JP2013533229A - Ｈｓｐ９０阻害剤としてのベンズアミド誘導体およびその使用 - Google Patents

Ｈｓｐ９０阻害剤としてのベンズアミド誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、(a) 式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体又はその互変異性体,又は (b) その医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ又はその溶媒和物である化合物を提供する：

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、明細書に定義されている通りである。］。上記化合物は、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、一連のアミノ酸誘導体、それを含有する組成物、それらを調製するためのプロセス及びそれらのＨＳＰ９０阻害剤としての医薬における使用に関する。また、当該化合物は、細胞増殖性疾患（例、異常型ＨＳＰ９０活性により媒介される癌、並びに、炎症性障害及び免疫性障害（例、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡等）、及び血管新生に関する障害（例、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び子宮内膜症等）等）の治療において有用であり得る。また、当該化合物は、細胞毒性剤の作用に対する正常細胞の保護においても有用であり得る。
細胞は複数の分子シャペロン（タンパク質の折り畳みを促進する細胞機構）の合成を増加させることによりストレスに反応する。熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）は、正常状態であっても、一般的なタンパク質の折り畳みを助け、非機能的な副反応（例、誤って折りたたまれた又は折り畳まれていないタンパク質の非特異的凝集等）を妨げる分子シャペロンである。それらは、非ストレス細胞の総タンパク量の１〜２％を占めている。しかしながら、それらの細胞内発現レベルは、タンパク質の正常な折り畳み環境を回復して細胞の生存を高めるための進化的に保存された反応として、タンパク質変性のストレス要因（例、温度変化等）に応じて増加する。Ｈｓｐの本質的なシャペロン機能は、腫瘍形成の間に破壊され、悪性転換が可能となり且つ急速な体細胞進化が促進される。
Ｈｓｐ９０ (熱ショックタンパク質９０ｋＤａ)(細胞内で発現する最も豊富なタンパク質の一つ)は、ストレスに反応して上方制御される熱ショックタンパク質ファミリーの一員である。Ｈｓｐ９０は、癌細胞生存の重要なメディエータとして同定された。Ｈｓｐ９０は、様々なターゲット又は「クライアント」タンパク質（中でも、多くのステロイドホルモン受容体、プロテインキナーゼ及び転写因子）に結合する。Ｈｓｐ９０は、それらの安定化及び活性化を促進することにより、或いはプロテアソームによる分解にそれらを向けることにより、クライアントタンパク質と相互作用する。シグナル伝達、クロマチン再構成及びエピジェネティック制御、成長並びに形態学的進化に影響を及ぼすその多面的な能力により、癌治療の有望なターゲットと見なされている。
Ｈｓｐ９０タンパク質は３つの明確に定義されたドメインを含んでおり、各ドメインは、タンパク質の機能において重要な役割を果たしている。Ｎ末端ドメインは、ＡＴＰの結合部位であり、ゲルダナマイシン（Ｈｓｐ９０を特異的にターゲットするアンサマイシン薬の代表）の結合部位でもある。中間ドメインは、ＡＴＰアーゼ部位の条件を満たし、クライアントタンパク質に結合する。最後に、Ｃ末端の二量体ドメインにおいて、Ｈｓｐ９０はホモ二量体を形成し、ここでは、サブユニット間の接触部位が、二量体のオープン構造において、Ｃ末端内に局在する。ＡＴＰアーゼサイクルの間、Ｈｓｐ９０の３つのドメインは、ＡＴＰが結合していない「オープン」状態からＡＴＰが結合した「クローズ」状態に移動する。Ｎ末端もまた、二量体のクローズ構造において接触する。Ｈｓｐ９０の機能としては、タンパク質の折り畳みを助けること、細胞シグナリングを助けること及び腫瘍抑制を助けることが挙げられる。非ストレス細胞では、Ｈｓｐ９０は、タンパク質の折り畳み、細胞内輸送、維持及び分解を助けること、さらには細胞シグナリングを促進することを含む多くの重要な役割を果たす。
大多数の既知のＨｓｐ９０阻害剤（例、アンサマイシンファミリー若しくはラディシコールファミリーに属する天然物又は合成プリン等）は、Ｎ末端ドメイン上のＡＴＰ部位で結合し、結果として、クライアントタンパク質の非活性化、不安定化及び分解をもたらす。しかしながら、ノボビオシン及びシスプラチンのような化合物は、Ｈｓｐ９０のＣ末端ドメインに結合し、その上抗癌効果をもたらすことが報告されている。また、Ｈｓｐ９０の阻害は、翻訳後修飾（通常はアセチル化又はユビキチン化）による不活性化の結果でもあり得る。Ｈｓｐ９０が阻害される場合、その調節機能が妨げられる。Ｈｓｐ９０は多くの関連する癌タンパク質の調節に関与するので、その阻害は広範囲の生物活性をもたらし、それゆえ、Ｈｓｐシャペロン分子は癌に対する魅力的なターゲットであることが示唆される。癌性細胞は、ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴを含む多くのタンパク質を過剰表現し、そして、これら２つのタンパク質の阻害はアポトーシスをもたらす。Ｈｓｐ９０は、ＰＩ３Ｋ及びＡＫＴのタンパク質を安定化させるので、その阻害は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリング経路の阻害を介したアポトーシスを引き起こすと考えられる。コシャペロンと共に、Ｈｓｐ９０は、ＡＫＴ、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）及び核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）機能への作用を介して、腫瘍細胞のアポトーシスを調節する。最終的に、Ｈｓｐ９０は、腫瘍形成（例、増殖シグナルの自給、変異タンパク質の安定化、血管形成及び転移等）における多くのキープロセスに関与する。
最近の研究で、Ｈｓｐ９０が、炎症誘発性シグナリング経路の調節においても、重要な役割を果たすことが示された。例えば、ＮＯ産生を刺激するアゴニストが、ｅＮＯＳへＨｓｐ９０を補充するメカニズムを活性化するということが報告された。Ｈｓｐ９０とｅＮＯＳとの相互作用は、ＮＯ産生をもたらす、細胞及び無傷血管における酵素の活性化を増大させる。この発見に続き、ゲルダナマイシン（Ｈｓｐ９０の既知の天然の阻害剤）が、in vivoにおける抗炎症剤であることが示された。また、ゲルダナマイシン治療が、ＩＫＫタンパク質レベルの大幅な減少を導くことも示された。ＩＫＫは、後のプロテアソームによる分解のためにＩκＢをリン酸化しマーキングする。したがって、ＩＫＫは、炎症及び癌において優れた役割を果たす、ＮＦ−κＢ経路の極めて重要な調節因子である。Ｈｓｐ９０阻害剤が、敗血症のマウスモデルにおいて、生存期間を延長し、全身性炎症及び肺炎症を縮小又は消滅させ、そして正常な肺機能を回復させることが示された。敗血症は、重要な炎症誘発性転写因子であるＮＦ−κＢを含む炎症誘発性メディエータの活性化と関連しており、当該転写因子は、炎症性損傷の拡大に重要な複数の炎症誘発性サイトカイン及びケモカイン（例、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＩＬ−１β等）の発現上昇を媒介するものである。Ｈｓｐ９０のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）との複合化は、ホルモンに結合可能なコンフォメーションでＧＲを保持するために必要である。ホルモンのＧＲとの結合は、複合体のコンフォメーション変化をもたらし、その結果、Ｈｓｐ９０及びＧＲの間の相互作用が破壊される：次いで、受容体が細胞質から核に移動し、二量体化し、ＤＮＡと結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。また、Ｈｓｐ９０は、他の複数のステロイド受容体（アルドステロン、アンドロゲン、エストロゲン及びプロゲステロンの結合に関与する受容体を含む）が適切に機能するためにも必要である。
また、Ｈｓｐ９０は、ウイルス感染及びアルツハイマー病などの多くの他の病状にも関与している。
現在、ＨＳＰ９０並びにそのアイソフォーム及びそのスプライス変異体の強力且つ選択的な阻害剤である化合物群が同定されている。当該化合物は、分子中における、細胞内カルボキシルエステラーゼによって加水分解可能なアミノ酸モチーフ又はアミノ酸エステルモチーフの存在によって特徴づけられる。脂溶性アミノ酸エステルモチーフを有する本発明の化合物は、細胞膜を通過し、上記カルボキシルエステラーゼによって酸に加水分解される。極性のある加水分解産物は、容易に細胞膜を通過しないため、細胞内に蓄積し、それゆえ本化合物のＨＳＰ９０阻害活性は延長され高められる。化合物は容易に細胞膜と交わらず、それ故に化合物のＨＳＰ９０阻害活性が延長し増強されるため、イオン性加水分解生成物が細胞内に蓄積する。本発明の化合物は、WO2006/109075、WO2006/109085及びWO2006/117669において開示されているものに含まれるＨＳＰ９０阻害剤に関するが、本発明の化合物は、上述のアミノ酸モチーフを有する点でこれらと異なる。当該化合物は、例えば、様々な増殖性疾患状態（ＨＳＰ９０の不適当な作用は、癌、炎症性障害及び免疫性障害（例、リウマチ性関節炎、ＣＯＰＤ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡）、並びに血管新生に関する障害（例、加齢黄斑変性, 糖尿病性網膜症及び子宮内膜症）のような障害を伴い得る）の治療における医薬として有用である。Ｈｓｐ９０阻害剤は炎症の治療に有用であり得る。炎症は、サイトカインとして知られる分泌ポリペプチド類の一群を含む様々な可溶性因子によって媒介される。急性炎症を媒介するものとしては、ＩＬ−１、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ及びＭ−ＣＳＦが挙げられる。慢性炎症に関するサイトカインは、液性応答を媒介するサイトカイン（例、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７及びＩＬ−１３等）、及び細胞応答を媒介するサイトカイン（例、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、インターフェロン、トランスフォーミング成長因子−ｂ並びに腫瘍壊死因子ａ及び腫瘍壊死因子ｂ等）に細分化できる。ＩＬ−１のような一部のサイトカインは、急性炎症及び慢性炎症両方に有意に関与する。また、当該化合物は、細胞毒性剤の作用に対する正常細胞の保護、或いはウイルス感染又はアルツハイマー病の管理においても有用であり得る。
本発明は、式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又は(b)その医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である化合物を提供する:
［式中:
Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり;
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又は−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）を示し（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の多くとも２つはシアノ又はニトロである。）;
(i)Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルから選ばれ、且つＲ７は、−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基又は−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）を示し、且つＡは、基Ｗで置換された、フェニル環又は５又は６員のヘテロアリール基を示す。）を示すか；或いは
(ii)Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクリル基（(a)非縮合であるか、或いは(b)フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール基と縮合しており、当該ヘテロシクリル基、或いは縮合している場合に、当該ヘテロシクリル基、又はそれに縮合したフェニル環若しくはヘテロアリール基は、基Ｗで置換されている。）を形成し;
Ｗは、基−Ａｌｋ１−Ｒを示し；
Ａｌｋ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン基、又は基−(Ｃ１−４アルキレン)−ＮＲ’−(Ｃ１−４アルキレン)−（Ｒ’は水素又はＣ１−４アルキルを示す。）を示し;
Ｒは式（Ｘ）又は（Ｙ）：
の基を示し；
Ｒ１０は、それが存在する場合に、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し；
Ａｌｋ２は、Ｒが式（Ｘ）の場合、式−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−の基を示すか、或いはＲが式（Ｙ）の場合、式−Ｃ(Ｒ１２)−の基を示し（Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素、又はα-置換された若しくはα,α-ジ置換された、グリシン若しくはグリシンエステル化合物のα-置換基を示す。）;
環Ｄは、それが存在する場合に、Ａｌｋ２を含む５〜６員のヘテロシクリル基（Ｒ１１がＡｌｋ２を介して環Ｄと結合している。）であり、環Ｄは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシリル(carbocylyl)又は５〜６員のヘテロシクリルを含む第２の環と縮合していてもよく；且つ
Ｒ１１は、基−ＣＯＯＨ又はエステル基（１種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素で−ＣＯＯＨ基に加水分解可能である。）であり；そして
特に明記しない限り：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ１、Ｒ１２及びＲ１３におけるアルキル、アルケニル及びアルキニルの基及び部位は、非置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−ＳＲ’基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１、２又は３個の非置換の置換基で置換されており；且つ
Ｒ６及びＲ７におけるアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）から選ばれる、又は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ＲＡ及びＲＢは、同一又は異なって、非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合のフェニル又は非縮合の５〜６員のヘテロアリールを示すか、或いはＲＡ及びＲＢが同一の窒素原子に結合している場合は、非縮合の５又は６員のヘテロシクリル基を形成する。）の置換基から選ばれる１、２、３又は４個の非置換の置換基で置換されている。］。
Ｒ１２及び/又はＲ１３がα置換基、又はα-置換された若しくはα,α-ジ置換された、グリシン化合物又はグリシンエステル化合物を示す場合、Ｒ１２及びＲ１３基における任意の官能基は保護されていてもよい。用語「保護された」は、α-アミノ酸の側鎖における官能置換基に対して用いられる場合、実質的に非官能(non-functional)である置換基の誘導体を意味しているということが当業者に知られているだろう。適切な保護基については後述する。
本発明の化合物は、細胞内カルボキシルエステラーゼにより加水分解可能であるモチーフを含む。本発明の化合物は、細胞膜を通過することができ、エステルの形態である場合、細胞内カルボキシルエステラーゼにより酸に加水分解可能である。極性の加水分解生成物は、容易に細胞膜を通過しないため細胞内に蓄積する。それ故、化合物のＨＳＰ９０活性は細胞内で持続し増強される。
本発明の化合物は、式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩であることが好ましい。
別の広い態様において、本発明は、ＨＳＰ９０活性を阻害する医薬の製造における上記で定義したような化合物の使用を提供する。より好ましくは、本発明は、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患の治療に使用される医薬の製造における上記で定義したような化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒト若しくは動物の体の治療に使用するための、又はＨＳＰ９０活性の阻害に使用されるための、上記で定義されたような化合物を提供する。より好ましくは、本発明は、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患の治療又は予防に使用するための上記で定義されたような化合物の使用を提供する。
また、本発明は、上記で定義されたような化合物及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明に関する化合物は、ex vivo又は in vivoでのＨＳＰ９０活性を阻害するために使用されてもよい。
また、本発明の化合物は、特に炎症（例えば、リウマチ性関節炎）の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、特に癌（具体的に、乳癌、卵巣癌、膵臓癌及び肝細胞癌）の治療に有用である。
本発明の一態様において、本発明の化合物は、癌（例えば単球由来の癌）、炎症性障害及び免疫性障害（例、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡等）、並びに血管新生に関する障害（加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び子宮内膜症）の治療のための組成物の調製に使用してもよい。また、化合物は、細胞毒性剤の作用に対する正常細胞の保護にも、ウイルス感染又はアルツハイマー病の管理にも有用であり得る。
上述のように、本発明に関する化合物は、Ｈｓｐ９０活性阻害に有用である。Ｈｓｐ９０活性阻害は、様々な疾患（細胞増殖性疾患（例、癌（単球細胞系悪性腫瘍（例、若年性骨髄単球性白血病）を含む）及び乾癬等）、ポリグルタミン病（例、ハンチントン病等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病等）、自己免疫疾患（例、リウマチ性関節炎(全身性若年性特発性関節炎を含む)等）、糖尿病、血液病、炎症性疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ウェジナー肉芽腫症、及び感染症の炎症性後遺症を含む）を治療するためのメカニズムである。Ｈｓｐ９０活性阻害により治療可能な疾患の特定の例は、細胞増殖性疾患（例、癌（単球細胞系悪性腫瘍（例、若年性骨髄単球性白血病）を含む）及び乾癬等）、ポリグルタミン病（例、ハンチントン病等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病等）、自己免疫疾患（例、リウマチ性関節炎(全身性若年性特発性関節炎を含む)等）、血液病、炎症性疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ウェジナー肉芽腫症、及び感染症の炎症性後遺症である。
多くの場合、自己免疫疾患は炎症性成分を有する。このような病状としては、急性散在性全身性脱毛症 (acute disseminated alopecia universalise) 、ANCA陽性疾患、ベーチェット病、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、汗腺膿瘍、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、炎症性腸疾患、クローン病、１型糖尿病、ファンコニ症候群、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス疾病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、全身性紅斑性狼瘡、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発筋痛、リウマチ性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェジナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、斑状強皮症、乾癬、サルコイドーシス、硬皮症、潰瘍性大腸炎及び白斑が挙げられる。
本発明の化合物を用いて治療され得る他の炎症病状としては、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合組織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、汗腺膿瘍、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎(percarditis)、腹膜炎(peritonoitis)、咽頭炎、胸膜炎、肺臓炎、前立腺炎(prostatistis)、腎盂腎炎及び口内炎(stomatisi)、移植片拒絶反応（腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例、島細胞)、骨髄、角膜、小腸等の器官に関するもの、皮膚同種移植片、皮膚同種移植及び心臓弁異種移植片、血清病 (sewrum sickness)及び移植片対宿主病）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群(Sexary’s syndrome)、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、癌に伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重症多形性紅疹、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎(astopic dermatitis)、薬剤過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及びオイリドシクリティス（oiridocyclitis）、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症又は播種性の肺結核化学療法、成人性特発性血小板減少性紫斑病、成人性続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血症、成人の白血病及びリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性脈管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固体臓器移植拒絶、敗血症、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎が挙げられる。
本発明の化合物を使用する好ましい治療としては、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、及び感染状態を伴う炎症(例、敗血症)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、及び移植片対宿主病の治療が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、喘息、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、及び感染状態を伴う炎症(例、敗血症)、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、及び移植片対宿主病の治療において使用してもよい。
本発明の化合物の他の好ましい使用は、癌（特に、乳癌、卵巣癌、膵臓癌 及び肝細胞癌）の治療における使用である。
発明の詳細な説明
上記定義には高い分子量の分子が含まれる可能性があるが、医薬品化学プラクティスの一般的原則に基づいて、本発明に関する化合物は、900以下の分子量であることが好ましく、600以下の分子量であることがより好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ１、Ｒ１２及びＲ１３におけるアルキル、アルケニル及びアルキニルの基及び部位は、非置換であるか、或いは、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−ＳＲ’基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる、１、２又は３個の非置換の置換基で置換されている。特に規定していない限り、上述の置換基は、それら自身が非置換であることが好ましい。
好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ２−４アルケニルチオ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルを示す。）が挙げられる。
より好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４ハロアルケニル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又はＣ１−２アルキルを示す。）が挙げられる。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）である。特に好ましい置換基としては、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）が挙げられる。
アルキル、アルケニル及びアルキニルの部位が、２又は３個の置換基で置換されている場合は、２個以下の置換基が、シアノ及びニトロから選ばれることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基が、シアノ及びニトロから選ばれる。
本明細書で用いられる、Ｃ１−６アルキル基又は部位は、１から６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又は部位（例えば、１から４個の炭素原子を含むＣ１−４アルキル基又は部位）である。Ｃ１−４アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。誤解を避けるために、基に２個のアルキル部位が存在する場合、アルキル部位は同一であっても又は異なっていてもよい。
本明細書で用いられるＣ２−６アルケニル基又は部位は、少なくとも１つのＥ又はＺの立体化学の二重結合を有し（適用される場合）、且つ、２から６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基又は部位（例えば、２から４個の炭素原子を含むＣ２−４アルケニル基又は部位（例、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ２等））である。誤解を避けるために、基に２個のアルケニル部位が存在する場合、それらは同一であっても、異なっていてもよい。
本明細書で用いられるＣ２−６アルキニル基又は部位は、２から６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基又は部位（例えば、２から４個の炭素原子を含むＣ２−４アルキニル基又は部位）である。アルキニル基としては、例えば、−Ｃ≡ＣＨ又は−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ並びに1-ブチニル、2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニルが挙げられる。誤解を避けるために、基に２個のアルキニル部位が存在する場合、それらは同一であっても、異なっていてもよい。
本明細書で用いられるＣ１−６アルキレン基又は部位は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基又は部位（例えば、Ｃ１−４アルキレン基又は部位）である。例としては、メチレン、n-エチレン、n-プロピレン及び−Ｃ(ＣＨ３)2−の基及び部位が挙げられる。
本明細書で用いられるＣ２−６アルケニレン基又は部位は、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基又は部位（例えば、Ｃ２−４アルケニレン基又は部位）である。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書で用いられるＣ２−６アルキニレン基又は部位は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニレン基又は部位（例えば、Ｃ２−４アルキニレン基又は部位）である。例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
本明細書で用いられるハロゲン原子は、通常、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素である。
本明細書で用いられるＣ１−６アルコキシ基又はＣ２−６アルケニルオキシ基は、通常、それぞれ酸素原子に結合した、上記のＣ１−６アルキル(例、Ｃ１−４アルキル)基又は上記のＣ２−６アルケニル(例、Ｃ２−４アルケニル)基である。
ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルコキシ基又はハロアルケニルオキシ基は、通常、それぞれ１個以上の上記のハロゲン原子で置換された、上記のアルキル基、上記のアルケニル基、上記のアルコキシ基又は上記のアルケニルオキシ基である。通常それらは１、２又は３個の上記のハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基としては、ペルハロアルキル及びペルハロアルコキシ基（例、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（Ｘは、上記のハロゲン原子（例えば、塩素及びフッ素）である。））が挙げられる。
本明細書で用いられるＣ１−４ヒドロキシアルキル基は、１個以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。通常、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている。Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は１つのヒドロキシ基で置換されていることが好ましい。
本明細書で用いられる、５又は６員のヘテロアリール基又は部位は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含む単環式の５又は６員の芳香環である。環が４個のヘテロ原子を含む場合、それらはすべて窒素原子であることが好ましい。例としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基及びテトラゾリル基が挙げられる。チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基（例、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基）が好ましい。チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル及びトリアジニル（例、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル及びトリアジニル）がより好ましい。
本明細書で用いられる４〜７員のヘテロシクリル基又は部位は、１個以上（例えば１、２、３又は４個）の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)２から選ばれる部位で置き換わっており、且つ残りの１個以上の炭素原子が基−Ｃ(Ｏ)−又は基−Ｃ(Ｓ)−で置き換わっていてもよい、非芳香族の飽和又は不飽和のＣ４−７炭素環である。残りの１個以上の炭素原子が基−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−で置き換わっている場合、残りの１又は２個(より好ましくは２個)のみの炭素原子が置き換わっていることが好ましい。ヘテロシクリル基は、５又は６員のヘテロシクリル基が好ましい。
適切なヘテロシクリル基及び部位としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル、モルホリニル、1,2-ジオキソラニル、1,4-ジオキソラニル、トリオキソラニル、トリチアニル、イミダゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオキソラニル、チオキソチアゾリジニル、1H-ピラゾール-5-(4H)-オンイル、1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-チオニル、オキソピロリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、スクシンイミド及びマレイミドの基及び部位が挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルの基及び部位である。より好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルの基及び部位であり、より好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びヘキサヒドロピリミジニルの基及び部位である。特に好ましい基としては、ピペリジニル及びピロリジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル基又は部位が他の基と縮合する場合、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基又は５〜６員のヘテロシクリル基とさらに縮合してもよい。ヘテロシクリル基又は部位が他の基と縮合する場合、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基とさらに縮合していてもよく、フェニル基と縮合することがより好ましい。好ましい縮合ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル及び2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリルが挙げられる。より好ましい縮合ヘテロシクリル基としては、インドリニル及びイソインドリニルが挙げられ、最も好ましくは、イソインドリニルである。
誤解を避けるために、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基の上記定義は環に存在し得る「Ｎ」部位に言及したが、単結合を介して隣接する各環原子に結合している場合、Ｎ原子がプロトン化されている(或いは、下記の置換基を有する)であろうということが熟練した化学者には明確であろう。
本明細書で用いられるＣ３−７炭素環基又は部位は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族の飽和又は不飽和の炭化水素環である。好ましくは、Ｃ３−７炭素環の基又は部位は、３から７個の炭素原子（より好ましくは、３から６個の炭素原子）を有する飽和又はモノ−不飽和の炭化水素環(即ち、シクロアルキル部位又はシクロアルケニル部位)である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル及びそれらのモノ−不飽和体が挙げられ、より好ましくは、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。また、Ｃ３−７カルボシクリル基又は部位としては、上述のＣ３−７カルボシクリル基又は部位であって、１個以上の環炭素原子が基−Ｃ(Ｏ)−で置き換わっているものが挙げられる。１又は２個(最も好ましくは２個)の環炭素原子が−Ｃ(Ｏ)−で置換されていることがより好ましい。上記の基はベンゾキノンが好ましい。
カルボシクリル基又は部位が他の基と縮合する場合、フェニル環、５〜６員のヘテロアリール環又は５〜６員のヘテロシクリル環とさらに縮合してもよい。例えば、フェニル環とさらに縮合してもよい。典型的な縮合したカルボシクリル基はインダニルである。より好ましくは、カルボシクリル基は単環式(即ち非縮合)であることがより好ましい。
特に明記しない限り、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ同一又は異なって、水素若しくは非置換のＣ１−４アルキルを示す。）から選ばれる、又は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ＲＡ及びＲＢは、同一又は異なって、非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合のフェニル又は非縮合の５〜６員のヘテロアリールを示すか、或いはＲＡ及びＲＢは、同一窒素原子に結合している場合、非縮合の５又は６員のヘテロシクリル基を形成する。）の置換基から選ばれる１、２、３又は４個の非置換の置換基で置換されている。特に明記しない限り、置換基はそれら自身が非置換であることが好ましい。特に、ＲＡ及びＲＢは、非置換であることが好ましい。
フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの部位が２、３又は４個の置換基で置換されている場合、２個以下の置換基は、シアノ及びニトロから選ばれることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がシアノ及びニトロから選ばれる。さらに、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの部位が、２又は３個の置換基で置換されている場合、１個以下の置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢから選ばれることが好ましい。
通常、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルの基及び部位における、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルの部位は、非置換であるか、或いは１、２、３又は４個（例えば、１、２又は３個）の置換基で置換されている。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ２−４ヒドロキシアルケニル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ２−４アルケニルチオ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルを示す。）が挙げられる。置換基はそれら自身が非置換であることが好ましい。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル基及びＣ１−２アルコキシ基が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「塩」としては、塩基付加塩、酸付加塩及び四級塩が挙げられる。酸性の本発明の化合物は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）;アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウム）等）；有機塩基（例、N-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等）との塩（医薬上許容される塩を含む）を形成することができる。塩基性の上述の化合物（Ｉ）は、無機酸（例、ハロゲン化水素酸（例、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸又はリン酸等）及び有機酸（例、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、及びマンデル酸等）との塩（医薬上許容される塩を含む）を形成することができる。
１個以上の実質的又は潜在的なキラル中心を含む本発明の化合物は、不斉炭素原子の存在により、各キラル中心でＲ又はＳの立体化学を伴う複数のジアステレオ異性体が存在し得る。本発明にはそのすべてのジアステレオ異性体及びその混合物が含まれる。
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）のフェニルアミド化合物の誘導体を示し、それは、低活性形態で投与され、且つ一旦投与されると式（Ｉ）の活性代謝物にin vivoで代謝されるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグの例については：「Design of Prodrugs、edited by H. Bundgaard、(Elsevier、1985) 」及び「Methods in Enzymology、Vol. 42、p. 309-396、edited by K. Widder、et al. (Academic Press、1985)」；「A Textbook of Drug Design and Development、edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard」「Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”、by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)」；「H. Bundgaard、Advanced Drug Deliver Reviews、8、1-38 (1992)」；「H. Bundgaard、et al.、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285 (1988)」；及び「 N. Kakeya、et al.、Chem Pharm Bull、32、692 (1984)」を参照のこと。
プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物の開裂可能なエステルが挙げられる。カルボキシ基を含む本発明の化合物のin vivoで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、元の酸をもたらす医薬上許容されるエステルである。カルボキシに適切な医薬上許容されるエステルとしては、Ｃ１−６アルキルエステル（例えばメチルエステル又はエチルエステル）；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル）；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；1,3-ジオキソラン2-イルメチルエステル（例えば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル）；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば1-メトキシカルボニルオキシエチル）；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ-又はジ-N-(Ｃ１−６アルキル)体（例えばN,N-ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びN-エチルアミノカルボニルメチルエステル）；が挙げられ、それは本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成されていてもよい。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のin vivoで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、元のヒドロキシ基をもたらす医薬上許容されるエステルである。ヒドロキシに適切な医薬上許容されるエステルとしては、Ｃ１−６アルカノイルエステル（例えばアセチルエステル）；及びベンゾイルエステル（フェニル基は、アミノメチル又はN-置換モノ-又はジ-Ｃ１−６アルキルアミノメチルで置換されていてもよい）（例えば4-アミノメチルベンゾイルエステル及び4-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル）が挙げられる。
さらに、上記のプロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のin vivoで開裂可能なアミドが挙げられる。このようなin vivoで開裂可能なアミドの例としては、N-Ｃ１−６アルキルアミド及びN,N-ジ-(Ｃ１−６アルキル)アミド（例、N-メチルアミド、N-エチルアミド、N-プロピルアミド、N,N-ジメチルアミド、N-エチル-N-メチルアミド又はN,N-ジエチルアミド等）が挙げられる。
本発明の好ましいプロドラッグとしては、カルバメート誘導体、アセチルオキシ誘導体及びカルボネート誘導体が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基は、−Ｏ−ＣＯＮＲiＲii、−Ｏ−ＣＯＲiii又は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＯＲiii（Ｒiiiは非置換又は置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒi及びＲiiは、同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルを示すか、或いはＮＲiＲiiは４〜７員のヘテロシクリル環を形成する。）としてプロドラッグ中に存在し得る。アルキル基及びヘテロシクリル基における置換基は、上記で定義した通りである。Ｒi、Ｒii及びＲiiiにおけるアルキル基は非置換であることが好ましい。ＮＲiＲiiが４〜７員のヘテロシクリル環を形成する場合、５又は６員のヘテロシクリル環であることが好ましい。ヘテロシクリル環は非置換であることが好ましい。
本発明の他の好ましいプロドラッグとしては、アミノ酸誘導体が挙げられる。適切なアミノ酸としては、それらの−ＯＨ基を介して基Ａに結合したα-アミノ酸が挙げられる。このようなプロドラッグは、in vivoで開裂し、ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物をもたらし得る。したがって、このようなアミノ酸基は、ヒドロキシ基が最終的に必要とされる式（Ｉ）の位置で用いられることが好ましい。したがって、本発明のこの実施形態の典型的なプロドラッグは、式-ＯＣ(Ｏ)−ＣＨ(ＮＨ２)Ｒiv（Ｒivはアミノ酸側鎖を示す）の基を有する式（Ｉ）の化合物である。好ましいアミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン及びセリンが挙げられる。また、アミノ酸を官能基化することもでき、例えばアミノ基はアルキル化することができる。好適な官能基化されたアミノ酸は、N,N-ジメチルグリシンである。
Ｒ１は水素又はヒドロキシの何れかを示す。好ましくは、Ｒ１はヒドロキシ基である。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のＣ１−４アルキル基又は非置換のＣ１−４アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
好ましくは、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のＣ１−４アルキル基又は非置換のＣ１−４アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ３はヒドロキシ基である。
好ましくは、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のＣ１−４アルキル基又は非置換のＣ１−４アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ４は、非置換のＣ１−４アルキル基（好ましくは、イソプロピル基）である。
好ましくは、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のＣ１−４アルキル基又は非置換のＣ１−４アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ５は水素原子である。
第一の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルから選ばれ、且つＲ７は、−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基又は−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）を示し、且つＡは、基Ｗで置換された、フェニル環又は５又は６員のヘテロアリール基を示す。）を示す。好ましくは、Ｒ６は非置換のＣ１−２アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ６は−ＣＨ３である。
Ｒ６がＣ１−４アルキルである場合、好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルである。最も好ましくは、Ｒ８及びＲ９の両方が水素である。
Ｒ６がＣ１−４アルキルである場合、好ましくは、Ａは、基Ｗで置換されたフェニル環である。好ましくは、フェニル基は、基Ｗ以外の置換基を有さない。
当該第一の実施形態によれば、最も好ましくは、Ｒ６は−ＣＨ３であり、且つＲ７は−ＣＨ２−フェニル（フェニル環は１つの基Ｗで置換されている。）である。
第二の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクリル基を形成し、ヘテロシクリル基は、(a)非縮合であるか、或いは(b)フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール基と縮合し、当該ヘテロシクリル基、或いは縮合している場合、当該ヘテロシクリル基又はそれに縮合したフェニル環若しくはヘテロアリール基は、基Ｗで置換されている。
当該第二の実施形態によれば、好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成し、これらは、基Ｗで置換され、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルである。）から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基でさらに置換されていてもよい。より好ましくはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの基Ｗで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する。
好ましくは、Ａｌｋ１は、結合、非置換のＣ１−４アルキレン基、又は非置換の−(Ｃ１−２アルキレン)−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基である。Ａｌｋ１が非置換のＣ１−４アルキレン基である場合、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基が好ましい。Ａｌｋ１がプロピレン基である場合、直鎖基(即ち、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)が好ましい。Ａｌｋ１が非置換の−(Ｃ１−２アルキレン)−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基である場合、−ＣＨ２−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基が好ましく、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基がより好ましい。
Ｒは式（Ｘ）又は式（Ｙ）：
の基を示す。
基Ｒが式（Ｙ）の場合、環Ｄが存在する。好ましい基(Y)としては、環Ｄが、Ｒ１１が基Ａｌｋ２に結合する非縮合の５〜６員のヘテロアリール基又はヘテロシクリル基である基（環Ｄに示される窒素原子に炭素原子が隣接する）が挙げられる。より好ましくは、環Ｄは、非縮合の５〜６員のヘテロシクリル基（例えば、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基）である。より好ましくは環Ｄは、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はピペリジニル基であり、より好ましくはピペリジル基又はピペラジニル基である。
環Ｄが存在する場合、−Ａｌｋ２−は−Ｃ(Ｒ１２)−である。特に、Ａｌｋ２の炭素原子は、環Ｄの一部を構成し、（他の２個の環原子と結合していることに加え）基Ｒ１１有すると共に基Ｒ１２を有する。Ｒ１２の好ましい例については、さらに詳しく以下に述べる。
好ましくは、環Ｄは、Ａｌｋ２を含み且つ基Ｒ１１を有することに加え、非置換であるか、或いはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及びヒドロキシル基から選ばれる１又は２個の基で置換されている。より好ましくは、環Ｄは、Ａｌｋ２を含み且つ基Ｒ１１を有する以外では、非置換である。
Ｒが式（Ｘ）の基を示す場合、好ましくは、Ｒ１０は水素原子又は非置換のＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は水素原子である。
好ましくは、Ｒは式（Ｘ）の基である。
Ａｌｋ２は、Ｒ１２基で、Ｒが式（Ｘ）の基を示す場合は、Ｒ１３基で置換されたメチレン基を示す。Ｒ１２及びＲ１３は、水素、又はα-置換された若しくはα,α-ジ置換された、グリシン若しくはグリシンエステルのα置換基である。したがって、このような置換基は、独立して、水素、及び天然又は非天然のアルファ-アミノ酸の側鎖から選ばれてもよい。このような側鎖において、任意の官能基は保護されていてもよい。
用語「保護される」は、α-アミノ酸の側鎖における官能置換基に関して用いられる場合、実質的に非官能である置換基の誘導体を意味するということが当業者に知られているだろう。例えば、カルボキシ基はエステル化(例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル等)されていてもよく、アミノ基はアミド(例えば、ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキルアミド等)又はカルバメート(例えばＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキル又はＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２Ｐｈカルバメート)に変換されていてもよくヒドロキシル基は、エーテル(例えばＯＣ１−Ｃ６アルキル又はＯ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)フェニルエーテル)又はエステル(例えばＯＣ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル)に変換されていてもよく、チオール基は、チオエーテル(例えばtert-ブチル又はベンジルチオエーテル)又はチオエステル(例えばＳＣ(＝Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルチオエステル)に変換されていてもよい。
Ｒ１２及びＲ１３の例としては、水素、フェニル及び式−ＣＲａＲｂＲｃの基が挙げられ：
(a)Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、５〜６員のヘテロアリール基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基、(Ｃ３−８)カルボシクリル基、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、(Ｃ１−４)ペルフルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル基、−Ｏ(Ｃ２−６)アルケニル基、−Ｓ(Ｃ１−６)アルキル基、−ＳＯ(Ｃ１−６)アルキル基、−ＳＯ２(Ｃ１−６)アルキル基、−Ｓ(Ｃ２−６)アルケニル基、−ＳＯ(Ｃ２−６)アルケニル基又は−ＳＯ２(Ｃ２−６)アルケニル基を示すか；或いは
(b)Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの二つは、上述した(a)の基を示し、且つ他のＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、基−Ｑ−Ｗ（Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、Ｗは、フェニル基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基、Ｃ３−８カルボシクリル基、Ｃ３−８カルボシクリル(Ｃ１−６)アルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルケニル(Ｃ１−６)アルキル基、５又は６員のヘテロアリール基又は５又は６員のヘテロアリール(Ｃ１−６)アルキル基を示し、基Ｗは、非置換であるか、或いは、同一又は異なって、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−６)アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−６アルキル)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−(Ｃ１−４)ペルフルオロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、−Ｓ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−６)アルキル)2、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ２−６)アルキニル、(Ｃ３−８)カルボシクリル、(Ｃ４−８)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルで示される１個以上の置換基で置換されている。）を示すか；或いは
(c)Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの一つは、上述した(a)の基を示し、且つＲａ、Ｒｂ及びＲｃの他の二つは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員のカルボシクリル環、５〜６員のヘテロアリール環又は５〜６員のヘテロシクリル環を形成するか、或いはＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、三環系を形成する。
例えば、一実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基又は(Ｃ３−８)カルボシクリル基である。
他の実施形態では、Ｒｃは水素であり、且つＲａ及びＲｂは、同一又は異なって、フェニル基又は５〜６員のヘテロアリール基である。特に、好適なヘテロアリール基としてはピリジルが挙げられる。
他の実施形態では、Ｒｃは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基又は(Ｃ３−８)カルボシクリル基であり、且つＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜８員のカルボシクリル環、５〜６員のヘテロアリール環又は５〜６員のヘテロシクリル環を形成する。
他の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、三環系を形成する。特に好適な三環系はアダマンチルである。
他の実施形態では、Ｒａ及びＲａは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基、又は水素以外のＲｃとして下記で定義されている基であるか、或いはＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基を形成し、且つＲｃは、水素原子、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、(Ｃ１−４)ペルフルオロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−６)アルケニル、−Ｓ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６)アルキル、−Ｓ(Ｃ２−６)アルケニル、−ＳＯ(Ｃ２−６)アルケニル及び−ＳＯ２(Ｃ２−６)アルケニルから選ばれる基であるか、又はＲｃは、基−Ｑ−Ｗ（Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、Ｗは、フェニル基、フェニル(Ｃ１−６)アルキル基、Ｃ３−８カルボシクリル基、Ｃ３−８シクロアルキル(Ｃ１−６)アルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基、Ｃ４−８シクロアルケニル(Ｃ１−６)アルキル基、５又は６員のヘテロアリール基又は５又は６員のヘテロアリール(Ｃ１−６)アルキル基であり、基Ｗは、非置換であるか、或いは同一又は異なって、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−６)アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−６アルキル)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、(Ｃ１−４)ペルフルオロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−６)アルキル、−Ｓ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ(Ｃ１−６)アルキル、−ＳＯ２(Ｃ１−６)アルキル、−ＮＯ2、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−６)アルキル、−Ｎ((Ｃ１−６)アルキル)2、−ＮＨＣＯ(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ２−６)アルケニル、(Ｃ２−６)アルキニル、(Ｃ３−８)カルボシクリル、(Ｃ４−８)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルで示される１個以上の置換基で置換されている。）である。
他の実施形態では、Ｒが式（Ｘ）の基の場合、置換基Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員の飽和の、カルボシクリル環又はヘテロシクリル環を形成する。好適なカルボシクリル環としては、シクロプロピル環、シクロペンチル環及びシクロヘキシル環が挙げられ；好適なヘテロシクリル環としては、ピペリジン-4-イル環が挙げられる。
好ましい実施形態では：
(i)Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ６−１０アリール)、又は-(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−７カルボシクリル)であるか；或いは
(ii)Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７カルボシクリル基を形成し；
ここで、アルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基及び-ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、アリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-ＳＲ’基及び-ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている。
Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボシクリル基を形成しない場合、好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、−ヒドロキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−２)アルキル−フェニル及び−(Ｃ１−２)アルキル−(Ｃ３−７)カルボシクリルから選ばれる非置換の基である。
Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボシクリル基を形成しない場合、好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３の一方は水素以外である。Ｒ１２及びＲ１３の一方がメチルの場合、好ましくは、他方の基は水素又はメチルである。
Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボシクリル基を形成しない場合、好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３の一方は、水素又は非置換のＣ１−２アルキルであり、且つＲ１２及びＲ１３の他方は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、−ヒドロキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−２)アルキル−フェニル及び−(Ｃ１−２)アルキル−(Ｃ３−７)カルボシクリルから選ばれる非置換の基である。
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボシクリル基を形成する場合、カルボシクリル基は、非置換のＣ３−７カルボシクリル基が好ましい。カルボシクリル基はシクロペンチル基がより好ましい。
Ｒ１１はカルボン酸基−ＣＯＯＨ又はエステル基−ＣＯＯＲ２０の何れかである。上記の置換基Ｒ１１に関して、用語「エステル」又は「エステル化されたカルボキシル基」は、基−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０はエステルを特徴づける基であり、理論上アルコールＲ２０−ＯＨに由来する。）を意味する。一実施形態では、Ｒ１１は、エステル基−ＣＯＯＲ２０が好ましい。
Ｒ１１がエステル基の場合、これは１種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によりカルボン酸基に加水分解されるものであるに違いない。本発明の化合物のエステル基を対応する酸に加水分解できる細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素としては、３つの公知のヒト酵素アイソタイプである、ｈＣＥ−１、ｈＣＥ−２及びｈＣＥ−３が挙げられる。これらが主な酵素であると考えられるが、他の酵素（例、ビフェニルヒドロラーゼ(ＢＰＨ)等）も結合を加水分解する役割を有し得る。通常、カルボキシルエステラーゼが遊離アミノ酸エステルを親酸に加水分解するならば、それは、ＨＳＰ９０阻害剤と共有結合した場合のエステルモチーフも加水分解し得る。それ故、下述の破壊細胞アッセイでは、必要な加水分解プロフィールを有するエステルに対する、直接的で、迅速且つ単純な最初のスクリーニングを提供する。次いで、その方法で選ばれたエステルモチーフは、選択された結合化学によりＨＳＰ９０阻害剤に結合する場合、さらに、その背景でそれがカルボキシルエステラーゼの基質であることを確認するために、同一のカルボキシルエステラーゼアッセイで再アッセイしてもよい。
マクロファージは、サイトカイン（特に、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１）放出による炎症性障害で重要な役割を果たすことが知られている。マクロファージは、リウマチ性関節炎において、関節炎及び関節破壊の持続の主要要因である。また、マクロファージは腫瘍の増殖及び成長にも関係する。従って、マクロファージ細胞増殖を選択的にターゲットする物質は、癌及び自己免疫疾患の治療に有用であり得る。特定の細胞型をターゲットとすることで、副作用を低減させることが期待され得る。本発明者は、マクロファージ、及び骨髄−単球系統に由来する他の細胞（例、単球、破骨細胞及び樹状細胞等）にＨＳＰ９０阻害剤をターゲットする方法を発見した。これは、エステラーゼモチーフをＨＳＰ９０阻害剤に結合する方法により、加水分解されるか否か、及びそれによって、異なる細胞型で蓄積するか否かが決定されるという観察に基づく。特に、マクロファージ、及び骨髄−単球系統に由来する他の細胞に、ヒトカルボキシルエステラーゼｈＣＥ−１が含まれ、その一方で、他の細胞型には含まれないことが分かった。すべての場合において、エステラーゼモチーフ（Ｘ）又は（Ｙ）の窒素が直接カルボニル (−Ｃ(＝Ｏ)−)に結合していない式（Ｉ）の化合物は、ｈＣＥ−１によってのみ加水分解され、それにより、阻害剤が選択的にマクロファージ関連細胞に蓄積し得る。ここで、「単球（単数）」又は「単球（複数）」が規定されていない限り、用語マクロファージ（単数）又はマクロファージ（複数）は、マクロファージ（複数）（腫瘍関連マクロファージを含む）及び／又は単球（複数）を示すために用いられ得る。
細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素によって加水分解可能であるという必要条件に従う、特定のエステル基−ＣＯＯＲ２０の例としては、Ｒ２０が−ＣＲ１４Ｒ１５Ｒ１６であるものが挙げられ、式中：
(i)Ｒ１５は、水素、又は式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]又は−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]（ａ及びｂは、同一又は異なって、０又は１を示し、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ１７−（Ｒ１７は水素又はＣ１−４アルキル）を示す。）の基を示し、Ｒ１６は水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１４は水素又はＣ１−４アルキルを示すか;
(ii)Ｒ１５は、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基又は５又は６員のヘテロアリール基を示し、Ｒ１６は水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１４は水素を示すか；
(iii)Ｒ１５は、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９（Ａｌｋ４はＣ１−４アルキレン基を示し、且つ(a) Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルを示すか、或いは(b) Ｒ１８及びＲ１９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、フェニル、５又は６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシクリル又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、５又は６員のヘテロアリール又は５又は６員のヘテロシクリルを形成する。）の基を示し；Ｒ１６は水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１４は水素を示すか；或いは
(iv)Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基を形成し、Ｒ１４は、水素を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＡｌｋ４の基におけるアルキル基、アルキレン基及びアルケニル基の好ましい置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又はＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる、同一又は異なった、１又は２個の置換基が挙げられる。より好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシル及び−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又はＣ１−２アルキルを示す。）である。Ｒ１５、Ｒ１６及びＡｌｋ４におけるアルキル基、アルキレン基及びアルケニル基は、非置換であることが最も好ましい。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９の基における又はそれらによって形成される、フェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基の好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルを示す。）（より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルキレン基、Ｃ１−２アルコキシ基及びヒドロキシル基）から選ばれる、同一又は異なった、１又は２個の置換基が挙げられる。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９における又はそれらによって形成される、フェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、或いはＣ１−２アルキレン基（特に、メチレン基）で置換されていることがより好ましい。Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９における又はそれらによって形成される、フェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は、非置換であることが最も好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]の基の場合、ａ又はｂの何れかはゼロ（例えばａ及びｂの両方がゼロ）が好ましい。[Ｃ１−４アルキレン]が存在する場合、Ｃ１−３アルキレンが好ましく、Ｃ１−２アルキレン（例、基−ＣＨ２−ＣＨ２−等）がより好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]の基の場合、Ｃ１−４アルキルはＣ１−３アルキル基（例、メチル、エチル又はn-プロピル等）が好ましく、メチルが最も好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]の基であり且つａが１である場合、Ｚ１は−Ｏ−又は−ＮＲ１７−（Ｒ１７は水素又はＣ１−２アルキルである。）が好ましく、Ｚ１は−Ｏ−がより好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、ａ又はｂの何れかはゼロが好ましく、ａ及びｂの両方がゼロであることがより好ましい。[Ｃ１−４アルキレン]が存在する場合、Ｃ１−３アルキレンが好ましく、Ｃ１−２アルキレンがより好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、Ｃ２−４アルケニルはＣ２−３アルケニル基（特に、−ＣＨ＝ＣＨ２）が好ましい。
Ｒ１５が、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルケニル]の基を示し且つａが１である場合、Ｚ１は、−Ｏ−又は−ＮＲ１７−（Ｒ１７は水素又はＣ１−２アルキルである。）が好ましく、Ｚ１は−Ｏ−がより好ましい。Ｚ１が存在しない(即ち、ａがゼロである)ことが最も好ましい。
Ｒ１５が、水素、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]又は式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、又は基−(Ｃ１−４アルキル)−Ｏ−(Ｃ１−４アルキル)が好ましい。Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、−ＣＨ＝ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３がより好ましく、メチルが最も好ましい。
Ｒ１５が、水素、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]又は式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、Ｒ１６は水素又はＣ１−２アルキルが好ましく、水素又はメチルがより好ましい。
Ｒ１５が、水素、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]又は式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、Ｒ１４は水素又はＣ１−２アルキルが好ましく、Ｒ１４は水素又はメチルがより好ましい。
Ｒ１５が、水素、式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ１−４アルキル]又は式−[Ｃ１−４アルキレン]ｂ−(Ｚ１)ａ−[Ｃ２−４アルケニル]の基の場合、Ｒ１５及びＲ１６の両方におけるアルキル基、アルキレン基及びアルケニル基は非置換であることが好ましい。
Ｒ１５が、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基又は５又は６員のヘテロアリール基の場合、非縮合のフェニル基又は非縮合の５〜６員のヘテロアリール基が好ましい。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、イソチアゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられ、最も好ましいヘテロアリール基としては、ピリジルが挙げられる。
Ｒ１５が、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基又は５又は６員のヘテロアリール基の場合、Ｒ１３におけるフェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は、非置換であることが好ましい。
Ｒ１５が、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基又は５又は６員のヘテロアリール基の場合、Ｒ１６は、水素又はＣ１−４アルキルが好ましく、水素又はＣ１−２アルキルがより好ましく、水素が最も好ましい。Ｒ１６のＣ１−４アルキル基は、非置換であることが好ましい。
Ｒ１５が、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、Ａｌｋ４は、Ｃ１−２アルキレン基（好ましくは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−の何れか）が好ましい。
Ｒ１５が、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基であり且つＲ１８及びＲ１９が、同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１８は、水素又はＣ１−２アルキルが好ましく、Ｒ１８は、メチル基がより好ましい。Ｒ１５が式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基であり且つＲ１８及びＲ１９が、同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルである場合、Ｒ１９は水素又はＣ１−２アルキルが好ましく、Ｒ１９はメチル基がより好ましい。
Ｒ１５が、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基であり且つＲ１８及びＲ１９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、５又は６員のヘテロアリール基又は５又は６員のヘテロシクリル基を形成している場合、Ｒ１８及びＲ１９は、非縮合の５〜６員のヘテロアリール又は非縮合の５〜６員のヘテロシクリル基を形成していることが好ましい。Ｒ１８及びＲ１９は、５〜６員のヘテロシクリル基を形成していることがより好ましい。好ましいヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられ、最も好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリニルが挙げられる。
Ｒ１５が、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、Ａｌｋ４は、Ｃ１−２アルキレン基が好ましく、基−ＣＨ２ＣＨ２−がより好ましい。
Ｒ１５は、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、Ｒ１６は、水素又はＣ１−２アルキルが好ましく、水素が最も好ましい。
Ｒ１５が式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、Ａｌｋ４、Ｒ１８及びＲ１９におけるアルキル及びアルキレン基は非置換であることが好ましい。Ｒ１５が式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、Ｒ１８及びＲ１９におけるフェニル、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリル基は、非置換であることが好ましい。
Ｒ１５が、式−(Ａｌｋ４)−ＮＲ１８Ｒ１９の基の場合、好ましい基としては−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＭｅ２及び−ＣＨ２−ＣＨ２−モルホリニルが挙げられる。
Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基とさらに縮合していてもよい、フェニル基、５又は６員のヘテロアリール基、Ｃ３−７カルボシクリル基又は５又は６員のヘテロシクリル基を形成している場合、好ましい基としては、非縮合のフェニル、非縮合の５〜６員のヘテロアリール、非縮合の５〜６員のヘテロシクリル、非縮合のＣ３−７カルボシクリル及びフェニル環と縮合したＣ３−７カルボシクリルが挙げられる。より好ましい基としては、非縮合のフェニル、非縮合の５〜６員のヘテロシクリル、非縮合のＣ３−７カルボシクリル及びフェニル環と縮合したＣ３−７カルボシクリルが挙げられる。
Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環状基を形成している場合、好ましい非縮合の５〜６員のヘテロシクリル基としては、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びピロリジニル基が挙げられ、より好ましくは、ピペリジニル基及びテトラヒドロフラニル基である。Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環状基を形成している場合、好ましい非縮合のＣ３−７カルボシクリル基としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、シクロペンチルである。Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環状基を形成する場合、好ましいフェニル環と縮合したＣ３−７カルボシクリル基としては、インダニルが挙げられる。
Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環状基を形成する場合、形成したフェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又はＣ１−４アルキルを示す。）（より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルキレン基、Ｃ１−２アルコキシ基及びヒドロキシル基）から選ばれる、同一又は異なる１又は２個の置換基で置換されていることが好ましい。形成したフェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基が、非置換であるか、或いはＣ１−２アルキル基(例、メチル基等)又はＣ１−２アルキレン基(例、メチレン基等)により置換されていることが最も好ましい。形成したフェニル基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基が、非置換であることがなお一層好ましい。
好ましいＲ１１基は、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０はＣ１−４アルキル基 (例、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル並びにn-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等)、Ｃ３−７カルボシクリル基(例、シクロペンチル及びシクロヘキシル等)、Ｃ２−４アルケニル基(例、アリル等)、フェニル基、ベンジル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、N-メチルピペリジン-4-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、メトキシエチル基、インダニル基、ノルボニル(norbonyl) 基、ジメチルアミノエチル基又はモルホリノエチル基を示す。）である。Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルがより好ましい。Ｒ１１が−ＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０は、非置換のＣ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルがより好ましい。最も好ましいＲ２０基としては、シクロペンチル、t-ブチル及びイソ-プロピルが挙げられる。
本発明の好ましい実施形態において、(a) 式（ＩＡ）のフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又は(b) その医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である化合物を提供することにある:
［式中：
Ｒ４は、非置換のＣ１−４アルキル基を示し；
○ Ｒ６は−ＣＨ３を示し、Ｒ７は−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、Ａは基Ｗで置換されたフェニル環を示す。）を示すか；或いは
○ Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、基Ｗで置換され、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン基、ピペリジン基又はイソインドリン基を形成し；
Ａｌｋ１は、結合、非置換のＣ１−４アルキレン基、又は非置換の−(Ｃ１−２アルキレン)−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基を示し；
Ｒは、式（Ｘ）（Ｒ１０は水素を示す。）の基を示し；
Ａｌｋ２は、式-Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−の基を示し：
○ Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ６−１０アリール)又は−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−７カルボシクリル)を示すか；或いは
○ Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７カルボシクリル基を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３におけるアルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、Ｒ１２及びＲ１３におけるアリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換され；且つ
Ｒ１１は−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０は非置換のＣ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを示す。）から選ばれる。］。
式（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである。さらに、好ましくは：
Ｒ６が−ＣＨ３であり、且つＲ７が−ＣＨ２−フェニル（フェニル環は１つの基Ｗで置換されている。）であるか；或いは
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの基Ｗで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する。
式（ＩＡ）の化合物の場合、好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３の一方は、水素又は非置換のＣ１−２アルキルであり、且つＲ１２及びＲ１３の他方は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、−ヒドロキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−２)アルキル−フェニル及び−(Ｃ１−２)アルキル−(Ｃ３−７)カルボシクリルから選ばれる非置換の基である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-バリナート；
シクロペンチル (2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタノエート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート；
tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-L-ロイシナート；
tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシナート；
tert-ブチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート；
シクロペンチル 3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート；
シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート；
tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート；
tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナート；
シクロペンチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート；
tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート；
tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート；
tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート；
tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート；
tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリナート；
シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート；
tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチル-L-アラニナート；
シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート；
シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート；
tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート；
シクロペンチル (2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタノエート；
tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート；
tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート；
tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート；
tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニナート；
シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリナート；
シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート；
シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート；
tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート；
tert-ブチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート；
シクロペンチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート；
tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート；
tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート；
シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニナート；
tert-ブチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート；
エチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート；
プロパン-2-イル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート；
シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート；
シクロペンチル 1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート；
シクロペンチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート；
tert-ブチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート；
シクロペンチル 1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート；
シクロペンチル N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシナート；
シクロペンチル 1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート；
シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート；
シクロペンチル 1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボキシラート；
シクロペンチル (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート；
シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート；
シクロペンチル (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート；
シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート；
シクロペンチル N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート；
シクロペンチル N-{[(2R)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート；
シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-D-ロイシナート；
N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシン；
N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシン；
N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニン；
N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシン；
N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシン；
N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニン；
1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸；
N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシン；
(2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸；
N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン；
N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン；
1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸；
(2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸；
1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸；
N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニン；
N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニン；
1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸；
N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-L-ロイシン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-バリン；
(2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタン酸；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-L-ロイシン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシン；
N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシン；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシン；
3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン；
N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリン；
(2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタン酸；
N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニン；
O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリン；
(2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタン酸；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチルアラニン；
N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン；
O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン；
(2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタン酸；
N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリン；
O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン；
(2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタン酸；
(2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタン酸；
N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン；
シクロペンチル N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル) フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシナート；及び
N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシンである。
上述のように、本発明に関する化合物はＨＳＰ９０活性の阻害剤であり、それ故、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、ウイルス感染、アルツハイマー病等を含む）の治療に有用である。例えば、該化合物は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、ウイルス感染及びアルツハイマー病を含む）の治療に使用してもよい。本発明の化合物の好ましい有用性は、癌（特に、乳癌、卵巣癌、膵臓癌又は肝細胞癌）の治療における使用に関する。本発明の化合物の他の好ましい有用性は、炎症の治療における使用に関する。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存し得ることが理解されるだろう。最適な用量レベル及び投薬頻度は、臨床試験により決定され得るが、典型的な用量は、１日当たり0.1-1000 mgであり得る。
本発明に関する化合物は、薬物動態学的性質に合う任意の経路での投与のために調製されてもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液体製剤又はゲル製剤（例、経口用の、局所用の、又は滅菌した非経口用の溶液又は懸濁液等）の形態であってもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であってもよく、従来の賦形剤（例、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニル-ピロリドン）；充填剤（例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン又は許容される湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム等）等）を含有していてもよい。錠剤は、通常の製剤実務で周知な方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルで溶解する乾燥製品として成していてもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤（例、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン食用硬化油脂）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含有していてもよい）（例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール）；防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）、及び所望により、慣用の矯味矯臭剤又は着色剤等）を含有していてもよい。
皮膚への局所塗布のために、薬剤は、クリーム、ローション又は軟膏に調合されていてもよい。薬剤のために用いられるクリーム製剤又は軟膏製剤は、当該分野において周知の慣用の製剤であり、例えば、英国薬局方のような薬学の標準的な教本に記載されているものである。
吸入による局所使用のために、薬剤は、例えば、圧力駆動ジェットアトマイザ若しくは超音波アトマイザによるか、或いは好ましくは、噴射剤駆動従量制エアロゾル又は微粉末の噴射剤を用いない投与（例えば、吸入カプセル又はその他「乾燥粉末」送達システム）による、エアロゾル送達用に処方され得る。賦形剤（例えば、噴射剤(例、従量制エアロゾルの場合にフリゲン)、界面活性剤、乳化剤、安定剤、防腐剤、着香剤、及び充填剤(例、粉末吸入器の場合にラクトース)等）は、このような吸入製剤に存在してもよい。吸入を目的として、患者に適する吸入技術を用いた、最適な粒径のエアロゾルを発生させ投与することができる多くの装置が利用可能である。アダプタ(スペーサ、エキスパンダ)及び洋ナシ型容器(例、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標）)、並びに従量制エアロゾル（特に粉末吸入器の場合）のための、吹付噴霧放出自動装置(Autohaler（登録商標）)の使用に加え、いくらかの技術的解決法が利用可能である(例、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）又は、例えば欧州特許出願EP 0 505 321に記載されているような吸入器)。
眼への局所使用のために、薬剤は、適切な滅菌された水性の又は非水性のビヒクルの溶液又は懸濁液に調合されてもよい。また、添加剤（例えば、緩衝剤（例、メタ重亜硫酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム等）；防腐剤（殺菌剤及び抗真菌剤（例、酢酸フェニル水銀若しくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン）を含む）、及び増粘剤（例、ヘプロメロース等）も含んでいてもよい。
活性成分は滅菌媒体中で非経口投与してもよい。用いるビヒクル及び濃度に応じて、薬剤は、ビヒクル中に懸濁或いは溶解させることができる。有利には、アジュバント（例、局所麻酔剤等）、保存剤及び緩衝剤を、ビヒクル中に溶解させることができる。
本発明の化合物は、複数の既知の医薬活性物質と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性剤(cytotoxics)、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤及び単クローン抗体(例えば、成長因子受容体をターゲットとするもの)と共に使用してもよい。好ましい細胞毒性剤(cytotoxics)としては、例えば、タキサン、プラチン(platins)、代謝拮抗剤（例、5-フルオロウラシル(5-fluoracil)等）、トポイソメラーゼ阻害剤等が挙げられる。したがって、式（Ｉ）のアミノ酸誘導体、その互変異性体又はその医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ又はその溶媒和物を含む本発明の医薬は、通常、細胞毒性剤(cytotoxic)、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤及び/又は単クローン抗体をさらに含む。
さらに、本発明は：
(a) 式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体、その互変異性体又はその医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物；
(b) 細胞毒性剤、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤及び/又は単クローン抗体；及び
(c) 医薬上許容される担体又は希釈剤
を含む医薬組成物を提供する。
また、ヒト又は動物の体の治療において、個別で、同時に又は連続的に使用するための：
(a) 式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体、その互変異性体又はその医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物；及び
(b) 細胞毒性剤、ＨＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤及び/又は単クローン抗体
を含む製品も提供する。
（合成）
本発明に関する式（Ｉ）の化合物の合成には多様な合成戦略が存在するが、すべて、有機合成化学者に知られている既知の化学に基づくものである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、標準的な文献に記載の手順及び当業者に周知の手順に基づいて合成することができる。代表的な文献ソースは、「“Advanced organic chemistry”、4thEdition (Wiley)、J March」、「“Comprehensive Organic Transformation”、2nd Edition (Wiley)、R.C. Larock」、「“Handbook of Heterocyclic chemistry”、2nd Edition (Pergamon)、A.R. Katritzky」、「Synthesis」、「Acc. Chem. Res.」、「Chem. Rev」に見られるような総説、又は標準的なオンライン検索文献で特定される一次文献ソース又は「Chemical Abstracts」若しくは「Beilstein」のような二次文献ソースである。本発明の化合物は、以下に概して記載されている複数のプロセス、及び以下実施例により具体的に記載されている複数のプロセスにより製造してもよい。下述の反応において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシル基、アミノ基及びカルボキシ基（ここで、これらは最終生成物で望まれる））を、その反応での望ましくない関与を避けるために、保護する必要があり得る［例えば「Greene、T.W.、“Protecting Groups in Organic Synthesis”、John Wiley and Sons、1999」を参照］。従来の保護基を標準的な実施と共に使用してもよい。場合によっては、脱保護が、一般式（Ｉ）の化合物の合成での最終工程であってもよく、そして以下に記載の本発明に基づくプロセスがこのような保護基の除去にまで及ぶということが理解される。
スキーム 1 -アミノ酸エステル構成単位の調製のための一般的なスキーム (Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基である。)：
アミノ酸エステル構成単位は、複数の方法で得ることができる。スキーム 1 は、本出願目的としてそれらを調製するのために用いられる主なルートを説明している。当該技術分野の化学者には、これらの中間体の調製も行い得る他の手法が存在するということが明確であろう。このような中間体の調製の例は、WO2009/106848、WO2006/117567及びW2008/040934に記載されている。
スキーム 2 - イソインドリンベースのＨＳＰ９０阻害剤の調製のための一般的なスキーム(Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は、本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基であり、Ｘは適切なハロゲンである。)：
イソインドリンベースのＨＳＰ９０阻害剤は、複数の方法で調製することができる。スキーム 2は、本出願目的としての調製のために用いられる主なルートを説明する。当該技術分野の化学者には、これらの中間体の調製を達成し得る他の手法も存在しするということが明確であろう。
スキーム 3 - ピペリジンベースのＨＳＰ９０阻害剤の調製のための一般的なスキーム(Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基である。)
ピペリジンベースのＨＳＰ９０阻害剤は複数の方法で得ることができる。スキーム3、4及び5は、本出願目的としてこれらの調整のために用いられる主なルートを説明する。当該技術分野に精通した化学者には、これらの中間体の調製を達成し得る他の手法も存在するということが明確であろう。
スキーム 4 - ピペリジノ-メチルベースのＨＳＰ９０阻害剤の調製のための一般的なスキーム(Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基である。)：
スキーム 5 - ピペリジノ-エチルベースのＨＳＰ９０阻害剤の調製のための一般的なスキーム(Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基である。)：
スキーム 6 - ピロリジンベースのＨＳＰ９０阻害剤の調製のための一般的なスキーム(Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０は本明細書で定義されているものであり、Ｐは適切な保護基である。):
ピロリジンベースのＨＳＰ９０阻害剤は、複数の方法で調製することができる。スキーム 6 は、本出願目的としてのこれらの調整のために用いられる主なルートを説明する。当該技術分野に精通した化学者には、これらの中間体の調製を達成し得る他の手法が存在するということが明確であろう。
以下の実施例では、一部の特定の本発明の化合物の調製及び性質について説明する。以下の略語を用いる:
ACN = アセトニトリル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
CO2= 二酸化炭素
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
デス・マーチン・ペルヨージナン = 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMP = デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO = ジメチルスルホキシド
EDCI = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O = ジエチルエーテル
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
Et3N又はTEA = トリエチルアミン
ELS = 蒸発光散乱
g = グラム
HATU = 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)--1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HCl = 塩酸
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LC/MS = 高速液体クロマトグラフィ/質量分析
LiAlH4 = 水素化アルミニウムリチウム
LiOH = 水酸化リチウム
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
mg = ミリグラム
mol = モル
mmol = ミリモル
mL = ミリリットル
N2 = 窒素
Na2CO3= 炭酸ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4= 硫酸ナトリウム
NaH = 水素化ナトリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
NH3= アンモニア
NH4Cl = 塩化アンモニウム
NMR = 核磁気共鳴
Pd/C = パラジウム炭素
RT = 室温
sat. = 飽和水溶液
STAB = ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
TBAF = テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィ
市販の試薬及び溶媒 (HPLCグレード)を、さらに精製することなく使用した。溶媒は、Buchi ロータリエバポレーター又はVirTis Benchtop SLC 凍結乾燥機を用いて除去した。マイクロウェーブ照射は、Biotage Initiator（商標） Eightマイクロウェーブシンセサイザーを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィカラムによる化合物の精製は、Fluorochemから入手した粒径 40-63 μm (230-400 メッシュ)のシリカゲルを用いて行った。分取HPLCによる化合物の精製は、逆相 Axia（商標） prep Luna C18 カラム (10 μm、100 x 21.2 mm) (10分にわたるグラジエント 0-100% B (A = 水 + 0.05% TFA、B = アセトニトリル) 、流速 = 25 mL/分、254 nmでのUV 検出)を用いたGilsonシステムで行った。
1H NMR スペクトルは、重水素化溶媒中にてBruker 300 MHz AV 分光計で測定した。化学シフト(δ) は、パーツ・パー・ミリオン（百万分率）である。薄層クロマトグラフィ (TLC) 分析は、Kieselgel 60 F254(Merck) プレートで行い、紫外光を用いて可視化した。
分析HPLC/MSは、逆相 Luna C18 カラムs (3 μm、50 x 4.6 mm) (2.25分にわたるグラジエント 5-95% B ( A = 水 + 0.1% ギ酸、B = アセトニトリル + 0.1% ギ酸)、流速 = 2.25 mL/分) を用いたAgilent HP1100 LC システムで行った。UV スペクトルは、G1315B DAD 検出器を使用し220 及び254 nmで測定した。マス・スペクトルは、LC/MSD SL G1956B 検出器にてm/z 150から800の範囲で得た。データはChemStation 及びChemStation Data Browser ソフトウエアを用いて積算し示した。
（中間体）
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)安息香酸 (中間体 A)の調製
ステージ 1 - メチル 4-(アセチルオキシ)-2-ヒドロキシ安息香酸
メチル 2,4-ジヒドロキシ安息香酸(100.00 g、595 mmol) のトルエン (400 mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (0.45 g、4.5 mmol) 及び無水酢酸 (60 mL、635 mmol)を加えた。混合物を55℃で１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。生成物を一晩中永続的に結晶化し、さらに精製することなく用いた。LC/MS: m/z 211 [M+H]+
ステージ 2 - メチル 5-アセチル-2,4-ジヒドロキシ安息香酸
ステージ 1で得られた固体を小さな塊に砕き、トルエン (500 mL)に溶解した。溶液 を冷却し(氷浴)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸 (52 mL、588 mmol)を滴下漏斗でゆっくり加えた。加え終わった後、混合物を３０分間撹拌し室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。アセチルクロリド (4 ml、56 mmol) を加え、溶液をさらに１８時間撹拌した。次いで混合物を３リットル 分液漏斗に注ぎ、酢酸ナトリウム溶液 (400 mL水中に48.00 g)を加えることによりクエンチした。酢酸エチルを加え(1000 mL)、有機層を水 (２回、400 mL)で洗浄した。有機フラクション を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、再結晶 (10% イソプロパノール-ヘプタン、約 1000 mL - 熱溶液を再結晶フラスコからデカンテーションし、黒色の脱油性残渣を取り出した)により精製し、目的生成物 (67.47 g、321 mmol、収率54% (2 工程))を得た。濾液を濃縮し、再結晶し(EtOH)、二回目の生成物を得た。LC/MS: m/z 211 [M+H]+
ステージ 3 - メチル 5-アセチル-2,4-ビス(ベンジルオキシ)安息香酸
ステージ 2で得られた生成物(67.47 g、321 mmol) のアセトニトリル (500 mL)溶液に炭酸カリウム (97.26 g、703 mmol) 及びベンジルブロミド (77 ml、643 mmol)を加えた。混合物を75℃で１８時間撹拌した。さらにベンジルブロミド (2 ml、16.7 mmol) を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。次いで溶液を水 (3000 ml)に注ぎ、反応フラスコをさらに水 (1000 ml)で洗浄した。生成物懸濁液を十分に撹拌し、生成物をろ取し、水 (500 mL) で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を再結晶 (エタノール、約 1100 mL) により精製し、目的生成物 (116.50 g、収率89%)を得た。濾液を濃縮し、再結晶 (EtOH、約 50 mL)し、二回目の生成物 (6.60 g、収率5%)を得た。LC/MS: m/z 391.25 [M+H]+
ステージ 4 - メチル 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)安息香酸
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (34.00 g、95.2 mmol) の無水THF (100 mL) の急速撹拌懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド (8.66 g、77.2 mmol)を加えた。混合物を３０分間力強く撹拌した。ステージ 3 の生成物を漏斗にて加え(25.01 g、64.1 mmol)、混合物を３０分間撹拌し、次いでメタノール (20 mL)を加えてクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を再結晶(メタノール、約400 mL)により精製し、目的生成物(17.63 g、収率71%)を得た。LC/MS: m/z 389.25 [M+H]+
ステージ 5 - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)安息香酸 (中間体 A)
ステージ 4で得られた生成物(38.33 g、98.7 mmol) /メタノール (500 mL)に、水酸化カリウム (12.70 g、226 mmol)を加えた。混合物を75℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、2M HCl (2000 mL) に注ぎ、さらに水 (1000 mL)で希釈した。室温にて３０分間維持した後、生成物をろ取し、再結晶 (エタノール)で精製し、目的生成物 (29.53 g、収率80%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12.32 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.27-7.49 (8H, m), 6.94 (1H, s), 5.22 (4H, d, J=10.2 Hz), 5.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.03 (3H, s). LC/MS: m/z 375.25 [M+H]+
中間体 B1-B8の調製 (方法 1)
ステージ 1 - tert-ブチル 4-{[1-(シクロペンチルオキシ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート
N-Boc-ピペリジノン (2.00 g, 10.0 mmol) のジクロロエタン (25 mL) 溶液に、a,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステルトシラート (3.97 g, 11.6 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.248 g, 20.0 mmol)を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで酢酸エチル (300 mL)に注いだ。有機層を水 (３回、100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮し、目的生成物 (3.556 g, 収率84%) を得、さらに精製することなく進めた。LC/MS: m/z 355.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル 2-メチル-N-ピペリジン-4-イルアラニナート二塩酸塩 (中間体 B1)
ステージ 1で得られた生成物 (3.540 g, 10.0 mmol) /ジオキサン (20 mL)に、HCl (20 mL, 4M ジオキサン溶液, 80 mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、目的生成物 (3.270 g, 収率100%, 二塩酸塩)を得、さらに精製することなく用いた。LC/MS: m/z 255.25 [M+H]+
以下の化合物を中間体 B1と同様な方法で得た。:
中間体 B2 -シクロペンチル N-ピペリジン-4-イル-L-ロイシナート 二塩酸塩
中間体 B3 -シクロペンチル N-ピペリジン-4-イル-L-ノルロイシナート 二塩酸塩
中間体 B4 -シクロペンチル N-ピペリジン-4-イル-L-フェニルアラニナート 二塩酸塩
中間体 B5 -シクロペンチル N-ピペリジン-4-イル-L-アラニナート 二塩酸塩
中間体 B6 -シクロペンチル (2S)-フェニル(ピペリジン-4-イルアミノ)エタノエート 二塩酸塩
中間体 B7 -シクロペンチル N-ピペリジン-4-イル-L-バリナート 二塩酸塩
中間体 B8 - tert-ブチル N-ピペリジン-4-イル-L-ロイシナート
中間体 B9 -tert-ブチル N-ピペリジン-4-イル-L-アラニナートの調製 (方法 2)
ステージ 1 - ベンジル 4-{[(2S)-1-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート
N-Cbz-4-ピペリジノン (3.497 g, 15.0 mmol) のジクロロエタン (100 mL) 溶液にL-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩 (2.731 g, 15.03 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (6.47 g, 30.5 mmol)を加えた。混合物を２０時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(100 mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル (500 mL)に注ぎ、水 (２回, 100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、目的生成物 (5.30 g, 収率97%)を得た。LC/MS: m/z 325.25 [M+H]+
ステージ 2 - tert-ブチル N-ピペリジン-4-イル-L-アラニナート (中間体 B9)
ステージ 1からの生成物 (5.304 g, 14.6 mmol)の酢酸エチル (200 mL) 溶液に、パラジウム炭素 (1.77 g, 10%, 1.67 mmol, 11 mol%)を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たし、次いで３時間撹拌した。フラスコを窒素でパージし、セライトを加え、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、目的生成物 (3.044 g, 収率72%)を得た。LC/MS: m/z 229.25 [M+H]+
中間体 B10 -シクロペンチル N-ピペリジン-3-イル-L-ロイシナート 二塩酸塩の調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-L-ロイシナート
3-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.458 g, 2.3 mmol)のジクロロエタン (18 mL) 溶液に、(S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸シクロペンチルエステルのトシン酸塩 (0.496 g, 2.53 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.975 g, 4.6 mmol)を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、混合物を２０分間撹拌した。目的生成物を酢酸エチル (３回、15 mL)へ抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濃縮し、目的生成物 (0.840 g, 収率95%) を得、さらに精製することなく用いた。LC/MS: m/z 383 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-ピペリジン-3-イル-L-ロイシナート 二塩酸塩
3-((S)-1-シクロペンチルオキシカルボニル-3-メチル-ブチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.840 g, 2.20 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、4M 塩化水素/ジオキサン (10 mL)を加えた。反応を室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮し、生成物 (184 mg, 収率24%)を得た。LC/MS: m/z 283 [M+H]+
中間体 B11(Intermdiate B11) -シクロペンチル N-ピロリジン-3-イル-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]-L-ロイシナート
N-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリジンオン (0.382 g, 4.76 mmol) のジクロロエタン (20 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (1.96 g, 5.3 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (2.65 g, 12.5 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル (150 mL) に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液 (50 mL) でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (３回、30 mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ (７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、目的生成物を得た。LC/MS: m/z 369.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-ピロリジン-3-イル-L-ロイシナート
ステージ 1の生成物のジクロロメタン (5 mL)溶液に、HCl (２回10 mL, 4M ジオキサン溶液, 80 mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル (100 mL) を加え、生成物をろ取した。固体をジエチルエーテル (50 mL) で洗浄し、次いで真空下で乾燥し、目的生成物 (0.855 g, 収率53%（2 工程）)を得た。LC/MS: m/z 269.25 [M+H]+
1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-カルバルデヒド (中間体 C)の調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]メタノン
中間体 A (2.156 g, 5.76 mmol)のジクロロメタン (50 mL)溶液に、4-ピペリジンメタノール (1.186 g, 10.3 mmol)、トリエチルアミン (5 mL, 35 mmol) 及びEDCI (3.39 g, 17.7 mmol)を加えた。混合物を室温で３６時間撹拌し、酢酸エチル (250 mL)に注ぎ、1M HCl (200 mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物 (1.456 g, 収率54%)を得た。LC/MS: m/z 472.25 [M+H]+
ステージ 2 - 1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-カルバルデヒド (中間体 C)
ステージ 1の生成物 (0.250 g, 0.53 mmol)のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、4オングストロームモレキュラーシーブ (1.68 g)、N-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド (0.323 g, 2.75 mmol) 及びテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩 (0.011 g, 0.031 mmol, 6 mol%)を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いでシリカゲルのパッド (直径35 mm x 深さ50 mm)に通して濾過し、酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、目的生成物 (0.194 g, 収率78%)を得、さらに精製することなく用いた。
(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド(中間体 D)の調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メタノン
4-ピペリジンエタノール (1.026 g, 7.9 mmol) /ジクロロメタン (10 mL)に、中間体 A (1.84 g, 4.92 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2 mL, 11.5 mmol) 及びEDCI (3.87 g, 20 mmol)を加えた。混合物を７時間撹拌し、次いでシリカゲルカラムに直接載せ、酢酸エチルで溶出し、目的生成物 (1.808 g, 収率76%)を得た。LC/MS: m/z 486.25 [M+H]+
ステージ 2 - (1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル) アセトアルデヒド(中間体 D)
ステージ 1の生成物 (0.245 g, 0.50 mmol)のジクロロメタン (8 mL)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン (0.275 g, 0.64 mmol)を加えた。２時間後、デス・マーチン・ペルヨージナンの第二分量 (0.105 g, 0.24 mmol) を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応を１:１の飽和炭酸水素ナトリウム：チオ硫酸ナトリウム (10 mL)を加えてクエンチした。５分間撹拌後、混合物を酢酸エチル (100 mL)に注ぎ、水 (３回、20 mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し、さらに如何なる精製もすることなく進めた。
中間体 E - 2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルバルデヒドの調製
ステージ 1 - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)-N,N-ジ(プロパ-2-イン-1-イル)ベンズアミド
N,N-ジプロパギルアミン塩酸塩 (3.36 g, 25.9 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 mL, 57 mmol)、中間体 A (3.48 g, 10.1 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (0.245 g, 2 mmol) 及びEDCI (5.69 g, 29.7 mmol)を加えた。混合物を室温で１００時間撹拌し、次いでジエチルエーテル (400 mL) に注ぎ、1M HCl 溶液 (50 mL, 4 回)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、セライトのプラグに通して濾過し (エーテルで洗浄し)、次いで真空下で濃縮し、目的生成物 (3.208 g, 収率71%)を得た。LC/MS: m/z 450 [M+H]+
ステージ 2 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][5-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]メタノン
ステージ 1の生成物 (3.208 g, 7.13 mmol) のトルエン (20 mL)溶液に、プロパギルアルコール (1 mL, 17.2 mmol)を加えた。溶液を65℃に加熱し、次いでRhCl(PPh3)3 (0.033 g, 0.020 g, 0.06 mmol) を２分割にて５分差で加えた。混合物を２時間加熱し、冷却し、生成物の混合物をシリカゲル上に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し 、目的生成物 (2.483 g, 収率69%)を得た。LC/MS: m/z 506.25 [M+H]+
ステージ 3 - 2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルバルデヒド (中間体 E)
ステージ 2の生成物 (0.915 g, 1.8 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に、二酸化マンガン (4.310 g, 50 mmol)を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物(0.805 g, 収率89%)を得、それをさらに精製することなく用いた。
中間体 F - (2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル] カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アセトアルデヒドの調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][5-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]メタノン
2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロペニル-N,N-ジ-プロパ-2-インイル-ベンズアミド(0.940 g, 2.1 mmol) の酢酸エチル (2 mL)溶液に3-ブチン-1-オール (0.30 mL, 4.0 mmol) 及びRhCl(PPh3)3 (0.162 g, 0.17 mmol)を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでシリカゲルカラムに直接載せ、７：３ 酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、目的生成物 (0.444 g, 収率38%)を得た。LC/MS: m/z 520.25 [M+H]+
ステージ 2 - (2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アセトアルデヒド(中間体 F)
ステージ 1の生成物 (0.169 g, 0.32 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン (0.295 g, 0.69 mmol)を加えた。溶液を９０分間撹拌し、次いで１:１の飽和炭酸水素ナトリウム：飽和チオ硫酸ナトリウム (20 mL)を加えてクエンチした。２分後、混合物をジクロロメタン (100 mL)に注ぎ、生成物をジクロロメタン (100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、目的生成物を得、さらに精製することなく用いた。
中間体 G - 3-(2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル) フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロパナールの調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]メタノン
2,4-ビス-ベンジルオキシ-5-イソプロペニル-N,N-ジ-プロパ-2-インイル-ベンズアミド(0.545 g, 1.21 mmol) の酢酸エチル (10 mL)溶液に、4-ペンチン-1-オール (0.30 mL, 3.2 mmol) 及びRhCl(PPh3)3 (0.161 g, 0.17 mmol)を加えた。溶媒を真空下で除去し、混合物を室温で一晩中撹拌した。さらに4-ペンチン-1-オール (2.5 mL, 26 mmol) 及びRhCl(PPh3)3 (0.155 g, 0.17 mmol)を加え、混合物を４８時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム上に載せ、７：３酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、目的生成物 (0.254 g, 収率39%)を得た。LC/MS: m/z 534.25 [M+H]+
ステージ 2 - 3-(2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロパナール(中間体 G)
ステージ 1の生成物 (0.160 g, 0.30 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン (0.290 g, 0.68 mmol)を加えた。溶液 を９０分間撹拌し、次いで１：１飽和炭酸水素ナトリウム：飽和チオ硫酸ナトリウム (20 mL)を加えてクエンチした。２分後、混合物をジクロロメタン (100 mL)に注ぎ、生成物をジクロロメタン (100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、目的生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
中間体 H - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-(3-ホルミルベンジル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミドの調製
3-(ブロモメチル)ベンズアルデヒド(0.734 g, 3.69 mmol) にメチルアミン (8M メタノール溶液)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5 mL, 28.6 mmol)、中間体 A (1.29 g, 3.45 mmol) 及びHATU (3.17 g, 8.28 mmol) を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、ヘプタン：酢酸エチルで溶出し、目的生成物 (0.128 g, 収率14%)を得た。LC/MS: m/z 506.25 [M+H]+
中間体 I - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-ホルミルベンジル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミドの調製
ステージ 1 - 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
4-アミノメチル安息香酸 (19.22 g, 126 mmol) のTHF (200 mL) 溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (300 mL) 及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル (42.72 g, 195.7 mmol)を加えた。混合物 を室温で４８時間撹拌し、次いで酢酸エチル (250 mL)に注いだ。水層を酢酸エチル (250 mL)で洗浄し、次いで2M HCl 溶液で酸性化した。沈殿物をろ取し、高真空下で乾燥し、目的生成物 (24.6 g, 収率78%)を得た。LC/MS: m/z 274 [M+Na]+
ステージ 2 - {4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}メタノール
水素化アルミニウムリチウム (5.03 g, 132 mmol)のテトラヒドロフラン (100 mL) の冷却(氷浴)した懸濁液に、ステージ 1の生成物 (5.34 g, 21 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液をゆっくり加えた。加え終わった後、混合物を室温に昇温し、次いで９６時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、過剰な水素化アルミニウムリチウムを、酢酸エチル (20 mL, １５分かけて) を注意深く加え、続いて2M HCl (100 mL)をゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル(２回, 100 mL)で抽出した。
次いで水層を水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性化し、ジカルボン酸ジ-tert-ブチル (9.0 g, 27 mmol) を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで生成物を酢酸エチル (３回, 250 mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。
得られた残渣 (1.278 g, 収率16%) にHCl (10 mL, 4M ジオキサン溶液)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル (２回, 50 mL)で洗浄し、乾燥し、目的生成物 (0.890 g, 収率23%)を得た。LC/MS: m/z 152 [M+H]+
ステージ 3 - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド
ステージ 2の生成物 (0.890 g, 4.6 mmol) のジクロロメタン (20 mL)の懸濁液に、中間体A (1.278 g, 3.42 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (7 mL, 40 mmol) 及びEDCI (3.05 g, 15.9 mmol)を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、0.5M HCl (２回 50 mL) 及び食塩水 (100 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, １：１ 酢酸エチル:ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.646 g, 収率37%)を得た。LC/MS: m/z 508.25 [M+H]+
ステージ 4 - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-ホルミルベンジル)-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル) ベンズアミド (中間体I)
ステージ 3の生成物 (630 mg, 1.24 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に、二酸化マンガン (4.60 g, 52.8 mmol)を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、濃縮し、目的生成物 (0.506 g, 収率81%) を得、それを精製することなく用いた。
中間体 J - 1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-オンの調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル](4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
中間体 A (2.313 g, 6.2 mmol) のDCM (20 mL)溶液に、4-ヒドロキシピペリジン (1.11 g, 10.97 mmol)、DIPEA (3 mL) 及びEDC (2.62 g, 13.7 mmol)を加えた。溶液を室温で２３時間撹拌し、次いで乾燥フラッシュクロマトグラフィ (酢酸エチル) で直接精製し、目的生成物 (1.764 g, 収率62%)を得た。LC/MS: m/z 458.25 [M+H]+
ステージ 2 - 1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-オン (中間体 J)
ステージ 1の生成物 (0.850 g, 1.85 mmol) のDCM (30 mL)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン (1.42 g, 3.34 mmol)を加えた。反応を、原料の消費が完結するまで、室温で撹拌した。反応を１：１飽和炭酸水素ナトリウム：チオ硫酸ナトリウム (30 mL)を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル (20 mL, 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、目的生成物を得、それをさらに精製することなく用いた (いくらかの過剰なオキシダントを含有する。)。LC/MS: m/z 456 [M+H]+
（実施例）
実施例 1 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート
中間体 A (0.883 g, 2.37 mmol)のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、トリエチルアミン (2 mL, 14.3 mmol)、中間体 B2 (1.043 g, 2.9 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (0.094 g, 0.77 mmol) 及びEDCI (1.47 g, 7.7 mmol)を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル (150 mL)に注いだ。有機抽出物を水 (３回、50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ EtOAc:ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.908 g, 収率60%)を得た。LC/MS: m/z 639.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート (実施例 1)
ステージ 1の生成物 (0.908 g, 1.92 mmol) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に、パラジウム炭素 (0.857 g, 10%, 0.8 mmol, 56%)を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。混合物を１時間撹拌し、次いで窒素でパージした。セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらに酢酸エチル(100 ml)で洗浄した。次いで濾液を濃縮し、目的生成物 (0.596 g, 収率91%)を精製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.46 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.09 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.69-3.93 (2H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.05 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.91 (2H, q, J=10.5 Hz), 2.45-2.63 (1H, m), 1.50-1.97 (12H, m), 1.33 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.14-1.26 (1H, m), 1.09 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 461.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 1と同様な方法で調製した:
実施例 2 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニナート
中間体 A 及び中間体 B1から調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.47 (1H, s), 9.42 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.04 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 3.05 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.86 (2H, t, J=12.2 Hz), 2.54-2.61 (1H, obs m), 1.47-1.98 (12H, m), 1.17 (6H, s), 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz)
LC/MS: 純度 98%, m/z 433.25 [M+H]+
実施例 3 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-バリナート
中間体 A 及び中間体 B7から調製した。1H NMR (CDCl3) 10.01 (1H, br s), 7.07 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.26 (1H, t, J=5.8Hz), 4.29-4.03 (2H, m), 3.32-3.01 (4H, m), 1H,br s), 2.72 (1H, br s), 2.01-1.35 (15H, m), 1.22 (6H, d, J=7.0Hz), 0.96 (6H, m)
LC/MS: 純度 100%, m/z 477 [M+H]+
実施例 4 -シクロペンチル (2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタノエート
中間体 A 及び中間体 B6から調製した。1H NMR (CDCl3) 7.51-7.29 (5H, m), 7.02 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.20 (1H, m), 4.52 (1H, s), 4.32-4.04 (2H, m), 3.13-2.95 (2H, m), 2.87-2.61 (1H, m), 2.16-1.38 (12H, m), 1.17 (6H, d, J=6.8Hz)
LC/MS: 純度 100%, m/z 481 [M+H]+
実施例 5 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート
中間体 A 及び中間体 B5から調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.45 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.09 (1H, m), 4.09 (1H, q, J=5.4 Hz), 3.84 (2H, br s), 3.05 (1H, m), 2.89 (2H, q, J=10.8 Hz), 2.66-2.55 (1H, m), 1.67-1.50 (12H, m), 1.21-1.16 (3H, d, J=7.2Hz), 1.10 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 419 [M+H]+
実施例 6 - tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート
中間体 A 及び中間体 B8から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.84 (1H, s), 6.21 (1H, s), 3.92-4.09 (2H, m), 3.25 (1H, obs m), 3.06 (1H, sep, J=6.9 Hz), 3.00-3.04 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 1.48-1.90 (4H, m), 1.39, (9H, s), 1.11-1.45 (3H, m), 1.07 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz)
LC/MS: 純度 98%, m/z 449.25 [M+H]+
実施例 7 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-3-イル)-L-ロイシナート
中間体 A 及び中間体 B10から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.0 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.36 (1H, br s), 4.42 (1H, br s), 4.10 (2H, br s), 3.27-2.84 (3H, m), 2.36-1.57 (16H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.06-0.96 (6H, m). LC/MS: 純度>98%, m/z 461 [M+H]+
実施例 8 - tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート
中間体 A 及び中間体 B9から調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.46 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.01-4.13 (1H, m), 3.73-3.95 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, q, J=6.9 Hz), 3.00-3.12 (1H, m), 2.80-2.97 (2H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 1.56-1.79 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.22 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.12-1.22 (2H, m),1.11 (6H, t, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 407.25 [M+H]+
実施例 9 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナート
中間体 A 及び中間体 B4から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.35-7.12 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.12-5.02 (1H, m), 4.04 (1H, br s), 3.66 (1H, dd, J=6.0, 8.7Hz), 3.18 (1H, dt, J=6.9, 13.8 Hz), 3.08-2.91 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.73 (1H, t, J=9.9Hz), 1.96-1.22 (14H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 495 [M+H]+
実施例 10 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシナート
中間体 A 及び中間体 B3から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.01 (1H, d, J=3.8Hz), 6.37 (1H, d, J=1.3Hz), 5.36 (2H, br s), 4.81 (2H, s), 4.46 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 3.16 (6H, m), 2.35 (2H, m), 2.17-1.54 (8H, m), 1.42 (3H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz), 1.03-0.87 (3H, m). LC/MS: 純度 96%, m/z 461 [M+H]+
実施例 11 - tert-ブチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート
工程 1: 中間体 J (0.150 g, 0.3 mmol)のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル (0.069 g, 0.3 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.127 g, 0.6 mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、目的生成物を酢酸エチル (３回、10 mL)へ抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し 、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ (SiO2, 100% ヘプタンから100% 酢酸エチルのグラジエント溶出)で精製し、透明のオイルとして生成物(0.090 g, 収率45%)を得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.43-7.29 (12H, m), 7.07 (1H, d, J=20Hz), 6.77 (1H, d, J=5.3 Hz), 5.25-5.08 (5H, m), 5.04 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.8 Hz); 3.58 (5H, m), 3.11-2.63 (4H, m), 1.96-1.57 (9H, m), 1.31 (2H, m), 1.16 (9H, s)
LC/MS: 純度 100%; m/z 669 [M+H]+.
工程 2: 実施例 1に記載されているように、得られた生成物を水素化し実施例 11を得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.34 (3H, m), 4.02-3.76 (2H, m), 3.55-3.38 (1H, m), 3.26-3.11 (1H, m), 3.09-2.90 (2H, m), 2.27-2.10 (2H, m), 1.81-1.60 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 479 [M+H]+
以下の化合物を実施例 11と同様な方法で得た:
実施例 12 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート
中間体 J 及びD-ロイシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.22 (1H, t, J=5.7Hz), 4.11 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.41 (1H, t, J=7.3Hz), 3.28-2.93 (3H, m), 2.77-2.58 (1H, m), 2.03-1.28 (16H, m), 1.18 (6H, d, J=7.0Hz), 0.94 (6H, dd, J=6.7, 8.9 Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 461 [M+H]+
実施例 13 -シクロペンチル 3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート
中間体 J 及びL-シクロヘキシルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.37 (1H, t, J=5.6Hz), 4.31 (2H, br s), 4.15 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J=13.8, 6.9Hz), 3.09-2.86 (2H, m), 2.13 (2H, t, J=16.1Hz), 1.93 (3H, d, J=11.5Hz), 1.87-1.62 (15H, m), 1.45 (1H, br s), 1.39-1.21 (3H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz), 1.16-0.91 (2H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 501 [M+H]+
実施例 14 -シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート
中間体 J 及びL-シクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.42-5.27 (1H, m), 4.32 (2H, br s), 4.06 (1H, d, J=3.6Hz), 3.49-3.37 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J=13.8, 6.9Hz), 3.08-2.82 (2H, m), 2.26-1.64 (18H, m), 1.96 (3H, br s), 1.35 (2H, t, J=9.7Hz), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 387 [M+H]+
実施例 15 - tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート
中間体 J 及びL-シクロヘキシルグリシン tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.32 (2H, br s), 3.97 (2H, br s), 2.26-1.63 (15H, m), 1.57 (9H, s), 1.37 (3H, t, J=10.9Hz), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz)
LC/MS: 純度 100%, m/z 475 [M+H]+
実施例 16 - tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナートの調製(prepation)
中間体 J 及びL-フェニルアラニン tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.34-7.17 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.32 (1H, s), 4.06 (2H, br s), 3.58 (1H, dd, J=8.5, 6.2 Hz), 3.18 (6H, m), 2.88-2.66 (2H, m), 1.96-1.73 (2H, m), 1.32 (9H, s), 1.18 (6H, d, J=7.0 Hz). LC/MS: 純度 99%, m/z 483 [M+H]+
実施例 17 -シクロペンチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート
中間体 J 及び及び(and and) L-O-tert-ブチル セリンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.45 (1H, s), 9.40 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.10 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.75-3.94 (2H, m), 3.30-3.51 (3H, m), 3.06 (1H, sep, J=7.0 Hz), 2.80-2.99 (2H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 1.44-1.98 (12H, m), 1.10 (6H, d, J=9.1 Hz), 1.08 (9H, s)
LC/MS: 純度 100%, m/z 491 [M+H]+
実施例 18 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-L-セリナート
中間体 J 及びL-O-ベンジル-セリンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.42-5.29 (1H, m), 4.34 (1H, br s), 4.29 (2H, t, J=3.3Hz), 4.08-4.01 (2H, m), 3.61-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J=6.8, 13.8Hz), 3.01 (2H, t, J=13.0Hz), 2.18 (2H, br s), 2.04-1.93 (2H, m), 1.93-1.60(8H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 435 [M+H]+
実施例 19 - tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート
中間体 J 及びD-ロイシン tert-ブチルエステル塩酸塩から調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19-3.96 (2H, m), 3.27-2.91 (4H, m), 2.79-2.64 (1H, m), 1.99-1.66 (4H, m),1.50 (8H, s), 1.46-1.21 (5H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz), 0.95 (6H, dd, J=6.6, 9.6 Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 449 [M+H]+
実施例 20 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピロリジン-3-イル)-L-ロイシナート
中間体 A 及び中間体 B11から調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.74 (0.5H, s), 10.63 (0.5H, s), 9.70 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.31 (1H, s), 4.96-5.14 (1H, m), 2.97-3.66 (8H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 1.27-1.98 (11H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (6H, t, J=6.7 Hz). LC/MS: 純度>98%, m/z 447.25 [M+H]+
実施例 21 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート
中間体 C (0.194 g, 0.41 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート(0.240 g, 0.61 mmol)を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.240 g, 1.13 mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム (20 mL)を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル (200 mL)に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム (２回 25 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、目的生成物(0.211 g, 収率79%)を得た。LC/MS: m/z 653.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート (実施例 21)
ステージ 2の生成物 (0.211 g, 0.32 mmol) の酢酸エチル (10 mL)溶液にパラジウム炭素 (0.194 g, 10%, 0.18 mmol, 57%)を加えた。反応容器を、二度、真空にして水素で満たし、次いで９０分間撹拌した。フラスコを窒素でパージし、セライトを加え、次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、さらに酢酸エチル (100 mL, 50 mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物 (0.151 mg, 収率99%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.26 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.09 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.85-4.05 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=12.0 Hz), 2.38 (1H, dd, J=6.9, 11.4 Hz), 2.23 (1H, dd, J=6.6, 11.4 Hz), 1.50-1.91 (12H, m), 1.32 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.09 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.98-1.04 (3H, m), 0.86 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz)
LC/MS: 純度>98%, m/z 475.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 21と同様な方法で調製した:
実施例 22 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 C 及びL-アラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.92 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.12 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.95 (2H, t, J=12.6Hz), 2.46 (2H, m), 1.75 (12H, m), 1.28 (3H, d, J=6.9Hz), 1.19 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 433 [M+H]+
実施例 23 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート
中間体 C 及びL-フェニルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.24 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.06 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.46 (1H, t, J=6.3Hz), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.96 (4H, m), 2.45 (2H, m), 1.70 (13H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 509 [M+H]+
実施例 24 - tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート
中間体 C 及びL-ロイシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=12.3Hz), 2.44 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.49 (9H, s), 1.30 (3H, m), 1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 0.94 (6H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 463 [M+H]+
実施例 25 - tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート
中間体 C 及びL-フェニルアラニン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.26 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.16 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.18 (1H, pentent, J=6.9Hz), 2.92 (4H, m), 2.46 (2H, m), 1.74 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.31 (1H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 497 [M+H]+
実施例 26 - tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 C 及びL-アラニン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=12.6Hz), 2.46 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.49 (9H, s), 1.27 (3H, d, J=7.2Hz), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 421 [M+H]+
実施例 27 - tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート
中間体 C 及びD-ロイシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=12.0Hz), 2.46 (2H, m), 1.72 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.35 (3H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 0.93 (6H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 463 [M+H]+
実施例 28 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート
中間体 C 及びD-ロイシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.20 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=12.6Hz), 2.42 (2H, m), 1.72 (13H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 0.91 (6H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 475 [M+H]+
実施例 29 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリナート
中間体 C 及びL-バリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.21 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.6Hz), 3.01 (4H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.19 (9H, m), 1.08 (3H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 393 [M+H]+
実施例 30 -シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート
中間体 C 及びL-シクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.36 (1H, m), 4.22 (2H, m), 1.88 (1H, s, d, J=3.9Hz), 3.18 (1H, pentet, J=6.9z), 2.98 (4H, m), 2.10-1.70 (18H, m), 1.36 (4H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.02 (2H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 501 [M+H]+
実施例 31 - tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート
中間体 C 及びL-シクロヘキシルグリシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.95 (3H, m), 2.49 (1H, m), 2.38 (1H, m), 1.72 (9H, m), 1.50 (9H, s), 1.30 (4H, m), 1.22 (6H, d, J=7.0Hz), 0.90 (2H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 489 [M+H]+
実施例 32 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチル-L-アラニナート
中間体 C 及びa,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3- MeOD) 9.50 (1H, s), 9.45 (1H, m), 8.91 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.21 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.85 (4H, m), 1.75 (8H, m), 1.48 (6H, s), 1.17 (2H, m), 1.11 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 90%, m/z 447 [M+H]+
実施例 33 -シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート
中間体 C 及びL-O-ベンジル-セリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.34 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.08 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.03 (4H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (10H, m), 1.43 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 447 [M+H]+
実施例 34 -シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート
中間体 C 及びL-O-tert-ブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.22 (1H, m), 4.18 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.96 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.77 (9H, m), 1.25 (2H, m), 1.18 (15H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 505 [M+H]+
実施例 35 - tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート
中間体 C 及びL-O-tert-ブチルセリン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.95 (3H, m), 2.51 (2H, m), 1.81 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.27 (2H, m), 1.19 (15H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 493 [M+H]+
実施例 36 -シクロペンチル (2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタノエート
中間体 C 及びL-フェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.36 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.17 (1H, m), 4.33 (1H, s), 4.15 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.94 (2H, t, J=11.1Hz), 2.40 (2H, m), 1.88-1.40 (11H, m), 1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 0.91 (2H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 495 [M+H]+
実施例 37 - tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート
中間体 C 及びL-O-tert-ブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.29 (2H, m), 3.74 (3H, m), 3.25 (1H, t, J=5.1Hz), 3.20 (1H, pentet, J=6.6Hz), 2.96 (2H, t, J=12.6Hz), 2.55 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.89 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.18 (6H, d, J=6.6Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 437 [M+H]+
実施例 38 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート
中間体 D (0.245 g, 0.5 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (0.398 g, 1.07 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.417 g, 1.97 mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、７：３酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、目的生成物 (0.250 g, 収率75%)を得た。LC/MS: m/z 667.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート (実施例 38)
ステージ 1の生成物 (0.250 g, 0.37 mmol) の酢酸エチル (10 mL)溶液に、パラジウム炭素(0.238 g, 10%, 0.22 mmol, 60%)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を１時間撹拌し、次いで窒素でパージした。セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらに酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮し目的生成物 (77.1 mg, 収率42%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.03 (1H, s), 6.42 (1H, s), 5.25 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.30 (2H, d, J=13.3 Hz), 3.31 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.16 (1H, sep, 6.9 Hz), 2.92 (2H, t, J=12.8 Hz), 2.53-2.74 (2H, m), 1.43-1.97 (17H, m), 1.20 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.5 Hz)
LC/MS: 純度 98%, m/z 489.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 38と同様な方法で調製した。
実施例 39 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート
中間体 D 及びL-アラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.34 (1H, m), 4.17 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.19 (3H, m), 2.98 (2H, t, J=12Hz), 1.96 (2H, m), 1.93 (11H, m), 1.56 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.29 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 447.25 [M+H]+
実施例 40 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート
中間体 D 及びL-フェニルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.44-7.17 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.17, (1H, m), 4.35-4.12 (4H, m), 3.46-3.35( 1H, m), 3.27-2.85(6H, m), 1.93-1.21, (13H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 98.4%, m/z 523 [M+H]+
実施例 41 - tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート
中間体 D 及びL-フェニルアラニン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.46-7.21 (5H, m), 6.95 (1H, s), 6.34 (1H, s),4.32-4.09 (3H, m), 3.27-2.88 (6H, m), 1.84-1.63 (5H, m),1.34 (9H, s), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 97.5%, m/z 511 [M+H]+
実施例 42 - tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート
中間体 D 及びL-ロイシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.17 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.95 (2H, t, J=12.6Hz), 2.65 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.57 (11H, m), 1.44 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=9.0Hz), 0.97 (6H, m). LC/MS: 純度 96%, m/z 477 [M+H]+
実施例 43 - tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート
中間体 D 及びL-アラニン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.17 (2H, m), 3.19 (3H, m), 2.95 (2H, t, J=12.0Hz), 2.60 (2H, m), 1.78 (4H, m), 1.50 (9H, m), 1.27 (3H, d, J=6.9Hz), 1.23 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 435 [M+H]+
実施例 44 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニナート
中間体 D 及びa,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.26 - 5.39 (1 H, m), 4.29 (2H, br. s.), 3.28 (1H, br. s.), 3.18 (1H, dt, J=13.6, 6.8 Hz), 3.03 - 3.12 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=12.4 Hz), 1.64 - 2.01 (11H, m), 1.59 (6H, s), 1.24 - 1.38 (3H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0 Hz)
LC/MS: 純度 97%, m/z 461 [M+H]+
実施例 45 -シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート
中間体 D 及びL-O-tert-ブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.04 (1H, d, J=14.3 Hz), 6.45 (1H, d, J=11 Hz), 5.28 (1H, t, J=5.64 Hz), 4.41-4.21 (2H, m), 3.84-3.56 (2H, m), 3.16 (1H, septet, J=6.78 Hz), 3.03-2.73 (4H, m), 2.07 (1H, d, J=9.1 Hz), 1.95-1.52 (12H, m), 1.40-1.21 (6H, m), 1.17 (9H, s). LC/MS: 純度 98%, m/z 519.25 [M+H]+
実施例 46 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリナート
中間体 D 及びL-バリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.31-5.44 (1H, m), 4.08-4.35 (2H, m), 3.94 (1H, d, J=3.8 Hz), 3.05-3.25 (3H, m), 2.96 (2H, t, J=12.5 Hz), 2.26-2.42 (1H, m), 1.89-2.08 (3H, m), 1.61-1.88 (8H, m), 1.13-1.24 (12H, m) and 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz)
LC/MS: 純度 85%, m/z 475 [M+H]+
実施例 47 -シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート
中間体 D 及びL-O-ベンジル-セリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD): 6.96 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.33-5.24 (1H, m), 4.63-4.46 (1H, m), 4.27-4.13 (1H, m),3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.73 (1H, t, J=4.1Hz), 3.18 (1H, septet, J=6.9 Hz), 3.05-2.82 (4H, m), 1.85-1.52 (15H, m), 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 96%, m/z 463.25 [M+H]+
実施例 48 -シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート
中間体 D 及びL-シクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR: (300 MHz, d3-MeOD) 6.89 (1H, s), 6.28 (1H, s), 5.31 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.14 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.83 (1H, d ,J=3.8 Hz), 3.27 (2H, quin, J=1.5 Hz), 3.13 (1H, quin, J=6.8 Hz), 2.97 - 3.08 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=12.3 Hz), 1.84 - 2.00 (3H, m), 1.56 - 1.84 (15H, m), 1.16 - 1.39 (5H, m), 1.14 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.9 - 1.07 (1H, m). LC/MS: 純度 95%, m/z 515.25 [M+H]+
実施例 49 - tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート
中間体 D 及びL-シクロヘキシルグリシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR: (300 MHz, d3-MeOD) 6.88 (1H, s), 6.35 (1H, s), 3.94-4.18 (2H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 2.80-3.16 (5H, m), 1.54-1.96 (11H, m), 1.46 (9H, s), 1.13-1.32 (4H, m), 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.87-1.04 (2H, m). LC/MS: 純度 95%, m/z 503 [M+H]+
実施例 50 - tert-ブチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート
中間体 D 及びL-フェニルグリシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300MHz, d3-MeOD): (回転異性体4:7の混合物) 7.43-7.28 (5H, m), 6.94 (1H, s), 6.32 (1H, s), 4.34 (1H, br s), 3.18 (1H, septet, J=6.9 Hz), 2.93 (2H, t, J=13.1 Hz), 2.69-2.54 (2H, m), 1.79-1.46 (9H, m), 1.41 (回転異性体 A, 9H, s), 1.40 (回転異性体 B, 9H, s), 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 497.25 [M+H]+
実施例 51 -シクロペンチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート
中間体 D 及びL-フェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1H NMR (300MHz, d3-MeOD), 7.45-7.25 (5H, m), 6.94 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.24-5.11 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.23-409 (1H, m), 3.18 (1H, septet, J=6.9 Hz), 3.01-2.88 (2H, m), 2.71-2.53 (2H, m), 1.81-1.53 (15H, m), 1.18 (6H, d, J=7.0 Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 509.25 [M+H]+
実施例 52 - tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート
中間体 D 及びL-O-ベンジルセリン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s); 6.35 (1H, s); 4.53-4.47 (1H, m); 4.32-4.15 (2H, m); 3.18 (1H, septet, J=6.9 Hz); 3.10-2.88 (2H, m); 2.40-2.24 (2H, m); 1.94-1.76 (2H, m); 1.61-1.55 (2H, m); 1.50 (9H, s); 1.47-1.30 (5H, m); 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz)
LC/MS: 純度 99%, m/z 541.25 [M+H]+
実施例 53 - tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート
中間体 D 及びL-tert-ブチルセリン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD): 6.96 (1H, s); 6.34 (1H, s); 4.56-4.40 (1H, m); 4.28-4.13 (2H, m); 3.69-3.60 (1H, m); 3.18 (1H, septet, J=6.9 Hz); 2.95 (2H, t, J=11.7 Hz); 2.81-2.61 (1H, m); 1.81-1.72 (2H, m); 1.50 (9H, s); 1.32-1.23 (8H, m); 1.20 (9H, s); 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 97%, m/z 507.25 [M+H]+
実施例 54 -シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシナート
中間体 E (0.120 g, 0.24 mmol)のジクロロエタン (3 mL)溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (0.120 g, 0.32 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.152 g, 0.71 mmol)を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いでジクロロメタン(50 mL)/飽和塩化アンモニウム (25 mL)の混合物に注いだ。生成物をジクロロメタン (２回 50 mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ９６：４ ジクロロメタン：メタノール)で精製し、目的生成物 (0.082 g, 収率50%)を得た。LC/MS: m/z 506.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシナート (実施例 54)
ステージ 1の生成物 (0.082 g, 0.12 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.302 g, 2.18 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.108 g, 0.10 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、次いで２時間撹拌した。次いで反応容器を窒素で置換し、セライトに通して濾過し、さらなる酢酸エチル (50 mL)で洗浄した。有機フラクションを濃縮し、目的生成物 (0.055 g, 収率91%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.29-7.42 (2H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 5.13-5.21 (1H, m), 4.88-5.04 (4H, m), 3.73 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.55 (1H, d, J=12.7 Hz), 3.08-3.22 (2H, m), 1.44-1.89 (10H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.84 (3H, dd, J=1.1, 6.6 Hz), 0.78 (3H, dd, J=1.6, 6.5 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 509.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 54と同様な方法で調製した。
実施例 55 -シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニナート
中間体 E 及びa,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.43 (1H, s), 7.31 (1H, s), 5.23-5.31 (1H, m), 4.97-5.11 (6H, m), 3.66 (2H, br s), 3.51 (1H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 1.50-2.07 (9H, m), 1.39 (6H, s), 1.30 (3H, s), 1.27 (3H, s). LC/MS: 純度 >98%, m/z 481.25 [M+H]+
実施例 56 - tert-ブチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 E 及びL-アラニン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.44 (1H, br s), 4.99 (2H, quin, J=6.4 Hz), 4.02 (2H, m), 1.39 (6H, d, J=8.7 Hz), 1.21-1.27 (12H, m). LC/MS: 純度 >98%, m/z 455.25 [M+H]+
実施例 57 - エチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 E 及びL-アラニンエチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.31 (1H, s), 7.11-7.22 (3H, m), 6.02 (1H, s), 4.78-5.03 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.67 (2H, ABq, J=12.4 Hz), 3.37 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.12 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=8.0 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J=7.5 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 427.25 [M+H]+
実施例 58 - プロパン-2-イル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 E 及びL-アラニンイソプロピルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 11.49 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 6.30 (1H, s), 4.99-5.16 (4H, m), 3.76 (2H, ABq, J=12.6 Hz), 3.36 (1H, q, J=7.1 Hz), 3.20 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.34 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.25-1.33 (9H, m). LC/MS: 純度 >98%, m/z 441.25 [M+H]+
実施例 59 -シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート
中間体 E 及びL-アラニンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20-7.35 (4H, m), 6.20 (1H, s), 5.35 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.70-5.00 (4H, m), 4.15 (2H, ABq, J=13.3 Hz), 3.71-3.80 (1H, m), 3.75 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (1H, sep, J=6.1 Hz), 1.57-2.03 (8H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 467.25 [M+H]+
実施例 60 -シクロペンチル 1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート
中間体 E 及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.08 (1H, br s), 9.66 (1H, br s), 9.38-9.54 (2H, m), 7.32-7.55 (3H, m), 7.05 (1H, s), 6.41 (1H, s), 5.20-5.29 (1H, m), 4.82 (4H, m), 4.14 (2H, m), 3.10 (1H, sep, J=6.8 Hz), 1.55-2.29 (16H, m), 1.14 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 507.25 [M+H]+
実施例 61 -シクロペンチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[2-(2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート
中間体 F (0.165 g, 0.32 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (0.197 g, 0.52 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.151 g, 0.71 mmol)を加えた。混合物を９０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム (20 mL)を加えてクエンチした。生成物をジクロロメタン (３回、100 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.089 g, 収率53%)を得た。LC/MS: m/z 701.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート (実施例 61)
ステージ 1の生成物 (0.089 g, 0.16 mmol) の酢酸エチル (2 mL)溶液に、炭酸カリウム (0.215 g, 1.55 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.079 g, 10%, 0.07 mmol, 46%)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を１８時間撹拌し、次いで窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、目的生成物 (0.035 g, 収率41%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.43 (1H, s), 7.05-7.20 (3H, m), 6.33 (1H, s), 5.23 (1H, t, J=5.4 Hz), 4.95-5.11 (4H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 2.45-2.81 (3H, m), 1.56-1.94 (11H, m), 1.48 (2H, t, J=6.1 Hz), 1.27 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 523.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 61と同様な方法で調製した。
実施例 62 - tert-ブチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート
中間体 F 及びL-ロイシン tert-ブチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.31-7.12 (4H, m), 6.38 (1H, s), 3.24-3.04 (2H, m), 2.90-2.69 (4H, m), 1.76-1.56 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.23 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.93 (6H, dd, J=10.9, 6.6 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 511 [M+H]+
実施例 63 -シクロペンチル 1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート
中間体 F 及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.99-7.20 (4H, m), 6.26 (1H, s) 5.01 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.38-3.67 (3H, m), 3.09 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.57-2.75 (4H, m), 1.37-2.15 (16H, m), 1.10 (6H, d, J=6.9 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 521.25 [M+H]+
実施例 64 -シクロペンチル N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[3-(2-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシナート
中間体 G (0.160 g, 0.3 mmol) のジクロロエタン (5 mL)溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (0.163 g, 0.44 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.187 g, 0.88 mmol)を加えた。混合物を９０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム (20 mL)を加えてクエンチした。生成物をジクロロメタン (３回、100 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, 酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.077 g, 収率48%)を得た。LC/MS: m/z 715.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシナート (実施例 64)
ステージ 1の生成物 (0.070 g, 0.14 mmol) の酢酸エチル (2 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.208 g, 1.53 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.069 g, 10%, 0.07 mmol, 50%)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を１８時間撹拌し、次いで窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、目的生成物 (0.054 g, 収率71%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.42 (1H, s), 7.10-7.28 (3H, m), 6.27 (1H, s), 5.22 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.94-5.12 (4H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 2.74-2.93 (4H, m), 1.43-1.96 (11H, m), 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.5 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 537.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 64と同様な方法で調製した。
実施例 65 -シクロペンチル 1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート
中間体 G 及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.35-7.14 (5H, m), 5.35-5.22 (1H, m), 3.25-3.15, (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.37-2.20 (2H, m), 2.11-1.80 (10H, m), 1.69 (6H, br. s.), 1.22 (6H, d, J=6.8 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 535 [M+H]+
実施例 66-シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-{3-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}-L-ロイシナート
3-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド (0.513 g, 2.57 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (1.29 g, 3.46 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.37 g, 6.46 mmol)を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル (200 mL)に注いだ。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム (２回 50 mL) 及び水 (50 mL)で洗浄した。次いで有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をエタノール (30 mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩 (4.17 g, 61.7 mmol)を加え、次いで炭酸水素ナトリウム (4.32 g, 51 mmol)を加えた。混合物を室温で １８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルカラム上に直接載せ、９５：５ ジクロロメタン：メタノールで溶出し、目的生成物 (0.130 g, 収率15%)を得た。LC/MS: m/z 333.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート
ステージ 1の生成物 (0.130 g, 0.39 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.20 mL, 1.43 mmol)、中間体 A (0.100 g, 0.26 mmol)及びHATU (0.190 g, 0.50 mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、ジクロロメタン:メタノールで溶出し、目的生成物 (0.094 g, 収率33%)を得た。LC/MS: m/z 689.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート (実施例 66)
ステージ 2の生成物 (0.094 g, 0.14 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (0.268 g, 1.94 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.095 g, 炭素上10%, 0.09 mmol)を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いでフラスコを窒素で置換し、セライトを加えた。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、濃縮し、濾液を逆相 HPLCにより精製し、目的生成物 (0.001 g, 収率3%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.62 (1H, s), 9.50 (2H, br s), 7.27-7.50 (4H, m), 6.90 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.20 (1H, t, J=5.25 Hz), 4.57 (2H, s), 4.05-4.27 (2H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 3.05 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.82 (3H, s), 1.54-1.92 (11H, m), 1.07 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.90 (6H, d, J=6.0 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 511.25 [M+H]+
実施例 67 -シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート
ステージ 1 -シクロペンチル N-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-2-メチルアラニナート
3-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド (0.503 g, 2.52 mmol) のジクロロエタン (20 mL) 溶液に、a,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステル (0.893 g, 5.2 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.47 g, 6.9 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル (200 mL)に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液 (３回、50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ ヘプタン：酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.350 g, 収率39%)を得た。LC/MS: m/z 354/356 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル 2-メチル-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}アラニナート
ステージ 1の生成物 (0.350 g, 1.01 mmol) に、メチルアミン/メタノール (25 mL, 8M 溶液, 200 mmol)を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチル (350 mL) に注ぎ、水 (50 mL, 4回)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ９：１ ジクロロメタン：メタノール、次いで４：１ ジクロロメタン:メタノール)で精製し、目的生成物(0.096 g, 収率31%)を得た。LC/MS: m/z 305.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート
ステージ 2の生成物 (0.096 g, 0.31 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1 mL, 5.7 mmol)、中間体 A (0.118 g, 0.31 mmol) 及びHATU (0.180 g, 0.47 mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、１：１ヘプタン：酢酸エチルで溶出し、目的生成物 (0.167 g, 収率81%)を得た。LC/MS: m/z 661.25 [M+H]+
ステージ 4 -シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート (実施例 67)
ステージ 3の生成物 (0.096 g, 0.14 mmol) の酢酸エチル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.195 g, 1.4 mmol)及びパラジウム炭素 (0.202 g, 10%, 0.19 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで窒素で置換した。セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ (SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.009 g, 収率14%)を得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.19-7.40 (4H, m), 7.02 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.20 (1H, m), 4.66 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.16 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.96 (3H, s), 1.56-1.98 (8H, m), 1.35 (6H, s), 1.12 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 483.25 [M+H]+
実施例 68 -シクロペンチル 1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボキシラート
ステージ 1 -シクロペンチル 1-{[3-(ブロモメチル)ベンジル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート
3-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド (0.467 g, 2.44 mmol) のジクロロエタン (20 mL) 溶液に、シクロロイシンシクロペンチルエステル (0.802 g, 4.06 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.18 g, 5.56 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル (200 mL) に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液 (３回、50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ ヘプタン:酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.568 g, 収率61%)を得た。LC/MS: m/z 380/382 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル 1-({3-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}アミノ)シクロペンタンカルボキシラート
ステージ 1の生成物 (0.568 g, 1.49 mmol) に、メチルアミン/メタノール (25 mL, 8M 溶液, 200 mmol)を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチル (350 mL)に注ぎ、水 (4回、50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ９：１ ジクロロメタン：メタノール、次いで４：１ ジクロロメタン：メタノール)で精製し、目的生成物 (0.173 g, 収率17%)を得た。LC/MS: m/z 331.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル 1-[(3-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボキシラート
ステージ 2の生成物 (0.173 g, 0.45 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1 mL, 5.7 mmol)、中間体 A (0.142 g, 0.38 mmol)及びHATU (0.206 g, 0.54 mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、１：１ヘプタン：酢酸エチルで溶出し、目的生成物 (0.243 g, 収率78%)を得た。LC/MS: m/z 687.25 [M+H]+
ステージ 4 -シクロペンチル 1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボキシラート (実施例 68)
ステージ 3の生成物 (0.243 g, 0.35 mmol)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、炭酸カリウム (0.353 g, 2.55 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.213 g, 10%, 0.2 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで窒素で置換した。セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ (SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン) で精製し、目的生成物(0.016 g, 収率9%)を得た。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.19-7.36 (4H, m), 7.02 (1H, s), 6.35 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.66 (2H, s), 1.87 (2H, s), 3.16 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.03-2.15 (2H, m), 1.58-1.98
(14H, m), 1.12 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 509.25 [M+H]+
実施例 69 -シクロペンチル (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート
ステージ 1 -シクロペンチル (2S)-[(3-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル] カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート
中間体 H (0.128 g, 0.25 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-フェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラート (0.199 g, 0.51 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。溶液を室温で９０分間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、７：３酢酸エチル：ヘプタンで溶出し、目的生成物 (0.154 g, 収率86%)を得た。LC/MS: m/z 709.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート (実施例 69)
ステージ 1の生成物 (0.154 g, 0.22 mmol) の酢酸エチル (10 mL)溶液に、炭酸カリウム (0.125 g, 0.90 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.118 g, 10%, 0.11 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、３時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらなる酢酸エチル (50 mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物 (0.056 g, 収率47%)を得た。1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) 9.62 (1H, br s), 9.47 (1H, br s), 7.07-7.38 (9H, m), 6.85 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.00-5.08 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4,24 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.62 (2H, d, J=5.3 Hz), 2.91-3.09 (2H, m), 2.81 (3H, s), 1.28-1.83 (8H, m), 1.03 (6H, d, J=6.6 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 531.25 [M+H]+
実施例 70 -シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-[4-(ブロモメチル)ベンジル]-L-ロイシナート
4-(ブロモメチル)-ベンズアルデヒド (0.940 g, 4.72 mmol) のジクロロエタン (20 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (2.40 g, 6.4 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (2.53 g, 11.9 mmol)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル (300 mL)に注いだ。有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL, ３回、50 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, グラジエント 0-3% メタノール-ジクロロメタン)で精製し、目的生成物(1.504 g, 収率83%)を得た。LC/MS: m/z 382/384 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-{4-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}-L-ロイシナート
ステージ 1の生成物 (1.504 g, 3.9 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液にメチルアミン塩酸塩 (1.98 g, 29 mmol) 及び炭酸水素ナトリウム (1.69 g, 20.1 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム上に直接載せ、１：９ メタノール：ジクロロメタンで溶出し、目的生成物 (0.120 g, 収率9.2%)を得た。LC/MS: m/z 333.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル] カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート
中間体 A (0.138 g, 0.37 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、ステージ 2の生成物 (0.120 g, 0.36 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1 mL, 5 mmol)、HOBt (0.010 g, 0.074 mmol) 及びEDCI (0.094 g, 0.49 mmol)を加えた。溶液を室温で一晩中撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、２：９８メタノール:ジクロロメタンで溶出し、目的生成物 (0.164 g, 収率64%)を得た。LC/MS: m/z 689.25 [M+H]+
ステージ 4 -シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート (実施例 70)
ステージ 3の生成物 (0.081 g, 0.12 mmol) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.057 g, 0.41 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.046 g, 0.04 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、９０分間撹拌した。反応を窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物 (0.040 g, 収率66%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.09 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.67 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.30 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.30-3.20 (4H, m), 1.57-1.99 (9H, m), 1.50 (2H, t, J=7.1 Hz), 0.97 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.6 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 511.25 [M+H]+
実施例 71 -シクロペンチル (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル (2S)-[(4-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート
中間体 I (0.108 g, 0.21 mmol) のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-フェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラート (0.138 g, 0.35 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.183 g, 0.86 mmol)を得た。混合物を、中間体 I は全て消費されるまで、室温で撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウム (３回、50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ ヘプタン：酢酸エチルから１：１ ヘプタン:酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.221 g, 収率100%)を得た。LC/MS: m/z 709.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート (実施例 71)
ステージ 1の生成物 (0.221 g, 0.31 mmol)の酢酸エチル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.140 g, 1.01 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.140 g, 10%, 0.13 mmol)を加えた。反応容器を真空にし水素で満たし、次いで室温で一晩中撹拌した。反応を窒素で置換し、セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物 (0.035 g, 収率21%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.23-7.43 (10H, m), 7.09 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.36 (1H, s), 3.77 (2H, s), 3.08 (3H, s), 3.06 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.43-1.92 (9H, m), 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: m/z 531.25 [M+H]+
以下の化合物を実施例 71と同様な方法で調製した。
実施例 72 -シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート
中間体 I 及びa,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.20-7.42 (4H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 6.28 (1H, s), 5.28 (1H, m), 4.70 (2H, m), 3.66, (1H, m), 3.03-3.08 (4H, m), 1.59-2.02 (8H, m), 1.35 (6H, s), 0.97 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 482.35 [M+H]+
実施例 73 -シクロペンチル N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナートの調製
ステージ 1 - 2-{4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}エタノール
4-(ブロモメチル)-フェニル酢酸 (0.586 g, 2.36 mmol) のトルエン/テトラヒドロフラン (10mL/8mL)溶液に、ボラン-ジメチルスルフィド (4.5 mL, 45 mmolボラン)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水 (50 mL)を注意深く加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル (250 mL) に注ぎ、水 (50 mL) 及び飽和食塩水 (50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残渣にメチルアミン/メタノール (20 mL, 8M 溶液, 160 mmol)を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく用いた。LC/MS: m/z 166 [M+H]+
ステージ 2 - 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)ベンジル]-N-メチル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド
ステージ 1で得られた生成物 (〜2 mmol)/ジクロロメタン (40 mL)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5 mL, 28.7 mmol)、中間体 A (1.01 g, 2.7 mmol) 及びHATU (1.08 g, 2.84 mmol)を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル (300 mL)に注いだ。有機抽出物を2M HCl 溶液 (３回、50 mL)、及び1M水酸化ナトリウム溶液 (50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, 1:1 ヘプタン:酢酸エチル)で精製し、目的生成物 (0.712 g, 収率58% (2 工程))を得た。LC/MS: m/z 522.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-[2-(4-{[{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート
ステージ 2の生成物 (0.163 g, 0.31 mmol) /ジクロロメタン (10 mL)に、デス・マーチン・ペルヨージナン (0.196 g, 0.46 mmol)を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで１：１飽和炭酸水素ナトリウム：飽和チオ硫酸ナトリウム (10 mL)を加えてクエンチした。５分間撹拌後、混合物をジクロロメタン (２回 100 mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残渣 (クルード アルデヒド) /ジクロロエタン (10 mL)に、a,a-ジメチルグリシンシクロペンチルエステル (0.260 g, 0.66 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.215 g, 1.01 mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム (50 mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル (２回 100 mL) で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ３：１ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.077 g, 収率37%)を得た。LC/MS: m/z 675.25 [M+H]+
ステージ 4 -シクロペンチル N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート (実施例73)
ステージ 3の生成物 (0.077 g, 0.11 mmol)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.201 g, 1.45 mmol) 及びパラジウム炭素 (0.023 g, 10%, 0.02 mmol)加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、次いで一晩中撹拌した。窒素でパージした後、パラジウム炭素の第二分量(0.075 g, 0.06 mmol) を加え、フラスコを真空にし水素で満たした。１時間後反応容器を窒素でパージし、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し目的生成物 (0.051 g, 収率94%)を得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) 7.20-7.35 (4H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 6.40-6.47 (1H, m), 5.17-5.25 (1H, m), 4.67-4.75 (1H, m), 2.75-3.13 (7H, m), 1.23-1.94 (17H, m), 0.93-1.05 (6H, m). LC/MS: 純度 >98%, m/z 497.25 [M+H]+
実施例 74 -シクロペンチル N-{[(2R)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 - [2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル][(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メタノン
中間体 A (0.342 g, 0.91 mmol)のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、(R)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール (1.00 g, 10 mmol) のジクロロメタン (3 mL)溶液を加え、次いでトリエチルアミン (1 mL, 7.1 mmol) 及びEDCI (0.660 g, 3.43 mmol)を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで酢酸エチル (200 mL)に注いだ。有機層を1M HCl 溶液 (50 mL, 4 回)で洗浄し、次いで乾燥 (MgSO4)し、濃縮し(0.344 g, 収率83%)、それをさらに精製することなく用いた。LC/MS: m/z 458.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-{[(2R)-1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート
ステージ 1の生成物 (0.277 g, 0.61 mmol)のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン (0.370 g, 0.87 mmol)を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで１：１ 飽和炭酸水素ナトリウム:チオ硫酸ナトリウム (20 mL)を加えてクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル (100 mL)に注ぎ、水 (２回50 mL)で洗浄した。有機フラクション を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残渣 (クルードのアルデヒド)のジクロロエタン (10 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (0.465 g, 1.25 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.568 g, 2.7 mmol)を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで１：１飽和塩化アンモニウム溶液：ジクロロメタンに注いだ。生成物をジクロロメタン (100 mL) で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ 酢酸エチル:ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.047 g, 収率12%)を得た。LC/MS: m/z 639.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-{[(2R)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート (実施例 74)
ステージ 2の生成物 (0.047 g, 0.07 mmol)の酢酸エチル (5 mL) 溶液に、パラジウム炭素 (0.023 g, 炭素上10%, 0.03 mmol)を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでさらにパラジウム炭素 (0.075 g, 0.06 mmol) を加えた。混合物を３０分間撹拌し、反応を窒素で置換し、セライトを加え、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル (100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物 (0.006 g, 収率17%) を得、それに水を加えて一晩中凍結乾燥した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.76 (1H, br s), 9.95 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 6.62 (1H, s), 5.37 (1H, s), 4.30-4.44 (1H, m ), 3.59-3.83 (5H, m), 3.30-3.47 (2H, m), 1.50-2.30 (1H, m), 1.32-1.50 (6H, m), 1.06-1.22 (6H, m). LC/MS: 純度 >98%, m/z 461.25 [M+H]+
実施例 75 -シクロペンチル N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナートの調製
実施例 75を、(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール及び中間体 Aを出発原料とする実施例 74と同様な方法で調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.04 (1H, br s), 9.75 (1H, br s), 9.39 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.23 (1H, t, J=5.64 Hz), 4.34 (1H, br s), 4.08 (1H, br s), 3.37-3.53 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 1.52-2.19 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.92 (6H, d, J=5.2 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 461.25 [M+H]+
実施例 76 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-D-ロイシナートの調製
ステージ 1 -シクロペンチル N-ピロリジン-3-イル-D-ロイシナート 二塩酸塩
N-Boc-3-ピロリジンオン (0.382 g, 4.76 mmol)のジクロロエタン (20 mL) 溶液に、L-ロイシンシクロペンチルエステルトシラート (1.96 g, 5.3 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (2.65 g, 12.5 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル (150 mL)に注ぎ、飽和塩化アンモニウム (50 mL)でクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (３回、30 mL)で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、N-Bocで保護されている生成物を得た。この物質をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、次いでHCl (20 mL, 4M ジオキサン溶液, 80 mmol) を加えた (１回, 10 mLで５分差にて２回)。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテル (100 mL) を加えた。沈殿物をろ取し、さらにジエチルエーテル (50 mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥し、ビス-HCl塩として目的生成物 (0.855 g, 収率52%)を得た。LC/MS: m/z 269.25 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-D-ロイシナート
中間体 A (0.823 g, 2.2 mmol)のジクロロメタン (12 mL)溶液に、トリエチルアミン (2 mL, 19.7 mmol)、ステージ 1の生成物 (0.816 g, 2.39 mmol) 及びEDCI (3.11 g, 15.8 mmol)に加えた。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル(150 mL)に注ぎ、水 (４回, 50 mL)で洗浄した。有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2, ７：３ 酢酸エチル：ヘプタン)で精製し、目的生成物 (0.755 g, 収率55%)を得た。LC/MS: m/z 625.25 [M+H]+
ステージ 3 -シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピロリジン-3-イル)-D-ロイシナート (実施例 76)
ステージ 2の生成物 (0.755 g, 1.2 mmol) の酢酸エチル (25 mL) 溶液に、パラジウム炭素 (0.180 g, 10%, 0.17 mmol)を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を３時間撹拌し、反応容器を窒素でパージし、パラジウム炭素の第二分量 (0.212g, 10%, 0.2 mmol) を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで反応容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチル (150 mL)で洗浄した。濾液を濃縮し目的生成物 (0.493 g, 収率92%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.74 (0.5H, s), 10.63 (0.5H, s), 9.70 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.31 (1H, s), 4.96-5.14 (1H, m), 2.97-3.66 (8H, m), 2.05-2.35 (1H, m), 1.27-1.98 (11H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (6H, t, J=6.7 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 447.25 [M+H]+
対応するアルキルエステルからのカルボン酸の調製のための一般的方法
方法 A
シクロペンチルエステルのエタノール溶液に50% 水酸化ナトリウム溶液を加えた。すべての出発原料を消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をHCl (1M 溶液)で中和し、酢酸エチルで抽出し、目的生成物を得、それを逆相 HPLCで精製した。
方法 B
シクロペンチルエステルのメタノール溶液に、2M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。すべての出発原料を消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をHCl (1M 溶液)で中和し、酢酸エチルで抽出し、目的生成物を得、それを逆相HPLCで精製した。
方法 C
シクロペンチルエステルのTHF溶液に、カリウムトリメチルシラノラートを加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、目的生成物を得た。
方法 D
シクロペンチルエステルのメタノール溶液に、1M 水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をすべての出発原料が消費されるまで室温で撹拌した。混合物をHCl (1M 溶液)で中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相HPLCで精製し、目的生成物を得た。
方法 E
tert-ブチルエステルのDCM溶液に、HCl (4M ジオキサン溶液)を加えた。混合物を35℃で４８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製し目的生成物を得た。
実施例 77 - N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル) アミノ] メチル}ベンジル)-L-ロイシン
方法 A - 実施例 70から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.65 (1H, br s), 9.54 (1H, br s), 7.49 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.87 (1H, s), 6.42 (1H, s), 4.57 (2H, br s), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.67-3.78 (1H, m), 2.99-3.12 (1H, m), 2.79 (3H, s), 1.62-1.82 (3H, m), 1.08 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.88 (6H, app t, J=4.5 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 433.25 [M+H]+
実施例 78 - N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシン
方法 A -実施例 54から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.07 (1H, br s), 9.65 (1H, br s), 7.31-7.51 (4H, m), 7.04 (1H, s), 4.79 (4H, m), 3.99-4.11 (2H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.13 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.87 (6H, app t, J=7.0 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 441.25 [M+H]+
実施例 79 - N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニン
方法 A - 実施例 55から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.35 (3H, br s), 7.05 (1H, s), 6.27 (1H, s), 4.08-4.87 (4H, m), 4.12 (2H, s), 3.10 (1H, sep, J=6.8 Hz), 1.58 (6H, s), 1.10 (6H, d, J=7.0 Hz)
LC/MS: 純度>98%, m/z 413.25 [M+H]+
実施例 80 - N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシン
方法 A - 実施例 64から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.07-7.34 (4H, m), 6.39 (1H, s), 4.66-4.79 (4H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 2.55-2.89 (3H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 1.31-1.59 (3H, m), 1.13 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.86 (6H, t, J=7.2 Hz). LC/MS: 純度>98%, m/z 469.25 [M+H]+
実施例 81 - N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシン
方法 A - 実施例 61から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.07-7.31 (4H, m), 6.41 (1H, s), 4.64-4.80 (4H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 2.70-2.92 (3H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 1.28-1.51 (3H, m), 1.12 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.85 (6H, t, J=6.6 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 455.25 [M+H]+
実施例 82 - N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニン
方法 A - 実施例 56から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.37-7.60 (3H, m), 7.17 (1H, s), 6.39 (1H, s),. 4.94 (4H, s), 4.28 (2H, ABq, J=12.8 Hz), 4.08 (1H, q, J=9.5 Hz), 3.21 (1H, sep, J=6.8 Hz), 1.63 (3H, d, J=7.1 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 399.25 [M+H]+
実施例 83 - 1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸
方法 A - 実施例 60から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.02-7.52 (4H, m), 6.44 (1H, s), 5.00-5.10 (2H, m), 4.75 (4H, s), 3.09 (1H, sep, J=6.6 Hz), 1.40-1.80 (8H, m), 1.13 (6H, d, J=6.9 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 439.25 [M+H]+
実施例 84 - N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシン
方法 A - 実施例 66から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.46 (1H, br s), 7.06-7.30 (4H, m), 6.83 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.33 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.72 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.39 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.05 (1H, sep. J=6.5 Hz), 2.75 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.09 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.76 (6H, d, J=5.5 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 443.25 [M+H]+
実施例 85 - (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸
方法 A - 実施例 71から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.63 (1H, s), 9.52 (1H, s), 7.24-7.54 (9H, m), 6.87 (1H, s), 6.37 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4,55 (2H, s), 4.94 (2H, ABq, J=13,3 Hz), 3.05 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.79 (3H, s), 1.07 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 463.25 [M+H]+
実施例 86 - N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン
方法 A - 実施例 72から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.61 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.18 (1H, br s), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.88 (1H, s), 6.38 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.06 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.80 (3H, s), 1.55 (6H, s), 1.09 (6H, d, J=6.9 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 415.25 [M+H]+
実施例 87 - N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン
方法 B - 実施例 67から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.43-7.52 (4H, m), 7.01 (1H, s), 6.37 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.17 (1H, sep, J=6.9 Hz), 3.04 (3H, s), 1.57 (6H, s), 1,14 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 415.25 [M+H]+
実施例 88 - 1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} (メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
方法B - 実施例 68から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.41-7.52 (4H, m), 7.01 (1H, s), 6.37 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.19 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.98 (3H, s), 1.75-1.94 (8H, m), 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 441.25 [M+H]+
実施例 89 - (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸
方法 B - 実施例 69から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.33-7.54 (9H, m), 7.00 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.70 (2H, br s), 4.53 (1H, s), 4.14 (2H, ABq, J=15.8 Hz), 3.17 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 463.25 [M+H]+
実施例 90 - 1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸
方法 A - 実施例 65から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.07 (1H, br s), 9.61 (1H, br s), 7.11-7.33 (3H, m), 7.04 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.74 (4H, br s), 3.19-3.44 (4H, m), 3.09 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.59-2.76 (2H, m), 1.78-2.06 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.9 Hz)
LC/MS: 純度 >98%, m/z 467.25 [M+H]+
実施例 91 - N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニン
方法 A - 実施例 73から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7.10-7.23 (3H, m), m6.84 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.45-4.56 (2H, m), 3.04 (1H, sep, J=6.7 Hz), 2.77-2.85 (2H, m), 2.79 (3H, s), 1.78-1.83 (2H, m), 1.22-1.24 (6H, m), 1.06 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 429.25 [M+H]+
実施例 92 - N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニン
方法 C - 実施例 39から調製した。
1H NMR (300MHz, d3-MeOD) ppm, 6.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.35 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.97 (4H, m), 2.00 (5H, m), 1.49 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.34 (2H, m), 1.26 (6H, d, J=4.8 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 379 [M+H]+
実施例 93 - 1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸
方法 B - 実施例 63から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.45-7.12 (4H, m), 6.38 (1H, s), 3.11-2.98 (2H, m), 2.43-2.25 (2H, m), 2.08-1.80 (8H, m), 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz)
LC/MS: 純度>98%, m/z 453 [M+H]+
実施例 94 - N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシン
方法 B - 実施例 75から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.70 (1H, br s), 6.99 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.23 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.33 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.21-3.56 (4H, m), 3.10 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.62-2.20 (8H, m), 1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.93 (6H, d, J=6.3 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 393.25 [M+H]+
実施例 95 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-L-ロイシン
方法 B - 実施例 76から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10.35 (1H, br s), 9.75 (1H, s), 9.24 (1H, br s), 7.02 (1H, s), 6.36 (1H, s), 3.45-4.0 (6H, m), 3.09 (1H, sep, J=6.9 Hz), 1.93-2.34 (2H, m), 1.59-1.80 (3H, m), 1.12 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.92 (6H, d, J=5.6 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 379 [M+H]+
実施例 96 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシン
方法 B - 実施例 1から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.55 (1H, br s), 9.49 (1H, br s), 6.81 (1H, s), 6.36 (1H, s), 3.86-4.14 (2H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.06 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.83 (2H, q, J=11.1 Hz), 1.86-2.09 (2H, m), 1.35-1.83 (5H, m), 1.10 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.90 (3H, d, J=6.4 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 393.25 [M+H]+
実施例 97 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニン
方法 B - 実施例 2から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.54 (1H, br s), 9.50 (1H, brr s), 8.80 (2H, br s), 6.82 (1H, s), 6.36 (1H, br s), 3.89-4.11 (1H, br s), 3.24-3.54 (2H, m), 3.06 (1H, sep, J=6.8 Hz), 2.81-3.01 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 1.47-1.65 (2H, m), 1.51 (6H, s), 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 365.25 [M+H]+
実施例 98 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-バリン
方法 D - 実施例 3から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.33 (1H, s), 4.02 (1H, d, J=3.6Hz), 3.37 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J=13.8, 6.9Hz), 3.00 (2H, t, J=12.8Hz), 2.42-2.29 (1H, m), 2.18 (2H, t, J=14.0Hz), 1.71 (2H, m), 1.26 (1H, t, J=7.1Hz), 1.22-1.15 (9H, m), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 379 [M+H]+
実施例 99 - (2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタン酸
方法 D - 実施例 4から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.61-7.47 (5H, m), 6.97 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.30 (1H, br s), 3.97-3.88 (1H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 3.18 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.25 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.26 (2H, t, J=7.1Hz), 1.18 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 413 [M+H]+
実施例 100 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン
方法 D - 実施例 5から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.36 (1H, s), 4.33 (1H, br s), 4.22 (1H, q, J=7.2Hz), 3.53 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J=6.8, 13.8Hz), 3.02 (3H, t, J=13.5Hz), 2.16 (2H, d, J=12.6Hz), 1.67(2H, m), 1.61 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz). LC/MS: 純度 >98%, m/z 351 [M+H]+
実施例101 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニン
方法 D - 実施例 9から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.35 (5H, m), 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.30 (3H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 2.95 (2H, br s), 2.13 (2H, t, J=12.0Hz), 1.75-1.47 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 427 [M+H]+
実施例102 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-L-ロイシン
方法 D - 実施例 7から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.03 (1H, s), 6.37 (1H, s), 5.19-5.07 (1H, m), 4.48-4.29 (1H, m), 4.02 (2H, br s), 3.39 (1H, br s), 3.23-3.13 (2H, m), 2.37-2.18 (2H, m), 1.76-1.584 (5H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz), 1.06-0.94 (6H, m). LC/MS: 純度 95%, m/z 393 [M+H]+
実施例103 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシン
方法 D - 実施例 21から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.52 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 8.82 (1H, br s), 6.82 (1H, s), 6.35 (1H, s), 3.91-4.14 (2H, m), 3.87 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7.0 Hz), 2.69-3.00 (4H, m), 1.59-1.99 (6H, m), 1.09-1.23 (2H, m), 1.10 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 407.25 [M+H]+
実施例104 - N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシン
方法 D - 実施例 38から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.50 (1H, br s), 9.44 (1H, br s), 8.87 (1H, br s), 6.81 (1H, s), 6.34 (1H, s), 3.91-4.10 (2H, m), 3.88 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.06 (1H, sep, J=6.9 Hz), 2.73-3.10 (4H, m), 1.49-1.80 (8H, m), 1.10 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 421.25 [M+H]+
実施例105 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシン
方法 D - 実施例 10から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.00 (1H, d, J=3.8Hz), 6.38 (1H, d, J=1.3Hz), 3.99 (2H, br s), 3.28-2.90 (3H, m), 2.40-2.19 (1H, m), 2.07-1.55 (6H, m), 1.54-1.32 (4H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz), 1.00-0.87 (3H, m). LC/MS: 純度 96%, m/z 393 [M+H]+
実施例106 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニン
方法 D - 実施例 22から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.97 (2H, t, J=12.0Hz), 2.67 (2H, m), 1.91 (4H, m), 1.36 (3H, d, J=6.9Hz), 1.28 (1H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 365 [M+H]+
実施例107 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニン
方法 D - 実施例 23から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.21 (5H, m), 6.91 (1H, s), 6.26 (1H, s), 4.14 (4H, m), 3.23 (2H, m), 2.95 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1.69 (5H, m), 1.17 (6H, d, J=6.6Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 441 [M+H]+
実施例108 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシン
方法 D - 実施例 28から調製した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6.76 (1H, s), 6.34 (1H, s), 3.97 (2H, m), 3.34 (4H, m), 3.05 (1H, pentet, J=6.9Hz), 2.70 (3H, m), 2.39 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.65 (5H, bcm), 1.27 (1H, m), 1.09 (6H, d, J=6.9Hz), 1.02 (2H, m), 0.81 (6H, m). LC/MS: 純度 98%, m/z 407 [M+H]+
実施例 109 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシン
方法 D - 実施例 12から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.35 (1H, s), 3.93 (1H, t, J=6.4Hz), 3.61 (1H, t, J=7.0Hz), 3.18 (2H, m), 3.00 (3H, br s), 2.29-2.03 (4H, m), 2.19-1.56 (4H, m), 1.18 (6H, d, J=7.0Hz), 1.01 (6H, m). LC/MS: 純度 100%, m/z 393 [M+H]+
実施例110 - 3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン
方法 D - 実施例 13から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.32 (2H, br s), 4.05(1H, br s), 3.57-3.38, (1H, m), 3.24-3.10 (1H, m), 3.10-2.92 (2H, m), 2.28-2.08 (2H, m), 1.94 (1H, d, J=11.9Hz), 1.85-1.62 (8H, m), 1.27 (3H, br s), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz), 1.10-0.90, (2H, m). LC/MS: 純度 97%, m/z 433 [M+H]+
実施例111 - N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニン
方法 D - 実施例 40から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.42-7.21 (5H, m), 6.94 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.15(1H, s), 4.00-3.81 (1H, m), 3.27-2.79 (12H, m), 1.78-1.50 (4H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz)
LC/MS: 純度 100%, m/z 455 [M+H]+
実施例112 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリン
方法 D - 実施例 29から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.21 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.6Hz), 3.01 (4H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (3H, m), 1.35 (2H, m), 1.19 (9H, m), 1.08 (3H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 393 [M+H]+
実施例 113 - (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタン酸
方法 D - 実施例 14から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.32 (2H, br s),
4.00-3.87 (2H, m), 3.18 (1H, dt, J=6.9, 13.8Hz), 3.00 (2H, t, J=12.4Hz), 2.17 (2H, t, J=14.0Hz), 2.02 (2H, d, J=6.6Hz), 1.92-1.56 (9H, m), 1.47-1.30 (3H, m), 1.26 (2H,t, J=7.2Hz), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 97%, m/z 419 [M+H]+
実施例 114 - N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニン
方法 E - tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニナートから調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.94 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.19 (2H, s), 2.78-3.24 (6H, m), 1.78 (3H, d, J=13.0Hz), 1.63-1.70 (3H, m), 1.59 (6H, s) and 1.17 (6H, d, J=5.7Hz)
LC/MS: 純度 97%, m/z 351 [M+H]+
実施例 115 - O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリン
方法 B - 実施例 45から調製した。
1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) 9.45 (1H, s), 9.41 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.10 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.48-3.36 (2H, m), 3.23, (1H, q, J=4.3 Hz), 3.11-3.01 (1H, septet, J=6.9 Hz), 2.84-2.71 (2H, m), 1.87-1.72 (1H, m), 1.69-1.49 (8H, m), 1.39-1.27 (2H, m), 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.08 (9H, s). LC/MS: 純度 97% m/z 451.25 [M+H]+
実施例116 - (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタン酸
方法 D - 実施例 30から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.22 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.60 (1H, d, J=3.6Hz), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.98 (4H, m), 2.10-1.70 (10H, m), 1.30 (4H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 433 [M+H]+
実施例117 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチルアラニン
方法 D - 実施例 32から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.24 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.01 (4H, m), 2.06 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.36 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 379 [M+H]+
実施例118 - N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン
方法 D - 実施例 33から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.25 (2H, m), 4.08 (3H, m), 3.21 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.04 (4H, m), 2.08 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 95%, m/z 381 [M+H]+
実施例119 - O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン
方法 D - 実施例 34から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.97 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.19 (3H, m), 3.93 (2H, m), 3.18 (1H, pentet, 6.9Hz), 3.02 (4H, m), 2.08 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (9H, s), 1.18 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 437 [M+H]+
実施例120 - (2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタン酸
方法 D - 実施例 36から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 7.53 (5H, m), 6.96 (1H, s), 6.33 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.20 (2H, m), 3.17 (1H, pentet, J=6.9Hz), 3.01-2.81 (4H, m), 2.05 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.32 (2H, m), 1.17 (6H, d, J=6.9Hz). LC/MS: 純度 98%, m/z 427 [M+H]+
実施例121 - N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリン
方法 D - 実施例 46から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.84 (1H, s), 6.22 (1H, s), 4.89 (1H, s), 3.54 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.42-3.46 (1H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 2.85 (3H, t, J=12.5 Hz), 2.17 (2H, br. s), 1.53-1.73 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.05 (4H, m), 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz)
LC/MS: 純度 100%, m/z 407.25 [M+H]+
実施例122 - O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン
方法 D - 実施例 17から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.60 (1H, br s), 4.28 (2H, br s), 3.88-3.63 (2H, m), 3.56 3.25-2.84 (3H, m), 2.11(2H, m), 1.64(3H, m), 1.24 (9H, s), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz).
LC/MS: 純度 100%, m/z 423 [M+H]+
実施例123 - (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタン酸
方法 E - 実施例 49から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.90 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.08-4.22 (2H, m), 3.67 (1H, br.s.), 3.12 (1H, quin, J=7.3 Hz), 2.99-3.07 (1H, m), 2.91 (1H, t, J=12.4 Hz), 1.54-1.94 (12H, m), 1.16-1.39 (7H, m), 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02-1.09 (1H, m). LC/MS: 純度 92.60%, m/z 447.25 [M+H]+
実施例124 - (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル] カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタン酸
方法 E - 実施例 50から調製した。
1H NMR (300MHz, d3-MeOD) 7.63-7.46 (5H, m), 6.94 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.23-4.18 (1H, m), 3.18 (1H, septet, J=6.8 Hz), 3.11-3.03 (1H, m), 2.93 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m), 1.34-1.2 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz). LC/MS: 純度 99%, m/z 441.25 [M+H]+
実施例125 - N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン
方法 D - 実施例 18から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.98 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.33 (1H, d, J=9.8Hz),
4.27-4.21 (1H, m), 4.16-3.97 (3H, m), 3.63-3.47 (1H, m),3.18 (1H, m), 3.01 (2H, t, J=12.7Hz), 2.19 (2H, d, J=11.7Hz), 1.81-1.58 (2H, m), 1.19 (6H, d, J=7.0Hz). LC/MS: 純度 100%, m/z 367 [M+H]+
実施例 126 -シクロペンチル N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル) フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシナートの調製
ステージ 1 - N-{3-[(1-{[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン -4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシン
中間体 C (0.200 g, 0.43mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.136 g, 0.64mmol) 及びシクロペンチル N-(3-アミノプロピル)-L-ロイシナート (0.110 g, 0.43mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応を２時間撹拌し、次いで水とDCMと(100ml/100ml)で分液した。有機層を分離し、DCM (100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルとして生成物を得、それをさらに精製することなく次工程で用いた。LC/MS: m/z 710 [M+H]+
ステージ 2 -シクロペンチル N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル} ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシナート (実施例 126)
実施例 1に記載されているように、ステージ 1で得られた生成物を水素化し実施例126を得た。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.35 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.92 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.18 (5H, m), 2.99 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.05-1.60 (13H, m), 1.37 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.02 (6H, t, J = 5.7Hz)
LC/MS: 純度 95%, m/z 532 [M+H]+
実施例 127 - N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン -4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシン
方法 D -実施例 126から調製した。
1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) 6.96 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.25 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.18 (5H, m), 2.99 (4H, m), 2.18 (2H, m), 1.99 (3H, m), 1.34 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.02 (6H, t, J = 5.7Hz), 0.95 (2H, m). LC/MS: 純度 95%, m/z 464 [M+H]+
（生物学的アッセイ）
（Ｈｓｐ９０酵素アッセイ）
ＨＴＲＦ (均一時間分解蛍光) アッセイを用いて、化合物のＨＳＰ９０との相互作用を測定する。アッセイでは、ビオチン化ゲルダナマイシン (bio-GM; Biomol, # EI-341, lot: A9199a) とヒト組み換えｈｉｓタグＨＳＰ９０α (ＨＳＰ９０; Prospec Technogene, #HSP90, lot: 260HSP9001)との結合を測定する。シグナルは、ユーロピウムクリプテート標識ａｎｔｉ-ｈｉｓ抗体 (ａｎｔｉ-ｈｉｓ-Ｋ; Cisbio International, #61HISKLA, lot: 33V)から、ＨＳＰ９０-ＧＭ-ビオチン複合体経由で、ストレプトアビジンに結合した蛍光受容体 (アロフィコシアニン) (SA-XL; Cisbio International, # 610SAXLB, lot: 089)への蛍光共鳴エネルギー移動によって発生する。
非標識ＧＭ又は化合物は、ＨＳＰ９０への結合に対してｂｉｏ-ＧＭと競合し、蛍光エネルギー移動/アッセイシグナルの減少をもたらす。
予め形成(１時間インキュベート)したＨＳＰ９０のａｎｔｉ-ｈｉｓ-Ｋとの複合体を、３８４ウェルのマイクロプレート (Corning, # 3710) 中の化合物溶液に加え、１５分間インキュベートする。予め形成(１時間インキュベート)したｂｉｏ-ＧＭのＳＡ-ＸＬとの複合体をウェルに加え、２０時間インキュベートする。すべてのインキュベーションは室温で実施する。最終アッセイ量は５０μｌ/ウェルである。アッセイの最終濃度は：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７．３、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＫＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ-Ｘ-100、１ｎＭ ａｎｔｉ-ｈｉｓ-Ｋ、４０ｎＭ ＨＳＰ９０、４０ｎＭ ＳＡ-ＸＬ、４０ｎＭ ｂｉｏ-ＧＭである。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイバッファー中に前希釈し、５０００ｎＭと０．３ｎＭとの間の最終濃度で試験する。結果的なＤＭＳＯ濃度を０．５％とし、全ての対照群に含める。高対照群は試験化合物を有さず、低対照群は、試験化合物を有さず、ＨＳＰ９０を有さず且つｂｉｏ-ＧＭを有さない。参照阻害剤として、非標識ＧＭを試験化合物と同様の濃度で使用する。
Ｅｘｃｅｌ表計算ソフト (マイクロソフト)を用いて、アッセイ対照群と比較して阻害を計算する。ＩＣ５０値は、GraphPad Prism (GraphPad Software Inc)を用いて、標準的な用量反応モデルに適する非線形最小二乗により計算する。
（増殖アッセイ）
細胞を、９６ウェルの組織培養プレート(１ウェル= ３０ｍｍ２) に適切な密度 (Ｕ９３７細胞についてはウェル当たり２０００細胞、ＨＵＴ−７８細胞及びＭＩＮＯ細胞についてはウェル当たり２２５０細胞)で５０μｌの培地 (詳細は下記参照)中に播種する。２４時間後、同一培地で調製した５０μｌの化合物を３倍希釈として加え、５−１０，０００ｎＭ（各濃度ｎ＝６）の範囲の最終濃度とする。次いで、プレートを３７℃で５％ＣＯ２にて７２時間インキュベートする。細胞増殖をメーカの指示書に基づきＷＳＴ−１ (代謝指標染料, Roche Cat no. 11644807001)を用いて評価する。結果を、ビヒクル反応の割合として計算し、用量反応曲線をプロットした。ＩＣ５０値は、ビヒクル反応を５０％阻害する化合物濃度を示す。
Ｕ９３７細胞及びＨＵＴ−７８細胞の培地は、１０％熱不活化ウシ胎児血清 (Hyclone SH30071, Perbio)、さらには２ｍＭグルタミン (Sigma G7513) 及び５０Ｕ／ｍｌペニシリン及びストレプトマイシン硫酸塩 (Sigma P0781)を加えたRPMI1640 (Sigma R0883)である。ＭＩＮＯ細胞培地は、Ｕ９３７及びＨＵＴ−７８と同様であるが、ピルビン酸ナトリウム (Sigma S8636)を最終濃度１ｍＭまで追加したものである。
（ＴＨＰ−１細胞のＬＰＳ-刺激）
ＴＨＰ−１細胞をＶ底の９６ウェル組織培養処理プレートに４ｘ１０４細胞/ウェルの密度で１００μｌ入れ、３７℃で５％ ＣＯ２にて１６時間インキュベートする。１００μｌの組織培地に阻害剤を添加し２時間後、細胞を、最終濃度１μｇ／ｍｌのＬＰＳ(E. Coli strain 005:B5, Sigma)で刺激し、３７℃で５％ＣＯ２にて６時間インキュベートする。ＴＮＦ−αレベルを、細胞を含まない上清から、サンドイッチＥＬＩＳＡ (R&D Systems #QTA00B)により測定する。
（ヒト全血のLPS-刺激）
全血をヘパリン化バキュテナー (Becton Dickinson) を用いる静脈穿刺により採血し、同体積のＲＰＭＩ１６４０組織培地 (Sigma)に希釈する。次いで、１００μｌを、Ｖ底の９６ウェル組織培養処理プレートに入れる。１００μｌのＲＰＭＩ１６４０培地に阻害剤を添加し２時間後、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ（E. Coli strain 005:B5, Sigma）で血液を刺激し、３７℃で５％ＣＯ２にて６時間インキュベートする。ＴＮＦ−αレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡ (R&D Systems #QTA00B)により、細胞を含まない上清から測定する。
結果：
ＩＣ５０値を以下の３つの範囲のうち１つに配分した：
範囲Ａ: ＩＣ５０ ＜ １００ｎＭ
範囲Ｂ: １００ｎＭ ＜ ＩＣ５０ ＜ １０００ｎＭ
範囲Ｃ: ＩＣ５０ ＞ １０００ｎＭ
ＮＴ = 無試験
表 １
表２は、実施例 17の酸が、Ｈｓｐ９０結合アッセイにおいて、非エステルの親分子ＣＨＲ−７３１０（即ち、同じ化学構造であるが、アミノ酸（エステル）モチーフが存在しない。）と同様のＩＣ５０を有することを示し、酵素への結合が、アミノ酸（エステル）モチーフの結合により妨げられないということを示している。実施例 17のようなエステルは、単球ｈＣＥ−１＋ｖｅ細胞株（例、Ｕ９３７細胞及びＴＨＰ−１細胞等）におけるｈＣＥ−１により加水分解され、結果として、生じたカルボン酸が、これらの細胞型において選択的に蓄積する。ｈＣＥ−１の加水分解の結果のカルボン酸のこの蓄積は、実施例 17のエステルはＨｓｐ９０阻害剤としてＣＨＲ−７３１０より弱いにも関わらず、Ｕ９３７細胞及びＴＨＰ−１細胞において、実施例 17の化合物が、親非エステル化合物ＣＨＲ−７３１０よりもかなり強力であるという結果をもたらす。実施例 17 の化合物は、ｈＣＥ−１を含まないＨｕｔ７８細胞で著しく弱くなり、それ故、実施例17 のカルボン酸への加水分解できないということがわかる。これらのデータは、実施例 17のような化合物におけるアミノ酸 (エステル) モチーフの結合により達成することができる有効性及び選択的利益を強調している。
（無傷のｈＣＥ−１の発現 (Ｕ９３７及びＴＨＰ−１) 細胞及び非発現 (Ｈｕｔ７８) 細胞におけるカルボン酸の蓄積）
無傷のヒト腫瘍細胞におけるエステル由来の酸の蓄積の評価は、以下の方法を用いて測定することができる：
Ｕ９３７細胞、ＴＨＰ−１細胞又はＨｕｔ７８細胞 (4x104/ml) を、6μM 化合物を含む培地にて37℃でインキュベートした。インキュベートは、遠心分離 (300g; 5 分; 4℃)することにより終わらせた。上清4 倍体積のHPLC-グレードのアセトニトリルに加えた。上清をデカンテーションした後、残留した細胞ペレット (1x106 細胞)を、１ｍｌのアセトニトリルに抽出した。サンプルを、室温にてLC/MS/MS (Sciex API3000)によりエステル及び酸代謝物について分析した。クロマトグラフィは、5-95% (v/v) アセトニトリル(0.1% (v/v) ギ酸)の移動相を用いたAceCN (75*21mm) カラムとした。結果を表３に示す：
表３は、ｈＣＥ−１を含まないことにより実施例 1を対応する酸に加水分解できないＨｕｔ７８細胞と比較して、ｈＣＥ−１を含むＵ９３７単球細胞及びＴＨｐ−１単球細胞における実施例 1 の化合物の細胞内加水分解由来の酸の選択的蓄積を示す。Ｕ９３７細胞及びＴＨＰ−１細胞では、大量のカルボン酸が蓄積するが、Ｈｕｔ７８細胞では、ほとんど酸が検出されないことがわかる。
（破壊細胞アッセイ）
特定の基 Ｒ２０を含む化合物を、１種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素で-ＣＯＯＨ基に加水分解できるかどうかを決定するために、化合物を以下のアッセイで試験してもよい：
（細胞抽出物の調製）
Ｕ９３７又はＨＵＴ７８の腫瘍細胞（〜１０９）を 4 倍体積分のDulbeccos PBS（〜１リットル）で洗浄し、４℃１０分間525gでペレット化する。これを二度繰り返し、最終的な細胞ペレットを、３５ｍｌの低温のホモジナイズバッファー (トリズマ 10mM, NaCl 130mM, CaCl20.5mM pH 7.0(25℃))に再懸濁する。ホモジネートを、窒素キャビテーション (700psi 4℃で50分間)により調製する。ホモジネートを氷上に保持し、ロイペプチン1μM、アプロチニン 0.1μM、Ｅ６４8μM、ペプスタチン 1.5μM, ベスタチン 162μM、キモスタチン 33 mMの最終濃度で阻害剤の混合物を添加する。525gでの１０分間遠心分離により細胞ホモジネートを清澄した後、こうして得られた上清をエステラーゼ活性のソースとして使用し、必要となるまで-80℃で保存する。
（エステル開裂の測定）
エステルの対応するカルボン酸への加水分解は、上記のように調製した細胞抽出物を用いて測定することができる。この趣旨で、細胞抽出物 (〜30μg / 測定総量0.5ml) を、「トリス- HCl 25mM, 125mM NaCl バッファー, pH 7.5(25℃)」で37℃にてインキュベートする。次いで、ゼロ時間にて、エステル (基質) を最終濃度2.5mMで加え、サンプルを37℃で適切な時間 (通常 0又は 80 分)の間インキュベートした。反応を2 x 体積のアセトニトリルを加えて停止する。ゼロ時間のサンプルに、アセトニトリルをエステル化合物に先立って加える。12000gで５分間遠心分離後、サンプルをエステル及びそれに対応するカルボン酸について室温でLC/MS (Sciex API 3000, HP1100 バイナリポンプ, CTC PAL)にて分析する。クロマトグラフィはAceCN (75*2.1mm) カラムで移動相5-95% アセトニトリル/水（0.1% ギ酸）とした。

Claims (20)

  1. (a)式（Ｉ）のフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又は(b)その医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である化合物：
    ［式中:
    Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり;
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又は−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）を示し（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の多くとも２つはシアノ又はニトロである。）;
    (iii)Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルから選ばれ、且つＲ７は、−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基又は−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）を示し、且つＡは、基Ｗで置換された、フェニル環又は５又は６員のヘテロアリール基を示す。）を示すか；或いは
    (iv)Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５又は６員のヘテロシクリル基（(a)非縮合であるか、或いは(b)フェニル環又は５〜６員のヘテロアリール基と縮合しており、当該ヘテロシクリル基、或いは縮合している場合に、当該ヘテロシクリル基、又はそれに縮合したフェニル環若しくはヘテロアリール基は、基Ｗで置換されている。）を形成し;
    Ｗは、基−Ａｌｋ１−Ｒを示し；
    Ａｌｋ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン基、又は基−(Ｃ１−４アルキレン)−ＮＲ’−(Ｃ１−４アルキレン)−（Ｒ’は水素又はＣ１−４アルキルを示す。）を示し;
    Ｒは式（Ｘ）又は（Ｙ）：
    の基を示し；
    Ｒ１０は、それが存在する場合に、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し；
    Ａｌｋ２は、Ｒが式（Ｘ）の場合、式−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−の基を示すか、或いはＲが式（Ｙ）の場合、式−Ｃ(Ｒ１２)−の基を示し（Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素、又はα-置換された若しくはα,α-ジ置換された、グリシン若しくはグリシンエステル化合物のα-置換基を示す。）;
    環Ｄは、それが存在する場合に、Ａｌｋ２を含む５〜６員のヘテロシクリル基（Ｒ１１がＡｌｋ２を介して環Ｄと結合している。）であり、環Ｄは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−７カルボシリル(carbocylyl)又は５〜６員のヘテロシクリルを含む第２の環と縮合していてもよく；且つ
    Ｒ１１は、基−ＣＯＯＨ又はエステル基（１種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素で−ＣＯＯＨ基に加水分解可能である。）であり；そして
    特に明記しない限り：
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ａｌｋ１、Ｒ１２及びＲ１３におけるアルキル、アルケニル及びアルキニルの基及び部位は、非置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、−ＳＲ’基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１、２又は３個の非置換の置換基で置換されており；且つ
    Ｒ６及びＲ７におけるアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルケニルオキシ基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−４ハロアルケニル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ２−４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−４アルキルを示す。）から選ばれる、又は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ及び−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ＲＡ及びＲＢは、同一又は異なって、非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、非縮合のフェニル又は非縮合の５〜６員のヘテロアリールを示すか、或いはＲＡ及びＲＢが同一の窒素原子に結合している場合は、非縮合の５又は６員のヘテロシクリル基を形成する。）の置換基から選ばれる１、２、３又は４個の非置換の置換基で置換されている。］。
  2. Ｒ１がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のＣ１−４アルキル基又は非置換のＣ１−４アルコキシ基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. (i)Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ａが基Ｗで置換されたフェニル環である。）であるか；或いは
    (ii)Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、基Ｗで置換され、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’が、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルである。）から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基でさらに置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ａｌｋ１が、結合、非置換のＣ１−４アルキレン基、又は非置換の−(Ｃ１−２アルキレン)−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基である、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  6. (iii)Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ６−１０アリール)、又は−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−７カルボシクリル)であるか；或いは
    (iv)Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７カルボシクリル基を形成し；
    ここで、アルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、アリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されている、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  7. (i)Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、−ヒドロキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−２)アルキル−フェニル及び−(Ｃ１−２)アルキル−(Ｃ３−７)カルボシクリルから選ばれる非置換の基であるか；或いは
    (ii)Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換のＣ３−７カルボシクリル基を形成する、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒが式（Ｘ）の基であり、且つＲ１０が水素原子である、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１１が、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０が非置換のＣ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルである。）から選ばれる、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  10. (a)式（ＩＡ）のフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又は(b)その医薬上許容される塩、そのＮ−オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物：
    ［式中：
    Ｒ４は、非置換のＣ１−４アルキル基を示し；
    ○ Ｒ６は−ＣＨ３を示し、Ｒ７は−ＣＲ８Ｒ９−Ａ（Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、Ａは基Ｗで置換されたフェニル環を示す。）を示すか；或いは
    ○ Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、基Ｗで置換され、ハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる同一又は異なった１又は２個の基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン基、ピペリジン基又はイソインドリン基を形成し；
    Ａｌｋ１は、結合、非置換のＣ１−４アルキレン基、又は非置換の−(Ｃ１−２アルキレン)−ＮＨ−(Ｃ１−４アルキレン)−基を示し；
    Ｒは、式（Ｘ）（Ｒ１０は水素を示す。）の基を示し；
    Ａｌｋ２は、式-Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−の基を示し：
    ○ Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ６−１０アリール)又は−(Ｃ１−４アルキル)−(Ｃ３−７カルボシクリル)を示すか；或いは
    ○ Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７カルボシクリル基を形成し、
    Ｒ１２及びＲ１３におけるアルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換されており、Ｒ１２及びＲ１３におけるアリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−ＳＲ’基及び−ＮＲ’Ｒ’’基（Ｒ’及びＲ’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のＣ１−２アルキルを示す。）から選ばれる１又は２個の置換基で置換され；且つ
    Ｒ１１は−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ２０（Ｒ２０は非置換のＣ１−４アルキル又はＣ３−７カルボシクリルを示す。）から選ばれる。］
    である、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、イソプロピルを示す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ６が−ＣＨ３であり、Ｒ７が−ＣＨ２−フェニル（フェニル環は１つの基Ｗで置換されている。）であるか；或いは
    Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの基Ｗで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する、請求項１０又は１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１２及びＲ１３の一方が、水素又は非置換のＣ１−２アルキルであり、且つＲ１２及びＲ１３の他方が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、−ヒドロキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、−(Ｃ１−２)アルキル−フェニル及び−(Ｃ１−２)アルキル−(Ｃ３−７)カルボシクリルから選ばれる非置換の基である、請求項１０〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  14. シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニナート；
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-バリナート;
    シクロペンチル (2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタノエート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート;
    tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-L-ロイシナート;
    tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシナート;
    tert-ブチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート;
    シクロペンチル 3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニナート;
    シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート;
    tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタノエート;
    tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニナート;
    シクロペンチル O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリナート;
    tert-ブチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート;
    tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシナート;
    tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニナート;
    tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニナート;
    tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリナート;
    シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート;
    tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタノエート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチル-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート;
    tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル (2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタノエート;
    tert-ブチル N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート;
    tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニナート;
    tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシナート;
    tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニナート;
    シクロペンチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリナート;
    シクロペンチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート;
    tert-ブチル (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタノエート;
    tert-ブチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート;
    シクロペンチル (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタノエート;
    tert-ブチル N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート;
    tert-ブチル O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリナート;
    シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニナート;
    tert-ブチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート;
    エチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート;
    プロパン-2-イル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート;
    シクロペンチル N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニナート;
    シクロペンチル 1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート;
    シクロペンチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート;
    tert-ブチル N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシナート;
    シクロペンチル 1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート;
    シクロペンチル N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシナート;
    シクロペンチル 1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラート;
    シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート;
    シクロペンチル 1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボキシラート;
    シクロペンチル (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート;
    シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシナート;
    シクロペンチル (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタノエート;
    シクロペンチル N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニナート;
    シクロペンチル N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニナート;
    シクロペンチル N-{[(2R)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシナート;
    シクロペンチル N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-D-ロイシナート;
    N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシン;
    N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-ロイシン;
    N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-2-メチルアラニン;
    N-[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]-L-ロイシン;
    N-[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]-L-ロイシン;
    N-[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-L-アラニン;
    1-{[(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸;
    N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-L-ロイシン;
    (2S)-[(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸;
    N-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン;
    N-(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-メチルアラニン;
    1-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸;
    (2S)-[(3-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ](フェニル)エタン酸;
    1-{[3-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸;
    N-[2-(4-{[{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]メチル}フェニル)エチル]-2-メチルアラニン;
    N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-アラニン;
    1-{[2-(2-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)エチル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸;
    N-{[(2S)-1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-2-イル]メチル}-L-ロイシン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピロリジン-3-イル)-L-ロイシン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ロイシン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルアラニン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-バリン;
    (2S)-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ](フェニル)エタン酸;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-フェニルアラニン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-L-ロイシン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-ロイシン;
    N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-ロイシン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-ノルロイシン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-アラニン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-フェニルアラニン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-D-ロイシン;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-D-ロイシン;
    3-シクロヘキシル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-アラニン;
    N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-フェニルアラニン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-バリン;
    (2S)-シクロヘキシル[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]エタン酸;
    N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-2-メチルアラニン;
    O-tert-ブチル-N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-セリン;
    (2S)-シクロヘキシル{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}エタン酸;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-2-メチルアラニン;
    N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン;
    O-tert-ブチル-N-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]-L-セリン;
    (2S)-{[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
    N-[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]-L-バリン;
    O-tert-ブチル-N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン;
    (2S)-シクロヘキシル{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}エタン酸;
    (2S)-{[2-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}(フェニル)エタン酸;
    N-(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-L-セリン;
    シクロペンチル N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル) フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシナート; 及び
    N-{3-[(1-{[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-L-ロイシン
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  15. ヒト又は哺乳動物の体の治療に使用するための、上記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
  17. ＨＳＰ９０によって媒介される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
  18. ＨＳＰ９０によって媒介される疾患の治療又は予防に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の使用。
  19. 有効量の請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物を、ＨＳＰ９０によって媒介される疾患を患う又は当該疾患にかかりやすい患者に投与することを含む、当該患者の治療方法。
  20. ＨＳＰ９０によって媒介される疾患が、リウマチ性関節炎である、請求項１７〜１９の何れか１項に記載の化合物、使用又は方法。
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