ES2587256T3

ES2587256T3 - Derivados de la benzamida y su uso como inhibidores de HSP90

Info

Publication number: ES2587256T3
Application number: ES11726470.5T
Authority: ES
Inventors: Alastair David Graham Donald; Joanne Mcdermott; Sanjay Ratilal Patel; David Festus Charles Moffat
Original assignee: Chroma Therapeutics Ltd
Current assignee: Chroma Therapeutics Ltd
Priority date: 2010-06-11
Filing date: 2011-06-10
Publication date: 2016-10-21
Anticipated expiration: 2031-06-10
Also published as: JP5955317B2; CA2802279A1; KR20130112026A; EP2580193A1; AU2011263543A1; US9321718B2; GB201009853D0; MX2012014506A; EA201270816A1; US20160193200A1; NZ605558A; IL223514A0; EA021237B1; BR112012031634A2; EP2580193B1; WO2011154708A1; CN103068799B; SG186232A1; US20130143926A1; DK2580193T3

Abstract

Compuesto que es (a) un derivado de fenilamida de la fórmula (I) o un tautómero del mismo, o (b) una sal, Nóxido, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: - R1 y R3 son hidroxi; - R2, R4 y R5 son iguales o diferentes y representan átomos de hidrógeno o halógeno o grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi, ciano, nitro o -NR'R" en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, y a condición de que no más de dos de R2, R4 y R5 sean ciano o nitro; - o bien: (i) R6 se selecciona de alquilo C1-4 y R7 representa -CR8R9-A en donde R8 y R9 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxi o -NR'R" donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, y A representa un anillo de fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros y se sustituye con un grupo W; o (ii) R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que está o bien (a) sin fusionar, o (b) fusionado a un anillo de fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, y en donde ya sea el grupo heterociclilo, cuando se fusiona, el grupo heterociclilo o el anillo de fenilo o el grupo heteroarilo al que éste se fusiona, se sustituye con un grupo W; - W representa un grupo -Alk1-R; - Alk1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-4 o un grupo -(alquileno C1-4)-NR'-(alquileno C1-4)- en donde R' representa hidrógeno o alquilo C1-4; - R representa un grupo de la fórmula (X) o (Y):**Fórmula** - R10, cuando está presente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; - Alk2 representa un grupo de fórmula -C(R12)(R13)- cuando R es de fórmula (X), o -C(R12)- cuando R es de fórmula (Y), en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o los sustituyentes α de un compuesto de glicina α-sustituida o glicina α,α-disustituida o éster de glicina; - un anillo D, cuando se encuentra presente, es un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene Alk2 y en donde R11 está ligado al anillo D a través de Alk2, y el anillo D se fusiona opcionalmente a un segundo anillo que comprende un grupo fenilo, heterarilo de 5 o 6 miembros, carbocililo C3-7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; y - R11 es un grupo éster que es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelular a un grupo COOH en donde R11 es un grupo COOR20 en donde R20 es -CR14R15R16 y en donde: (i) R15 representa hidrógeno o un grupo de la fórmula -[alquileno C1-4]b-(Z1)a-[alquilo C1-4] o - [alquileno C1-4]b-(Z1)a-[alquenilo C2-4] en donde a y b son iguales o diferentes y representan 0 o 1, y Z1 representa -O-, -S-, o -NR17- en donde R17 es hidrógeno o alquilo C1-4, R16 representa hidrógeno o alquilo C1-4, y R14 representa hidrógeno o alquilo C1-4; (ii) R15 representa un grupo fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros, opcionalmente fusionado a un grupo adicional fenilo, heteroarilo de 5- o 6- miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5- o 6- miembros, R16 representa hidrógeno o alquilo C1-4, y R14 representa hidrógeno; (iii) R15 representa un grupo de la fórmula -(Alk4)-NR18R19 en donde Alk4 representa un grupo alquileno C1-4 y o bien (a) R18 y R19 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4, o bien (b) R18 y R19, junto con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente fusionado a un grupo adicional fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; R16 representa hidrógeno o alquilo C1-4, y R14 representa hidrógeno; o (iv) R15 y R16, junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un grupo fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros que se encuentra opcionalmente fusionado con un grupo adicional fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros, y R14 representa hidrógeno; y en donde, a menos que se indique lo contrario: - las fracciones y grupos alquilo, alquenilo y alquinilo en R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Alk1, R12 y R13 son sustituidos o no sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son los mismos o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR', ciano, nitro, hidroxialquilo C1-4 y -NR'R" donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; y - las fracciones y grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo en R6 y R7 son no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionados de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR' y -NR'R", en donde cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, o de sustituyentes de la fórmula -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CON HRA, -SO2NHRA, -CONRARB, - SO2NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA , -NHCOORA, -NRBCOORA, - NRBCOOH, -NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NHSO2H, -NRBSO2ORA, - NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB en donde RA y RB son iguales o diferentes y representan alquilo C1-6 no sustituido, cicloalquilo C3-6, fenilo no fusionado o heteroarilo de 5 o 6 miembros no fusionado, o RA y RB cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros no fusionado.

Description

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adquirida, leucemia y linfoma en adultos, leucemia aguda de la infancia, enteritis regional, vasculitis autoinmune, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de trasplante de órganos sólidos, sepsis, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.

Los tratamientos que utilizan compuestos de la invención incluyen tratamiento del rechazo de trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriásica, diabetes del tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, e inflamación que acompaña condiciones infecciosas (por ejemplo, sepsis), psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, dermatitis atópica, y enfermedad de injerto contra huésped. Por ejemplo, los compuestos de la invención puede ser utilizados en el tratamiento del rechazo a trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, e inflamación que acompaña condiciones infecciosas (por ejemplo, sepsis), psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerosis múltiple, dermatitis atópica, y enfermedad de injerto contra huésped.

Otro uso preferido de los compuestos de la invención es en el tratamiento del cáncer, en particular del cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer pancreático y carcinoma hepatocelular.

Descripción detallada de la invención

Aunque las definiciones anteriores incluyen potencialmente moléculas de alto peso molecular, resulta preferible, en línea con los principios generales de la práctica de la química médica, que los compuestos de los que se ocupa la presente invención deberían tener pesos moleculares de no más de 900, más preferiblemente no más de 600.

Los grupos y fracciones alquilo, alquenilo y alquinilo en R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Alk1, R12 y R13 son no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son los mismos o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR’, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-4 y -NR’R" donde R’ y R" son iguales

o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido. A menos que se especifique de otro modo, los propios sustituyentes descritos anteriormente son preferiblemente no sustituidos.

Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-4, hidroxialquenilo C2-4, alquiltio C1-4, alqueniltio C2-4, y -NR’R" en donde cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4.

Entre los sustituyentes de mayor preferencia se incluyen halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalquiloxi C1-4 y -NR’R" en donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2. Los sustituyentes de mayor preferencia son grupos halógeno, alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo y -NR’R" donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C12 no sustituido. Por ejemplo, los sustituyentes particularmente preferidos incluyen grupos alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo y -NR’R", donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido.

Cuando las fracciones alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituyen por dos o tres sustituyentes, se prefiere que no más de dos sustituyentes se seleccionen de ciano y nitro. Más preferiblemente, no más de un sustituyente se selecciona de ciano y nitro.

Tal como se utiliza en la presente patente, un grupo o fracción alquilo C1-6 es una fracción o grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo una fracción o grupo alquilo C1-4 que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y tbutilo. Para evitar dudas, cuando dos fracciones alquilo están presentes en un grupo, las fracciones alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se utiliza en la presente patente, una fracción o grupo alquenilo C2-6 es una fracción o grupo alquenilo lineal

: o ramificado que tiene al menos un enlace doble de éter de estereoquímica E o Z cuando proceda, y que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, una fracción o grupo alquenilo C2-4 que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como -CH=CH2 o -CH2-CH=CH2, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=C(CH3)-CH3 y -CH2C(CH3)=CH2. Para evitar dudas, cuando dos fracciones de alquenilo están presentes en un grupo, éstas pueden ser iguales o diferentes.

Tal como se utiliza en la presente patente, una fracción o grupo alquinilo C2-6 es una fracción o grupo alquinilo lineal

: o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo una fracción o grupo alquinilo C2-4 que contiene de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen -C=CH o -CH2-C≡CH, además de 1-y 2-butinilo,

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Cuando una fracción o grupo heterociclilo se fusiona con otro grupo, puede fusionarse a un grupo adicional fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros. Cuando una fracción o grupo heterociclilo se fusiona a otro grupo, puede fusionarse a un grupo adicional fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, más preferiblemente a un grupo fenilo. Entre los grupos heterociclilo fusionados preferidos se incluyen indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1Hindazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 2,3dihidrobenzo[d]isotiazolilo y 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo. Entre los grupos heterociclilo fusionados preferidos se incluyen indolinilo e isoindolinilo, de mayor preferencia isoindolinilo.

Para evitar dudas, aunque las definiciones anteriores de grupos heteroarilo y heterociclilo hacen referencia a una fracción “N” que puede estar presente en el anillo, tal como resultará evidente para un químico experto el átomo de N será protonado (o portará un sustituyente tal como se ha definido a continuación) se está unido a cada uno de los átomo del anillo adyacente a través de un único enlace.

Tal como se utiliza en la presente patente, una fracción o grupo carbocíclico C3-7 es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Preferiblemente, es un anillo de hidrocarburo saturado o mono-saturado (es decir, una fracción cicloalquilo o una fracción cicloalquenilo) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y sus variantes mono-insaturadas, más particularmente ciclopentilo y ciclohexilo. Una fracción o grupo carbociclilo C3-7 también incluye fracciones o grupos carbociclilo C3-7 descritos anteriormente pero en donde uno o más átomos de carbono del anillo son reemplazados por un grupo -C(O)-. Más preferiblemente, uno o dos átomos de carbono del anillo (más preferiblemente dos) son reemplazados por -C(O)-. Un grupo preferido de este tipo es la benzoquinona.

Cuando una fracción o grupo carbociclilo se fusiona con otro grupo, puede fusionarse con un anillo adicional de fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros. Por ejemplo, puede fusionarse a un anillo adicional de fenilo. Un ejemplo de grupo carbociclilo fusionado es el indanilo. Más preferiblemente, los grupos carbociclilo son monocíclicos (es decir, no fusionados).

A menos que se indique lo contrario, los grupos y fracciones arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionado de átomos de halógeno, y grupos ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR’ y -NR’R" en donde cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, o de sustituyentes de fórmula -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NRBCOOH, -NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NHSO2H, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB en donde RA y RB son iguales o diferentes y representan alquilo C1-6 no sustituido, cicloalquilo C3-6, fenilo no fusionado o un heteroarilo de 5 o 6 miembros no fusionado, o RA y RB cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros no fusionado. A menos que se indique lo contrario, los propios sustituyentes son preferiblemente no sustituidos. En particular se prefiere que RA y RB sean no sustituidos.

Cuando las fracciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo se sustituyen por dos, tres o cuatro sustituyentes, se prefiere que no más de dos sustituyentes se seleccionen de ciano y nitro. Más preferiblemente, no más de un sustituyente se selecciona de ciano y nitro. Además, cuando las fracciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo se sustituyen por dos o tres sustituyentes, se prefiere que no más de un sustituyente se seleccione de -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NRBCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NRBCOOH, -NHCOOH, -NHSO2RA, -NRBSO2RA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NHSO2H, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB.

Habitualmente, las fracciones fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en los grupos y fracciones arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo son no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, por ejemplo por 1, 2 o 3 sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-4, hidroxialquenilo C2-4, alquiltio C1-4, alqueniltio C2-4 y -NR’R" en donde cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4. Preferiblemente, los propios sustituyentes son no sustituidos. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR’ y -NR’R" no sustituidos donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen átomos de halógeno y grupos alquilo C1-2 y alcoxi C1-2.

Tal como se utiliza en la presente patente, el término “sal” incluye sales de adición básica, de adición ácida y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxidos de sodio o potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases

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Preferiblemente, el anillo D, además de contener Alk2 y portar el grupo R11, es no sustituido o sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4 e hidroxilo. Más preferiblemente el anillo D, aparte de contener Alk2 y portar un grupo R11, es no sustituido.

Preferiblemente, el anillo D, además de contener Alk2 y portar un grupo R11, es no sustituido o sustituido por 1 o 2 5 grupos seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4 e hidroxilo. Más preferiblemente, el anillo D, aparte de contener Alk2 y portar un grupo R11, es no sustituido.

Cuando R representa un grupo de la fórmula (X), R10 preferiblemente representa un átomo de halógeno o un alquilo C1-2 no sustituido. Más preferiblemente, R10 representa un átomo de hidrógeno. Preferiblemente, R representa un grupo de la fórmula (X).

10 Alk2 representa un grupo metileno sustituido con un grupo R12 y, cuando R representa un grupo de la fórmula (X), un

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grupo R13. y R13 son hidrógeno o los α-sustituyentes de una glicina o éster de glicina α-sustituida o α,α-disustituida. Estos sustituyentes pueden, por lo tanto, seleccionarse independientemente de entre hidrógeno y las cadenas laterales de un alfa-aminoácido natural o no natural. En dichas cadenas laterales cualquier grupo funcional puede estar protegido.

15 Será conocido para la persona experta en el arte que el término “protegido”, cuando se utiliza en relación a un sustituyente funcional en una cadena lateral de un α-aminoácido, significa un derivado de dicho sustituyente que es sustancialmente no funcional. Por ejemplo, los grupos carboxi pueden ser esterificados (por ejemplo, como un éster alquílico C1-6), los grupos amino pueden convertirse a amidas (por ejemplo, como una NHCOC1-C6 alquilamida) o carbamatos (por ejemplo, como NHC(=O)OC1-C6 alquilo o un NHC(=O)OCH2Ph carbamato), grupos hidroxilo

20 pueden ser convertidos a éteres (por ejemplo un OC1-C6 alquilo o un O(alquilo C1-C6)fenil éter) o ésteres (por ejemplo un OC(=O)C1-C6 alquil éster) y los grupos tiol pueden convertirse a tioéteres (por ejemplo un terc-butil o bencil tioéter) o tioésteres (por ejemplo un SC(=O)C1-C6 alquil tioéster).

Ejemplos de R12 y R13incluyen hidrógeno, fenilo y grupos de fórmula -CRaRbRc en donde:

(a) Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,

25 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenil(C1-6)alquilo o carbociclilo(C3-8), -OH, -SH, halógeno, -CN, -CO2H, perfluoroalquilo(C1-4), -CH2OH, -O-alquilo(C1-6), -O(C2-6)alquenilo, -S(C16)alquilo, -SO(C1-6)alquilo, -SO2(C1-6) alquilo, -S(C2-6)alquenilo, -SO(C2-6)alquenilo o -SO2(C2-6)alquenilo; o

(b) dos de Ra, Rb y Rc representan un grupo mencionado en (a) anteriormente y el otro de Ra, Rb y Rc representa un grupo -Q-W en donde Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO-o -SO2-y W representa un 30 grupo fenilo, fenil(C1-6)alquilo, carbociclilo C3-8, carbociclilo C3-8-alquilo(C1-6), cicloalquenilo C4-8, cicloalquenilo C4-8-alquilo(C1-6), heteroarilo de 5-o 6-miembros, heteroarilo o heteroaril-alquilo(C1-6) de 5 o 6 miembros, cuyo grupo W es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes y representan hidroxilo, halógeno, -CN, -CONH2, -CONH(C1-6)alquilo, -CONH(alquilo C1-6)2, -CHO, -CH2OH, -perfluoroalquilo(C1-4), -O(C1-6)alquilo, -S(C1-6)alquilo, -SO(C1-6)alquilo, -SO2(C1-6)alquilo,

35 NO2, -NH2, -NH(C1-6) alquilo, -N(alquilo (C1-6))2, -NHCO(C1-6) alquilo, alquilo(C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), carbociclilo (C3-8), cicloalquenilo (C4-8), fenilo o bencilo; o

(c) uno de Ra, Rb y Rc representa un grupo mencionado en el apartado (a) anterior y los otros dos de Ra, Rb y Rc, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo de carbociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5-a 6-miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros, o Ra, Rb y Rc, junto con el átomo de

40 carbono al que se unen, forman un sistema tricíclico.

Por ejemplo, en una realización cada uno de Ra, Rb y Rc es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fenil-alquilo(C1-6) o carbociclilo(C3-8).

En otra realización, Rc es hidrógeno y Ra y Rb son iguales o diferentes y representan un grupo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los grupos heteroarilo particularmente adecuados incluyen piridilo.

45 En otra realización Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenil(C1-6)alquilo o carbociclilo(C3-8), y Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo de carbociclilo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros.

En otra realización, Ra, Rb y Rc, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un sistema tricíclico. Un sistema tricíclico particularmente adecuado es adamantilo.

50 En otra realización Ra and Rb son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C26 o fenil-alquilo(C1-6), o un grupo según se define para Rc a continuación distinto de hidrógeno, o Ra y Rb, junto con el

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átomo de carbono al que se unen, forman un grupo carbociclilo C3-8 o heterociclilo de 5-o 6-miembros, y Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de -OH, -SH, halógeno, -CN, -CO2H, perfluoroalquilo(C14), -CH2OH, -O(C1-6)alquilo, -O(C2-6)alquenilo -S(C1-6)alquilo, -SO(C1-6)alquilo, -SO2(C1-6) alquilo, -S(C2-6)alquenilo, SO(C2-6)alquenilo y -SO2(C2-6)alquenilo, o Rc representa un grupo -Q-W, en donde Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO-o -SO2 y W representa un grupo fenilo, fenil(C1-6)alquilo, carbociclilo C3-8, C3-8 cicloalquilo(C1-6)alquilo, cicloalquenilo C4-8, C4-8 cicloalquenilo(C1-6)alquilo, heteroarilo de 5-o 6-miembros o heteroaril(C1-6)alquilo de 5 o 6 miembros, cuyo grupo W es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que son iguales o diferentes y representan hidroxilo, halógeno, -CN, -CONH2, -CONH(C1-6)alquilo, -CONH(alquiloC1-6)2, -CHO, -CH2OH, perfluoroalquilo(C1-4), -O(C1-6)alquilo, -S(C1-6)alquilo, -SO(C1-6)alquilo, -SO2(C1-6)alquilo, -NO2, -NH2, -NH(C1-6)alquilo, -N(alquilo(C1-6))2, -NHCO(C1-6)alquilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), carbociclilo(C3-8), cicloalquenilo(C48), fenilo o bencilo.

En otra realización, cuando R es un grupo de la fórmula (X), los sustituyentes R12 y R13, tomados junto con el carbono al que se unen, forman un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros. Los anillos adecuados de carbociclilo incluyen un anillo de ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los anillos de heterociclilo adecuados incluyen anillos de piperidin-4-ilo.

En una realización preferida, o bien:

(i): R12 y R13 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo C3-7, arilo C6-10, (alquilo C1-4)-(arilo C6-10), o -(alquilo C1-4)-(carbociclilo C3-7); o

(ii): R12 y R13, junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un grupo carbociclilo C3-7;

en donde los grupos y fracciones alquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxi y -NR’R", donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido, y en donde los grupos y fracciones arilo y carbociclilo son no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR’ y -NR’R", donde R’ y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido.

Cuando R12 y R13 no forman juntos un grupo carbociclilo, entonces preferiblemente R12 y R13 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo no sustituido seleccionado de alquilo C1-4, carbociclilo C3-7, fenilo, hidroxi-alquilo(C1-4), -alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), -alquilo(C1-2) –fenilo o -(C1-2)alquilo-(C3-7)carbociclilo.

Cuando R12 y R13 no forman juntos un grupo carbociclilo, entonces uno de R12 y R13 es distinto de hidrógeno. En los casos en que uno de R12 y R13 es metilo, entonces el otro grupo es hidrógeno o metilo.

Cuando R12 y R13 no forman juntos un grupo carbociclilo, entonces preferiblemente uno de R12 y R13 es hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido y el otro de R12 y R13 es un grupo no sustituido seleccionado de alquilo C1-4, carbociclilo C37, fenilo, -hidroxi-alquilo (C1-4), -alcoxi(C1-4) -alquilo(C1-4), -alquilo(C1-2)-fenilo o -alquilo(C1-2)-carbociclilo(C3-7).

Cuando R12 y R13 no forman juntos un grupo carbociclilo, junto con el átomo de carbono al que se enlazan, preferiblemente el grupo carbociclilo es un grupo carbociclilo C3-7 no sustituido. Un grupo carbociclilo de mayor preferencia es un grupo ciclopentilo.

R11 es un grupo éster -COOR20. El término “éster” o “grupo carboxilo esterificado” en conexión con el sustituyente R11 anterior significa un grupo -COOR20 en el cual R20 es el grupo que caracteriza el éster, teóricamente obtenido del alcohol R20-OH.

R11 es un grupo éster que en el compuesto de la invención es hidrolizable por uno o más enzimas de carboxilesterasa intracelular a un grupo ácido carboxílico. Las enzimas de carboxilesterasa capaces de hidrolizar el grupo éster de un compuesto de la invención al correspondiente ácido, incluyen los tres isotipos conocidos de enzimas humanas hCE-1, hCE-2 and hCE-3. Aunque se consideran que éstas son las principales enzimas, otras encimas tales como la bifenilhidrolasa (BPH) pueden además cumplir una función en la hidrolización de los conjugados. En general, si la carboxilesterasa hidroliza el éster de aminoácido libre al ácido parental, también hidrolizará el motivo éster cuando se conjuga de forma covalente con el inhibidor de la HSP90. Por tanto, el ensayo de células rotas descrito más adelante proporciona un primer cribado directo, rápido y simple para determinar ésteres que presentan el perfil de hidrólisis requerido. Los motivos ésteres seleccionados de esa manera pueden entonces volver a someterse a ensayo en el mismo ensayo de carboxilesterasa cuando se conjugan con el inhibidor de la HSP90 a través de la química de conjugación elegida, para confirmar que es aún un sustrato de carboxilesterasa en ese fondo.

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Cuando R15 representa un grupo de fórmula -(Alk4)-NR18R19, R16 preferiblemente representa hidrógeno o alquilo C1-2, más preferiblemente hidrógeno.

Cuando R15 representa un grupo de fórmula -(Alk4)-NR18R19, preferiblemente los grupos alquilo y alquileno en Alk4, R18 y R19 son no sustituidos. Cuando R15 representa un grupo de fórmula -(Alk4)-NR18R19, preferiblemente los grupos fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo en R18 y R19 son no sustituidos.

Cuando R15 representa un grupo de fórmula -(Alk4)-NR18R19, los grupos preferidos incluyen -CH2-CH2-NMe2 y -CH2CH2-morfolinilo.

Cuando R15 y R16, junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un grupo fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5-o 6-miembros que opcionalmente se fusiona con un grupo adicional fenilo, heteroarilo de 5-o 6-miembros, carbociclilo C3-7 o heterociclilo de 5-o 6-miembros, los grupos preferidos incluyen fenilo no fusionado, heteroarilo de 5 o 6 miembros no fusionado, heterociclilo de 5 o 6 miembros no fusionado, carbociclilo C3-7 no fusionado y carbociclilo C3-7 fusionado a un anillo de fenilo, más preferiblemente fenilo no fusionado, heterociclilo de 5 o 6 miembros no fusionado, carbociclilo C3-7 no fusionado y carbociclilo C3-7 fusionado a un anillo de fenilo.

Cuando R15 y R16 forman un grupo cíclico junto con el átomo de carbono al que está enlazado, los grupos preferidos heterociclilo de 5 o 6 miembros no fusionados incluyen grupos piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, más preferiblemente grupos piperidinilo y tetrahidrofuranilo. Cuando R15 y R16 forman un grupo cíclico junto con el átomo de carbono al que se enlazan, los grupos preferidos carbociclilo C3-7 no fusionados incluyen ciclopentilo y ciclohexilo, más preferiblemente ciclopentilo. Cuando R15 y R16 forman un grupo cíclico junto con el átomo de carbono al que se enlazan, los grupos carbociclilo C3-7 preferidos fusionados a un anillo de fenilo incluyen indanilo.

Cuando R15 y R16 forman un grupo cíclico junto con el átomo de carbono al que se enlazan, preferiblemente los grupos fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo formados son no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquileno C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, ciano, nitro y -NR’R" en donde cada R’ y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4, más preferiblemente seleccionado de átomos de halógeno o grupos alquilo C1-2, alquileno C1-2, alcoxi C1-2 e hidroxilo. De mayor preferencia los grupos fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo formados son no sustituidos o sustituidos por un grupo alquilo C1-2 (tal como un grupo metilo) o por un grupo alquileno C1-2 (tal como por un grupo metileno). Incluso más preferiblemente, los grupos fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo formados de este modo son no sustituidos.

Grupos R11 preferidos son -COOR20 donde R20 representa grupos alquilo C1-4 (tales como metilo, etilo, n-o isopropilo y n-, sec-y terc-butilo), grupos carbociclilo C3-7 (tales como ciclopentilo y ciclohexilo), grupos alquenilo C2-4 (tales como alilo), y también grupos fenilo, bencilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, N-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, metoxietilo, indanilo, norbonilo, dimetilaminoetilo y morfolinoetilo. Más preferiblemente, R20 representa alquilo C1-4 o carbociclilo C3-7. Cuando R11 es -COOR20 más preferiblemente R20 representa alquilo C1-4 no sustituido o carbociclilo C3-7. De mayor preferencia los grupos R20 incluyen ciclopentilo, t-butilo e iso-propilo.

En una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto que es (a) un derivado de la fenilamida de la fórmula (IA) o un tautómero del mismo, o (b) una sal, N-óxido, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

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Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), de los que se ocupa la invención, pero todos se basan en la química conocida, conocida para el experto en química orgánica de síntesis. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser sintetizados de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos por los expertos en el arte. Las referencias en la literatura 5 habituales son "Advanced organic chemistry", 4ª Edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2ª Edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2ª Edición (Pergamon), A.R. Katritzky, artículos de revisión como los que se encuentran en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", o en las referencias directas de la literatura identificadas por búsquedas estándar online en la literatura, o a partir de referencias indirectas tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Los compuestos de la invención pueden ser 10 preparados mediante diversos procesos generalmente descritos a continuación y más específicamente en los Ejemplos más adelante. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino y carboxi, en los que éstos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones [ver por ejemplo, Greene, T.W., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1999]. Los grupos protectores convencionales pueden ser utilizados en

15 conjunto con la práctica estándar. En algunos ejemplos, la desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un compuesto de la fórmula general (I), y se entiende que los procesos de acuerdo con la invención descritos más adelante, se extienden hasta dicha eliminación de los grupos protectores.

Esquema 1-Esquema genérico para la preparación de los bloques de construcción de éster de aminoácido (R12, R13 y R20 son tal como se definen en la presente patente, P es un grupo protector adecuado):

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Los bloques de construcción de éster de aminoácido pueden prepararse de diversas formas. El esquema 1 ilustra las principales rutas empleadas para su preparación para el propósito de la presente solicitud. Resultará obvio para el químico experto en el arte que existen otras metodologías que también lograrán la preparación de estos productos intermedios. Ejemplos de la preparación de dichos productos intermedios se describen en WO2009/106848,

25 WO2006/117567 y W2008/040934.

Esquema 2 – Esquema genérico para la preparación de inhibidores a base de isoindolina de la Hsp90 (R12, R13 y R20 son tal como se define en la presente patente, P es un grupo protector adecuado, X es un halógeno adecuado):

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Los inhibidores de la Hsp90 basados en piperidina pueden prepararse de diversas maneras. Los esquemas 3, 4 y 5 ilustran las principales rutas empleadas para su preparación para el propósito de la presente solicitud. Para el químico experto en el arte resultará obvio que existen otras metodologías que también lograrán la preparación de estos productos intermedios.

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Esquema 4 – esquema genérico para la preparación de inhibidores de Hsp90 a base de piperidino-metilo (R12, R13 y R20 son tal como se definen en la presente patente, P es un grupo protector adecuado):

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Esquema 5 – esquema genérico para la preparación de inhibidores de Hsp90 basados en piperidino-etilo (R12, R13 y R20 son tal como se define en la presente patente, P es un grupo protector adecuado):

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5 Esquema 6 – esquema genérico para la preparación de inhibidores de Hsp90 a base de pirrolidina (R12, R13 y R20 son tal como se define en la presente patente, P es un grupo protector adecuado):

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A una suspensión agitada rápidamente de bromuro de metiltrifenilfosfonio (34,00 g, 95,2 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió terc-butóxido de potasio (8,66 g, 77,2 mmol). La mezcla se agitó fuertemente durante 30 minutos. El producto de la Etapa 3 se añadió a través de un embudo (25,01 g, 64,1 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se extinguió mediante adición de metanol (20 mL). La mezcla de reacción se concentró

5 bajo vacío y el residuo obtenido se purificó mediante recristalización (metanol, aproximadamente 400 mL) para obtener el producto deseado (17,63 g, rendimiento 71%). LC/MS: m/z 389.25 [M+H]+

Etapa 5 – ácido 2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)benzoico (Producto intermedio A)

Al producto obtenido en la Etapa 4 (38,33 g, 98,7 mmol) en metanol (500 mL), se añadió hidróxido de potasio (12,70 g, 226 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante 20 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se

10 vertió en 2M de HCl (2000 mL) y se diluyó con agua adicional (1000 mL). Después de reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el producto se recogió mediante filtración y se purificó mediante recristalización (etanol) para obtener el producto deseado (29,53 g, rendimiento 80%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 12.32 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.27-7.49 (8H, m), 6.94 (1H, s), 5.22 (4H, d, J=10.2 Hz), 5.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.03 (3H, s). LC/MS: m/z 375.25 [M+H]+

15 Preparación de productos intermedios B1-B8 (Método 1)

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Etapa 1 -4-{[1-(ciclopentiloxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il] amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de N-Boc-piperidinona (2,00 g, 10,0 mmol) en dicloroetano (25 mL) se añadió tosilato del éster

20 ciclopentílico de α,α-dimetilglicina (3,97 g, 11,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (4,248 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas, y a continuación se vertió en acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 veces 100 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para obtener el producto deseado (3,556 g, rendimiento 84%) con el que se continuó sin purificación adicional. LC/MS: m/z 355.25 [M+H]+

Etapa 2 – diclorhidrato de 2-metil-N-piperidin-4-ilalaninato de ciclopentilo (Producto Intermedio B1)

25 Al producto obtenido en la etapa 1 (3,540 g, 10,0 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió HCl (20 mL, 4M de solución en dioxano, 80 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró bajo vacío para obtener el producto deseado (3,270 g, rendimiento 100%, sal de diclorhidrato) que se utilizó sin purificación adicional. LC/MS: m/z 255.25 [M+H]+

Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al producto intermedio B1:

30 Producto Intermedio B2 – diclorhidrato de N-piperidin-4-il-L-leucinato de ciclopentilo

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Producto Intermedio B6 – diclorhidrato de (2S)-fenil(piperidin-4-ilamino)etanoato de ciclopentilo

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LC/MS: m/z 241 [M+H]+

Producto Intermedio B7 – diclorhidrato de N-piperidin-4-il-L-valinato de ciclopentilo

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LC/MS: m/z 255 [M+H]+

Producto Intermedio B8 -N-piperidin-4-il-L-leucinato de terc-butilo

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LC/MS: m/z 271.25 [M+H]+

10 Preparación del producto intermedio B9 -N-piperidin-4-il-L-alaninato de terc-butilo (Método 2)

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A una solución del producto de la Etapa 1 (0,250 g, 0,53 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió tamices moleculares de tipo 4A (1,68 g), N-metilmorfolina-N-óxido (0,23 g, 2,75 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (0,011 g, 0,031 mmol, 6 mol%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, a continuación se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (35 mm de ancho x 50 mm de fondo), lavando con acetato de etilo (100 mL). El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el producto deseado (0,194 g, rendimiento 78%), que se utilizó sin purificación adicional.

Preparación de (1-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)acetaldehído (Producto Intermedio D)

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Etapa 1 -[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil][4-(2-hidroxietil)piperidin-1-ilmetanona

A 4-piperidin-etanol (1,026 g, 7,9 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió el producto Intermedio A (1,84 g, 4,92 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2 mL, 11,5 mmol) y EDCI (3,87 g, 20 mmol). La mezcla se agitó durante 7 horas, a continuación se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para

15 proporcionar el producto deseado (1,808 g, rendimiento 76%). LC/MS: m/z 486.25 [M+H]+

Etapa 2 -(1-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il) acetaldehído (Producto Intermedio D)

A una solución del producto de la Etapa 1 (0,245 g, 0,50 mmol) en diclorometano (8 mL) se añadió periodinano de Dess-Martin (0,275 g, 0,64 mmol). Después de 2 horas, se añadió una segunda parte del periodinano de Dess

20 Martin (0,105 g, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se extinguió mediante adición de bicarbonato de sodio:tiosulfato de sodio (10 mL) saturado en una relación de 1:1. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 veces 20 mL). El extracto orgánico se secó y se concentró y se continuó sin ninguna purificación adicional.

Preparación del producto Intermedio E -2-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil carbonil}-2,3-dihidro-1-H 25 isoindol-5-carbaldehído

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Etapa 2 -3-(2-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-l-en-2-il)fenil]carbonil}-2,3-dihidro-1H-isoindoI-5-il)propanal (Producto Intermedio G)

A una solución del producto de la Etapa 1 (0,160 g, 0,30 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió periodinano de Dess-Martin (0,290 g, 0,68 mmol). La solución se agitó durante 90 minutos, a continuación se extinguió mediante

5 adición de bicarbonato de sodio saturado:tiosulfato de sodio saturado (20 mL) en una relación 1:1. Después de dos minutos, la mezcla se vertió en diclorometano (100 mL), y el producto se extrajo con diclorometano (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el producto deseado que se utilizó sin purificación adicional.

Preparación del Producto Intermedio H -2,4-bis(benciloxi)-N-(3-formilbencil)-N-metil-5-(prop-1-en-210 il)benzamida

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A 3-(bromometil)benzaldehído (0,734 g, 3,69 mmol) se añadió metilamina (8M en metanol). La mezcla se agitó

15 durante 1 hora y a continuación se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (10 mL) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (5 mL, 28,6 mmol), Producto Intermedio A (1,29 g, 3,45 mmol) y HATU (3,17 g, 8,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con heptano:acetato de etilo para producir el producto deseado (0,128 g, rendimiento 14%). LC/MS: m/z 506.25 [M+H]+

20 Preparación del Producto Intermedio I -2,4-bis(benciloxi)-N-(4-formilbencil)-N-metil-5-(prop-1-en-2il)benzamida

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Etapa 1-ácido 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoico

A una solución de ácido 4-aminometil benzoico (19,22 g, 126 mmol) en THF (200 mL) se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (42,72 g, 195,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, a continuación se vertió en acetato de etilo (250 mL). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (250 mL), a continuación se acidificó con una solución de 2M de HCl. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo alto vacío para producir el producto deseado (24,6 g, rendimiento 78%). LC/MS: m/z 274 [M+Na]+

Etapa 2 -{4-[(metilamino)metil]fenil}metanol

A una suspensión enfriada (baño de hielo) de hidruro de litio-aluminio (5,03 g, 132 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió lentamente una solución del producto de la Etapa 1 (5,34 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). Después de completar la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 96 horas. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, y el exceso de hidruro de litio-aluminio se extinguió mediante adición, con cautela, de acetato de etilo (20 mL durante 15 minutos) seguido de la adición lenta de 2M de HCl (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces 100 mL). La capa acuosa se basificó a continuación mediante adición de hidróxido de sodio y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (9,0 g, 27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación el producto se extrajo con acetato de etilo (3 veces 250 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron.

Al residuo obtenido (1,278 g, rendimiento 16%) se añadió HCl (10 mL, 4M de solución en dioxano). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se concentró bajo vacío. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico (2 veces 50 mL), y se secó para obtener el producto deseado (0,890 g, rendimiento 23%). LC/MS: m/z 152 [M+H]+

Etapa 3 -2,4-bis(benciloxi)-N-[4-(hidroximetil)bencil]-N-metil-5-(prop-1-en-2-il)benzamida

A una suspensión del producto de la Etapa 2 (0,890 g, 4,6 mmol) en diclorometano (20 mL), se añadió el Producto Intermedio A (1,278 g, 3,42 mmol), N,N-diisopropiletilamina (7 mL, 40 mmol) y EDCI (3,05 g, 15,9 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas, a continuación se vertió en acetato de etilo y se lavó con 0,5M de HCl (2 veces 50 mL) y salmuera (100 mL). La fracción orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía flash en columna (SiO2, acetato de etilo:heptano en una relación 1:1) para obtener el producto deseado (0,646 g, rendimiento 37%). LC/MS: m/z 508.25 [M+H]+

Etapa 4 -2,4-bis(benciloxi)-N-(4-formilbencil)-N-metil-5-(prop-1-en-2-il) benzamida (Producto Intermedio I)

A una solución del producto de la Etapa 3 (630 mg, 1,24 mmol) en diclorometano (100 mL), se añadió dióxido de manganeso (4,60 g, 52,8 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, a continuación se filtró a través de Celite y se concentró para obtener el producto deseado (0,506 g, rendimiento 81%) que se utilizó sin purificación adicional.

Preparación del Producto Intermedio J -1-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil] carbonil}piperidin-4-ona

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Etapa 1 -[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil](4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

A una solución del producto Intermedio A (2,313 g, 6,2 mmol) en DCM (20 mL), se añadió 4-hidroxipiperidina (1,11 g, 10,97 mmol), DIPEA (3 mL) y EDC (2,62 g, 13,7 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, a continuación se purificó directamente mediante cromatografía flash en seco (acetato de etilo) para obtener el producto deseado (1,764 g, rendimiento 62%). LC/MS: m/z 458.25 [M+H]+

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Etapa 2 -1-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-ona (producto Intermedio J)

A una solución del producto de la Etapa 1 (0,850 g, 1,85 mmol) en DCM (30 mL), se añadió periodinano de Dess-Martin (1,42 g, 3,34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó el consumo del material de partida. La reacción se extinguió mediante adición de bicarbonato de sodio saturado:tiosulfato de sodio en una relación 1:1, y a continuación se extrajo con acetato de etilo (20 mL, 10 mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener el producto deseado que se utilizó sin purificación adicional (conteniendo algo de exceso de oxidante). LC/MS: m/z 456 [M+H]+

Ejemplos

Preparación del Ejemplo 1 -N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-leucinato de ciclopentilo

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Etapa 1 -N-(1-{[2,4-bis(benciloxi)-5-(prop-1-en-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-L-leucinato de ciclopentilo

A una solución del Producto Intermedio A (0,883 g, 2,37 mmol) en diclorometano (10 mL), se añadió trietilamina (2 mL, 14,3 mmol), Producto Intermedio B2 (1,043 g, 2,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.094 g, 0.77 mmol) y EDCI (1,47 g, 7,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se vertió en acetato de etilo (150 mL). El extracto orgánico se lavó con agua (3 veces 50 mL), se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía flash en columna (SiO2, EtOAc:heptano en una relación 7:3) para producir el producto deseado (0,908 g, rendimiento 60%). LC/MS: m/z 639.25 [M+H]+

Etapa 2 -N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-L-leucinato de ciclopentilo (Ejemplo 1)

A una solución del producto de la Etapa 1 (0,908 g, 1,92 mmol) en acetato de etilo (30 mL) se añadió paladio sobre carbono (0,857 g, 10%, 0,8 mmol, 56%). La cuba de reacción se vació y se rellenó con hidrógeno dos veces. La mezcla se agitó durante 1 hora, y a continuación se purgó con nitrógeno. Se añadió Celite, lavando con acetato de etilo adicional (100 ml). El filtrado se concentró a continuación para obtener el producto deseado (0,596 g, rendimiento 91%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9.46 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.09 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.69-3.93 (2H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.05 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.91 (2H, q, J=10.5 Hz), 2.45-2.63 (1H, m), 1.50-1.97 (12H, m), 1.33 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.14-1.26 (1H, m), 1.09 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6 Hz). LC/MS: pureza >98%, m/z 461.25 [M+H]+

Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar a la del Ejemplo 1:

Ejemplo 2 -N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-2-metilalaninato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio A y del Producto Intermedio B1. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9.47 (1H, s), 9.42 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.04 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 3.05 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.86 (2H, t, J=12.2 H), 2.54-2.61 (1H, obs m), 1.47-1.98 (12H, m), 1.17 (6H, s), 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz)

LC/MS: pureza 98%, m/z 433.25 [M+H]+

Ejemplo 3 -N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)-L-valinato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio A y Producto Intermedio B7. 1H RMN (CDCl3) 10.01 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.26 (1H, t, J=5.8Hz), 4.29-4.03 (2H, m), 3.32-3.01 (4H, m), 1H,br s), 2.72 (1H, br s), 2.01-1.35 (15H, m), 1.22 (6H, d, J=7.0Hz), 0.96 (6H, m) LC/MS: pureza 100%, m/z 477 [M+H]+

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Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de D-leucina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=12.6Hz), 2.42 (2H, m), 1.72 (13H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 0.91 (6H, m). LC/MS: pureza 98%, m/z 475 [M+H]+

Ejemplo 29 -N-((1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)metil]-L-valinato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de L-valina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.21 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.18 (1H, penteto, J=6.6Hz), 3.01 (4H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.19 (9H, m), 1.08 (3H, d, J=6.9Hz). LC/MS: pureza 95%, m/z 393 [M+H]+

Ejemplo 30 -(2S)-ciclohexil{[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil] amino}etanoato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de L-ciclohexilglicina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.36 (1H, m), 4.22 (2H, m), 1.88 (1H, s, d, J=3.9Hz), 3.18 (1H, penteto, J=6.9z), 2.98 (4H, m), 2.10-1.70 (18H, m), 1.36 (4H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.02 (2H, m). LC/MS: pureza 98%, m/z 501 [M+H]+

Ejemplo 31 -(2S)-ciclohexil{[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil] amino}etanoato de terc-butilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y éster terc-butílico de L-ciclohexilglicina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.18 (1H, penteto, J=6.9Hz), 3.95 (3H, m), 2.49 (1H, m), 2.38 (1H, m), 1.72 (9H, m), 1.50 (9H, s), 1.30 (4H, m), 1.22 (6H, d, J=7.0Hz), 0.90 (2H, m). LC/MS: pureza 98%, m/z 489 [M+H]+

Ejemplo 32 -N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)metil]-2-metil-L-alaninato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de α,α-dimetilglicina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 9.50 (1H, s), 9.45 (1H, m), 8.91 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.21 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.85 (4H, m), 1.75 (8H, m), 1.48 (6H, s), 1.17 (2H, m), 1.11 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: pureza 90%, m/z 447 [M+H]+

Ejemplo 33 -N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil} piperidin-4-il)metil]-L-serinato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de L-O-bencil-serina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.34 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.08 (2H, m), 3.18 (1H, penteto, J=6.9Hz), 3.03 (4H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (10H, m), 1.43 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: pureza 95%, m/z 447 [M+H]+

Ejemplo 34 -O-terc-butil-N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-serinato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de L-O-terc-butil serina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.22 (1H, m), 4.18 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.18 (1H, penteto, J=6.9Hz), 2.96 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.77 (9H, m), 1.25 (2H, m), 1.18 (15H, m). LC/MS: pureza 98%, m/z 505 [M+H]+

Ejemplo 35 -O-terc-butil-N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil] carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-serinato de terc-butilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y éster terc-butílico de L-O-terc-butil serina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.18 (1H, penteto, J=6.9Hz), 2.95 (3H, m), 2.51 (2H, m), 1.81 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.27 (2H, m), 1.19 (15H, m). LC/MS: pureza 98%, m/z 493 [M+H]+

Ejemplo 36 -(2,S)-{[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil] carbonil}piperidin-4-il)metil]amino}(fenil)etanoato de ciclopentilo

Preparado a partir del Producto Intermedio C y tosilato del éster ciclopentílico de L-fenilglicina. 1H RMN (300 MHz, d3-MeOD) 7.36 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.17 (1H, m), 4.33 (1H, s), 4.15 (2H, m), 3.18 (1H, penteto,

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Se obtiene sangre entera mediante punción venosa utilizando tubos vacutainer heparinizados (Becton Dickinson) y se diluye en igual volumen de medio de cultivo tisular RPMI1640 (Sigma). A continuación se colocan 100µl en placas de cultivo tisular tratadas de 96 pocillos con fondo en V. 2 Horas después de la adición del inhibidor en 100µl de medio RPMI1640, la sangre se estimula con LPS (cepa de E. Coli 005:B5, Sigma) a una concentración final de

5 100ng/ml y se incuba a 37°C en CO2 al 5% durante 6 horas. Se miden los niveles de TNF-α de los sobrenadantes libres de células mediante ensayo ELISA tipo sándwich (R&D Systems #QTA00B).

Resultados

Los valores de la IC50 se sitúan en uno de los tres rangos siguientes:

Range A: IC50 < 100nM

10 Range B: 100nM < IC50 < 1000nM

Range C: IC50 > 1000nM

NT = no sometido a test

En la Tabla que sigue a continuación, los Ejemplos 77 a 125 y 127 son ejemplos de referencia:

Tabla 1

Ejemplo: Ensayo enzimático Ensayo con THP-1 Ensayo con sangre entera

1: A A B

2: A B B

3: A C C

4: A C C

5: A B B

6: A C NT

7: B C NT

8: A C NT

9: A B B

10: A B C

11: A C NT

12: A C NT

13: A B A

14: B C NT

15: B NT NT

16: A C NT

17: A A B

18: A B NT

19: A C NT

20: A C C

21: A A B

22: A A A

71

Tabla 1 (continuación)

Ejemplo: Ensayo enzimático Ensayo con THP-1 Ensayo con sangre entera

23: A B B

24: A C NT

25: A C NT

26: A C NT

27: A C NT

28: A B B

29: A C NT

30: B C NT

31: B NT NT

32: A B B

33: A B B

34: A B B

35: A C NT

36: A B B

37: A B NT

38: A B B

39: A A NT

40: C B C

41: A NT NT

42: A B NT

43: A NT NT

44: A A B

45: A B B

46: A C NT

47: A B NT

48: B C NT

49: A NT NT

50: A NT NT

51: A B NT

52: A NT NT

53: A NT NT

54: A B B

55: A B B

56: B C C

57: A NT NT

58: A NT NT

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Tabla 1 (continuación)

Ejemplo: Ensayo enzimático Ensayo con THP-1 Ensayo con sangre entera

59: A A B

60: A A B

61: A B B

62: A B C

63: A B B

64: A A B

65: A B B

66: A B C

67: A B B

68: A B C

69: B C C

70: A B B

71: B B B

72: A B B

73: A B B

74: B C C

75: C C C

76: A C C

77: A NT NT

78: A NT NT

79: A NT NT

80: A NT NT

81: A NT NT

82: A NT NT

83: A NT NT

84: A NT NT

85: A NT NT

86: A NT NT

87: A NT NT

88: A NT NT

89: A NT NT

90: A NT NT

91: A NT NT

92: A NT NT

93: A NT NT

94: B NT NT

73

Tabla 1 (continuación)

Ejemplo: Ensayo enzimático Ensayo con THP-1 Ensayo con sangre entera

95: A NT NT

96: A NT NT

97: A NT NT

98: A NT NT

99: A NT NT

100: A NT NT

101: A NT NT

102: A NT NT

103: A NT NT

104: A NT NT

105: A NT NT

106: A NT NT

107: A NT NT

108: A NT NT

109: C NT NT

110: A NT NT

111: A NT NT

112: A NT NT

113: A NT NT

114: A NT NT

115: A NT NT

116: A NT NT

117: A NT NT

118: A NT NT

119: A NT NT

120: A NT NT

121: A NT NT

122: A NT NT

123: A NT NT

124: A NT NT

125: A NT NT

126: A C NT

127: A NT NT

74

Tabla 2

Compuesto: Ensayo enzimático: Inhibición de Hsp90 (IC50 (nM) Ensayo de proliferación Relación de IC50 de células Hut78 con respecto a U937 Ensayo con THP-1: Inhibición de liberación de TNα de células THP-1 estimuladas con LPS (hCE-1+ve) (IC50 nM)

Inhibición de proliferación de células U937 (hCE1+ve) IC50 (nM): Inhibición de proliferación de células Hut78 (hCE-1ve) IC50 (nM)

8: 200 145 ~1 476

Ejemplo 17: 42 (éster) 7 (ácido) 27 760 28 45

La Tabla 2 muestra que el ácido del Ejemplo 17 presenta una IC50 similar en el ensayo de unión de la Hsp90 a la mólecula parental no-éster CHR-7310 (es decir, la misma estructura química pero en la que el motivo aminoácido 5 (éster) se encuentra ausente), lo que indica que la unión a la enzima no ha sido interrumpida por el acoplamiento del motivo aminoácido (éster) motif. Los ésteres tales como el Ejemplo 17 son hidrolizados por hCE-1 en líneas celulares de hCE-1+ve monocíticas, tales como las células U937 y THP-1, y como consecuencia el ácido carboxílico resultante se acumula de forma selectiva en estos tipos de células. Esta acumulación de ácido carboxílico como consecuencia de la hidrólisis de hCE-1, da como resultado que el compuesto del Ejemplo 17 sea significativamente 10 más potente que el compuesto parental no éster CHR-7310 en células U937 y THP-1, a pesar de que el éster del Ejemplo 17 sea más débil como inhibidor de la Hsp90 que el CHR-7310. Puede también observarse que el compuesto del Ejemplo 17 es significativamente más débil en células Hut78 que no contienen hCE-1 y por tanto no puede hidrolizar el Ejemplo 17 a su ácido carboxílico. Estos datos subrayan los beneficios de potencia y selectividad que pueden lograrse mediante el acoplamiento del motivo aminoácido (éster) en compuestos tales como el Ejemplo

15 17.

Acumulación de ácido carboxílico en células de expresión (U937 & THP-1) y que no expresan (Hut78)

La valoración de la acumulación de ácido obtenido de éster en células tumorales humanas intactas, puede medirse utilizando el siguiente método:

Se incubaron células U937, THP-1 o Hut 78 cells (4x104/ml) a 37°C en medio de cultivo que contenía 6µM de

20 compuesto. Las incubaciones se finallizaron mediante centrifugación (300g; 5 min; 4°C). Se añadieron los sobrenadantes a 4 volúmenes de acetonitrilo de grado HPLC. Después de decantar el sobrenadante, el pellet de células residuales (1x106 cells) se extrajo en 1ml de acetonitrilo. Se analizaron las muestras para determinar el metabolito éster y ácido a temperatura ambiente mediante LC/MS/MS (Sciex API3000). La cromatografía se realizó en base a una columna de AceCN (75*21mm) con una fase móvil de acetonitrilo al 5-95% (v/v), ácido fórmico al

25 0,1% (v/v). Los resultados se muestran en la Tabla 3:

75

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Claims

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(iii) en donde uno de R12 y R13 es hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido y el otro de R12 y R13 es un grupo no sustituido seleccionado de alquilo C1-4, carbociclilo C3-7, fenilo, -hidroxi-alquilo(C1-4), -alcoxi(C1-4) -alquilo(C14), -alquilfenilo C1-2) o -alquilo(C1-2) -carbociclilo(C3-7).
11. Compuesto según la reivindicación 1 que se selección de: N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-leucinato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-2-metilalaninato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-valinato de ciclopentilo; (2S)-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)amino](fenil)etanoato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-alaninato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-leucinato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-3-il)-L-leucinato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-alaninato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-fenilalaninato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil)piperidin-4-il)-L-norleucinato de ciclopentilo; O-terc-butil-N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-serinato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-D-leucinato de ciclopentilo; 3-ciclohexil-N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-alaninato de ciclopentilo; (2S)-ciclohexil[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)amino]etanoato de ciclopentilo; (2S)-ciclohexil[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)amino]etanoato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-fenilalaninato de terc-butilo; O-terc-butil-N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-serinato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-L-serinato de ciclopentilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)-D-leucinato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}pirrolidin-3-il)-L-leucinato de ciclopentilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-leucinato de ciclopentilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-alaninato de ciclopentilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-fenilalaninato de ciclopentilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-leucinato de terc-butilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-fenilalaninato de terc-butilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-L-alaninato de terc-butilo; N-(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-D-leucinato de terc-butilo; N-[(1-{[2,4-dihidroxi-5-(propan-2-il)fenil]carbonil}piperidin-4-il)metil]-D-leucinato de ciclopentilo;

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