m),2.92-3.12(2H,m),2.85(3H,t,J=12.5Hz),2.17(2H,br.s),1.53-1.73(2H,m),1.24(6H,s),1.05(4H,m),0.94(6H,d,J=6.8Hz)LC/MS:纯度100%,m/z407.25[M+H]+
实施例122–O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸
方法D–从实施例17制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.34(1H,s),4.60(1H,br s),4.28(2H,br s),3.88-3.63(2H,m),3.563.25-2.84(3H,m),2.11(2H,m),1.64(3H,m),1.24(9H,s),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。
LC/MS:纯度100%,m/z423[M+H]+
实施例123–(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸
方法E–从实施例49制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.90(1H,s),6.28(1H,s),4.08-4.22(2H,m),3.67(1H,br.s.),3.12(1H,quin,J=7.3Hz),2.99-3.07(1H,m),2.91(1H,t,J=12.4Hz),1.54-1.94(12H,m),1.16-1.39(7H,m),1.13(6H,d,J=7.0Hz),1.02-1.09(1H,m)。LC/MS:纯度92.60%,m/z447.25[M+H]+
实施例124–(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸
方法E–从实施例50制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)7.63-7.46(5H,m),6.94(1H,s),6.33(1H,s),4.23-4.18(1H,m),3.18(1H,septet,J=6.8Hz),3.11-3.03(1H,m),2.93(2H,m),1.77-1.61(4H,m),1.34-1.2(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz)。LC/MS:纯度99%,m/z441.25[M+H]+
实施例125–N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸
方法D–从实施例18制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.98(1H,s),6.35(1H,s),4.33(1H,d,J=9.8Hz),4.27-4.21(1H,m),4.16-3.97(3H,m),3.63-3.47(1H,m),3.18(1H,m),3.01(2H,t,J=12.7Hz),2.19(2H,d,J=11.7Hz),1.81-1.58(2H,m),1.19(6H,d,J=7.0Hz)。LC/MS:纯度100%,m/z367[M+H]+
实施例126-N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸环戊基酯的制备
阶段1-N-{3-[(1-{[2,4-双(苄氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸
氮气气氛下向搅拌的中间体C(0.200g,0.43mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.136g,0.64mmol)和N-(3-氨基丙基)-L-亮氨酸环戊基酯(0.110g,0.43mmol)。所述反应搅拌2小时，并且然后在水和DCM之间分层(100ml/100ml)。分离所述有机层并且用DCM(100ml)提取所述水层。所合并的有机层在Na2SO4上干燥，并且真空去除溶剂以生成不需进一步纯化就可用于下一步的黄色油产物。LC/MS:m/z710[M+H]+
阶段2-N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸环戊基酯（实施例126）
如实施例1所述把阶段1获得的产物进行氢化以生成实施例126。
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),5.35(1H,m),4.22(2H,m),4.01(1H,m),3.92(1H,t,J=6.6Hz),3.18(5H,m),2.99(4H,m),2.18(2H,m),2.05-1.60(13H,m),1.37(2H,m),1.18(6H,d,J=6.9Hz),1.02(6H,t,J=5.7Hz)LC/MS:纯度95%,m/z532[M+H]+
实施例127–N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸
方法D–从实施例126制备
1H NMR(300MHz,d3-MeOD)6.96(1H,s),6.34(1H,s),4.25(2H,m),3.93(2H,m),3.18(5H,m),2.99(4H,m),2.18(2H,m),1.99(3H,m),1.34(2H,m),1.19(6H,d,J=6.8Hz),1.02(6H,t,J=5.7Hz),0.95(2H,m)。LC/MS:纯度95%,m/z464[M+H]+
生物试验
HSP90酶试验
HTRF(均相时间分辨荧光)试验用于测量所述化合物与HSP90的相互作用。所述试验测量生物素化的格尔德霉素(bio-GM;佰默公司（Biomol）,#EI-341,批号:A9199a)与人重组带组氨酸标签的HSP90α(HSP90;PT公司（Prospec Technogene）,#HSP90,批号:260HSP9001)的结合。通过荧光共振能量经HSP90-GM-生物素复合物从铕穴状化合物标记的抗组氨酸抗体(抗-his-K;Cisbio国际公司（Cisbio International）,#61HISKLA,批号:33V)转移到连接链霉亲和素(SA-XL;Cisbio国际公司（Cisbio International）,#610SAXLB,批号:089)的荧光受体(别藻蓝素)来生成信号。
未标记的GM或化合物与bio-GM就结合HSP90竞争，造成荧光能量转移/试验信号降低。
将HSP90与抗-his-K形成(1小时孵育)的复合物加入384孔微孔板(康宁公司（Corning）,#3710)的化合物溶液中并且孵育15分钟。将bio-GM和SA-XL形成(1小时孵育)的复合物加入所述孔中并且孵育20小时。所有孵育均在室温下进行。所述最终试验体积是50μl/孔。试验中的终浓度是:50mM Hepes pH7.3、50mM NaCl、100mM KF、1mM EDTA、1mM DTT、0.1%曲通（Triton）-X-100、1nM抗his-K、40nM HSP90、40nM SA-XL、40nM bio-GM。测试化合物溶解在DMSO中，在试验缓冲液中预先稀释，并且以终浓度5000nM-0.3nM测试。所得的DMSO浓度是0.5%并且包含在所有对照中。高对照没有测试化合物，低对照没有测试化合物、没有HSP90并且没有bio-GM。作为参考抑制剂，未标记的GM以与测试化合物相同的浓度使用。
用Excel电子数据表(微软)相较所述试验对照来计算抑制。使用GraphPadPrism(GP软件公司（GraphPad Software Inc）)通过非线性最小二乘法拟合标准剂量反应模型来计算IC50值。
增殖试验
在96孔组织培养板(1孔=30mm2)中以50μl培养基中的合适浓度(对U937细胞为每孔2000细胞，对HUT-78和MINO细胞为每孔2250细胞)接种细胞(详见下文)。24小时后，加入相同培养基中制备的50μl化合物作为3倍稀释以生成终浓度5-10,000nM(对每个浓度n=6)。所述板然后在37°C,5%CO2下孵育72小时。根据生产商说明书使用WST-1(代谢指示染料,罗氏公司（Roche），目录号11644807001)评估细胞增殖。结果计算为载剂反应的百分比并且作图为剂量反应曲线。IC50值表示抑制载剂反应50%的化合物浓度。
U937和HUT-78细胞的培养基是加有10%热灭活胎牛血清(海克隆公司（Hyclone）SH30071,PB公司（Perbio）)以及2mM谷氨酰胺(西格玛公司（Sigma）G7513)和50U/ml青霉素及硫酸链霉素(西格玛P0781)的RPMI1640(西格玛公司（Sigma）R0883)。MINO细胞培养基如同用于U937和HUT-78的培养基，但是补充丙酮酸钠(西格玛公司S8636)到终浓度1mM。
THP-1细胞的LPS刺激
THP-1细胞以每孔4x104个细胞的浓度在V底96孔组织培养处理板中接种100μl并且在37°C5%CO2孵育16小时。在100μl组织培养基中加入抑制剂2小时后，所述细胞用LPS(大肠杆菌（E.Coli）株005:B5,西格玛公司)以终浓度1μg/ml刺激并且在37°C5%CO2下孵育6小时。通过夹心ELISA(安迪生物公司（R&D Systems）#QTA00B)从无细胞上清液中测量TNF-α水平。
人全血的LPS刺激
全血使用肝素化的真空采血管(vacutainer)(BD公司(Becton Dickinson))静脉穿刺获取，并且在等体积RPMI1640组织培养基(西格玛公司)中稀释。然后接种100μl到V底96孔组织培养处理板。在100μl RPMI1640培养基中加入抑制剂2小时后，所述血液用LPS(大肠杆菌（E.Coli）株005:B5,西格玛公司)以终浓度100ng/ml刺激并且在37°C5%CO2下孵育6小时。通过夹心ELISA(安迪生物公司#QTA00B)从无细胞上清液中测量TNF-α水平。
结果：
IC50值分配到如下三个范围之一:
范围A：IC50<100nM
范围B：100nM<IC50<1000nM
范围C：IC50>1000nM
NT＝未测试
表1
实施例 酶试验 THP-1试验 全血试验
1 A A B
2 A B B
3 A C C
4 A C C
5 A B B
6 A C NT
7 B C NT
8 A C NT
9 A B B
10 A B C
11 A C NT
12 A C NT
13 A B A
14 B C NT
15 B NT NT
16 A C NT
17 A A B
18 A B NT
19 A C NT
20 A C C
21 A A B
22 A A A
23 A B B
24 A C NT
25 A C NT
26 A C NT
27 A C NT
28 A B B
29 A C NT
30 B C NT
31 B NT NT
32 A B B
33 A B B
34 A B B
35 A C NT
36 A B B
37 A B NT
38 A B B
39 A A NT
40 C B C
41 A NT NT
42 A B NT
43 A NT NT
44 A A B
45 A B B
46 A C NT
47 A B NT
48 B C NT
49 A NT NT
50 A NT NT
51 A B NT
52 A NT NT
53 A NT NT
54 A B B
55 A B B
56 B C C
57 A NT NT
58 A NT NT
59 A A B
60 A A B
61 A B B
62 A B C
63 A B B
64 A A B
65 A B B
66 A B C
67 A B B
68 A B C
69 B C C
70 A B B
71 B B B
72 A B B
73 A B B
74 B C C
75 C C C
76 A C C
77 A NT NT
78 A NT NT
79 A NT NT
80 A NT NT
81 A NT NT
82 A NT NT
83 A NT NT
84 A NT NT
85 A NT NT
86 A NT NT
87 A NT NT
88 A NT NT
89 A NT NT
90 A NT NT
91 A NT NT
92 A NT NT
93 A NT NT
94 B NT NT
95 A NT NT
96 A NT NT
97 A NT NT
98 A NT NT
99 A NT NT
100 A NT NT
101 A NT NT
102 B NT NT
103 A NT NT
104 A NT NT
105 A NT NT
106 A NT NT
107 A NT NT
108 A NT NT
109 C NT NT
110 A NT NT
111 A NT NT
112 A NT NT
113 A NT NT
114 A NT NT
115 A NT NT
116 A NT NT
117 A NT NT
118 A NT NT
119 A NT NT
120 A NT NT
121 A NT NT
122 A NT NT
123 A NT NT
124 A NT NT
125 A NT NT
126 A C NT
127 A NT NT
表2
表2显示实施例17的酸在Hsp90结合试验中有与非酯母体分子CHR-7310(即相同化学结构但是其中没有氨基酸(酯)基序)相似的IC50，指示对酶的结合没有受到连接氨基酸(酯)基序的破坏。诸如实施例17的酯在单核细胞hCE-1+ve细胞系如U937和THP-1细胞中由hCE-1水解，并且因此所得的羧酸在这些细胞类型中选择性积聚。hCE-1水解引起的羧酸积聚造成了U937和THP-1细胞中实施例17的化合物比母体非酯化合物CHR-7310显著更强，尽管所述酯实施例17作为Hsp90抑制剂比CHR-7310更弱。还可发现不含hCE-1的Hut78细胞中实施例17的化合物显著更弱，并且因此不能将实施例17水解成其羧酸。这些数据说明在化合物如实施例17中，通过连接氨基酸（酯）基序能实现的潜能和选择性益处。
完整（intact）hCE-1表达(U937和THP-1)和非表达(Hut78)细胞中的羧酸积聚
完整人肿瘤细胞中酯衍生酸积聚的评价能使用下列方法测量：
U937、THP-1或Hut78细胞(4x104/ml)在包含6μM化合物的培养基中37°C孵育。通过离心(300g;5分钟;4°C)终止孵育。上清液加入到4体积HPLC级乙腈中。倾倒出所述上清液后，所述残留细胞团块(1x106细胞)提取到1ml乙腈中。室温下通过LC/MS/MS(Sciex API3000)分析样品的酯和酸代谢。色谱是基于AceCN(75*21mm)柱，有5-95%(v/v)乙腈、0.1%(v/v)甲酸流动相。结果见表3：
表3
表3显示了与不含hCE-1并且因此不能将实施例1水解成其相应酸的Hut78细胞相比，在含有hCE-1的U937和THP-1单核细胞中实施例1化合物胞内水解获得的酸的选择性积聚。能看到U937和THP-1细胞积聚大量羧酸，但是在Hut78细胞中检测到可忽略的酸。
破裂细胞试验
为了测定含有特定基团R20的化合物是否可由一种或多种胞内羧酸酯酶水解成-COOH基团，所述化合物可以下列试验测试：
细胞提取物的制备：
U937或HUT78肿瘤细胞(～109)在4体积杜尔伯科PBS(～1升)中洗涤，并且在525g，4°C沉淀10分钟。重复两次，并且最终细胞团在35ml冷的匀浆缓冲液(瑞兹姆碱（Trizma）10mM、NaCl 130mM、CaCl20.5mM pH7.0，25°C)中重新悬浮。由氮气空化(700psi,4°C持续50分钟)制备匀浆物。所述匀浆物保持在冰上，并且补充抑制剂混合物，终浓度为亮抑肽酶1μM、抑肽酶0.1μM、E648μM、抑胃酶肽1.5μM、苯丁抑制素162μM、抑凝乳蛋白酶素33mM。
通过在525g离心10分钟澄清所述细胞匀浆物后，所得上清液用作酯酶活性来源，并且存储于-80°C，直至需要时。
酯剪切的测量
酯水解成相应的羧酸能使用上述制备的细胞提取物测量。为此，细胞提取物(～30μg/总试验体积0.5ml)于37°C在Tris-HCl25mM，125mM NaCl缓冲液,pH7.525°C中孵育。然后在零时间以终浓度2.5mM加入所述酯(底物)，并且所述样品在37°C孵育合适的时间(通常0或80分钟)。通过加入2x体积乙腈终止反应。对零时间样品，在酯化合物前加入所述乙腈。在12000g离心5分钟后，室温下通过LC/MS(Sciex API 3000,HP1100二元泵,CTC PAL)分析样品的酯和其对应的羧酸。色谱是基于AceCN(75*2.1mm)柱和含5-95%乙腈的水/0.1%甲酸的流动相。

Claims (16)

1.一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐:
其中：
-R1是羟基；
-R3是羟基；
-R2、R4和R5相同或不同，并且表示氢或卤素原子或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基或-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-4烷基，前提是R2、R4和R5中不多于两个是氰基或硝基；
-或者：
(i)R6选自C1-4烷基，和R7表示-CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基或-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-4烷基，和A表示苯环或5或6元杂芳基并用基团W取代；或者
(ii)R6和R7与其结合的氮原子一起形成5或6元杂环基，所述杂环基或者(a)非融合或者(b)融合苯环或5–6元杂芳基，并且其中或者所述杂环基或者当融合时，所述杂环基或与之融合的苯环或杂芳基用基团W取代；
-W表示-Alk1-R；
-Alk1表示键、C1-4亚烷基或-(C1-4亚烷基)-NR′-(C1-4亚烷基)，其中R′表示氢或C1-4烷基;
-R表示式(X)或(Y)所示基团:
-R10若存在则表示氢原子或C1-4烷基;
-当R是式(X)时，Alk2表示式-C(R12)(R13)-，当R是式(Y)时，Alk2表示-C(R12)-，其中R12和R13相同或不同，并且表示氢或α取代或α,α双取代甘氨酸或甘氨酸酯化合物的α取代基;
-环D若存在则是包含Alk2的5–6元杂环基，并且其中R11通过Alk2连接到环D，和环D可选融合到包含苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基或5–6元杂环基的第二个环；和
-R11是可由一种或多种胞内羧酸酯酶水解成-COOH基团的酯基；
并且其中，其中除非另有说明：
-所述R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Alk1、R12和R13中的烷基、烯基和炔基基团和部分未取代或用1、2或3种相同或不同且选自下面的未取代取代基来取代：卤素原子和C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、-SR′、氰基、硝基、C1-4羟基烷基和-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，和表示氢或未取代的C1-2烷基；和
-所述R6和R7中的芳基、杂芳基、碳环基和杂环基和部分未取代或由1、2、3或4种选自下面的未取代取代基取代：卤素原子和氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4卤代烷氧基、C2-4卤代烯氧基、羟基、C1-4羟基烷基、-SR′和-NR′R′′基团，其中每个R′和R′′相同或不同，和并且表示氢或未取代的C1-4烷基，或式–COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NRBCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NRBCOOH、-NHCOOH、-NHSO2RA、-NRBSO2RA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NHSO2H、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB的取代基，其中RA和RB相同或不同，并且表示非取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、非融合苯基或非融合5–6元杂芳基，或RA和RB连接到相同氮原子时形成非融合的5或6元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R4和R5相同或不同，并且表示氢或卤素原子或羟基、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，或者:
(i)R6表示-CH3，R7表示-CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或者未取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，和A表示用基团W取代的苯环;或者
(ii)R6和R7与其结合的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或异二氢吲哚基团，所述吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基用基团W取代并且可选用1或2种相同或不同且选自下面的基团取代：卤素原子和未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代C1-2烷基；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Alk1表示键、未取代的C1-4亚烷基或未取代的-(C1-2亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，或者：
(i)R12和R13相同或不同，并且表示氢、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、-(C1-4烷基)-(C6-10芳基)或-(C1-4烷基)-(C3-7碳环基);或者
(ii)R12和R13与其结合的碳原子一起形成C3-7碳环基，
其中，所述烷基基团和部分未取代或由1或2个选自未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R′′基团的取代基取代，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基，和其中所述芳基和碳环基基团和部分未取代或由1或2种选自下面的取代基取代：卤素原子和未取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，或者：
(i)R12和R13相同或不同，并且表示氢原子或选自下面的未取代基团：C1-4烷基、C3-7碳环基、苯基、-羟基-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、-(C1-2)烷基-苯基或-(C1-2)烷基-(C3-7)碳环基；或者
(ii)R12和R13与其结合的碳原子一起形成未取代的C3-7碳环基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R表示式(X)所示基团并且R10表示氢原子。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R11是-COOR20，其中R20表示未取代的C1-4烷基或C3-7碳环基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(a)式(IA)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物:
其中：
-R4表示未取代的C1-4烷基;
-或者：
●R6表示-CH3，R7表示-CR8R9-A，其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或者未取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，A表示用基团W取代的苯环;或者
●R6和R7与其结合的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或异二氢吲哚基团，所述吡咯烷、哌啶或异二氢吲哚基团用基团W取代并且可选还用相同或不同且选自下面的1或2种基团取代：卤素原子和未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代C1-2烷基；
-Alk1表示键、未取代的C1-4亚烷基或未取代的-(C1-2亚烷基)-NH-(C1-4亚烷基)-；
-R表示式(X)基团，其中R10表示氢；
-Alk2表示式-C(R12)(R13)-，并且:
●R12和R13相同或不同，并且表示氢、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、-(C1-4烷基)-(C6-10芳基)或-(C1-4烷基)-(C3-7碳环基);或者
●R12和R13与其结合的碳原子一起形成C3-7碳环基，
其中，所述R12和R13中的烷基基团和部分未取代或由1或2种选自未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和-NR′R′′基团的取代基取代，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基，和其中所述R12和R13中的芳基和碳环基基团和部分未取代或由1或2个选自下面的取代基取代：卤素原子和未取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、氰基、硝基、-SR′和-NR′R′′基团，其中R′和R′′相同或不同，并且表示氢或未取代的C1-2烷基；和
-R11是-COOR20，其中R20表示未取代的C1-4烷基或C3-7碳环基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R4表示异丙基。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，
-R6表示-CH3，R7表示-CH2-苯基，其中所述苯环用单个基团W取代;或者
-R6和R7与其结合的氮原子一起形成用单个基团W取代的吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基。
12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R12和R13之一是氢或未取代的C1-2烷基，并且R12和R13的另一个是选自下面的未取代基团：C1-4烷基、C3-7碳环基、苯基、-羟基-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、-(C1-2)烷基-苯基或-(C1-2)烷基-(C3-7)碳环基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸环戊基酯;
(2S)-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸环戊酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸环戊基酯;
3-环己基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
O-叔丁基-N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸叔丁基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸环戊基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸叔丁基酯;
N-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸环戊基酯;
(2S)-环己基{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}乙酸叔丁基酯;
(2S)-{[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸叔丁基酯;
(2S)-{[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯;
N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
O-叔丁基-N-[2-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸乙基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸丙-2-基酯;
N-[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯;
1-{[(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
N-[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯;
1-{[2-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸环戊基酯;
1-{[3-(2-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
1-(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯;
(2S)-[(3-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯;
(2S)-[(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯;
N-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-[2-(4-{[{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯;
N-{[(2R)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯;
N-{[(2S)-1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯;
N-(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯;和
N-{3-[(1-{[2,4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基}-L-亮氨酸环戊基酯。
14.一种包含权利要求1–13中任一项所定义化合物和药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物。
15.如权利要求1–13中任一项所述的化合物在生产用于治疗或预防HSP90介导疾病的药物中的应用。
16.一种如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述HSP90介导的疾病是类风湿性关节炎。
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