EA021237B1 - Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90 - Google Patents

Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90 Download PDF

Info

Publication number
EA021237B1
EA021237B1 EA201270816A EA201270816A EA021237B1 EA 021237 B1 EA021237 B1 EA 021237B1 EA 201270816 A EA201270816 A EA 201270816A EA 201270816 A EA201270816 A EA 201270816A EA 021237 B1 EA021237 B1 EA 021237B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
propan
dihydroxy
cyclopentyl
Prior art date
Application number
EA201270816A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270816A1 (ru
Inventor
Аластер Давид Грэхэм Дональд
Джоанна Макдермотт
Саняй Ратиал Патл
Давид Фестус Чарльз Моффат
Original Assignee
Хрома Терапевтикс Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хрома Терапевтикс Лтд. filed Critical Хрома Терапевтикс Лтд.
Publication of EA201270816A1 publication Critical patent/EA201270816A1/ru
Publication of EA021237B1 publication Critical patent/EA021237B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (I) или его таутомер или (b) его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольватгде R, R, R, R, R, Rи Rопределены в настоящем документе. Соединения используются при лечении заболеваний, опосредованных HSP90.

Description

Настоящее изобретение относится к ряду производных аминокислот, к содержащим их композициям, к способам их получения и их применению в медицине в качестве ингибиторов Н8Р90. Соединения также могут быть использованы при лечении таких клеточных пролиферативных заболеваний, как злокачественная опухоль, которые опосредованы аберрантной активностью Н8Р90, а также такими воспалительными и иммунными нарушениями, как ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). псориаз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушениями, связанными с ангиогенезом, такими как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Соединения также могут быть использованы при защите нормальных клеток от воздействия цитотоксических агентов.
Уровень техники
Клетки отвечают на стресс путем увеличения синтеза ряда молекулярных шаперонов: клеточных механизмов, которые содействуют укладке белка. Белки теплового шока (Нкр) представляют собой молекулярные шапероны, которые содействуют общей укладке белка и предотвращают такие нефункциональные побочные реакции, как неспецифическая агрегация неправильно уложенных или неуложенных белков, даже при нормальных условиях. Они составляют 1-2% от общего количества белка в не подверженных стрессу клетках. Тем не менее, уровни их внутриклеточной экспрессии возрастают в ответ на денатурирующие белки стрессогенные факторы, такие как изменение температуры, в качестве эволюционно стабильного ответа для восстановления нормального окружения для укладки белка и для усиления выживания клеток. Основные присущие шаперонам функции Нкр нарушаются в ходе онкогенеза, делая возможной злокачественную трансформацию и содействуя быстрой соматической эволюции.
Н§р90 (белок теплового шока массой 90 кДа), один из наиболее распространенных белков, экспрессируемых в клетках, представляет собой член семейства белков теплового шока, активируемый в ответ на стресс. Он был идентифицирован как важный медиатор выживания клеток злокачественных опухолей. Н8Р90 связывается с разнообразными целевыми или субстратными белками, среди которых многие рецепторы стероидных гормонов, протеинкиназы и факторы транскрипции. Он взаимодействует с субстратными белками, содействуя их стабилизации и активации или направляя их на протеасомальную деградацию. Благодаря его многосторонней способности воздействовать на передачу сигнала, ремоделирование хроматина и эпигенетическую регуляцию, эволюцию развития и морфологическую эволюцию он рассматривается как перспективная мишень для терапии злокачественных опухолей.
Н8Р90 белок содержит три четко определенных домена, каждый из которых играет роль в функционировании белка. Ν-концевой домен, сайт связывания АТР, является также сайтом связывания гельданамицина, типичного представителя ансамициновых лекарственных средств, которые специфически нацелены на Н8Р90. Средний домен дополняет АТР-азный сайт и связывается с субстратными белками. Наконец, на С-концевом домене димеризации Н8Р90 образует гомодимеры, где контактные сайты между субъединицами локализованы в пределах С-конца в открытой конформации димера. В ходе АТР-азного цикла три домена Н8Р90 перемещаются от не содержащего АТР открытого состояния к связанному с АТР закрытому состоянию. Ν-концы также приходят в контакт в закрытой конформации димера. Функции Н8Р90 включают содействие укладке белка, передаче клеточных сигналов и подавлению опухолей. В нестрессированных клетках Н8Р90 играет ряд важных ролей, которые включают содействие укладке, внутриклеточному транспорту, поддержанию и деградации белков, а также содействию клеточной передаче сигналов.
Большинство таких известных ингибиторов Н8Р90, такие как природные продукты, принадлежащие к ансамицинам или семействам радицикола или синтетическим пуринам, связываются с АТР-сайтом на Ν-концевом домене, приводя к дезактивации, дестабилизации и деградации субстратных белков. Тем не менее, сообщалось, что такие соединения, как новобиоцин и цисплатин, связываются с С-концевым доменом Н8Р90, также оказывая противораковый эффект. Ингибирование Н8Р90 может также быть результатом инактивации посредством посттрансляционной модификации, как правило, ацетилирования или убиквитинилирования. Когда Н8Р90 ингибируется, его регуляторные функции нарушаются. Так как Н8Р90 вовлечен в регуляцию многих характерных онкобелков, предполагается, что его ингибирование будет приводить к широкому диапазону биологических активностей, следовательно, молекула шаперона Н8Р представляет собой вызывающую интерес мишень для воздействия на злокачественную опухоль. Раковые клетки избыточно экспрессируют ряд белков, включая Р13К и АКТ, и ингибирование этих двух белков запускает апоптоз. Так как Н8Р90 стабилизирует белки Р13К и АКТ, его ингибирование, повидимому, индуцирует апоптоз посредством ингибирования сигнального пути Р13К/АКТ. Вместе со своими кошаперонами Н8Р90 модулирует апоптоз опухолевых клеток, опосредованный воздействием на функцию АКТ, рецепторов фактора некроза опухоли (ΤΝΡΚ) и ядерного фактора-кВ (ΝΡ-κΒ). В конце концов, Н8Р90 участвует во многих ключевых процессах в онкогенезе, таких как самообеспеченность в отношении сигналов роста, стабилизация мутантных белков, ангиогенез и метастазирование.
Недавние исследования показали, что Н8Р90 также играет важную роль в регулировании провоспалительных путей передачи сигнала. Например, сообщалось, что агонисты, которые стимулируют продукцию N0, активируют механизм, который привлекает Н8Р90 к θΝΘδ. Взаимодействие между Н8Р90 и
- 1 021237 βΝ0δ усиливает активацию фермента в клетках и в интактных кровеносных сосудах, приводя к продукции N0. Следуя этому открытию, было показано, что гельданамицин, известный природный ингибитор Н8Р90, является противовоспалительным ίη νίνο. Было также показано, что лечение гельданамицином индуцирует значительное снижение содержания белка ΙΚΚ. ΙΚΚ фосфорилирует ΙκΒ, маркируя его для последующей протеасомальной деградации. Следовательно, он является ключевым регулятором пути ΝΡ-κΒ, который играет важные роли в развитии воспаления и злокачественной опухоли. Было показано, что ингибиторы Н8Р90 пролонгируют выживание, снижают или прекращают системное и легочное воспаление и восстанавливают нормальную легочную функцию в мышиной модели сепсиса. Сепсис связан с активацией провоспалительных медиаторов, включая ΝΡ-кВ, важный провоспалительный фактор транскрипции, который опосредует положительное регулирование экспрессии некоторых провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ΤΝΡ-α), 1Ь-6, 1Ь-8 и 1Ь-1 β, критически важных для усиления воспалительного повреждения. Образование комплекса Н8Р90 с глюкокортикоидным рецептором (СК) необходимо для поддержания СК в конформации, способной связывать гормон. Связывание гормона с СК вызывает конформационное изменение в комплексе, что приводит к взаимодействию между Н8Р90 и СК, который необходимо разрушить; затем рецептор перемещается из цитоплазмы к ядру, димеризуется и связывается с ДНК, активируя транскрипцию целевых генов. Н8Р90 также необходим для правильного функционирования некоторых других стероидных рецепторов, включая те, которые ответственны за связывание альдостерона, андрогена, эстрогена и прогестерона.
Н8Р90 также был вовлечен в ряд других состояний, таких как вирусная инфекция и болезнь Альцгеймера.
В настоящее время определена группа соединений, которые являются сильными и селективными ингибиторами Н8Р90, а также их изоформы и сплайс-варианты. Соединения характеризуются присутствием в молекуле аминокислотного мотива или мотива сложного эфира аминокислоты, который является гидролизуемым с помощью внтуриклеточных карбоксилэстераз. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие липофильные мотивы сложных эфиров аминокислот, проходят сквозь клеточную мембрану и гидролизуются указанными карбоксилэстеразами до кислоты. Полярный продукт гидролиза накапливается в клетке, поскольку ему сложно пройти сквозь клеточную мембрану и, следовательно, ингибирующая Н8Р90 активность соединения пролонгируется и возрастает. Соединения согласно настоящему изобретению являются родственными ингибиторам Н8Р90, охваченных раскрытиями \У0 2006/109075, \У0 2006/109085 и \У0 2006/117669, но отличаются от них тем, что настоящие соединения содержат указанный выше аминокислотный мотив. Соединения находят, таким образом, применение в медицине, например в лечении разнообразных пролиферативных болезненных состояний, в развитии которых может участвовать неадекватная активность Н8Р90, таких как злокачественная опухоль, воспалительные и иммунные нарушения, такие как ревматоидный артрит, С0РЭ (хроническая обструктивная болезнь легких или ХОБЛ), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушения, связанные с ангиогенезом, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Ингибиторы Н8Р90 могут быть применимы в лечении воспаления. Воспаление опосредуется разнообразными растворимыми факторами, включая группу секретируемых полипептидов, известных как цитокины. Цитокины, которые опосредуют острое воспаление, включают 1Ь-1, ΤΝΡ-α, 1Ь-6, 1Б-11, 1Ь-8, С-С8Р и М-С8Р. Цитокины, вовлеченные в хроническое воспаление, могут подразделяться на цитокины, опосредующие гуморальные ответы, такие как 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7 и РБ-13, и те, которые опосредуют клеточные ответы, такие как 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-7, 1Ь-9, 1Б-10. 1Ь-12, интерфероны, трансформирующий фактор роста-Ь и фактор некроза опухоли а и Ь. Некоторые цитокины, такие как 1Ь-1, вносят существенный вклад как в острое, так и хроническое воспаление. Соединения также могут быть использованы в защите нормальных клеток от действия цитотоксических средств или в лечении вирусной инфекции или болезни Альцгеймера.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (I) или его таутомер или (Ь) его фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат, пролекарство или сольват
- 2 021237
где К1 представляет собой водород или гидрокси;
К2, К3, К4 и К5 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или атомы галогена или С1-6 алкильные, С2-6 алкенильные, С2-6 алкинильные, С1-6 алкокси, гидрокси, циано, нитро или -МК'К группы, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-4 алкил, при условии, что не более чем два из К2, К3, К4 и К5 представляют собой циано или нитро;
также К6 выбран из С1-4 алкила и К7 представляет собой -СК8К9-А, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или С1-4 алкильную, С2-4 алкенильную, С1-4 алкокси, гидрокси или -ХК'К'' группу, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-4 алкил, и А представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членную гетероарильную группу, и замещен группой ^; или
К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая или (а) неконденсирована, или (Ь) конденсирована с фенильным кольцом, или 5-6членную гетероарильную группу, и где или гетероциклильная группа, или, если конденсирована, гетероциклильная группа, или фенильное кольцо, или гетероарильная группа, с которой оно конденсировано, замещена группой ^;
представляет собой группу -А1к1 -К;
А1к1 представляет собой связь, С1-4 алкиленовую группу или группу -(С1-4 алкилен)-ХК'-(С1-4 алкилен)-, где К' представляет собой водород или С1-4 алкил;
К представляет собой группу формулы (X) или (Υ)
К10 при наличии представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу;
А1к2 представляет собой группу формулы -С(К12)(К13)-, если К представляет собой формулу (X), или -С(К12)-, если К представляет собой формулу (Υ), где К12 и К13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или α-заместители α-замещенного или α,α-дизамещенного глицина или соединения глицинового сложного эфира;
кольцо Ό при наличии представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую А1к2, и где К11 связан с кольцом Ό через А1к2, и кольцо Ό необязательно конденсировано со вторым кольцом, включающим фенил, 5-6-членный гетероарил, С3-7 карбоциклил или 5-6-членный гетероциклил; и
К11 представляет собой группу -СООН или сложноэфирную группу, которая гидролизуема одним или несколькими внутриклеточными ферментами карбоксилэстеразы до группы -СООН;
и где, если не указано иное, алкильные, алкенильные и алкинильные группы и фрагменты в К2, К3, К4, К5, К6, К8, К9, А1к1, К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена и С1-4 алкильных, С2-4 алкенильных, С1-4 алкокси, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, -§К', циано, нитро, С1-4 гидроксиалкильных и -ЫК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный
С1-2 алкил; и арильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы и фрагменты в К6 и К7 являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями, выбранными
- 3 021237 из атомов галогена, циано, нитро, С1.4 алкильных, С1.4 алкокси, С2-4 алкенильных, С2-4 алкенилокси, С1.4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, С1-4 гидроксиалкильных, -§К' и -ΝΚ'Κ групп, где каждый из К' и К является одинаковым или отличается и представляет собой водород или незамещенный С1-4 алкил, или образует заместители формулы -СООН, -СООКА, -СОКА, -8О2КА, -ΕΘΝΗ-., -8Θ2ΝΗ2, -СОМПС. -8Ο2ΝΗΚα, -(ΌΝΚΊΚ. -8Θ2ΝΚαΚβ,
-ΘΕΏΝΗ.· -ОСОЯНК -ΝΗ^ΘΗ, -ΝΗ8Ο2Κα
-Ο^ΝΚαΚβ,
-ΝΚβ8Ο2Κα,
-ЖСОК
-ЫКВСОКА,
-ΝΗ^ΟΚα
-ΝΚ^ΟΟΚα
-ΝΚυΘΘΗ,
-ΝΚ^ΘΝΗ2, -Ν^ΟΝΗ^3, -ΝΚαΟΟΝΗΚβ
-ΝΗ8Ο2ΟΚα, -ΝΚβ8Ο2ΟΗ, -ΝΗ8Θ2Η, -ΝΚβ8Ο2ΟΚα, -ΝΗ^ΝΗ
ΝΗσΟΝ^13 или -ΝΚ^ΟΝΚ^Β где КА и КВ являются одинаковыми или различными и представляют собой незамещенный С1.6 алкил, С3-6 циклоалкил, неконденсированный фенил или неконденсированный 5-6-членный гетероарил, или КА и КВ, если присоединены к тому же атому азота, образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу.
Если К12 и/или К13 представляют собой α-заместители или α-замещенный или α,α-дизамещенный глицин или соединение глицинового сложного эфира, любые функциональные группы в этих группах К12 и К13 могут быть защищены. Специалисту настоящей области техники будет известно, что термин защищены при использовании относительно функционального заместителя на боковой цепи αаминокислоты означает производное такого заместителя, который, по существу, не функциональный. Подходящие защитные группы будут описаны позднее.
Соединения согласно настоящему изобретению содержат фрагмент, который гидролизуемый при помощи внутриклеточной карбоксиэстеразы. Соединения согласно настоящему изобретению могут пересекать клеточную мембрану и, если в сложноэфирной форме, могут быть гидролизуемыми в кислоту при помощи внутриклеточной карбоксиэстеразы. Полярный продукт гидролиза накапливается в клетках, поскольку он нелегко пересекает клеточную мембрану. Следовательно, активность Η8Ρ90 соединения в клетке продлевается и усиливается.
Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению представляют собой производные фениламида формулы (I), или их таутомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения оно относится к применению соединения, как определено выше, при изготовлении медикамента для ингибирования активности Η8Ρ90. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению соединения, как определено выше, при изготовлении медикамента для применения при лечении нарушения, опосредованного Η8Ρ90.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к соединению, как определено выше, для применения при лечении человеческого организма или организма животного или для применения при ингибировании активности Η8Ρ90. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к применению соединения, как определено выше, для применения при лечении или профилактике нарушений, опосредованных Η8Ρ90.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения, к которым относится настоящее изобретение, могут быть использованы для ингибирования активности Η8Ρ90 ех νίνο или ίη νίνο.
Соединения согласно настоящему изобретению также, в частности, применимы при лечении воспаления, например при лечении ревматоидного артрита.
Соединения согласно настоящему изобретению также, в частности, применимы при лечении злокачественной опухоли, в частности рака молочной железы, рака яичников, рака поджелудочной железы и злокачественной гепатомы.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в получении композиции для лечения злокачественной опухоли (например, злокачественных опухолей моноцитарного происхождения), воспалительных и иммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, и нарушений, связанных с ангиогенезом: возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и эндометриоз. Соединения могут также находить применение в защите нормальных клеток от действия цитотоксических средств или в лечении вирусной инфекции или болезни Альцгеймера.
Указанные выше соединения, к которым относится настоящее изобретение, находят применение в ингибировании активности Η8Ρ90. Ингибирование активности Η8Ρ90 представляет собой механизм лечения разнообразия заболеваний, включая клеточное пролиферативное заболевание, такое как злокачественная опухоль (включая злокачественные опухоли моноцитарной клеточной линии, например ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) и псориаз, полиглутаминовое заболевание, такое как болезнь Хангтингтона, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит (включая системный ювенильный идиопатический артрит), диабет, гематологическое заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера и воспалительные осложнения инфекции. Конкретные примеры заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования активности Η8Ρ90, представляют собой клеточное пролиферативное заболевание, такое как злокачественная опухоль (включая
- 4 021237 злокачественные опухоли моноцитарной клеточной линии, например ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) и псориаз, полиглутаминовое заболевание, такое как болезнь Хангтингтона, нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит (включая системный ювенильный идиопатический артрит), гематологическое заболевание, воспалительное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, первичный билиарный цирроз, гранулематоз Вегенера и воспалительные осложнения инфекции.
Аутоиммунное заболевание часто имеет воспалительный компонент. Такие состояния включают следующее: острая диссеминированная универсальная алопеция, положительные в отношении ΑΝί',Ά (антинейтрофильных цитоплазматических антител) заболевания, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативная дистония, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилоартрит, апластическая анемия, гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, сахарный диабет типа I, синдром Фанкони, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, диффузный токсический зоб, синдром Гийена-Барре, хронический лимфоматочный тиреоидит, пурпура Шенлейна-Геноха, синдром Кавасаки, системная красная волчанка, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, синдром оспоклонуса-миоклонуса, неврит зрительного нерва, атрофическая форма аутоимунного тиреоилита, пузырчатка, нодозный полиартериит, полимиалгия, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, темпоральный артериит, гранулематоз Вегенера, тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, кольцевидная склеродермия, псориаз, саркоидоз, склеродермия, язвенный колит и витилиго.
Другие воспалительные состояния, которые могут лечиться с помощью соединений согласно настоящему изобретению, включают, например, следующие: аппендицит, дерматит, дерматомиозит, энокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонит, простатит, пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (включая органы, такие как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (например, островковые клетки), аллотрасплантаты костного мозга, роговицы, тонкого кишечника, кожи, гомотрансплантаты кожи и ксенотрансплантаты сердечных клапанов, сывороточная реакция и реакция трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, синдром острой дыхательной недостаточности, синдром Сезари, врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальцемия, связанная со злокачественной опухолью, пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелая многоформная эритема, шелушащийся дерматит, себорейный дерматит, сезонный или круглогодичный аллергический ринит, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности на лекарственные средства, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий герпес с поражением глаза, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапия прогрессирующего или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, лейкоз и лимфома у взрослых, острый лейкоз детства, гранулематозный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких, отторжение трансплантата паренхиматозного органа, сепсис, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.
Предпочтительные лечения, используя соединения согласно настоящему изобретению, включают лечение следующего: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, астма, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и воспаление, сопровождающее инфекционные состояния (например, сепсис), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких, рассеянный склероз, атопический дерматит и реакция трансплантат против хозяина. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лечении следующего: отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, псориатический артрит, астма, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка и воспаление, сопровождающее инфекционные состояния (например, сепсис), псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких, рассеянный склероз, атопический дерматит и реакция трансплантат против хозяина.
Другое предпочтительное применение соединений согласно настоящему изобретению заключается в лечении злокачественных опухолей, в частности в лечении рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы и гепатоклеточной карциномы.
Подробное описание изобретения
Хотя, вышеуказанные определения теоретически включают в себя молекулы высокой молекулярной массы, в соответствии с общими принципами практики медицинской химии является предпочтительным, чтобы соединения, к которым относится настоящее изобретение, характеризовались молекулярной массой не более чем 900, более предпочтительно не более чем 600.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы и фрагменты в К2, К3, К4, К5, К6, К8, К9, А1к'. К12 и
- 5 021237
К13 являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из атомов галогена и С1-4 алкильных, С2-4 алкенильных, С1-4 алкокси, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, -§К', циано, нитро, С1-4 гидроксиалкильных и -ΝΒ'Β групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил. Если не указано иное, описанные выше заместители предпочтительно сами являются незамещенными.
Предпочтительные заместители включают в себя атомы галогена и С1-4 алкильные, С2-4 алкенильные, С1-4 алкокси, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильные, С2-4 галогеналкенильные, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильные, меркапто, циано, нитро, С1-4 гидроксиалкильные, С2-4 гидроксиалкенильные, С1-4 алкилтио, С2-4 алкенилтио и -ΝΚ'Κ'' группы, где каждый К' и К является одинаковым или отличается и представляет собой водород или С1-4 алкил.
Более предпочтительно заместители включают в себя галоген, С1-4 алкил, С2-4 алкенил, С1-4 алкокси, гидроксил, С1-4 галогеналкил, С2-4 галогеналкенил, С1-4 галогеналкилокси и -NК'К'', где К' и К'' являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или С1-2 алкил. Более предпочтительно заместители представляют собой галоген, незамещенные С1-4 алкильные, С1-4 алкокси, гидроксильные и -NК'К'' группы, где К' и К'' являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил. Например, в частности, предпочтительные заместители включают в себя незамещенные С1-4 алкильные, С1-4 алкокси, гидроксильные и -№К'К'' группы, где К' и К'' являются одинаковыми или различными, и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил.
Если алкильные, алкенильные и алкинильные фрагменты замещены двумя или тремя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем два заместителя были выбраны из циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель был выбран из циано и нитро.
Используемый здесь термин С1-6 алкильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу или фрагмент, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например С1-4 алкильную группу или фрагмент, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С1-4 алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Во избежание недоразумений, если два алкильных фрагмента присутствуют в группе, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или отличаться.
Используемый здесь термин С2-6 алкенильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь или Е, или Ζ стереохимии, когда это применимо, и содержащий от 2 до 6 атомов углерода, например С2-4 алкенильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, например -СН=СН2 или -СН2-СН=СН2, -СН2-СН2-СН=СН2, -СН2-СН=СН-СНз, -СН=С(СНз)-СНз и -СН2-С(СНз)=СН2. Во избежание недоразумений, если два алкенильных фрагмента присутствуют в группе, они могут быть одинаковыми или отличаться.
Используемый здесь термин С2-6 алкинильная группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкинильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например С2-4 алкинильную группу или фрагмент, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Иллюстративные алкинильные группы включают в себя -С^СН или -СН2-С^СН, а также 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Во избежание недоразумений, если два алкинильных фрагмента присутствуют в группе, они могут быть одинаковыми или отличаться.
Используемый здесь термин С1-6 алкиленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу или фрагмент, например С1-4 алкиленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя метилен, н-этилен, н-пропилен и -С(СН3)2-группы и фрагменты.
Используемый здесь термин С2-6 алкениленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкениленовую группу или фрагмент, например С2-4 алкениленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя -СН=СН-, -СН=СН-СН2, -СН2-СН=СН- и -СН=СН-СН=СН-.
Используемый здесь термин С2-6 алкиниленовая группа или фрагмент означает неразветвленную или разветвленную алкиниленовую группу или фрагмент, например С2-4 алкиниленовую группу или фрагмент. Примеры включают в себя -С^С-, -С=С-СН2- и -СН2-С'.=С-.
Используемый здесь термин атом галогена типично представляет собой хлор, фтор, бром или йод.
Используемый здесь термин С1-6 алкоксигруппа или С2-6 алкенилоксигруппа типично означает указанную С1-6 алкильную (например, С1-4 алкильную) группу или указанную С2-6 алкенильную (например, С2-4 алкенильную) группу соответственно, которая присоединена к атому кислорода.
Галогеналкильная, галогеналкенильная, галогеналкокси или галогеналкенилоксигруппа типично означает указанную алкильную, алкенильную, алкокси или алкенилоксигруппу соответственно, которая замещена одним или несколькими указанными атомами галогена. Типично она замещена 1, 2 или 3 указанными атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные и галогеналкоксигруппы включают такие пергалогеналкильные и пергалогеналкоксигруппы, как -СХ3 и -ОСХ3, где X представляет собой
- 6 021237 атом галогена, например хлор и фтор.
Используемый здесь термин С1-4 гидроксиалкильная группа представляет собой С1-4 алкильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами. Типично она замещена одной, двумя или тремя гидроксигруппами. Предпочтительно она замещена одной гидроксигруппой.
Используемый здесь термин 5- или 6-членная гетероарильная группа или фрагмент означает моноциклическое 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, например 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, δ и N. Если кольцо содержит 4 гетероатома, они все предпочтительно представляют собой атомы азота. Примеры включают в себя тиенильные, фурильные, пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, тиадиазолильные, оксадиазолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, триазинильные и тетразолильные группы. Тиенильные, пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные и пиразинильные группы являются предпочтительными, например пирролильные, имидазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, триазолильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные и пиразинильные группы. Более предпочтительные группы представляют собой тиенильные, пиридинильные, пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пирролильные и триазинильные, например пиридинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, пирролильные и триазинильные.
Используемый здесь термин 4-7-членная гетероциклильная группа или фрагмент представляет собой неароматическое, насыщенное или ненасыщенное С4-7 карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, атомов углерода заменены фрагментом, выбранным из Ν, О, δ, δ(Ο) и δ(Ο)2, и где один или несколько из оставшихся атомов углерода необязательно заменены группой -С(О)-или -С^)-. Если один или несколько из оставшихся атомов углерода заменены группой -С(О)- или ОБ)-, предпочтительно только один или два (более предпочтительно два) таких атома углерода заменены. Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой 5- и 6-членные гетероциклильные группы.
Подходящие гетероциклильные группы и фрагменты включают в себя азетидинильные, оксэтанильные, тиэтанильные, пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, тетрагидрофуранильные, тетрагидротиенильные, тетрагидропиранильные, тетрагидротиапиранильные, дитиоланильные, диоксоланильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные, метилендиоксифенильные, этилендиоксифенильные, тиоморфолинильные, δ-оксотиоморфолинильные, δ,δ-диоксотиоморфолинильные, морфолинильные, 1,2-диоксоланильные, 1,4-диоксоланильные, триоксоланильные, тритианильные, имидазолинильные, пиранильные, пиразолинильные, тиоксоланильные, тиоксотиазолидинильные, 1Нпиразол-5-(4Н)-онильные, 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-тионильные, оксопирролидинильные, оксотиазолидинильные, оксопиразолидинильные, сукцинимидо и малеимидогруппы и фрагменты. Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, тетрагидрофуранильные, тетрагидротиенильные, тетрагидропиранильные, тетрагидротиопиранильные, дитиоланильные, диоксоланильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные, тиоморфолинильные и морфолинильные группы и фрагменты. Более предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой пирролидинильные, имидазолидинильные, оксазолидинильные, изоксазолидинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, гексагидропиримидинильные, тиоморфолинильные и морфолинильные группы и фрагменты, более предпочтительно пирролидинильные, имидазолидинильные, пиразолидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные и гексагидропиримидинильные группы и фрагменты. В частности, предпочтительные группы включают в себя пиперидинильные и пирролидинильные.
Если гетероциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительной фенильной, 5-6-членной гетероарильной или 5-6-членной гетероциклильной группой. Если гетероциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительной фенильной или 5-6-членной гетероарильной группой, более предпочтительно с фенильной группой. Предпочтительные конденсированные гетероциклильные группы включают в себя индолинил, изоиндолинил, 2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазолил, 2,3-дигидро1Н-индазолил, 2,3-дигидробензо[б]тиазолил, 2,3-дигидробензо[б]изотиазолил и 2,3-дигидробензо [б]оксазол-2,3-дигидробензо[б]изоксазолил. Более предпочтительные конденсированные гетероциклильные группы включают в себя индолинил и изоиндолинил, наиболее предпочтительно изоиндолинил.
Во избежание недоразумений, несмотря на то, что вышеуказанные определения гетероарильных и гетероциклильных групп относятся к Ν фрагменту, который может присутствовать в кольце, как будет очевидно специалисту в области химии, атом N будет протонирован (или будет нести заместитель, как определено ниже), если он присоединен к каждому из расположенных рядом атомов кольца через простую связь.
- 7 021237
Используемый здесь термин С.'3-- карбоциклическая группа или фрагмент означает неароматическое насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительно она представляет собой насыщенное или мононенасыщенное углеводородное кольцо (например, циклоалкильный фрагмент или циклоалкенильный фрагмент), содержащее от 3 до 7 атомов углерода, более предпочтительно содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и их мононенасыщенные варианты, более конкретно циклопентил и циклогексил. С3-7 карбоциклильная группа или фрагмент также включает в себя С3-7 карбоциклильные группы или фрагменты, описанные выше, но где один или несколько кольцевых атомов углерода заменены группой -С(О)-. Более предпочтительно один или два кольцевых атома углерода (наиболее предпочтительно два) заменены -С(О)-. Такой предпочтительной группой является бензохинон.
Если карбоциклильная группа или фрагмент конденсирована с другой группой, она может быть конденсирована с дополнительным фенилом, 5-6-членным гетероарилом или 5-6-членным гетероциклильным кольцом. Например, она может быть конденсирована с другим фенильным кольцом. Иллюстративной конденсированной карбоциклильной группой является инданил. Более предпочтительные карбоциклильные группы являются моноциклическими (например, неконденсированными).
Если не указано иное, арильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, нитро, С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, С2-4 алкенильных, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, С1-4 гидроксиалкильных, -8К' и -ΝΚ'Κ'' групп, где каждый К' и К является одинаковым или отличается и представляет собой водород или незамещенный С1-4 алкил, или образует заместители формулы -СООН, -СООКА, -СОКА, -8О2КА, -СОЛШ, -8Θ2ΝΗ2, -СОМ ПС. -8Ο2ΝΗΚΑ, -СОМСК.
-8О2ЛКАКВ
-ОСОМН2, -ОСОМША
-NΚΒСΟΟΗ, -^СОО^ -ΝΗΜ#, -ΝΗ^ΝΗ2, -NΚΑСΟNΗ2, -NΗСΟNΗΚΒ,
-ОСОЛКАКв,
-ЛКв8О2КА
-ЖСОК,
-NΗδΟ2ΟΚΑ
-ЛКвСОКА
-^СООк
-\НСООН\
-МК^О^ОК -ΝΗ^Η, -ЛКв8О2ОКА,
-ΝΗ^ΝΚΑΚΒ или -МКАСОЛКАКв, если КА и Кв являются одинаковыми или различными и представляют собой незамещенный С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, неконденсированный фенил или неконденсированный 5-6-членный гетероарил, или КА и Кв, если присоединены к тому же атому азота, образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу. Если не указано иное, заместители предпочтительно сами по себе незамещенные. В частности, является предпочтительным, чтобы КА и Кв были незамещенными.
Если фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты замещены двумя, тремя или четырьмя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем два заместителя были выбраны из циано и нитро. Более предпочтительно не более чем один заместитель выбран из циано и нитро. Более того, если фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты замещены двумя или тремя заместителями, является предпочтительным, чтобы не более чем один заместитель был выбран из -СООН, -СООКА, -СОКА, -8О2КА, -ΤΌΝΗ:, -δΟ2NΗ2
-8О2№КЙ
-СОЛКАКв,
-8О2ЛКАКв, -ОСОЛЩ -ОСОМЖА
-ОСОЛКАКв,
-ΝΗ^^
-СОМША
-\НСОНА
-^СООК/ -ЛКвСООКА, -Л^СОО^ -^СОО^ -ЛЖО^КА -ЛКв8О2КА, -ЛЖО^КА -NΚΒδΟ2ΟΗ,
-лжощ, -лкв8О2ока,
-ΝΗ^Ν^, -МКТОМШ, -ΝΗ(ΌΝΗΚ.Β
-ΝΚ^ΟΝΗΚ13,
-ΝΗίΌΝ^Κ3 или
-МССОМСК.
Типично фенильные, гетероарильные, гетероциклильные и карбоциклильные фрагменты в арильных, гетероарильных, карбоциклильных и гетероциклильных группах и фрагментах являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями. Предпочтительные заместители включают в себя атомы галогена и С1-4 алкильные, С2-4 алкенильные, С1-4 алкокси, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильные, С2-4 галогеналкенильные, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильные, меркапто, циано, нитро, С1-4 гидроксиалкильные, С2-4 гидроксиалкенильные, С1-4 алкилтио, С2-4 алкенилтио и -ΝΚ'Κ'' группы, где каждый К' и К'' является одинаковым или отличается и представляет собой водород или С1-4 алкил. Предпочтительно заместители сами по себе незамещенные. Более предпочтительно заместители включают в себя атомы галогена и незамещенные С1-4 алкильные, С1-4 алкокси, гидроксильные, С1-4 галогеналкильные, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильные, циано, нитро, -8К' и -ΝΚ'Κ'' группы, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил. Более предпочтительно заместители включают в себя атомы галогена и С1-2 алкильные и С1-2 алкоксигруппы.
Используемый здесь термин соль включает в себя основно-аддитивные, кислотно-аддитивные и четвертичные соли. Соединения согласно настоящему изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с такими основаниями, как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Νметил-Э-глюкамином, холина трис(гидроксиметил)аминометана, Ь-аргинином, Ь-лизином, Νэтилпиперидином, дибензиламином и т.д. Те соединения (I), которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогенводородными кислотами, такими как хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты,
- 8 021237 серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.д., и с органическими кислотами, например с уксусной, виннокаменной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, паратолуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.д.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат один или несколько фактических или возможных хиральных центров из-за присутствия асимметричных атомов углерода, могут существовать как количество диастереоизомеров с К или 8 стереохимией на каждом хиральном центре. Настоящее изобретение включает в себя все такие диастереоизомеры и их смеси.
Используемый здесь термин пролекарство представляет собой производное фениламидного соединения формулы (I), которое вводят в менее активной форме и которое, как только ввели, представляет собой пролекарство, которое метаболизировано ίη νίνο в активный метаболит формулы (I). Различные формы пролекарства известны в области техники. Примеры таких пролекарств см. Иек1дп οί Ртобтидк, еббеб Ьу Н. Випбдаагб (Είκενίετ, 1985) апб МеЮбк ίη Εηζνιηοίοβν. νοί. 42, р. 309-396, сббсб Ьу К. νί66ετ, с! а1. (Асабет1с Ргекк, 1985); Α '^χώοοΕ οί Итид Иек1дп апб ^еνе1οртеηΐ, ебНеб Ьу Кгодкдаагб-Еагксп апб Н. Випбдаагб, СЬар!ег 5 Иек1дп апб АррПса1юп οί Ргобтидк, Ьу Н. Випбдаагб, р. 113-191 (1991); Н. Випбдаагб, Αбνаηссб Итид ИеЬуег Кеу1еук, 8, 1-38 (1992); Н. Випбдаагб, с! а1., ίουΓοπΙ οί РЬаттасеи11са1 8с1епсек, 77, 285 (1988) и N. Какеуа, с! а1., СЬет РЬагт Ви11, 32, 692 (1984).
Примеры пролекарств включают в себя расщепляемые сложные эфиры соединений формулы (I). Расщепляемые ш νίνο сложные эфиры соединения согласно изобретению, которые содержат карбоксигруппу, представляют собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают в себя С1-6 алкиловые сложные эфиры, например метиловые или этиловые сложные эфиры; С1-6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый сложный эфир; С1-6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры; фталидиловые сложные эфиры; С3-8 циклоалкоксикарбонилокси-С1-6 алкиловые сложные эфиры, например 1циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолан-2-илметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3диоксолан-2-илметил; С1-6 алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил; аминокарбонилметиловые сложные эфиры и моно- или ди-№(С1-6 алкиловые) их варианты, например Ν,Ν-диметиламинокарбонилметиловые сложные эфиры и Ν-этиламинокарбонилметиловые сложные эфиры; и могут быть образованы на любой карбоксигруппе в соединениях согласно настоящему изобретению. Расщепляемый ш νίνο сложный эфир соединения согласно изобретению, содержащий гидроксигруппу, содержит, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной гидроксигруппы. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для гидрокси включают в себя С1.6 алканоильные сложные эфиры, например ацетиловые сложные эфиры; и бензоиловые сложные эфиры, если фенильная группа может быть замещена аминометилом или Ν-замещенным моно- или ди-С1-6 алкиламинометилом, например 4-аминометилбензоиловыми сложными эфирами и 4-НАдиметиламинометилбензоильными сложными эфирами.
Дополнительные примеры таких пролекарств включают в себя расщепляемые ш νίνο амиды соединения формулы (I). Примеры таких расщепляемых ш νίνο амидов включают в себя №С1-6 алкиламид и ^№ди-(С1-6 алкил)амид, такой как Ν-метил, Ν-этил, Н-пропил, Ν,Ν-диметил, АэтилА-метил или Ν,Νдиэтиламид.
Предпочтительные пролекарства согласно настоящему изобретению включают в себя производные карбамата, ацетилокси и карбоната. Например, гидроксигруппа соединения формулы (I) может присутствовать в пролекарстве в виде -Ο^ΟΝΚΚ11, -О-СОК111 или -О-С(О)ОКШ, если К111 представляет собой незамещенный или замещенный С1-4 алкил, и К1 и К11 являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-4 алкил, или ΝΚ'Κ образует 4-7-членное гетероциклильное кольцо. Заместители на алкильных и гетероциклильных группах таковы, как определено ранее. Предпочтительно алкильные группы в К1, К11 и К111 являются незамещенными. Если ΝΚ'Κ образует 4-7-членное гетероциклильное кольцо, предпочтительно оно представляет собой 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо. Предпочтительно гетероциклильное кольцо является незамещенным.
Другие предпочтительные пролекарства согласно изобретению включают в себя производные аминокислоты. Подходящие аминокислоты включают в себя α-аминокислоты, связанные с группой А через их -ОН-группу. Такие пролекарства могут расщепляться ш νίνο с получением соединений формулы (I), неся гидроксигруппу. Соответственно, такие группы аминокислоты предпочтительно были использованы в положениях формулы (I), где в результате необходима гидроксигруппа. Иллюстративные пролекарства согласно варианту осуществления настоящего изобретения, таким образом, представляют собой соединения формулы (I), несущие группу формулы -ΟС(Ο)-СН(NН2)К1V, где Κιν представляет собой боковую цепь аминокислоты. Предпочтительные аминокислоты включают в себя глицин, аланин, валин и серин. Аминокислота также может быть функционализированной, например аминогруппа может быть алкилирована. Подходящей функционализированной аминокислотой является Ν,Ν-диметилглицин.
К1 представляет собой или водород, или гидрокси. Предпочтительно К1 представляет собой гидро- 9 021237 ксигруппу.
Предпочтительно К2 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенный С1-4 алкил или незамещенную С1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно К2 представляет собой атом водорода.
Предпочтительно К3 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенный С1-4 алкил или незамещенную С1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно К3 представляет собой гидроксигруппу.
Предпочтительно К4 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенный С1-4 алкил или незамещенную С1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно К4 представляет собой незамещенную С1-4 алкильную группу, предпочтительно изопропильную группу.
Предпочтительно К5 представляет собой атом водорода или галогена или гидрокси, незамещенный С1-4 алкил или незамещенную С1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно К5 представляет собой атом водорода.
Согласно первому варианту К6 выбран из С1-4 алкила, и К7 представляет собой -СК8К9-А, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена, или С1-4 алкильную, С2-4 алкенильную, С1-4 алкокси, гидрокси или -ПК'К'' группу, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-4 алкил, и А представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членную гетероарильную группу и замещен группой Предпочтительно К6 представляет собой незамещенную С1-2 алкильную группу, более предпочтительно К6 представляет собой -СН3.
Если К6 представляет собой С1-4 алкил, предпочтительно К8 и К9, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную С1-4 алкильную или С1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительно К8 и К9, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил. Наиболее предпочтительно оба К8 и К9 представляют собой водород.
Если К6 представляет собой С1-4 алкил, предпочтительно А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой Предпочтительно фенильное кольцо не несет заместителей, за исключением группы
Согласно этому первому варианту осуществления наиболее предпочтительно К6 представляет собой -СН3, и К7 представляет собой -СН2-фенил, где фенильное кольцо замещено одной группой
Согласно второму варианту К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая или (а) неконденсирована, или (Ь) конденсирована с фенильным кольцом, или 5-6-членную гетероарильную группу, и где или гетероциклильная группа, или, если конденсирована, гетероциклильная группа, или фенильное кольцо, или гетероарильная группа, с которой оно конденсировано, замещена группой
Согласно этому второму варианту предпочтительно К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена группой ^, и необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и -ЫК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил. Более предпочтительно К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена одной группой
Предпочтительно А1к1 представляет собой связь, незамещенную С1-4 алкиленовую группу или незамещенную -(С1-2 алкилен)-ПН-(С1-4 алкилен)-группу. Если А1к1 представляет собой незамещенную С1-4 алкиленовую группу, предпочтительно она представляет собой метиленовую, этиленовую или пропиленовую группу. Если А1к1 представляет собой пропиленовую группу, предпочтительно она представляет собой группу с неразветвленной цепью (например, -СН2-СН2-СН2-). Если А1к1 представляет собой незамещенную -(С1-2 алкилен)-ПН-(С1-4 алкилен)-группу, предпочтительно она представляет собой -ί'Ή2-ΝΗ(С1-4 алкилен)-группу, более предпочтительно -СН2-NН-СН2СН2СН2-группу.
К представляет собой группу формулы (X) или (Υ)
кольцо Ό присутствует, если группа К представляет собой формулу (Υ). Предпочтительные группы (Υ) включают в себя такие группы, в которых кольцо Ό представляет собой неконденсированный 5-6членный гетероарил или гетероциклильную группу, где К11 связан с группой А1к2, что обеспечивает атом
- 10 021237 углерода, расположенный рядом с атомом азота, показанным в кольце Ό. Более предпочтительно кольцо Ό представляет собой неконденсированную 5-6-членную гетероциклильную группу, например пирролидинильную, оксазолидинильную, изоксазолидинильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, тиазолидинильную, изотиазолидинильную, пиперидинильную, гексагидропиримидинильную, пиперазинильную, морфолинильную или тиоморфолинильную группу. Более предпочтительно кольцо Ό представляет собой пирролидинильную, пиперазинильную или пиперидинильную группу, более предпочтительно пиперидинильную или пиперазинильную группу.
Если присутствует кольцо Э-А1к2- представляет собой -С(К12)-. В частности, атом углерода А1к2 образует часть кольца Ό и (вдобавок к связыванию с двумя кольцевыми атомами) несет группу К12, а также несет группу К11. Предпочтительные примеры К12 обсуждали более подробно ниже.
Предпочтительно кольцо Ό, вдобавок к содержанию А1к2 несущее группу К11, является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами, выбранными из атомов галогена и С1-4 алкильных, С1-4 алкокси и гидроксильных групп. Более предпочтительно кольцо Ό, помимо содержания А1к2 несущее группу К11, является незамещенным.
Если К представляет собой группу формулы (X), К10 предпочтительно представляет собой атом водорода или незамещенный С1-2 алкил. Более предпочтительно К10 представляет собой атом водорода.
Предпочтительно К представляет собой группу формулы (X).
А1к2 представляет собой метиленовую группу, замещенную группой К12 и, если К представляет собой группу формулы (X), группу К13. К12 и К13 представляют собой водород или α-заместители αзамещенного или α,α-дизамещенного глицина или глицинового сложного эфира. Эти заместители, таким образом, могут быть независимо выбраны из водорода и боковых цепей природной или неприродной αаминокислоты. В таких боковых цепях любые функциональные группы могут быть защищены.
Специалисту настоящей области техники будет известно, что термин защищенный при использовании в отношении функционального заместителя в боковой цепи α-аминокислоты означает производное такого заместителя, которое в основном нефункциональное. Например, карбоксигруппы могут быть этерифицированы (например, как С1-С6 алкиловый сложный эфир), аминогруппы могут быть превращены в амиды (например, как ХНСОС1-С6 алкиламид) или карбаматы (например, как ХНС(=О)ОС1-С6 алкил или ХНС(=О)ОСН2РЬ карбамат), гидроксильные группы могут быть превращены в эфиры (например, ОС1-С6 алкиловый или О(С1-С6 алкил)фениловый эфир) или сложные эфиры (например, ОС(=О)С1С6 алкиловый сложный эфир) и тиоловые группы могут быть превращены в тиоэфиры (например, третбутил или бензиловый тиоэфир) или сложные тиоэфиры (например, 8С(=О)С1-С6 алкиловый сложный тиоэфир).
Примеры К12 и К13 включают в себя водород, фенил и группы формулы -СКаКьКс, в которой
Ка, Кь и Кс являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или С1-6 алкильную, С2-6 алкенильную, С2-6 алкинильную, фенильную, 5-6-членную гетероарильную, фенил(С1-6) алкильную или (С3-8) карбоциклильную группу, -ОН, -8Н, галоген, -ΟΝ, -СО2Н, (С1-4) перфторалкильную, -СН2ОН, -О(С1-6) алкильную, -О(С2-6) алкенильную, -8(С1-6) алкильную, -8О(С1-6) алкильную, -8О2(С1-6) алкильную, -8(С2-6) алкенильную, -8О(С2-6) алкенильную или -8О2(С2-6) алкенильную группу; или два из Ка, Кь и Кс представляют собой группу, упомянутую в (а) выше, а другой из Ка, Кь и Кс представляет собой группу -9-^, где О представляет собой связь или -О-, -8-, -8О- или -8О2-, и представляет собой фенильную, фенил(С1-6) алкильную, С3-8 карбоциклильную, С3-8 карбоциклил(С1-6) алкильную, С4-8 циклоалкенильную, С4-8 циклоалкенил(С1-6) алкильную, 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероарил(С1-6) алкильную группу, причем группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными и представляют собой гидроксил, галоген, -ΟΝ, -ί'ΌΝΗ2. -ΟΘΝΗ^μβ) алкил, -СОNН(С1-6алкил)2, -СНО, -СН2ОН, -(С1-4) перфторалкил, -О(С1-6) алкил, -8(С1-6) алкил, -8О(С1-6) алкил, -8О2(С1-6) алкил, -ΝΘ2, -ΝΗ2, -ΝΗί’ι-6 алкил, -^(С1-6)алкил)2, -NΗСО(С1-6)алкил, (С1-6 алкил, (С2-6 алкенил, (С2-6) алкинил, (С3-8) карбоциклил, (С4-8) циклоалкенил, фенил или бензил; или один из Ка, Кь и Кс представляет собой группу, упомянутую в (а) выше, а другие два из Ка, Кь и Кс вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклильное, 5-6членное гетероарильное или 5-6-членное гетероциклильное кольцо, или Ка, Кь и Кс вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую систему.
Например, согласно одному варианту осуществления каждый из Ка, Кь и Кс является одинаковым или отличается и представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную, С2-6 алкенильную, фенил(С1-6) алкильную или (С3-8) карбоциклильную группу.
Согласно другому варианту осуществления Кс представляет собой водород, и Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу. В частности, подходящие гетероарильные группы включают в себя пиридил.
Согласно другому варианту осуществления Кс представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную, С2-6 алкенильную, С2-6 алкинильную, фенил(С1-6) алкильную или (С3-8) карбоциклильную группу, и Ка и Кь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное карбоциклиль- 11 021237 ное, 5-6-членное гетероарильное или 5-6-членное гетероциклильное кольцо.
Согласно другому варианту осуществления К3, Кь и Кс вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическую систему. В частности, подходящей трициклической системой является адамантил.
Согласно другому варианту осуществления Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-6 алкильную, С2-6 алкенильную, С2-6 алкинильную или фенил(С1-6)алкильную группу или группу, как определено для Кс ниже, отличную от водорода, или Ка и Кь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, и Кс представляет собой атом водорода или группу, выбранную из -ОН, -8Н, галогена, -ΟΝ, -СО2Н, (С1-4)перфторалкила, -СН2ОН, -О(С1-6)алкила, -О(С2-6)алкенила, -8(С1-6)алкила, -8О(С1-6)алкила, -8О2(С1-6) алкила, -8(С2-6)алкенила, -8О(С2-6)алкенила и -8О2(С2-6)алкенила, или Кс представляет собой группу -И-ν, где И представляет собой связь или -О-, -8-, -8О- или -ЗО2-, и V представляет собой фенильную, фенил(С1-6)алкильную, С3-8 карбоциклильную, С3-8 циклоалкил(С1-6)алкильную, С4-8 циклоалкенильную, С4-8 циклоалкенил(С1-6)алкильную, 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероарил(С1-6)алкильную группу, причем группа V является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными и представляют собой гидроксил, галоген, -ΟΝ, -СОНН2, -СОНН(С1-6)алкил, -СОНН((С1-6)алкил)2, -СНО, -СН2ОН, (С1-4)перфторалкил, -О(С1-6)алкил, -8(С1-6)алкил, -8О(С1-6)алкил, -8О2(С1-6)алкил, -ЛО2, -ΝΗ2, -ΝΗ(Οι_6) алкил, -Л((С1-6)алкил)2, -ЛНСО(С1-6)алкил, (С1-6)алкил, (С2-6)алкенил, (С2-6)алкинил, (С3-8)карбоциклил, (С4-8)циклоалкенил, фенил или бензил.
Согласно другому варианту осуществления, если К представляет собой группу формулы (X), заместители К12 и К13, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклильное или гетероциклильное кольцо. Подходящие карбоциклильные кольца включают в себя циклопропильное, циклопентильное и циклогексильное кольцо; подходящие гетероциклильные кольца включают в себя пиперидин-4-ильные кольца.
Согласно предпочтительному варианту осуществления также
К12 и К13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-6 алкил, С3-7 карбоциклил, С6-10 арил, -(С1-4 алкил)-(С6-10 арил) или -(С1-4 алкил)-(С3-7 карбоциклил); или
К12 и К13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-7 карбоциклильную группу;
где алкильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидрокси и -ЛК'К групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил, и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и -ЛК'К групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил.
13 12 13
Если К и К вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно К и К являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или незамещенную группу, выбранную из С1-4 алкила, С3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(С1-4)алкила, -(С1-4)алкокси-(С1-4)алкила, -(С1-2)алкилфенила или -(С1-2)алкил-(С3-7)карбоциклила.
Если К12 и К13 вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно один из К12 и К13 отличен от водорода. Если один из К12 и К13 представляет собой метил, тогда предпочтительно другая группа представляет собой водород или метил.
Если К12 и К13 вместе не образуют карбоциклильную группу, тогда предпочтительно один из К12 и К13 представляет собой водород или незамещенный С1-2 алкил, а другой из К12 и К13 представляет собой незамещенную группу, выбранную из С1-4 алкила, С3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(С1-4)алкила, -(С1-4)алкокси-(С1-4)алкила, -(С1-2)алкилфенила или -(С1-2)алкил-(С3-7)карбоциклила.
Если К12 и К13 образуют карбоциклильную группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительно карбоциклильная группа представляет собой незамещенную С3-7 карбоциклильную группу. Более предпочтительно карбоциклильная группа представляет собой циклопентильную группу.
К11 представляет собой эфирную группу карбоновой кислоты -СООН или сложноэфирную группу
-СООК20 Термин сложный эфир или этерифицированная карбоксильная группа в связи с описанным
20 20 выше заместителем К означает группу -СООК , в которой К представляет собой группу, характеризующуюся сложным эфиром, теоретически полученным из спирта К20-ОН. Согласно одному варианту осуществления К11 предпочтительно представляет собой сложноэфирную группу -СООК20.
Если К11 представляет собой сложноэфирную группу, она должна быть такой, которая в соединении согласно настоящему изобретению является гидролизуемой с помощью одного или нескольких внутриклеточных ферментов карбоксилэстераз до группы карбоновой кислоты. Внутриклеточные ферменты карбоксилэстеразы, способные гидролизовать сложноэфирную группу соединения согласно настоящему изобретению до соответствующей кислоты, включают три известных изотипа фермента человека ПСЕ-1.
- 12 021237
ЬСЕ-2 и ЬСЕ-3. Хотя их рассматривают как основные ферменты, другие ферменты, такие как бифенилгидролаза (ВРН), могут также играть роль в гидролизе конъюгатов. В общем, если карбоксилэстераза гидролизует свободный сложный эфир аминокислоты до исходной кислоты, то она будет также гидролизовать сложноэфирный мотив, когда он ковалентно конъюгирован с Н8Р90 ингибитором. Следовательно, описанный ниже анализ разрушенных клеток обеспечивает прямой, быстрый и простой первый фильтр для сложных эфиров, которые имеют необходимый профиль гидролиза. Выбранные таким путем сложноэфирные мотивы могут затем быть снова проанализированы в том же карбоксилэстеразном анализе, когда они конъюгированы с Н8Р90 ингибитором посредством выбранного химического механизма конъюгации, чтобы подтвердить, что субстрат карбоксилэстеразы все еще присутствует в этом окружении.
Известно, что макрофаги играют ключевую роль в воспалительных нарушениях посредством высвобождения цитокинов, в частности ΤΝΡ-α и 1Ь-1. При ревматоидном артрите они являются главными участниками в поддержании воспаления сустава и разрушении сустава. Макрофаги также вовлечены в рост и развитие опухоли. Следовательно, средства, которые селективно нацелены на клеточную пролиферацию макрофагов, могут представлять ценность в лечении злокачественной опухоли и аутоиммунного заболевания. Нацеливание на специфические клетки, как ожидается, приводило бы к сниженным побочным эффектам. Изобретатели обнаружили способ нацеливания Н8Р90 ингибиторов на макрофаги и другие клетки, полученные из миеломоноцитарной линии, такие как моноциты, остеокласты и дендритные клетки. Это основывается на наблюдении, что путь, которым эстеразный мотив соединяется с Н8Р90 ингибитором, определяет, будет ли он гидролизоваться и, следовательно, будет или нет он накапливаться в различных клеточных типах. В частности, было обнаружено, что макрофаги и другие клетки, полученные из миело-моноцитарной линии, содержат карбоксилэстеразу человека ЬСЕ-1, тогда как другие клеточные типы ее не содержат. Соединения формулы (I), где во всех случаях азот эстеразного мотива (X) или (Υ) не связан напрямую с карбонилом (-С(=О)-), будут гидролизоваться только с помощью ЬСЕ-1 и, следовательно, ингибиторы будут селективно накапливаться в связанных с макрофагами клетках. В настоящем документе, если только не дано определение моноцит или моноциты, выражение макрофаг или макрофаги будет использоваться для обозначения макрофагов (включая связанных с опухолью макрофагов) и/или моноцитов.
Согласно требованию того, чтобы они были гидролизируемыми с помощью внутриклеточных ферментов карбоксилэстераз, примеры конкретных сложноэфирных групп -СООК20 включают таковые, где К20 представляет собой -СК14К15К16, где
К15 представляет собой водород или группу формулы -[С1-4 алкилен]ь-(21)а-[С1-4 алкил] или -[С1-4 алкилен]ь-(21)а-[С2-4 алкенил], где а и Ь являются одинаковыми или различными и представляют собой 0 или 1, и Ζ1 представляет собой -О-, -8- или -ΝΚ17-, где К17 представляет собой водород или С1-4 алкил, К16 представляет собой водород или 04 алкил, и К14 представляет собой водород или 04 алкил;
К15 представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, К16 представляет собой водород или С1-4 алкил, и К14 представляет собой водород;
К15 представляет собой группу формулы -(ΛΙΕ'ρΝΡ'Χ19'. где А1к4 представляет собой С1-4 алкиленовую группу, и/или (а) К18 и К19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С1-4 алкил, или (Ь) К18 и К19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5или 6-членной гетероциклильной группой; К16 представляет собой водород или С1-4 алкил, и К14 представляет собой водород; или
К15 и К16 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют фенильную, 5- или 6-членную гетероарильную, С3-7 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно конденсирована с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, и К14 представляет собой водород.
Предпочтительные заместители на алкиленовых, алкиленовых и алкениловых группах в К14, К15, К16, К17, К18, К19 и А1к4 группах включают в себя один или два заместителя, которые являются одинаковыми или различными, и выбраны из галогена, С1-4 алкила, С2-4 алкенила, С1-4 алкокси, гидроксила и -ΝΒ'Β'', где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С1-2 алкил. Более предпочтительно заместители представляют собой галоген, С1-2 алкокси, гидроксил и -№К'К, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С1-2 алкил. Наиболее предпочтительно алкиловые, алкиленовые и алкениловые группы в К15, К16 и А1к4 являются незамещенными.
Предпочтительные заместители на фенильных, гетероарильных, карбоциклильных и гетероциклильных группах в или образованные при помощи К15, К16, К18 и К19 групп, включают в себя один или два заместителя, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и С 1-4 алкильных, С1-4 алкиленовых, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкильных, гидроксильных, циано, нитро и
- 13 021237
-ΝΚ'Κ групп, где каждый из К' и К является одинаковым или отличается и представляет собой водород или С1-4 алкил, более предпочтительно атомы галогена и С1-2 алкильные, С1-2 алкиленовые, С1-2 алкокси и гидроксильные группы. Более предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в или образованные при помощи К15, К16, К18 и К19 являются незамещенными или замещенными С1-2 алкиленовой группой, в частности метиленовой группой. Наиболее предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в или образованные при помощи К15, К16, К18 и К19 являются незамещенными.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]ь-(21)а-[С1-4 алкил], предпочтительно или а, или Ь равно нулю, например оба а и Ь равны нулю. Если присутствует [С1-4 алкилен], он предпочтительно представляет собой С1-3 алкилен, более предпочтительно С1-2 алкилен, такой как группа -СН2СН2-.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-(21)а-[С1-4 алкил], предпочтительно С1-4 алкил представляет собой С1-3 алкильную группу, такую как метил, этил или н-пропил, наиболее предпочтительно метил.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-(21)а-[С1-4 алкил] и а равно 1, Ζ1 предпочтительно представляет собой -О- или -ΝΕ17-, где К17 представляет собой водород или С1-2 алкил, более предпочтительно Ζ1 представляет собой -О-.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^)а-[С2-4 алкенил], предпочтительно или а, или Ь равны нулю, более предпочтительно оба а и Ь равны нулю. Если присутствует [С1-4 алкилен], он предпочтительно представляет собой С1-3 алкилен, более предпочтительно С1-2 алкилен.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С2-4 алкенил], С2-4 алкенил предпочтительно представляет собой С2-3 алкенильную группу, в частности -СН=СН2.
Если К15 представляет собой группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С1_4 алкенил] и а равно 1, Ζ1 предпочтительно представляет собой -О- или -ΝΡ17-, где К17 представляет собой водород или С1-2 алкил, более предпочтительно Ζ1 представляет собой -О-. Наиболее предпочтительно Ζ1 отсутствует (например, а равно нулю).
Если К15 представляет собой водород или группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^)а-[С1-4 алкил] или -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С2.4 алкенил], предпочтительно К15 представляет собой водород или С1-4 алкильную или С2-4 алкенильную группу или группу -(С1-4 алкил)-О-(С1-4 алкил). Более предпочтительно К15 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, -СН=СН2 или -СН2-СН2-О-СН3, наиболее предпочтительно метил.
Если К15 представляет собой водород или группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^)а-[С1-4 алкил] или -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С2_4 алкенил], К16 предпочтительно представляет собой водород или С1-2 алкил, более предпочтительно водород или метил.
Если К15 представляет собой водород или группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^)а-[С1-4 алкил] или -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С2_4 алкенил], К14 предпочтительно представляет собой водород или С1-2 алкил, более предпочтительно К14 представляет собой водород или метил.
Если К15 представляет собой водород или группу формулы -[С1-4 алкилен]Ь-^1)а-[С1_4 алкил], или -[С1-4 алкилен]Ь-^)а-[С2-4 алкенил], предпочтительно алкильные, алкиленовые и алкенильные группы как в К15, так и в К16 незамещены.
Если К15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно она представляет собой неконденсированную фенильную или неконденсированную 5-6-членную гетероарильную группу. Предпочтительные гетероарильные группы включают в себя пиридил, пирролил, изотиазолил, пиразолил и изоксазолил, наиболее предпочтительно пиридил.
Если К15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в К13 являются незамещенными.
Если К15 представляет собой фенильную или 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, К16 предпочтительно представляет собой водород или С1-4 алкил, более предпочтительно водород или С1-2 алкил, наиболее предпочтительно водород. Предпочтительно С1-4 алкильные группы К16 являются незамещенными.
Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-МК18К19, А1к4 предпочтительно представляет собой С1-2 алкиленовую группу, предпочтительно или -СН2-, или -СН2СН2-.
Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-МК18К19 и К18 и К19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С1-4 алкил, К18 предпочтительно представляет собой водород или С1-2 алкил, более предпочтительно К18 представляет собой метильную группу. Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-МК18К19 и К18 и К19 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или С1-4 алкил, предпочтительно К19 представляет собой водород или С1-2
- 14 021237 алкил, более предпочтительно К19 представляет собой метильную группу.
Если К15 представляет собой группу формулы -(Л1к4)-МК18К19 и К18 и К19 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероарильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, необязательно конденсированную с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительно они образуют неконденсированную 5-6-членную гетероарильную или неконденсированную 5-6-членную гетероциклильную группу. Более предпочтительно они образуют 5-6-членную гетероциклильную группу. Предпочтительные гетероциклильные группы включают в себя пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и пирролидинил, наиболее предпочтительно морфолинил.
Если К15 представляет собой группу формулы -(Л1к4)-МК18К19, А1к4 предпочтительно представляет собой С1-2 алкиленовую группу, более предпочтительно группу -СН2СН2-.
Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-ПК18К19, К16 предпочтительно представляет собой водород или С1-2 алкил, наиболее предпочтительно водород.
Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-ЫК18К19, предпочтительно алкильные и алкиленовые группы в А1к4, К18 и К19 являются незамещенными. Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-ЫК18К19, предпочтительно фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы в К18 и К19 являются незамещенными.
Если К15 представляет собой группу формулы -(А1к4)-ЫК18К19, предпочтительные группы включают в себя -СН2-СН2-ПМе2 и -СН2-СН2-морфолинил.
Если К15 и К16 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют фенильную, 5- или 6членную гетероарильную, С3-7 карбоциклильную или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая необязательно конденсирована с дополнительной фенильной, 5- или 6-членной гетероарильной, С3-7 карбоциклильной или 5- или 6-членной гетероциклильной группой, предпочтительные группы включают в себя неконденсированный фенил, неконденсированный 5-6-членный гетероарил, неконденсированный 5-6-членный гетероциклил, неконденсированный С3-7 карбоциклил и С3-7 карбоциклил, конденсированный с фенильным кольцом, более предпочтительно неконденсированный фенил, неконденсированный 56-членный гетероциклил, неконденсированный С3-7 карбоциклил и С3-7 карбоциклил, конденсированный с фенильным кольцом.
Если К15 и К16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительные неконденсированные 5-6-членные гетероциклильные группы включают в себя пиперидинильные, тетрагидрофуранильные, пиперазинильные, морфолинильные и пирролидинильные группы, более предпочтительно пиперидинильные и тетрагидрофуранильные группы. Если К15 и К16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительные неконденсированные С3-7 карбоциклильные группы включают в себя циклопентил и циклогексил, более предпочтительно циклопентил. Если К15 и К16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительные С3-7 карбоциклильные группы, конденсированные с фенильным кольцом, включают в себя инданил.
Если К15 и К16 образуют циклическую группу вместе с атомом углерода, с которым они связаны, предпочтительно образованные фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и С1-4 алкильных, С1-4 алкиленовых, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкильных, гидроксильных, циано, нитро и -ΝΕΈ групп, где каждый К' и К'' является одинаковым или отличается и представляет собой водород или С1-4 алкил, более предпочтительно выбраны из атомов галогена или С1-2 алкильных, С1-2 алкиленовых, С1-2 алкокси и гидроксильных групп. Наиболее предпочтительно образованные фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными С1-2 алкильной группой (такой как метиловая группа) или С1-2 алкиленовой группой (такой как метиленовая группа). Даже более предпочтительно образованные таким образом фенильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы являются незамещенными.
Предпочтительные К группы представляют собой -СООН и -СООК , где К представляет собой С1-4 алкильные группы (такие как метил, этил, н- или изопропил и н-, втор- и трет-бутил), С3-7 карбоциклильные группы (такие как циклопентил и циклогексил), С2-4 алкенильные группы (такие как аллил) и также фенильные, бензильные, 2-пиридилметильные, 3-пиридилметильные, 4-пиридилметильные, Νметилпиперидин-4-ильные, тетрагидрофуран-3-ильные, метоксиэтильные, инданильные, норборнильные, диметиламиноэтильные и морфолинэтильные группы. Более предпочтительно К20 представляет собой С1-4 алкил или С3-7 карбоциклил. Если К11 представляет собой -СООК20, более предпочтительно К20 представляет собой незамещенный С1-4 алкил или С3-7 карбоциклил. Наиболее предпочтительные К20 группы включают в себя циклопентил, трет-бутил и изопропил.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения оно относится к соединению, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (1А) или его таутомер или (Ь) его фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат, пролекарство или сольват
- 15 021237
где К4 представляет собой незамещенную С1-4 алкильную группу;
каждый К6 представляет собой -СН3, К7 представляет собой -СК8К9-А, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную С1-4 алкильную или С1-4 алкоксигруппу, и А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой ^; или
К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновую, пиперидиновую или изоиндолиновую группу, которая замещена группой и которая необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -§К' и ^К'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил,
А1к1 представляет собой связь, незамещенную С1-4 алкиленовую группу или незамещенную -(С£-2 алкилен)-NН-(С1-4 алкилен)-группу;
К представляет собой группу формулы (X), где К10 представляет собой водород;
1213 1213
А1к представляет собой группу формулы -С(К )(К )-, где каждый К и К являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-6 алкил, С3-7 карбоциклил, С6.10 арил, -(С1-4 алкил)(С6-ю арил) или -(С1-4 алкил)-(С3-7 карбоциклил); или
К12 и К13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-7 карбоциклильную группу, где алкильные группы и фрагменты в К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидрокси и -ИК/К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил, и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты в К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и ^К'К групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил; и
К выбран из -СООН и -С00К , где К представляет собой незамещенный С1-4 алкил или С3-7 карбоциклил.
В случае соединения формулы (ΙΑ) предпочтительно К4 представляет собой изопропил. Более того, предпочтительно каждый К6 представляет собой -СН3, и К7 представляет собой -СН2-фенил, где фенильное кольцо замещено одной группой ; или
К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена одной группой
В случае соединения формулы (ΙΑ) предпочтительно один из К12 и К13 представляет собой водород или незамещенный С1-2 алкил, а другой из К12 и К13 представляет собой незамещенную группу, выбранную из С1-4 алкила, С3-7 карбоциклила, фенила, -гидрокси-(С1-4)алкила, -(С1-4)алкокси-(С1-4)алкила, -(С1-2) алкилфенила или -(С1-2)алкил-(С3-7)карбоциклила.
В частности, предпочтительные соединения формулы (Ι) представляют собой
- 16 021237 циклопентил-1\!-( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-лейцинат;
циклопентил-ΙΉ 1 - {|2,4-дигвдрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2-мегилаланинат; циклопентил-М-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пипер идин-4-ил)-Ь-валинат;
циклопентил-(23)-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-{пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино](фенил)этаноат; циклопентил-Н-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(ггропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-аланинат;
трет-бутил-№(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)-Ь-лейцинат;
циклопентил-N-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-3-ил)-Ь-лейцинат;
τρετ-6γτιυι-Ν-(Ί-{[2,4-дигидроксн-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин4-ил)-Ь-аланинат;
циклопентил-14-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-фенилаланинат; циклопентил-14-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-норлейцинат;
трет-бутил-О-трет-бутил-Т4-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-серинат;
циклопентил-Ν-Ο -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пипер идин-4-ил)-О-лейцинат;
циклопентщ1-3-циклогекс1ш-М-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбоыил}пиперидин-4-ил)-Ь-аланинат;
циклопентил-(28)-циклогексил[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этаноат;
трег-бутил-(28)-циклогексил[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этаноат;
трет-бутил-1Ч-( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин·
4-ил)-Ь-фенилаланинат;
- 17 021237 циклопентил -О-трет-бутил-Н-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил)пиперидин-4-ил)-Ь-серинат;
циклопентил-14-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил)пиперидин-4-ил)-Ь-серинат, трет-бутил-Т4-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропаН’2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)-О-лейцинат;
циклопентил-К-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил)-Е-лейцинат;
циклопентил-Ν- [(1 - {[2,4-ди гидрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]-Ь-лейцинат;
циклопентил-Ν- [ (1 - {[2,4-ди гид роке и-5 -(пропан-2 ил)фенил]карбонил)пиперидин-4-ил)метил]-Ь-аланинат; циклопентил-М-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ь-фенилаланинат;
трет-бутил-ЬГ-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил)пиперидин·
4-ил)метил]-Ь-лейцинат;
трет-бутил-Н-[(1-5 [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил[ пиперидин4-ил)метил]-Ь-фенилаланинат;
трет-бутил-К-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин·
4-ил)метил]-Ь-аланинат;
трет-бутил-М-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)мети л] -ϋ-лей цинат;
циклопентил-Ν-ΚΙ- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил) пиперидин-4-ил)метил]-0-лейцинат; циклопентил-Ν-[( 1 - {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2ил)фенил] карбонил) пиперидин-4-ил)метил]-Ь-валинат;
циклопентил-(25)-циклогексил {[(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]амино}этаноат;
трет-бутил-(28)-циклогексип {[(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]амино)этаноат; циклопентил-Ν-Κ 1 - {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]-2-метил-Ь-аланинат; циклопентил-Ν-ΚΙ - {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил)пиперидин-4-ил)метил]-Е-серинат;
- 18 021237 циклопентил-0-трег-бутил-14-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ь-серинат;
трет-6утил-О-трет-бутил-Г4-[( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ь-серинат;
циклопентил-(28)- {[(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]амино)(фенил)этаноат;
трет-бутил-Г4-[( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил [пиперидин4-ил)метил]-Ь-серинат;
циклопентил-Ν- [2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-лейцинат;
циклопентил-1Ч-[2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-аланинат;
циклопентил -Ν-[2-(1-{ [2,4-д игидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-фенилаланинат;
трет-бутил-И-[2-( 1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-фенилаланинат;
трет-бутил-Т4-[2-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-лейцинат;
трет-бутил-М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]-Ь-аланинат;
циклопентил-М-[2-( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-2-метилаланинат;
циклопентил-О-трет-бутил-Г4-[2-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Е-серинат;
циклопентил-14-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-валинат;
циклопентил-Т4-[2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серинат, циклопентил-(28)-циклогексил {[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]амино}этаноат;
трет-бутил-(28)-циклогексил {[2-(1-( [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]амино}этаноат;
трет-бутил-(28)- {[2-( 1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]амино}(фенил)этаноат;
- 19 021237 циклопентил-(28)-{ [2-( 1 - [ [2,4-дигид рокси-5-(пропан-2ил)фенил[карбонил}пиперидин-4-ил)этил]амино}(фенил)этаноат;
трет-бутил-М-[2-( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серинат;
трет-бутил-0-трет-бутил-М-[2-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил[пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серинат;
циклопентил-Т4-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил [-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцинат;
циклопентил-М-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-2-метилаланинаг, трет-бутил-М-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-( пропан-2-ил)фенил[карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил[-Ь-аланинат;
этил-Ν- [(2- {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2-ил)фенил]карбонил} -2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)метил]-Ь-аланинат;
пропан-2-ил-№[(2-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} -2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-аланинат;
циклопентил-М-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-аланинат;
циклопентил-1 - {[(2-[ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} -2,3 дигид ро-1Н-изоиндол-5-щ1)метил]амино}циклопентанкарбоксилат;
циклопентил-Ν-[2-(2- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил [-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцинат;
трет-бутил-П-[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцинат;
циклопентил-1 -{[2-(2- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} -2,3 дигидр о-1Н-изоиндол-5-ил)этил]амино}циклопентанкарбоксилат;
циклопентил-Н-[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцинат;
циклопентил-1-[[3-(2-[[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил[карбонил [-2,3дигидро- 1 Н-изоиндол-5-нл)пропил [амино} цикпопентан карбоксилат;
циклопентил-N-(3 - [ [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} (метил)амино] метил} бенз ил)-Ь-лейцинат;
циклопентил-М-(3-[[[[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2(м)фенил [карбонил} (метил )амино[мети л} бензил )-2-метилаланинат;
- 20 021237 циклопентил-1-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино]циклопентанкарбоксилат;
циклопентил-(28)-[(3-{ [{[2,4-дигидрокеи-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амипо](фенил)этаноат, циклопентид-М-(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил )фе нил] карбонил} (метил)амино] метил} бензил)-Ь-лейцинат;
циклопентил-(28)-[(4-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ип)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат;
циклопентил-Ы-(4-{ [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)-2-метилаланинат;
циклопентил-14-[2-(4-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}фенил)этил]-2-метилаланинат;
циклопентил-Ν-ί [(2К)-1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ь-лейцинат, циклопентил-Г4-{ [(28)-1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ип)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ь-лейцинат;
циклопентил-Щ 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(гтропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил)-О-лейцинат;
Ν-(4-{ [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} (мети л)амино] метил}бенз и л)-Ь-лей цин;
Ν-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигид ро-1Низоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцин;
Т4-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)метил]-2-метилаланин;
14-[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцин;
Ν-[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигид ро-1Низоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцин;
14-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)метил]-Ь-аланин;
-{[(2-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро- 1Низоиндол-5-ил)метил]амино}циклопентанкарбоновую кислоту;
Ν-(3-{ [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(.четил)амино]метил}бензил)-Ь-лейиин,
- 21 021237 (28)-((4-( [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этановую кислоту,
N-(4- {[ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил)(метил)амино]метил}бензил)-2-метилаланин;
Ν-(3-{ [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил)(метил)амино]метил}бензил)-2-метилаланин;
-((3-( [ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту;
(28)-((3- {[([2,4-дигидрокси-5-( пропан- 2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]мегил)бензил)амино](фенил)этановую кислоту; 1-{[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)пропил]амино} циклопентанкарбонову ю кислоту;
Ν-[2-(4-{ [([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил)фенил)этил]-2-метилаланин,
Ν-[2-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]-Ь-аланин;
1-{[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоивдол-5-ил)этил]амино)циклопентанкарбоновую кислоту;
Ν- {[(28)-1 -([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил }пирролидин-2ил]метил}-Ь-лейцин,
Ν-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил) пиррол идин-3 -ил)-Ьлейцин;
Ν-( 1- ([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ьлейцин;
Г4-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2мет ил аланин,
Ν-(1-{ (2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил) пиперидин-4-ил)-Евалин;
(28)-(( 1 -([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4ил)амино]( фенил )этановую кислоту;
Ν-( 1-( [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил }пиперидин-4-ил)-Ьаланин,
- 22 021237
N-(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь фенилаланин;
Ν-{ 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-3-ил)-Ьлейцин;
Ν-[( 1-{ [2,4-дигвдрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4ил)метил]-Ь-лейцин,
Н-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]-Ь-лейцин;
?4-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ьнорлейцин;
Ν-[( 1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4ил)метил]-Ь-аланин;
Ν-[( 1-{ [2,4-дигцдрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4ил)метил]-Ь-фенилаланин;
Ν-[( 1- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4ил)метил]-Е)-лейцин;
N-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-О лейцин;
З-циклогексил-Ν-ί 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-аланин,
Ν-[2-(1-{ [2,4-дигид рокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил) пиперидин-4ил)этил]-Ь-фенилаланин;
Ν-[(1-{ [2,4-дигид рокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]-Ь-валин;
(2 8)-циклогексил [(1 - {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этановую кислоту;
Т4-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]-2-метил аланин;
О-трет-бутил-Ы-[2-( 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серин;
(28)-циклогексил{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]амино}этановую кислоту;
Ν-[( 1-{ [2,4-Дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил) пиперидин-4ил)метил]-2-метил аланин;
- 23 021237
М-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]-Ь-серин,
О-трет-бутил-1Ч-[(1-{[2.4-дигидрокси-5-{пропан-2ил)фенил]карбони л}пипер ид ин-4-ил) метил ] -Ь-с ери н;
(23)-{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]амино}(фенил)этановую кислоту;
N-[2-0-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидиныил )этил]-Ь-валин;
О-трет-бутил-Ы-(1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-серин;
(28)-циклогексил{ [2-0 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]амино}этановую кислоту;
(28)-{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]амино}(фенил)этановую кислоту,
Ν-0-{ [2,4-дигидрокси-5-(||ропан-2-щ|)фенил]карбоннл}пиперидин-4-ил)-Т,серин;
циклопентила Ν-{3-[0-{[2,4 - дигид рокси-5 -(пропан-2 -ил) фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)амино]пропил}-Ь-лейцинат; и
К-(3-[(1-[[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)амино]пропил) -Ь- лейцин.
Как упоминается выше, соединения, к которым относится настоящее изобретение, представляют собой ингибиторы активности Н8Р90 и, следовательно, находят применение для лечения злокачественной опухоли, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая следующие: хроническая обструктивная болезнь легких, астма, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, диабет, атопический дерматит, реакция трансплантат против хозяина, системная красная волчанка, вирусная инфекция, болезнь Альцгеймера и другие. Например, соединения могут быть использованы в лечении злокачественной опухоли, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включая следующие: хроническая обструктивная болезнь легких, астма, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, атопический дерматит, реакция трансплантат против хозяина, системная красная волчанка, вирусная инфекция и болезнь Альцгеймера. Предпочтительная применимость соединений согласно настоящему изобретению состоит в применении в лечении злокачественной опухоли, в частности рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы или гепатоклеточной карциномы. Другая предпочтительная применимость соединений согласно настоящему изобретению состоит в применении в лечении воспаления.
Следует понимать, что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразия факторов, включая активность специфического используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Оптимальные уровни дозы и частота дозировки будут определяться с помощью клинического исследования, но иллюстративная дозировка будет составлять 0,1-1000 мг в день.
Соединения, к которым относится настоящее изобретение, могут быть получены для введения любым путем, согласующимся с их фармакокинетическими профилями. Перорально вводимые композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме стандартной дозы и могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как связующие средства, например патока, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин; смазывающие вещества для производства таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия. Таб- 24 021237 летки могут быть покрыты согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения с помощью воды или другого приемлемого носителя перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие средства, например сорбитол, патока, метилцеллюлоза, крахмальная патока, желатиновые гидрогенизованные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил парагидроксибензоат или сорбиновая кислота, и при необходимости общепринятые ароматизаторы или красители.
Для местного применения на коже лекарственное средство может быть изготовлено в виде крема, лосьона или мази. Составы в виде крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, являются общепринятыми составами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в таких стандартных учебниках по фармацевтике, как Британская Фармакопея.
Для местного применения с помощью ингаляции лекарственное средство может быть составлено для аэрозольной доставки, например, с помощью управляемых давлением струйных распылителей или ультразвуковых распылителей или предпочтительно с помощью управляемых пропеллентом дозированных аэрозолей или не содержащего пропеллент введения микронизированных порошков, например ингаляционных капсул или других систем доставки в виде сухого порошка. Вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Фриген в случае дозированных аэрозолей), поверхностноактивные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы и наполнители (например, лактоза в случае порошковых ингаляторов), могут присутствовать в таких ингаляционных составах. Для цели ингаляции доступно большое число устройств, с помощью которых аэрозоли с оптимальным размером частиц могут быть созданы и введены с использованием ингаляционной техники, которая подходит пациенту. В дополнение к применению переходных устройств (разделителей, расширителей), контейнеров грушевидной формы (например, №Ъи1а1ог®, Уо1итайс®) и автоматических устройств, испускающих распыленный аэрозоль (Аи1ойа1ег®), для дозированных аэрозолей, в частности, в случае порошковых ингаляторов доступен ряд технических растворов (например, ΌίδΚΙιαΚι®. Ко1аб18к®, ТигЬойа1ег® или ингаляторы, например, как описано в заявке на европейский патент ЕР 0505321).
Для местного применения на глаз лекарственное средство может быть изготовлено в растворе или суспензии в приемлемом стерильном водном или неводном носителе. Также могут быть включены добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или двунатриевая соль ЭДТА; консерванты, включая бактерицидные и фунгицидные средства, такие как фенилацетат или нитрат ртути, бензалкония хлорид или хлоргексидин и загустители, такие как гипромеллоза.
Активный ингредиент может также быть введен парентерально в стерильной среде. В зависимости от носителя и используемой концентрации лекарственное средство может или быть суспендировано, или быть растворено в носителе. Преимущественно такие адъюванты, как локальный анестетик, консервант и буферные средства, могут быть растворены в носителе.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы вместе с рядом известных фармацевтически активных веществ. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы с цитотоксическими средствами, ингибиторами НЭАС (гистоновые деацетилазы), ингибиторами киназы, ингибиторами аминопептидазы и моноклональными антителами (например, таковыми, направленными на рецепторы фактора роста). Предпочтительные цитотоксические средства включают, например, таксаны, препараты платины, антиметаболиты, такие как 5-флуорацил, ингибиторы топоизомеразы и подобное. Лекарственные средства согласно настоящему изобретению, содержащие аминокислотные производные формулы (I), их таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли, Νоксиды, гидраты, пролекарственные средства или сольваты, типично дополнительно содержат цитотоксическое средство, ингибитор НЭАС, ингибитор киназы, ингибитор аминопептидазы и/или моноклональное антитело.
Дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(a) производное фениламида формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат, пролекарственное средство или сольват;
(b) цитотоксическое средство, ингибитор НЭАС, ингибитор киназы, ингибитор аминопептидазы и/или моноклональное антитело и (c) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Также оно относится к продукту, содержащему:
(a) производное фениламида формулы (I), его таутомер или его фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, гидрат, пролекарственное средство или сольват, и (b) цитотоксическое средство, ингибитор НЭАС, ингибитор киназы, ингибитор аминопептидазы и/или моноклональное антитело,
- 25 021237 для раздельного, одновременного или последовательного применения в лечении организма человека или животного.
Способы синтеза
Существует много стратегий синтеза для синтеза соединений формулы (I), к которым относится настоящее изобретение, но все опираются на известные специалисту органической химии химические взаимодействия. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть получены согласно методикам, описанным в стандартной литературе, и которые хорошо известны специалистам настоящей области техники. Типичными литературными источниками являются Абуапсеб ο^даη^с сЬст1к1гу, 4* Еббюп (ХУПсу), 1 МагсЬ, Сοтр^еЬеηк^νе Огдашс Τ^аηкΓο^таι^οη. 2пб Еббюп (ХУПсу), К.С. Ь-агаск, НаηбЬοοк οί Неΐе^οсус1^с СЬеткйу, 2пб Ебкюп (Ре^датοη), А.К. Кайгкку, обзор статей, например, в 8уйЬек1к, Асс. СЬет. Кек., СЬет. Кеу или первичные литературные источники, определенные стандартными литературными он-лайн поисками или из вторичных источников, таких как СЬетка1 АЬк!гас!к или ВеНк1е1п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при помощи числа способов, в общем смысле описанных ниже, и более конкретно в примерах далее. В описанных ниже взаимодействиях может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильные, амино и карбоксигруппы, где они необходимы в конечном веществе, при избегании их нежелательного осаждения при взаимодействиях [см., например, Стеепе, Τ.ν., РгоЮсБпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Ьек1к, ΐο1ιπ ХУПсу апб 8οη5, 1999]. Традиционные защитные группы могут быть использованы в сочетании со стандартной практикой. В некоторых случаях снятие защитных групп может быть конечной стадией в синтезе соединения общей формулы (I), и описанные здесь способы согласно изобретению понимают как распространяющиеся на такое удаление защитных групп.
Схема 1
13 20
Общая схема получения элементов структуры аминокислотного сложного эфира (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу)
Путь 1
Путь 2
Путь 3
Элементы структуры аминокислотного сложного эфира могут быть получены многими способами. На схеме 1 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения. Примеры получения таких промежуточных соединений описаны в международной заявке ХУО 2009/106848, ХУО 2006/117567 и ХУО 2008/040934.
- 26 021237
Схема 2
13 20
Общая схема получения ингибиторов Н8Р90 на основе изоиндолина (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу,
X представляет собой подходящий галоген)
Путь 1
- 27 021237
Ингибиторы Н8Р90 на основе изоиндолина могут быть получены многими способами. На схеме 2 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения.
- 28 021237
Схема 3
13 20
Общая схема получения ингибиторов Н8Р90 на основе пиперидина (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу)
Ингибиторы Н8Р90 на основе пиперидина могут быть получены многими способами. На схемах 3, 4 и 5 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения.
- 29 021237
Схема 4
13 20
Общая схема получения ингибиторов Н8Р90 на основе пиперидинметила (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу)
Путь 1
Путь 2
Путь 3
- 30 021237
Схема 5
13 20
Общая схема получения ингибиторов Н8Р90 на основе пиперидинэтила (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу)
- 31 021237
Схема 6
13 20
Общая схема получения ингибиторов Н8Р90 на основе пирролидина (К , К и К таковы, как определено здесь, Р представляет собой подходящую защитную группу)
Ингибиторы Н8Р90 на основе пирролидина могут быть получены многими способами. На схеме 6 показаны основные пути, используемые для их получения с целью для этой заявки. Специалисту настоящей области техники будет очевидно, что существуют другие методики, при помощи которых также можно получать эти промежуточные соединения.
При помощи следующих примеров показаны способы получения и свойства некоторых конкретных соединений согласно настоящему изобретению. Использовали следующие аббревиатуры:
- 32 021237
ΑΓΝ = ацетонитрил Вое = трет-бутоксикарбонил СО2 = диоксид углерода ОСЕ = дихлорэтан ОСМ = дихлорметан
Реагент Десса-Мартина = 1,1,1-триацегокси-1,1-дигидро-1,2-бенздиоксол-3(1Н)он
ΟΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин ОМАР = 4-диметиламинопиридин ОМР = диметилформамид ОМР = реагент Десса-Мартина ОМЗО = диметилсульфоксид
ЕОС1 = М-(3-диметиламинопропил)-М'-этилкарбодиимида гидрохлорид Ει2Ο = диэтиловый эфир ЕЮАс = этилацетат ЕЮН = этанол
Εΐ3Ν или ТЕА = триэтиламин
ЕЬЗ = рассеивание света при испарении г = грамм
НАТО = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)--1,1,3,3-теграмегилурония гексафторфосфат
НС1 = гидрохлоридная кислота ΗΟΒι = 1-гидроксибензотриазол
ЬС/М8 = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ΠΑΙΗ4 = алюмогидрид лития
ЬЮН = гидроксид лития
МеОН = метанол
М§504 = сульфат магния мг = миллиграмм моль = моли
- 33 021237 ммоль - миллимоль(и) мл = миллилитр N2 = азот
ИагСОз = карбонат натрия ИаНСОз = гидрокарбонат натрия Иаг8О4 = сульфат натрия ΝβΗ = гидрид натрия ΝβΟΗ = гидроксид натрия ΝΗ3 = аммиак
ΝΈΤΟΙ = хлорид аммония
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
Рб/С = палладий на углероде
к. т. = комнатная температура нас. = насыщенный водный раствор
5ТАВ = триацетоксиборгидрид натрия
ТВАР = тетрабутиламмония фторид
ТРА = трифторуксусная кислота
ТНР = тетрагидрофуран
ТЬС = тонкослойная хроматография
Коммерчески доступные реагенты и растворители (марки НРЬС) использовали без дополнительной очистки. Растворители удаляли с применением роторного испарителя ВисЫ или сублимационной сушилки νίτΤίδ ВепсШор 8ЬС. Микроволновое облучение проводили с применением микроволнового синтезатора Вю1аде ЕйЩЦог1™ Εφίιΐ. Очистку соединений при помощи колонки для флэш-хроматографии выполняли с применением силикагеля, размер частиц 40-63 мкм (230-400 меш), полученные из ИиотосЬеш. Очистку соединений при помощи препаративной ВЭЖХ выполняли на системах Сбкоп с применением колонок преп. Ьипа С18 с обращенной фазой Ах1а™ (10 мкм, 100x21,2 мм), градиент 0-100% В (А=вода + 0,05% ТРА, В=ацетонитрил) в течение 10 мин, поток = 25 мл/мин, УФ-детектирование при 254 нм.
1Н ЯМР спектр записывали на спектрометре АV Вгикег с 300 МГц АV в дейтерированных растворителях. Химические сдвиги δ) представлены в частях на миллион. Анализ тонкослойной хроматографии (ТЬС) выполняли на планшетах К1е§е1де1 60 Р254 (Мегск) и наглядно представлены с применением УФизлучения.
Аналитическую ВЭЖХ/МС выполняли на системе Адбеп! НР1100 ЬС с применением колонок Ьипа С18 с обращенной фазой (3 мкм, 50x4,6 мм), градиент 5-95% В (А = вода+0,1% муравьиной кислоты, В = ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,25 мин, поток = 2,25 мл/мин. УФ-спектр записывали при 220 и 254 нм с применением детектора 01315В ЭЛЭ. Массовый спектр получали в диапазоне отношения массы к заряду от 150 до 800 на детекторе ЬС/ΜδΌ 8Ь 01956В. Значения объединяли и сообщали с применением программного обеспечения СЬеш§1айоп и СЬеш§1абоп Эа1а Вго\\ъег.
- 34 021237
Промежуточные соединения
Получение 2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)бензойной кислоты (промежуточное соединение А)
Промежуточное соединение А
Стадия 1. Метила 4-(ацетилокси)-2-гидроксибензоат.
В раствор метил-2,4-дигидроксибензоата (100,00 г, 595 ммоль) в толуоле (400 мл) добавляли 4диметиламинопиридин (0,45 г, 4,5 ммоль) и уксусный ангидрид (60 мл, 635 ммоль). Смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Продукт кристаллизовали при стоянии всю ночь и использовали без дополнительной очистки. ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 211 [М+Н]+.
Стадия 2. Метила 5-ацетил-2,4-дигидроксибензоат.
Полученное на стадии твердое вещество 1 разбивали на мелкие кусочки и растворяли в толуоле (500 мл). Раствор охлаждали (ледяная баня), затем медленно через капельную воронку добавляли трифторметансульфоновую кислоту (52 мл, 588 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 2 ч. Добавляли ацетилхлорид (4 мл, 56 ммоль) и раствор перемешивали дополнительно 18 ч. Смесь затем выливали в 3литровую делительную воронку и гасили добавлением раствора ацетата натрия (48,00 г в 400 мл воды). Добавляли этилацетат (1000 мл) и органический слой промывали водой (2 раза по 400 мл). Органическую фракцию сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали при помощи перекристаллизации (10% изопропанол-гептан, прибл. 1000 мл - горячий раствор декантировали из сосуда для перекристаллизации для отделения черного масляного остатка) с получением необходимого продукта (67,47 г, 321 ммоль, 54% выход за 2 стадии). Фильтрат может быть концентрирован и перекристаллизован (ЕЮЩ с получением второго выхода продукта. ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 211 [М+Н]+.
Стадия 3. Метила 5-ацетил-2,4-бис(бензилокси)бензоат.
В раствор полученного на стадии 2 продукта (67,47 г, 321 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) добавляли карбонат калия (97,26 г, 703 ммоль) и бензилбромид (77 мл, 643 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество бензилбромида (2 мл, 16,7 ммоль) и смесь перемешивали дополнительно 24 ч. Раствор затем выливали в воду (3000 мл) и реактивную колбу промывали дополнительным количеством воды (1000 мл). Суспензию продукта тщательно перемешивали, продукт собирали фильтрацией, промывали водой (500 мл) и сушили в вакууме. Продукт очищали перекристаллизацией (этанол, прибл. 1100 мл) с получением необходимого продукта (116,50 г, 89% выход). Фильтрат может быть концентрирован и перекристаллизован (ЬЮК прибл. 50 мл) с получением второго выхода продукта (6,60 г, 5% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 391,25 [М+Н]+.
Стадия 4. Метила 2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)бензоат.
К быстроперемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфония бромида (34,00 г, 95,2 ммоль) в сухом ΤΗΡ (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,66 г, 77,2 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Продукт стадии 3 добавляли через воронку (25,01 г, 64,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем гасили путем добавления метанола (20 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали перекристаллизацией (метанол, приблизительно 400 мл) с получением необходимого продукта (17,63 г, 71% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 389,25 [М+Н]+.
Стадия 5. 2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)бензойная кислота (промежуточное соединение А).
К полученному на стадии 4 продукту (38,33 г, 98,7 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли гидроксид калия (12,70 г, 226 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной
- 35 021237 температуры и выливали в 2М НС1 (2000 мл) и разбавляли дополнительным количеством воды (1000 мл). После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 мин продукт собирали фильтрацией и очищали при помощи перекристаллизации (этанол) с получением необходимого продукта (29,53 г, 80% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, 66-ИМ8О) 12,32 (1Н, Ьг 5), 7,60 (1Н, 5), 7,52 (2Н, б, 1=7,0 Гц), 7,27-7,49 (8Н, т), 6,94 (1Н, 5), 5,22 (4Н, б, 1=10,2 Гц), 5,06 (2Н, б, 1=7,2 Гц), 2,03 (3Н, 5). ЬС/М8: отношение массы к заряду 375,25 [М+Н]+.
Стадия 1. трет-Бутила 4-{[1-(циклопентилокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил]амино}пиперидин-1карбоксилат.
В раствор Ν-Вос-пиперидинона (2,00 г, 10,0 ммоль) в дихлорэтане (25 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира α,α-диметилглицина (3,97 г, 11,6 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (4,248 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем выливали в этилацетат (300 мл). Органический слой промывали водой (3 раза по 100 мл), сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением необходимого продукта (3,556 г, 84% выход), который использовали далее без дополнительной очистки. ЬС/М8: отношение массы к заряду 355,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила 2-метил-И-пиперидин-4-илаланината дигидрохлорид (промежуточное соединение В1).
К полученному на стадии 1 продукту (3,540 г, 10,0 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли НС1 (20 мл, 4М раствор в диоксане, 80 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (3,270 г, 100% выход, соль дигидрохлорида), который использовали без дополнительной очистки. ЬС/М8: отношение массы к заряду 255,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, что и промежуточное соединение В1.
Промежуточное соединение В2. Циклопентила ^пиперидин-4-ил-Ь-лейцината дигидрохлорид.
Промежуточное соединение В3. Циклопентила ^пиперидин-4-ил-Ь-норлейцината дигидрохлорид.
Промежуточное соединение В4. Циклопентила ^пиперидин-4-ил-Ь-фенилаланината дигидрохлорид.
- 36 021237
Промежуточное соединение В5. Циклопентила Апиперидин-4-ил-Б-аланината дигидрохлорид.
Промежуточное соединение В6. Циклопентила (28)-фенил(пиперидин-4-иламино)этаноата дигидрохлорид.
Промежуточное соединение В7. Циклопентила Апиперидин-4-ил-Б-валината дигидрохлорид.
Промежуточное соединение В8. трет-Бутила Апиперидин-4-ил-Б-лейцинат.
Получение промежуточного соединения В9. трет-Бутила ^пиперидин-4-ил-Ь-аланината (способ 2).
Стадия 1. Бензила 4-{[(28)-1-трет-бутокси-1-оксопропан-2-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат.
В раствор АС^-4-пиперидинона (3,497 г, 15,0 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли гидрохлорид трет-бутилового сложного эфира Ь-аланина (2,731 г, 15,03 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (6,47 г, 30,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем гасили добавлением насыщенного хлорида аммония (100 мл). Смесь выливали в этилацетат (500 мл), промывали водой (2 раза по 100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением необходимого продукта (5,30 г, 97% выход). БС/М8: отношение массы к заряду 325,25 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутила Апиперидин-4-ил-Б-аланинат (промежуточное соединение В9).
- 37 021237
В раствор продукта из стадии 1 (5,304 г, 14,6 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавляли палладий на углероде (1,77 г, 10%, 1,67 ммоль, 11 мол.%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом, затем перемешивали в течение 3 ч. Колбу продували азотом, добавляли Целит и смесь фильтровали через прокладку Целита с получением необходимого продукта (3,044 г, 72% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 229,25 [М+Н]+.
Получение промежуточного соединения В10. Циклопентила Ν-пиперидин-З-ил-Ь-лейцината дигид-
Стадия 1. Циклопентила ^[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил]-Ь-лейцинат.
В раствор трет-бутилового сложного эфира 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,458 г, 2,3 ммоль) в дихлорэтане (18 мл) добавляли толуолсульфоновую кислую соль циклопентилового сложного эфира (§)-2-амино-4-метилпентановой кислоты (0,496 г, 2,53 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,975 г, 4,6 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Необходимый продукт экстрагировали в этилацетат (3 раза по 15 мл). Органические слои объединяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали с получением необходимого продукта (0,840 г, 95% выход), который использовали без дополнительной очистки. ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 383 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^пиперидин-3-ил-Ь-лейцината дигидрохлорид.
В раствор трет-бутилового сложного эфира 3-((§)-1-циклопентилоксикарбонил-3-метилбутиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,840 г, 2,20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4М хлорид водорода в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем концентрировали с получением продукта (184 мг, 24% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 283 [М+Н]+.
Получение промежуточного соединения В11. Циклопентила №пирролидин-3-ил-Ь-лейцината.
Стадия 1. Циклопентила ^(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил]-Ь-лейцинат.
В раствор №трет-бутоксикарбонил-3-пирролидинона (0,382 г, 4,76 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (1,96 г, 5,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,65 г, 12,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в этилацетат (150 мл), гасили раствором насыщенного хлорида аммония (50 мл) и промывали раствором насыщенного гидрокарбоната натрия (3 раза по 30 мл). Органические экстракты сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (7:3 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта. ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 369,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^пирролидин-3-ил-Ь-лейцинат.
В раствор продукта стадии 1 в дихлорметане (5 мл) добавляли НС1 (2 раза по 10 мл, 4М раствор в диоксане, 80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и продукт собирали фильтрацией. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (50 мл), затем сушили в вакууме с получением необходимого продукта (0,855 г, 53% выход за два этапа). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 269,25 [М+Н]+.
Получение 1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-карбальдегида
- 38 021237
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1 -ен-2-ил)фенил] [4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил]метанон.
В раствор промежуточного соединения А (2,156 г, 5,76 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 4пиперидинметанол (1,186 г, 10,3 ммоль), триэтиламин (5 мл, 35 ммоль) и ЕЭС1 (3,39 г, 17,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, выливали в этилацетат (250 мл) и промывали 1М НС1 (200 мл). Органический экстракт сушили (М§§04), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией с получением необходимого продукта (1,456 г, 54% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 472,25 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-{ [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-карбальдегид (промежуточное соединение С).
В раствор продукта стадии 1 (0,250 г, 0,53 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 4А молекулярные сита (1,68 г), ^метилморфолин^-оксид (0,323 г, 2,75 ммоль) и тетрапропиламмония перрутенат (0,011 г, 0,031 ммоль, 6 мол.%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем фильтровали через прокладку силикагеля (35 мм поперек х 50 мм глубиной), промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (0,194 г, 78% получение), который использовали без дополнительной очистки.
Получение (1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)ацетальдегида (промежуточное соединение Ό).
Промежуточное соединение О
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил][4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1ил]метанон.
В 4-пиперидинэтанол (1,026 г, 7,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли промежуточное соединение А (1,84 г, 4,92 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2 мл, 11,5 ммоль) и ЕЭС1 (3,87 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 7 ч, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали с этилацетатом с получением необходимого продукта (1,808 г, 76% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 486,25 [М+Н]+.
Стадия 2. (1-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)ацетальдегид (промежуточное соединение Ό).
В раствор продукта стадии 1 (0,245 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли реагент ДессаМартина (0,275 г, 0,64 ммоль). Через 2 ч добавляли вторую часть реагента Десса-Мартина (0,105 г, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали дополнительно 30 мин. Реакцию гасили добавлением 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия:тиосульфата натрия (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин смесь выливали в этилацетат (100 мл) и промывали водой (3 раза по 20 мл). Органический экстракт сушили и концентрировали и переносили далее без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения Е. 2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбальдегида.
- 39 021237
Стадия 1. 2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)-^^ди(проп-2-ин-1-ил)бензамид.
В раствор Ν,Ν-дипропаргиламина гидрохлорида (3,36 г, 25,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (10 мл, 57 ммоль), промежуточное соединение А (3,48 г, 10,1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,245 г, 2 ммоль) и ΕΌί'.Ί (5,69 г, 29,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 100 ч, затем выливали в диэтиловый эфир (400 мл) и промывали 1М раствором НС1 (4 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (М§§04), фильтровали через прокладку Целита (промывали эфиром), затем концентрировали под вакуумом с получением необходимого продукта (3,208 г, 71% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 450 [М+Н]+.
Стадия 2. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил][5-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил]метанон.
В раствор продукта стадии 1 (3,208 г, 7,13 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли пропаргиловый спирт (1 мл, 17,2 ммоль). Раствор нагревали до 65°С, затем двумя частями в течение 5 мин добавляли КЬС1(РРЬ3)3 (0,033 г, 0,020 г, 0,06 ммоль). Смесь нагревали в течение 2 ч и смесь продукта концентрировали на силикагеле. Очисткой при помощи колоночной флэш-хроматографии (δί02, 7:3 этилацетат:гептан) получали необходимый продукт (2,483 г, 69% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 506,25 [М+Н]+.
Стадия 3. 2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5карбальдегид (промежуточное соединение Е).
В раствор продукта стадии 2 (0,915 г, 1,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли диоксид марганца (4,310 г, 50 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта, который использовали без дополнительной очистки (0,805 г, 89% выход).
Получение промежуточного соединения Р. (2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил} -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)ацетальдегида.
Промежуточное соединение Р
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил][5-(2-гидроксиэтил)-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил]метанон.
В раствор 2,4-бис-бензилокси-5-изопропенил-Ы^-дипроп-2-инилбензамида (0,940 г, 2,1 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 3-бутин-1-ол (0,30 мл, 4,0 ммоль) и КЕС1(РРЬ3)3 (0,162 г, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем, элюировали с 7:3 этилацетатом:гептаном с получением необходимого продукта (0,444 г, 38% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 520,25 [М+Н]+.
- 40 021237
Стадия 2. (2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил)ацетальдегид (промежуточное соединение Р).
В раствор продукта стадии 1 (0,169 г, 0,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли реагент ДессаМартина (0,295 г, 0,69 ммоль). Раствор перемешивали в течение 90 мин, затем гасили путем добавления 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия насыщенного тиосульфата натрия (20 мл). Через 2 мин смесь выливали в дихлорметан (100 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением необходимого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения О. 3-(2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил][5-(3-гидроксипропил)-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил]метанон.
В раствор 2,4-бис-бензилокси-5-изопропенил-Ы^-дипроп-2-инилбензамида (0,545 г, 1,21 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 4-пентин-1-ол (0,30 мл, 3,2 ммоль) и КЬС1(РРЬ3)3 (0,161 г, 0,17 ммоль). Растворитель удаляли в вакууме и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Добавляли дополнительное количество 4-пентин-1-ола (2,5 мл, 26 ммоль) и добавляли КЬС1(РРЬ3)3 (0,155 г, 0,17 ммоль), смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь загружали в колонку с силикагелем и элюировали с 7:3 этилацетатом:гептаном с получением необходимого продукта (0,254 г, 39% выход). БС/М8: отношение массы к заряду 534,25 [М+Н]+.
Стадия 2. 3-(2-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропаналь (промежуточное соединение О).
В раствор продукта стадии 1 (0,160 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли реагент ДессаМартина (0,290 г, 0,68 ммоль). Раствор перемешивали в течение 90 мин, затем гасили путем добавления 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия насыщенного тиосульфата натрия (20 мл). Через 2 мин смесь выливали в дихлорметан (100 мл) и продукт экстрагировали с дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением необходимого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения Н. 2,4-бис(Бензилокси)-Ы-(3-формилбензил)-Н-метил-5(проп-1 -ен-2-ил)бензамида.
К 3-(бромметил)бензальдегиду (0,734 г, 3,69 ммоль) добавляли метиламин (8М в метаноле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали под вакуумом. Полученный осадок растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5 мл, 28,6 ммоль), промежуточное соединение А (1,29 г, 3,45 ммоль) и НАТИ (3,17 г, 8,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем загружали непосредственно в колонку силикагеля и элюировали с гептаном:этилацетатом с получением необходимого продукта (0,128 г, 14% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 506,25 [М+Н]+.
Получение промежуточного соединения I. 2,4-бис(Бензилокси)-Ы-(4-формилбензил)-Н-метил-5(проп-1-ен-2-ил)бензамида.
- 41 021237
Стадия 1. 4-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}бензойная кислота.
В раствор 4-аминометилбензойной кислоты (19,22 г, 126 ммоль) в ΤΗΡ (200 мл) добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (42,72 г, 195,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем выливали в этилацетат (250 мл). Водный слой промывали этилацетатом (250 мл), затем подкисляли 2М раствором Η0. Осадок собирали фильтрацией и сушили под высоким вакуумом с получением необходимого продукта (24,6 г, 78% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 274 |Μ+Να|'.
Стадия 2. {4-[(Метиламино)метил]фенил}метанол.
В охлажденную (ледяная баня) суспензию алюмогидрида лития (5,03 г, 132 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли раствор продукта стадии 1 (5,34 г, 21 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры, затем нагревали с обратным холодильником в течение 96 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и избыток алюмогидрида лития гасили осторожным добавлением этилацетата (20 мл в течение 15 мин), а затем медленным добавлением 2М Η0 (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 раза по 100 мл).
Водный слой затем превращали в основный путем добавления гидроксида натрия и добавляли дитрет-бутилдикарбонат (9,0 г, 27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем продукт экстрагировали этилацетатом (3 раза по 250 мл), объединенные органические экстракты сушили ^^О4) и концентрировали.
К полученному остатку (1,278 г, 16% выход) добавляли Η0 (10 мл, 4М раствор в диоксане). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл) и сушили с получением необходимого продукта (0,890 г, 23% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 152 [М+Н]+.
Стадия 3. 2,4-бис(Бензилокси)-М-[4-(гидроксиметил)бензил]-Л-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)бензамид.
К суспензии продукта стадии 2 (0,890 г, 4,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли промежуточное соединение А (1,278 г, 3,42 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (7 мл, 40 ммоль) и ЕЭС1 (3,05 г, 15,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем выливали в этилацетат и промывали 0,5М Η0 (2 раза по 50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую фракцию сушили ^^ОД концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ЫО2, 1:1 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,646 г, 37% выхода). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 508,25 [М+Н]+.
Стадия 4. 2,4-бис(Бензилокси)-Л-(4-формилбензил)-М-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)бензамид (промежуточное соединение I).
В раствор продукта стадии 3 (630 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли диоксид марганца (4,60 г, 52,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали через Целит и концентрировали с получением необходимого продукта (0,506 г, 81% выход), который использовали без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения I. 1-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-она.
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон.
- 42 021237
В раствор промежуточного соединения А (2,313 г, 6,2 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли 4гидроксипиперидин (1,11 г, 10,97 ммоль), О1РЕА (3 мл) и БОС (2,62 г, 13,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, затем очищали непосредственно сухой флэшхроматографией (этилацетат) с получением необходимого продукта (1,764 г, 62% выход). БС/М§: отношение массы к заряду 458,25 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-{[2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-он (промежуточное соединение 1).
В раствор продукта стадии 1 (0,850 г, 1,85 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (1,42 г, 3,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения израсходования исходного вещества. Реакцию гасили добавлением 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия:тиосульфата натрия (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл, 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением необходимого продукта, который использовали без дополнительной очистки (содержащий некоторое избыточное количество окислителя). БС/М§: отношение массы к заряду 456 [М+Н]+.
Примеры
Получение согласно примеру 1. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Б-лейцината.
Стадия 1. Циклопентила ^(1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Б-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения А (0,883 г, 2,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (2 мл, 14,3 ммоль), промежуточное соединение В2 (1,043 г, 2,9 ммоль), 4диметиламинопиридин (0,094 г, 0,77 ммоль) и ЕЭС1 (1,47 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливали в этилацетат (150 мл). Органический экстракт промывали водой (3 раза по 50 мл), сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (§Ю2, 7:3 Е1ОАс:гептан) с получением необходимого продукта (0,908 г, 60% выход). БС’/М§: отношение массы к заряду 639,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)Б-лейцинат (пример 1).
В раствор продукта стадии 1 (0,908 г, 1,92 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли палладий на углероде (0,857 г, 10%, 0,8 ммоль, 56%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем продували азотом. Добавляли Целит и смесь фильтровали через Целит, промывали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Фильтрат затем концентрировали с получением необходимого продукта (0,596 г, 91% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, б6ЮМ§О) 9,46 (1Н, 5), 9,41 (1Н, 5), 6,79 (1Н, 5), 6,32 (1Н, 5), 5,09 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 3,69-3,93 (2Н, т), 3,17-3,29 (1Н, т), 3,05 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 2,91 (2Н, ф 1=10,5 Гц), 2,45-2,63 (1Н, т), 1,50-1,97 (12Н, т), 1,33 (2Н, 1, 1=7,0 Гц), 1,14-1,26 (1Н, т), 1,09 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,87 (3Н, б, 1=6,7 Гц), 0,84 (3Н, б, 1=6,6 Гц). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 461,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 1.
Пример 2. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)2-метилаланинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В1.
Ή ЯМР (300 МГц, 66-ОМ8О) 9,47 (1Н, 5), 9,42 (1Н, 5), 6,79 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,04 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 3,75-3,95 (2Н, т), 3,05 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 2,86 (2Н, 1, 1=12,2 Гц), 2,54-2,61 (1Н, оЬ5 т), 1,47-1,98 (12Н, т), 1,17 (6Н, 5), 1,09 (6Н, б, 1=6,8 Гц). БС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 433,25 [М+Н]+.
Пример 3. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)Б-валинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В7.
Ή ЯМР (СПС13) 10,01 (1Н, Ьг 5), 7,07 (1Н, 5), 6,40 (1Н, 5), 5,26 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 4,29-4,03 (2Н, т), 3,32-3,01 (4Н, т, 1Н, Ьг 5), 2,72 (1Н, Ьг 5), 2,01-1,35 (15Н, т), 1,22 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,96 (6Н, т). БС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 477 [М+Н]+.
Пример 4. Циклопентила (2§)-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)амино](фенил)этаноат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В6.
- 43 021237
Ή ЯМР (СИС13) 7,51-7,29 (5Н, т), 7,02 (1Н, к), 6,37 (1Н, к), 5,20 (1Н, т), 4,52 (1Н, к), 4,32-4,04 (2Н, т), 3,13-2,95 (2Н, т), 2,87-2,61 (1Н, т), 2,16-1,38 (12Н, т), 1,17 (6Н, б, 1=6,8 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 481 [М+Н]+.
Пример 5. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В5.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 9,45 (1Н, к), 9,41 (1Н, к), 6,80 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 5,76 (1Н, к), 5,09 (1Н, т), 4,09 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 3,84 (2Н, Ьг к), 3,05 (1Н, т), 2,89 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 2,66-2,55 (1Н, т), 1,671,50 (12Н, т), 1,21-1,16 (3Н, б, 1=7,2 Гц), 1,10 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 419 [М+Н]+.
Пример 6. трет-Бутила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ьлейцинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В8.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,84 (1Н, к), 6,21 (1Н, к), 3,92-4,09 (2Н, т), 3,25 (1Н, ο^ т), 3,06 (1Н, кер, 1=6,9 Гц), 3,00-3,04 (2Н, т), 2,54-2,67 (1Н, т), 1,48-1,90 (4Н, т), 1,39 (9Н, к), 1,11-1,45 (3Н, т), 1,07 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,85 (3Н, б, 1=6,6 Гц), 0,82 (3Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 449,25 [М+Н]+.
Пример 7. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-3-ил)Ь-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В10.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МсОЭ) 7,0 (1Н, к), 6,37 (1Н, к), 5,36 (1Н, Ьг к), 4,42 (1Н, Ьг к), 4,10 (2Н, Ьг к), 3,27-2,84 (3Н, т), 2,36-1,57 (16Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 1,06-0,96 (6Н, т). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 461 [М+Н]+.
Пример 8. трет-Бутила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ьаланинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В9.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ИМ8О) 9,46 (1Н, к), 9,41 (1Н, к), 6,80 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 4,01-4,13 (1Н, т), 3,73-3,95 (2Н, т), 3,21-3,25 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 3,00-3,12 (1Н, т), 2,80-2,97 (2Н, т), 2,55-2,69 (1Н, т), 1,561,79 (2Н, т), 1,41 (9Н, к), 1,22 (3Н, б, 1=7,2 Гц), 1,12-1,22 (2Н, т), 1,11 (6Н, !, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 407,25 [М+Н]+.
Пример 9. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В4.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 7,35-7,12 (5Н, т), 6,95 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 5,12-5,02 (1Н, т), 4,04 (1Н, Ьг к), 3,66 (1Н, бб, 1=6,0, 8,7 Гц), 3,18 (1Н, б!, 1=6,9, 13,8 Гц), 3,08-2,91 (2Н, т), 2,90-2,78 (1Н, т), 2,73 (1Н, 1=9,9 Гц), 1,96-1,22 (14Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду
495 [М+Н]+.
Пример 10. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-норлейцинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В3.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 7,01 (1Н, б, 1=3,8 Гц), 6,37 (1Н, б, 1=1,3 Гц), 5,36 (2Н, Ьг к), 4,81 (2Н, к), 4,46 (1Н, Ьг к), 4,17 (2Н, Ьг к), 3,16 (6Н, т), 2,35 (2Н, т), 2,17-1,54 (8Н, т), 1,42 (3Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 1,03-0,87 (3Н, т). ЬС/М8: чистота 96%, отношение массы к заряду 461 [М+Н]+.
Пример 11. трет-Бутила О-трет-бутил-^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-серинат.
Стадия 1. В раствор промежуточного соединения I (0,150 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли трет-бутиловый сложный эфир (8)-2-амино-3-трет-бутоксипропионовой кислоты (0,069 г, 0,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,127 г, 0,6 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный раствор гидробикарбоната натрия (10 мл) и необходимый
- 44 021237 продукт экстрагировали в этилацетат (3 раза по 10 мл). Органические слои объединяли, сушили (М§8О4) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8ί02, градиентное элюирование из 100% гептана-100% этилацетата) с получением продукта в виде прозрачного масла (0,090 г, 45% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, а3-МеОО) 7,43-7,29 (12Н, т), 7,07 (1Н, а, 1=20 Гц), 6,77 (1Н, ά, 1=5,3 Гц), 5,255,08 (5Н, т), 5,04 (2Н, ά, 1=5,5 Гц), 4,51 (1Н, ά, 1=13,8 Гц); 3,58 (5Н, т), 3,11-2,63 (4Н, т), 1,96-1,57 (9Н, т), 1,31 (2Н, т), 1,16 (9Н, 8). ЬС/М8: чистота 100%; отношение массы к заряду 669 [М+Н]+.
Стадия 2. Проводили гидрирование полученного продукта с получением соединения согласно примеру 11, как описано согласно примеру 1.
1Н ЯМР (300 МГц, 03-МеОО) 6,98 (1Н, 8), 6,35 (1Н, 8), 4,34 (3Н, т), 4,02-3,76 (2Н, т), 3,55-3,38 (1Н, т), 3,26-3,11 (1Н, т), 3,09-2,90 (2Н, т), 2,27-2,10 (2Н, т), 1,81-1,60 (2Н, т), 1,56 (9Н, 8), 1,26 (9Н, 8), 1,19 (6Н, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 479 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 11.
Пример 12. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Э-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения 1 и тозилата циклопентилового сложного эфира Όлейцина.
1Н ЯМР (300 МГц, а3-МеОО) 6,95 (1Н, 8), 6,32 (1Н, 8), 5,22 (1Н, 1, 1=5,7 Гц), 4,11 (2Н, ά, 1=11,9 Гц), 3,41 (1Н, 1, 1=7,3 Гц), 3,28-2,93 (3Н, т), 2,77-2,58 (1Н, т), 2,03-1,28 (16Н, т), 1,18 (6Н, ά, 1=7,0 Гц), 0,94 (6Н, άά, 1=6,7, 8,9 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 461 [М+Н]+.
Пример 13. Циклопентила 3-циклогексил-^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения 1 и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьциклогексилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-МеОП) 6,97 (1Н, 8), 6,36 (1Н, 8), 5,37 (1Н, 1, 1=5,6 Гц), 4,31 (2Н, Ьг 8), 4,15 (1Н, т), 3,45 (1Н, т), 3,18 (1Н, ά1, 1=13,8, 6,9 Гц), 3,09-2,86 (2Н, т), 2,13 (2Н, 1, 1=16,1 Гц), 1,93 (3Н, ά, 1=11,5 Гц), 1,87-1,62 (15Н, т), 1,45 (1Н, Ьг 8), 1,39-1,21 (3Н, т), 1,19 (6Н, ά, 1=7,0 Гц), 1,16-0,91 (2Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 501 [М+Н]+.
Пример 14. Циклопентила (28)-циклогексил-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этаноат.
Получали из промежуточного соединения 1 и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-МеОП) 6,98 (1Н, 8), 6,35 (1Н, 8), 5,42-5,27 (1Н, т), 4,32 (2Н, Ьг 8), 4,06 (1Н, ά, 1=3,6 Гц), 3,49-3,37 (1Н, т), 3,18 (1Н, ά1, 1=13,8, 6,9 Гц), 3,08-2,82 (2Н, т), 2,26-1,64 (18Н, т), 1,96 (3Н, Ьг 8), 1,35 (2Н, 1, 1=9,7 Гц), 1,19 (6Н, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 387 [М+Н]+.
Пример 15. трет-Бутила (28)-циклогексил-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этаноат.
Получали из промежуточного соединения 1 и гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-МеОП) 6,98 (1Н, 8), 6,36 (1Н, 8), 4,32 (2Н, Ьг 8), 3,97 (2Н, Ьг 8), 2,26-1,63 (15Н, т), 1,57 (9Н, 8), 1,37 (3Н, 1, 1=10,9 Гц), 1,19 (6Н, ά, 1=6,8 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 475 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 16 трет-бутила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения 1 и гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира Ьфенилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-МеОП) 7,34-7,17 (5Н, т), 6,95 (1Н, 8), 6,32 (1Н, 8), 4,06 (2Н, Ьг 8), 3,58 (1Н, άά, 1=8.5, 6,2 Гц), 3,18 (6Н, т), 2,88-2,66 (2Н, т), 1,96-1,73 (2Н, т), 1,32 (9Н, 8), 1,18 (6Н, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 99%, отношение массы к заряду 483 [М+Н]+.
Пример 17. Циклопентила О-трет-бутил^-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения 1 и циклопентилового сложного эфира Ь-О-третбутилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, с16-1)\18О) 9,45 (1Н, 8), 9,40 (1Н, 8), 6,80 (1Н, 8), 6,33 (1Н, 8), 5,10 (1Н, 1, 1=5,6 Гц), 3,75-3,94 (2Н, т), 3,30-3,51 (3Н, т), 3,06 (1Н, 8ер, 1=7,0 Гц), 2,80-2,99 (2Н, т), 2,57-2,67 (1Н, т), 1,441,98 (12Н, т), 1,10 (6Н, ά, 1=9,1 Гц), 1,08 (9Н, 8). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 491 [М+Н]+.
Пример 18. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения 1 и циклопентилового сложного эфира Ь-О-бензилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-МеОП) 6,98 (1Н, 8), 6,35 (1Н, 8), 5,42-5,29 (1Н, т), 4,34 (1Н, Ьг 8), 4,29 (2Н, 1, 1=3,3 Гц), 4,08-4,01 (2Н, т), 3,61-3,46 (1Н, т), 3,18 (1Н, ά1, 1=6,8, 13,8 Гц), 3,01 (2Н, 1, 1=13,0 Гц), 2,18
- 45 021237 (2Н, Ьг 5), 2,04-1,93 (2Н, т), 1,93-1,60 (8Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/Μδ: чистота 100%, отношение массы к заряду 435 [М+Н]+.
Пример 19. трет-Бутила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)Ό-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения I и гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира Όлейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, 63-Μ6ΟΌ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,19-3,96 (2Н, т), 3,27-2,91 (4Н, т), 2,79-2,64 (1Н, т), 1,99-1,66 (4Н, т), 1,50 (8Н, 5), 1,46-1,21 (5Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,95 (6Н, бб, 1=6,6, 9,6 Гц). ЬС/Μδ: чистота 95%, отношение массы к заряду 449 [М+Н]+.
Пример 20. Циклопентила ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3ил)-Ь-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения А и промежуточного соединения В11.
Ή ЯМР (300 МГц, 66-ΌΜδΟ) 10,74 (0,5Н, 5), 10,63 (0,5Н, 5), 9,70 (1Н, 5), 7,05 (1Н, 5), 6,31 (1Н, 5), 4,96-5,14 (1Н, т), 2,97-3,66 (8Н, т), 2,05-2,35 (1Н, т), 1,27-1,98 (11Н, т), 1,12 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,12 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 0,85 (6Н, ΐ, 1=6,7 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 447,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 21 циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ь-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила ^[(1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил] -Ь-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения С (0,194 г, 0,41 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (0,240 г, 0,61 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (0,240 г, 1,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (20 мл). Смесь выливали в этилацетат (200 мл) и промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (2 раза по 25 мл). Органическую фракцию сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и затем очищали колоночной флэш-хроматографией (δίΟ2, 7:3 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,211 г, 79% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 653,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]-Ь-лейцинат (пример 21).
В раствор продукта стадии 2 (0,211 г, 0,32 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на углероде (0,194 г, 10%, 0,18 ммоль, 57%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом, затем перемешивали в течение 90 мин. Колбу продували азотом, добавляли Целит, затем смесь фильтровали через прокладку Целита, промывали дополнительным количеством этилацетата (100 мл, 50 мл). Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,151 мг, 99% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,26 (1Н, 5), 9,41 (1Н, 5), 6,80 (1Н, 5), 6,32 (1Н, 5), 5,09 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 3,85-4,05 (2Н, т), 3,00-3,10 (2Н, т), 2,77 (2Н, ΐ, 6=12,0 Гц), 2,38 (1Н, бб, 1=6,9, 11,4 Гц), 2,23 (1Н, бб, 1=6,6, 11,4 Гц), 1,50-1,91 (12Н, т), 1,32 (2Н, ΐ, 1=6,9 Гц), 1,09 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,98-1,04 (3Н, т), 0,86 (3Н, б, 1=6,6 Гц), 0,83 (3Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 475,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 21.
Пример 22. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-\1еС)|)) 6,92 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,21 (1Н, т), 4,12 (2Н, т), 3,31 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,6 Гц), 2,46 (2Н, т), 1,75 (12Н, т), 1,28 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,19 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 95%, отношение массы к заряду 433 [М+Н]+.
Пример 23. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьфенилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-\1еС)|)) 7,24 (5Н, т), 6,95 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,06 (1Н, т), 4,15 (2Н, т), 3,46 (1Н, ΐ, 1=6,3 Гц), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,96 (4Н, т), 2,45 (2Н, т), 1,70 (13Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 509 [М+Н]+.
Пример 24. трет-Бутила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4- 46 021237 ил)метил] -Ь-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ь-лейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,18 (2Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,15 (2Н, т), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,3 Гц), 2,44 (2Н, т), 1,75 (4Н, т), 1,49 (9Н, 5), 1,30 (3Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,6 Гц), 0,94 (6Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 463 [М+Н]+.
Пример 25. трет-Бутила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ь-фенилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,26 (5Н, т), 6,95 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,16 (2Н, т), 3,40 (1Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,92 (4Н, т), 2,46 (2Н, т), 1,74 (3Н, т), 1,36 (9Н, 5), 1,31 (1Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 95%, отношение массы к заряду 497 [М+Н]+.
Пример 26. трет-Бутила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ь-аланина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,19 (2Н, т), 3,33 (2Н, т), 3,20 (2Н, т), 2,96 (2Н, ΐ, 6=12,6 Гц), 2,46 (2Н, т), 1,80 (3Н, т), 1,49 (9Н, 5), 1,27 (3Н, б, 1=7,2 Гц), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 95%, отношение массы к заряду 421 [М+Н]+.
Пример 27. трет-Бутила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Э-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ό-лейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,18 (2Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,16 (2Н, т), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,0 Гц), 2,46 (2Н, т), 1,72 (4Н, т), 1,50 (9Н, 5), 1,35 (3Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,93 (6Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 463 [М+Н]+.
Пример 28. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Э-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Όлейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,95 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,21 (1Н, т), 4,18 (1Н, т), 3,33 (1Н, т), 3,20 (2Н, т), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,6 Гц), 2,42 (2Н, т), 1,72 (13Н, т), 1,50 (2Н, т), 1,32 (1Н, т), 1,21 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,91 (6Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 475 [М+Н]+.
Пример 29. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-валинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьвалина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,21 (2Н, т), 3,92 (1Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,6 Гц), 3,01 (4Н, т), 2,37 (1Н, т), 1,90 (3Н, т), 1,35 (2Н, т), 1,19 (9Н, т), 1,08 (3Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 95%, отношение массы к заряду 393 [М+Н]+.
Пример 30. Циклопентила (28)-циклогексил{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]амино}этаноат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 5,36 (1Н, т), 4,22 (2Н, т), 1,88 (1Н, 5, б, 1=3,9 Гц), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,98 (4Н, т), 2,10-1,70 (18Н, т), 1,36 (4Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 1,02 (2Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 501 [М+Н]+.
Пример 31. трет-Бутила (28)-циклогексил{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил]амино}этаноат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,95 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,18 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,95 (3Н, т), 2,49 (1Н, т), 2,38 (1Н, т), 1,72 (9Н, т), 1,50 (9Н, 5), 1,30 (4Н, т), 1,22 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,90 (2Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 489 [М+Н]+.
Пример 32. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -2-метил-Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира α,αдиметилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3- МеОО) 9,50 (1Н, 5), 9,45 (1Н, т), 8.91 (1Н, т), 6,82 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 5,21 (1Н, т), 3,23 (1Н, т), 3,07 (2Н, т), 2,85 (4Н, т), 1,75 (8Н, т), 1,48 (6Н, 5), 1,17 (2Н, т), 1,11 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 90%, отношение массы к заряду 447 [М+Н]+.
Пример 33. Циклопентила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ь-Обензилсерина.
- 47 021237 1Н ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,97 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 5,34 (1Н, т), 4,25 (2Н, т), 4,14 (1Н, т), 4,08 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,03 (4Н, т), 2,09 (1Н, т), 1,80 (10Н, т), 1,43 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС’/М8: чистота 95%, отношение массы к заряду 447 [М+Н]+.
Пример 34. Циклопентила О-трет-бутил-Ы-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ь-Отрет-бутилсерина.
1Н ЯМР (300 МГц, бЭ-МеОИ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,22 (1Н, т), 4,18 (2Н, т), 3,64 (2Н, т), 3,37 (1Н, т), 3,32 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,96 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,77 (9Н, т), 1,25 (2Н, т),
1,18 (15Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 505 [М+Н]+.
Пример 35. трет-Бутила О-трет-бутил-И-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4 -ил)метил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения С и трет-бутилового сложного эфира Ь-О-третбутилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,19 (2Н, т), 3,60 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,95 (3Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,81 (3Н, т), 1,50 (9Н, 5), 1,27 (2Н, т), 1,19 (15Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 493 [М+Н]+.
Пример 36. Циклопентила (28)-{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)метил] амино } (фенил)этаноат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьфенилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 7,36 (5Н, т), 6,95 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 5,17 (1Н, т), 4,33 (1Н, 5), 4,15 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,94 (2Н, 1, 1=11,1 Гц), 2,40 (2Н, т), 1,88-1,40 (11Н, т), 1,17 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,91 (2Н, т). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 495 [М+Н]+.
Пример 37. трет-Бутила ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения С и тозилата циклопентилового сложного эфира Ь-Отрет-бутилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,29 (2Н, т), 3,74 (3Н, т), 3,25 (1Н, 1, 1=5,1 Гц), 3,20 (1Н, пентет, 1=6,6 Гц), 2,96 (2Н, 1, 1=12,6 Гц), 2,55 (1Н, т), 2,49 (1Н, т), 1,89 (4Н, т), 1,50 (9Н, 5), 1,18 (6Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 437 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 38 циклопентила ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила ^[2-(1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил] -Ь-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения Ό (0,245 г, 0,5 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (0,398 г, 1,07 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,417 г, 1,97 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали с 7:3 этилацетатом:гептаном с получением необходимого продукта (0,250 г, 75% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 667,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]-Ь-лейцинат (пример 38).
В раствор продукта стадии 1 (0,250 г, 0,37 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на углероде (0,238 г, 10%, 0,22 ммоль, 60%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем продували азотом. Добавляли Целит и смесь фильтровали через Целит, промывали дополнительным количеством этилацетата (100 мл). Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (77,1 мг, 42% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) 7,03 (1Н, 5), 6,42 (1Н, 5), 5,25 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 4,30 (2Н, б, 1=13,3 Гц), 3,31 (1Н, 1, 1=7,3 Гц), 3,16 (1Н, 5ер, 6,9 Гц), 2,92 (2Н, 1, 1=12,8 Гц), 2,53-2,74 (2Н, т), 1,43-1,97 (17Н, т), 1,20 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,94 (3Н, б, 1=6,5 Гц), 0,92 (3Н, б, 1=6,5 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 489,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 38.
Пример 39. Циклопентила ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-аланинат.
- 48 021237
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, ά3-ΜеΟ^) 6,96 (1Η, 5), 6,34 (1Η, 5), 5,34 (1Η, т), 4,17 (2Н, т), 4,07 (1Η, т), 3,19 (3Η, т), 2,98 (2Н, ΐ, 1=12 Гц), 1,96 (2Н, т), 1,93 (11Η, т), 1,56 (3Η, а, 1=7,2 Гц), 1,29 (2Н, т), 1,18 (6Н, ά, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 447,25 [М+Н]+.
Пример 40. Циклопентила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьфенилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, ά3-ΜеΟ^) 7,44-7,17 (5Н, т), 6,95 (1Η, 5), 6,34 (1Η, 5), 5,17 (1Η, т), 4,35-4,12 (4Н, т), 3,46-3,35 (1Η, т), 3,27-2,85 (6Н, т), 1,93-1,21 (13Н, т), 1,19 (6Н, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98,4%, отношение массы к заряду 523 [М+Н]+.
Пример 41. трет-Бутила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-фенилаланинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-фенилаланина.
Ή ЯМР (300 МГц, ά3-ΜеΟ^) 7,46-7,21 (5Н, т), 6,95 (1Η, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,32-4,09 (3Η, т), 3,27-2,88 (6Н, т), 1,84-1,63 (5Н, т), 1,34 (9Н, 5), 1,19 (6Н, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/Μδ: чистота 97,5%, отношение массы к заряду 511 [М+Н]+.
Пример 42. трет-Бутила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-лейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, ά3-ΜеΟ^) 6,95 (1Η, 5), 6,33 (1Η, 5), 4,17 (2Н, т), 3,33 (1Η, т), 3,28 (1Η, т), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,6 Гц), 2,65 (2Н, т), 1,74 (4Н, т), 1,57 (11Η, т), 1,44 (4Н, т), 1,20 (6Н, ά, 1=9,0 Гц), 0,97 (6Н, т). ЬС/Μδ: чистота 96%, отношение массы к заряду 477 [М+Н]+.
Пример 43. трет-Бутила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-аланина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-\1еО1)) 6,96 (1Η, 5), 6,33 (1Η, 5), 4,17 (2Н, т), 3,19 (3Η, т), 2,95 (2Н, ΐ, 1=12,0 Гц), 2,60 (2Н, т), 1,78 (4Н, т), 1,50 (9Н, т), 1,27 (3Η, ά, 1=6,9 Гц), 1,23 (2Н, т), 1,18 (6Н, ά, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 435 [М+Н]+.
Пример 44. Циклопентила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил]-2-метилаланинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и циклопентилового сложного эфира α,αдиметилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-\1еО1)) 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 5,26-5,39 (1Η, т), 4,29 (2Η, Ьг. 5), 3,28 (1Η, Ьг. 5), 3,18 (1Η, άΐ, 1=13,6, 6,8 Гц), 3,03-3,12 (2Η, т), 2,98 (2Η, ΐ, 1=12,4 Гц), 1,64-2,01 (11Η, т), 1,59 (6Η, 5), 1,24-1,38 (3Η, т), 1,19 (6Η, ά, 1=7,0 Гц). ЬС/Μδ: чистота 97%, отношение массы к заряду 461 [М+Н]+.
Пример 45. Циклопентила О-трет-бутил-М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ь-Отрет-бутилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) 7,04 (1Η, ά, 1=14,3 Гц), 6,45 (1Н, ά, 1=11 Гц), 5,28 (1Η, ΐ, 1=5,64 Гц), 4,414,21 (2Н, т), 3,84-3,56 (2Н, т), 3,16 (1Η, септет, 1=6,78 Гц), 3,03-2,73 (4Н, т), 2,07 (1Η, ά, 1=9,1 Гц), 1,951,52 (12Н, т), 1,40-1,21 (6Н, т), 1,17 (9Н, 5). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 519,25 [М+Н]+.
Пример 46. Циклопентила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-валинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьвалина.
Ή ЯМР (300 МГц, сГ'-\1еО1)) 6,95 (1Η, 5), 6,34 (1Η, 5), 5,31-5,44 (1Η, т), 4,08-4,35 (2Н, т), 3,94 (1Η, ά, 1=3,8 Гц), 3,05-3,25 (3Η, т), 2,96 (2Н, ΐ, 1=12,5 Гц), 2,26-2,42 (1Н, т), 1,89-2,08 (3Η, т), 1,61-1,88 (8Н, т), 1,13-1,24 (12Н, т) и 1,05 (6Н, ά, 1=6,8 Гц). ЬС/Μδ: чистота 85%, отношение массы к заряду 475 [М+Н]+.
Пример 47. Циклопентила М-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ь-Обензилсерина.
'ΐ I ЯМР (300 МГц, сГ'-\1еОЩ: 6,96 (1Н, 5), 6,35 (1Η, 5), 5,33-5,24 (1Η, т), 4,63-4,46 (1Η, т), 4,274,13 (1Η, т), 3,94-3,88 (1Η, т), 3,83-3,77 (1Η, т), 3,73 (1Н, ΐ, 1=4,1 Гц), 3,18 (1Н, септет, 1=6,9 Гц), 3,052,82 (4Н, т), 1,85-1,52 (15Н, т), 1,19 (6Н, ά, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 96%, отношение массы к заряду
463,25 [М+Н]+.
Пример 48. Циклопентила (2δ)-циклогексил{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбо- 49 021237 нил}пиперидин-4-ил)этил]амино}этаноат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,89 (1Н, 5), 6,28 (1Н, 5), 5,31 (1Н, 1, 1=5,7 Гц), 4,14 (2Н, б, 1=12,3 Гц), 3,83 (1Н, б, 1=3,8 Гц), 3,27 (2Н, пятикр., 1=1,5 Гц), 3,13 (1Н, пятикр., 1=6,8 Гц), 2,97-3,08 (2Н, т), 2,90 (2Н, 1, 1=12,3 Гц), 1,84-2,00 (3Н, т), 1,56-1,84 (15Н, т), 1,16-1,39 (5Н, т), 1,14 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,9-1,07 (1Н, т). ЬС/М§: чистота 95%, отношение массы к заряду 515,25 [М+Н]+.
Пример 49. трет-Бутила (2§)-циклогексил{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]амино }этаноат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ьциклогексилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,88 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 3,94-4,18 (2Н, т), 3,58-3,72 (2Н, т), 2,80-3,16 (5Н, т), 1,54-1,96 (11Н, т), 1,46 (9Н, 5), 1,13-1,32 (4Н, т), 1,09 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 0,87-1,04 (2Н, т). ЬС/М§: чистота 95%, отношение массы к заряду 503 [М+Н]+.
Пример 50. трет-Бутила (2§)-{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)этил] амино } (фенил)этаноат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-фенилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) (4:7 смесь ротамеров) 7,43-7,28 (5Н, т), 6,94 (1Н, 5), 6,32 (1Н, 5), 4,34 (1Н, Ьг 5), 3,18 (1Н, септет, 1=6,9 Гц), 2,93 (2Н, 1, 1=13,1 Гц), 2,69-2,54 (2Н, т), 1,79-1,46 (9Н, т), 1,41 (Ротамер А, 9Н, 5), 1,40 (Ротамер В, 9Н, 5), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 497,25 [М+Н]+.
Пример 51. Циклопентила (2§)-{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил] амино } (фенил)этаноат.
Получали из промежуточного соединения Ό и тозилата циклопентилового сложного эфира Ьфенилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,45-7,25 (5Н, т), 6,94 (1Н, 5), 6,32 (1Н, 5), 5,24-5,11 (2Н, т), 4,42 (1Н, 5), 4,23-4,09 (1Н, т), 3,18 (1Н, септет, 1=6,9 Гц), 3,01-2,88 (2Н, т), 2,71-2,53 (2Н, т), 1,81-1,53 (15Н, т),
1,18 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 509,25 [М+Н]+.
Пример 52. трет-Бутила ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-О-бензилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,98 (1Н, 5); 6,35 (1Н, 5); 4,53-4,47 (1Н, т); 4,32-4,15 (2Н, т); 3,18 (1Н, септет, 1=6,9 Гц); 3,10-2,88 (2Н, т); 2,40-2,24 (2Н, т); 1,94-1,76 (2Н, т); 1,61-1,55 (2Н, т); 1,50 (9Н, 5); 1,47-1,30 (5Н, т); 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М§: чистота 99%, отношение массы к заряду 541,25 [М+Н]+.
Пример 53. трет-Бутила О-трет-бутил-^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил] -Ь-серинат.
Получали из промежуточного соединения Ό и трет-бутилового сложного эфира Ь-третбутилсерина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,96 (1Н, 5); 6,34 (1Н, 5); 4,56-4,40 (1Н, т); 4,28-4,13 (2Н, т); 3,69-3,60 (1Н, т); 3,18 (1Н, септет, 1=6,9 Гц); 2,95 (2Н, 1, 1=11,7 Гц); 2,81-2,61 (1Н, т); 1,81-1,72 (2Н, т); 1,50 (9Н, 5); 1,32-1,23 (8Н, т); 1,20 (9Н, 5); 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М§: чистота 97%, отношение массы к заряду 507,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 54 циклопентила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила ^[(2-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения Е (0,120 г, 0,24 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (0,120 г, 0,32 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,152 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем выливали в смесь дихлорметана (50 мл)/насыщенного хлорида аммония (25 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 50 мл) и объединенные экстракты сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (§Ю2, 96:4 дихлорметан:метанол) с получением необходимого продукта (0,082 г, 50% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 506,25 [М+Н]+.
- 50 021237
Стадия 2. Циклопентила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцинат (пример 54).
В раствор продукта стадии 1 (0,082 г, 0,12 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли карбонат калия (0,302 г, 2,18 ммоль) и палладий на углероде (0,108 г, 0,10 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом и затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционный сосуд затем продували азотом, фильтровали через Целит, промывали дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Органические фракции концентрировали с получением необходимого продукта (0,055 г, 91% выход).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) 7,29-7,42 (2Н, т), 7,11-7,23 (3Н, т), 5,13-5,21 (1Н, т), 4,88-5,04 (4Н, т), 3,73 (1Н, б, 1=12,6 Гц), 3,55 (1Н, б, 1=12,7 Гц), 3,08-3,22 (2Н, т), 1,44-1,89 (10Н, т), 1,35-1,44 (2Н, т),
1,18 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 0,84 (3Н, бб, 1=1,1, 6,6 Гц), 0,78 (3Н, бб, 1=1,6, 6,5 Гц). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 509,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 54.
Пример 55. Циклопентила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)метил]-2-метилаланинат.
Получали из промежуточного соединения Е и циклопентилового сложного эфира α,αдиметилглицина.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) 7,43 (1Н, 5), 7,31 (1Н, 5), 5,23-5,31 (1Н, т), 4,97-5,11 (6Н, т), 3,66 (2Н, Ьг 5), 3,51 (1Н, 5), 3,15-3,26 (1Н, т), 1,50-2,07 (9Н, т), 1,39 (6Н, 5), 1,30 (3Н, 5), 1,27 (3Н, 5) БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 481,25 [М+Н]+.
Пример 56. трет-Бутила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5 -ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения Е и трет-бутилового сложного эфира Ь-аланина.
'Н ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 8,44 (1Н, Ьг 5), 4,99 (2Н, пятикр., 1=6,4 Гц), 4,02 (2Н, т), 1,39 (6Н, б, 1=8,7 Гц), 1,21-1,27 (12Н, т). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 455,25 [М+Н]+.
Пример 57. Этила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5 -ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения Е и этилового сложного эфира Ь-аланина.
'II ЯМР (300 МГц, СБС13) 7,31 (1Н, 5), 7,11-7,22 (3Н, т), 6,02 (1Н, 5), 4,78-5,03 (4Н, т), 4,16 (2Н, φ 1=7,1 Гц), 3,67 (2Н, АБц, 1=12,4 Гц), 3,37 (1Н, ц, 1=7,0 Гц), 3,12 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,28 (3Н, б, 1=7,0 Гц), 1,23 (3Н, 1, 1=8,0 Гц), 1,18 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,17 (3Н, б, 1=7,5 Гц). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 427,25 [М+Н]+.
Пример 58. Пропан-2-ила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5 -ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения Е и изопропилового сложного эфира Ь-аланина.
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) 11,49 (1Н, 5), 7,46 (1Н, 5), 7,15-7,30 (3Н, т), 6,30 (1Н, 5), 4,99-5,16 (4Н, т), 3,76 (2Н, АБц, 1=12,6 Гц), 3,36 (1Н, ц, 1=7,1 Гц), 3,20 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,34 (3Н, б, 1=7,1 Гц), 1,25-1,33 (9Н, т). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 441,25 [М+Н]+.
Пример 59. Циклопентила ^[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5 -ил)метил] -Ь-аланинат.
Получали из промежуточного соединения Е и циклопентилового сложного эфира Ь-аланина.
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) 7,20-7,35 (4Н, т), 6,20 (1Н, 5), 5,35 (1Н, 1, 1=5,5 Гц), 4,70-5,00 (4Н, т), 4,15 (2Н, АБц, 1=13,3 Гц), 3,71-3,80 (1Н, т), 3,75 (1Н, ц, 1=7,0 Гц), 3,18 (1Н, 5ер, 1=6,1 Гц), 1,57-2,03 (8Н, т), 1,26 (3Н, б, 1=7,0 Гц), 1,25 (3Н, б, 1=7,0 Гц). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 467,25 [М+Н]+.
Пример 60. Циклопентила 1-{[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)метил]амино}циклопентанкарбоксилат.
Получали из промежуточного соединения Е и циклопентилового сложного эфира циклолейцина.
'Н ЯМР (300 МГц, б6-БМ8О) 10,08 (1Н, Ьг 5), 9,66 (1Н, Ьг 5), 9,38-9,54 (2Н, т), 7,32-7,55 (3Н, т), 7,05 (1Н, 5), 6,41 (1Н, 5), 5,20-5,29 (1Н, т), 4,82 (4Н, т), 4,14 (2Н, т), 3,10 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 1,55-2,29 (16Н, т), 1,14 (6Н, б, 1=6,9 Гц). БС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 507,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 61 циклопентила ^[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцинат.
- 51 021237
Стадия 1. Циклопентила ^[2-(2-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения Р (0,165 г, 0,32 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (0,197 г, 0,52 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,151 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин, затем гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 100 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (8Ю2, этилацетат) с получением необходимого продукта (0,089 г, 53% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 701,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)этил]-Ь-лейцинат (пример 61).
В раствор продукта стадии 1 (0,089 г, 0,16 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли карбонат калия (0,215 г, 1,55 ммоль) и палладий на углероде (0,079 г, 10%, 0,07 ммоль, 46%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем продували азотом и фильтровали через Целит, промывали этилацетатом и концентрировали с получением необходимого продукта (0,035 г, 41% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 7,43 (1Н, к), 7,05-7,20 (3Н, т), 6,33 (1Н, к), 5,23 (1Н, !, 1=5,4 Гц), 4,955,11 (4Н, т), 3,21-3,28 (2Н, т), 2,45-2,81 (3Н, т), 1,56-1,94 (11Н, т), 1,48 (2Н, !, 1=6,1 Гц), 1,27 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 0,91 (6Н, 1=7,2 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 523,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 61.
Пример 62. трет-Бутила ^[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5 -ил)этил] -Ь-лейцинат.
Получали из промежуточного соединения Р и трет-бутилового сложного эфира Ь-лейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 7,31-7,12 (4Н, т), 6,38 (1Н, к), 3,24-3,04 (2Н, т), 2,90-2,69 (4Н, т), 1,76-1,56 (1Н, т), 1,45 (9Н, к), 1,23 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,93 (6Н, бб, 1=10,9, 6,6 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 511 [М+Н]+.
Пример 63. Циклопентила 1-{[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)этил]амино}циклопентанкарбоксилат.
Получали из промежуточного соединения Р и циклопентилового сложного эфира циклолейцина.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МсОЭ) 6,99-7,20 (4Н, т), 6,26 (1Н, к) 5,01 (1Н, !, 1=5,7 Гц), 3,38-3,67 (3Н, т), 3,09 (1Н, кер, 1=6,8 Гц), 2,57-2,75 (4Н, т), 1,37-2,15 (16Н, т), 1,10 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 521,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 64 циклопентила ^[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила ^[3-(2-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения С (0,160 г, 0,3 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (0,163 г, 0,44 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,187 г, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин, затем гасили путем добавления насыщенного хлорида аммония (20 мл). Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 раза по 100 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (8Ю2, этилацетат) с получением необходимого продукта (0,077 г, 48% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 715,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцинат (пример 64).
В раствор продукта стадии 1 (0,070 г, 0,14 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли карбонат калия (0,208 г, 1,53 ммоль) и палладий на углероде (0,069 г, 10%, 0,07 ммоль, 50%). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем продували азотом и фильтровали через Целит, промывали этилацетатом и концентрировали с получением необходимого продукта (0,054 г, 71% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 7,42 (1Н, к), 7,10-7,28 (3Н, т), 6,27 (1Н, к), 5,22 (1Н, !, 1=5,7 Гц), 4,94- 52 021237
5,12 (4Н, т), 3,20-3,35 (1Н, т), 2,74-2,93 (4Н, т), 1,43-1,96 (11Н, т), 1,26 (6Н, ά 1=6,8 Гц), 0,91 (3Н, ά 1=6,5 Гц), 0,88 (3Н, ά, 1=6,5 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 537,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 64.
Пример 65. Циклопентила 1-{[3-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)пропил]амино}циклопентанкарбоксилат.
Получали из промежуточного соединения С и циклопентилового сложного эфира циклолейцина.
'II ЯМР (300 МГц, а3-МеОП) 7,35-7,14 (5Н, т), 5,35-5,22 (1Н, т), 3,25-3,15 (1Н, т), 3,00 (2Н, ΐ),
2,78 (2Н, ΐ), 2,37-2,20 (2Н, т), 2,11-1,80 (10Н, т), 1,69 (6Н, Ьг. 5), 1,22 (6Н, ά, 1=6,8 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 535 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 66 циклопентила ^(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)-Ь-лейцината.
Стадия 1. Циклопентила ^{3-[(метиламино)метил]бензил}-Ь-лейцинат.
В раствор 3-(бромметил)бензальдегида (0,513 г, 2,57 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (1,29 г, 3,46 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,37 г, 6,46 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем выливали в этилацетат (200 мл). Органические экстракты промывали насыщенным хлоридом аммония (2 раза по 50 мл) и водой (50 мл). Органические экстракты затем сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (30 мл) и добавляли метиламина гидрохлорид (4,17 г, 61,7 ммоль), а затем гидрокарбонат натрия (4,32 г, 51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали под вакуумом, загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 95:5 дихлорметаном:метанолом с получением необходимого продукта (0,130 г, 15% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 333,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^(3-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил) амино]метил}бензил)-Ь-лейцинат.
В раствор продукта стадии 1 (0,130 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,43 ммоль), промежуточное соединение А (0,100 г, 0,26 ммоль) и НАТи (0,190 г, 0,50 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном:метанолом с получением необходимого продукта (0,094 г, 33% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 689,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила Щ-(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)-Ь-лейцинат (пример 66).
В раствор продукта стадии 2 (0,094 г, 0,14 ммоль) добавляли карбонат калия (0,268 г, 1,94 ммоль) и палладий на углероде (0,095 г, 10% на углероде, 0,09 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем колбу продували азотом и добавляли Целит. Смесь фильтровали через прокладку Целита и концентрировали фильтрат, очищенный ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением необходимого продукта (0,001 г, 3% выход).
'Н ЯМР (300 МГц, ά6-ΌΜδΟ) 9,62 (1Н, 5), 9,50 (2Н, Ьг 5), 7,27-7,50 (4Н, т), 6,90 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 5,20 (1Н, ΐ, 1=5,25 Гц), 4,57 (2Н, 5), 4,05-4,27 (2Н, т), 3,88-4,03 (1Н, т), 3,05 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,82 (3Н, 5), 1,54-1,92 (11Н, т), 1,07 (6Н, ά, 1=7,0 Гц), 0,90 (6Н, ά, 1=6,0 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 511,25 [М+Н]+.
Пример 67. Циклопентила ^(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)-2-метилаланинат.
- 53 021237
Стадия 1. Циклопентила N-[3-(бромметил)бензил]-2-метилаланинат.
В раствор 3-(бромметил)бензальдегида (0,503 г, 2,52 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли циклопентиловый сложный эфир α,α-диметилглицина (0,893 г, 5,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,47 г, 6,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в этилацетат (200 мл) и промывали раствором насыщенного хлорида аммония (3 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (М§§04), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δί02, 7:3 гептан:этилацетат) с получением необходимого продукта (0,350 г, 39% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 354/356 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила 2-метил-N-{3-[(метиламино)метил]бензил}аланинат.
К продукту стадии 1 (0,350 г, 1,01 ммоль) добавляли метиламин в метаноле (25 мл, 8М раствор, 200 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выливали в этилацетат (350 мл) и промывали водой (4 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (М§§04), концентрировали и очищали колоночной флеш-хроматографией (δί02, 9:1 дихлорметана:метанола, затем 4:1 дихлорметана:метанола) с получением необходимого продукта (0,096 г, 31% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 305,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила N-(3-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил) амино] метил } бензил) -2 -метилаланинат.
В раствор продукта стадии 2 (0,096 г, 0,31 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (1 мл, 5,7 ммоль), промежуточное соединение А (0,118 г, 0,31 ммоль) и НАТи (0,180 г, 0,47 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 1:1 гептана:этилацетата с получением необходимого продукта (0,167 г, 81% выход). ЬС/М§: отношение массы к заряду 661,25 [М+Н]+.
Стадия 4. Циклопентила N-(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)-2-метилаланинат (пример 67).
В раствор продукта стадии 3 (0,096 г, 0,14 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли карбонат калия (0,195 г, 1,4 ммоль) и палладий на углероде (0,202 г, 10%, 0,19 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем продували азотом. Добавляли целит и смесь фильтровали через прокладку Целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δί02, 7:3 этилацетата:гептана) с получением необходимого продукта (0,009 г, 14% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 7,19-7,40 (4Н, т), 7,02 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 5,20 (1Н, т), 4,66 (2Н, т), 3,63 (2Н, 5), 3,16 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,96 (3Н, 5), 1,56-1,98 (8Н, т), 1,35 (6Н, 5), 1,12 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 483,25 [М+Н]+.
Пример 68. Циклопентила 1-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил} бензил)амино] циклопентанкарбоксилат.
- 54 021237
Стадия 1. Циклопентила 1-{[3-(бромметил)бензил]амино}циклопентанкарбоксилат.
В раствор 3-(бромметил)бензальдегида (0,467 г, 2,44 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли циклопентиловый сложный эфир циклолейцина (0,802 г, 4,06 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1,18 г, 5,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в этилацетат (200 мл) и промывали раствором насыщенного хлорида аммония (3 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δίΟ2, 7:3 гептана:этилацетата) с получением необходимого продукта (0,568 г, 61% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 380/382 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила 1-({3-[(метиламино)метил]бензил}амино)циклопентанкарбоксилат.
К продукту стадии 1 (0,568 г, 1,49 ммоль) добавляли метиламин в метаноле (25 мл, 8М раствор, 200 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выливали в этилацетат (350 мл) и промывали водой (4 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δίΟ2, 9:1 дихлорметана:метанола, затем 4:1 дихлорметана:метанола) с получением необходимого продукта (0,173 г, 17% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 331,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила 1-[(3-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил) амино]метил}бензил)амино]циклопентанкарбоксилат.
В раствор продукта стадии 2 (0,173 г, 0,45 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (1 мл, 5,7 ммоль), промежуточное соединение А (0,142 г, 0,38 ммоль) и НАТИ (0,206 г, 0,54 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 1:1 гептана:этилацетата с получением необходимого продукта (0,243 г, 78% выход). ЬС/Μδ. отношение массы к заряду 687,25 [М+Н]+.
Стадия 4. Циклопентила 1-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)амино]циклопентанкарбоксилат (пример 68).
В раствор продукта стадии 3 (0,243 г, 0,35 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли карбонат калия (0,353 г, 2,55 ммоль) и палладий на углероде (0,213 г, 10%, 0,2 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем продували азотом. Добавляли Целит и смесь фильтровали через прокладку Целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δίΟ2, 7:3 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,016 г, 9% выход).
'Н ЯМР (300 МГц, 63-Μ€ΟΌ) 7,19-7,36 (4Н, т), 7,02 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 5,21 (1Н, т), 4,66 (2Н, 5), 1,87 (2Н, 5), 3,16 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,03-2,15 (2Н, т), 1,58-1,98 (14Н, т), 1,12 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 509,25 [М+Н]+.
Пример 69. Циклопентила ^)-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил) амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат.
- 55 021237
Стадия 1. Циклопентила ^)-[(3-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат.
В раствор промежуточного соединения Н (0,128 г, 0,25 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-фенилглицина (0,199 г, 0,51 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали 7:3 этилацетата:гептана с получением необходимого продукта (0,154 г, 86% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 709,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^)-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат (пример 69).
В раствор продукта стадии 1 (0,154 г, 0,22 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли карбонат калия (0,125 г, 0,90 ммоль) и палладий на углероде (0,118 г, 10%, 0,11 ммоль). Реакционный сосуд освобождали, дважды заполняли водородом и перемешивали в течение 3 ч. Смесь продували азотом, добавляли Целит и смесь фильтровали через Целит и промывали дополнительным количеством этилацетата (50 мл). Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,056 г, 47% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,62 (1Н, Ьг 5), 9,47 (1Н, Ьг 5), 7,07-7,38 (9Н, т), 6,85 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 5,00-5,08 (1Н, т), 4,52 (2Н, 5), 4,24 (1Н, б, 1=8,8 Гц), 3,62 (2Н, б, 1=5,3 Гц), 2,91-3,09 (2Н, т), 2,81 (3Н, 5), 1,28-1,83 (8Н, т), 1,03 (6Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 531,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 70 циклопентила ^(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} (метил)амино] метил}бензил) -Ь-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила ^[4-(бромметил)бензил]-Ь-лейцинат.
В раствор 4-(бромметил)бензальдегида (0,940 г, 4,72 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (2,40 г, 6,4 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,53 г, 11,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в этилацетат (300 мл). Органическую фракцию промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (100 мл, 3 раза по 50 мл), затем сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (δίΟ2, градиент 0-3% метанола-дихлорметана) с получением необходимого продукта (1,504 г, 83% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 382/384 [М+Н]+.
- 56 021237
Стадия 2. Циклопентила ^{4-[(метиламино)метил]бензил}-Ь-лейцинат.
В раствор продукта стадии 1 (1,504 г, 3,9 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (1,98 г, 29 ммоль) и гидрокарбонат натрия (1,69 г, 20,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, концентрировали под вакуумом и загружали непосредственно в колонку с силикагелем, с элюированием 1:9 метанола:дихлорметана с получением необходимого продукта (0,120 г, 9,2% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 333,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила ^(4-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил) амино]метил } бензил) -Ь -лейцинат.
В раствор промежуточного соединения А (0,138 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли продукт стадии 2 (0,120 г, 0,36 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1 мл, 5 ммоль), НОВ1 (0,010 г, 0,074 ммоль) и ЕИС1 (0,094 г, 0,49 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем загружали непосредственно в колонку с силикагелем и элюировали с 2:98 метанола:дихлорметана с получением необходимого продукта (0,164 г, 64% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 689,25 [М+Н]+.
Стадия 4. Циклопентила ^(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)-Ь-лейцинат (пример 70).
В раствор продукта стадии 3 (0,081 г, 0,12 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли карбонат калия (0,057 г, 0,41 ммоль) и палладий на углероде (0,046 г, 0,04 ммоль). Реакционный сосуд освобождали, дважды заполняли водородом и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь промывали азотом, фильтровали через Целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,040 г, 66% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) 7,36 (2Н, б, 1=8,1 Гц), 7,24 (2Н, б, 1=8,1 Гц), 7,09 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 5,235,30 (1Н, т), 3,84 (1Н, б, 1=12,8 Гц), 3,67 (1Н, б, 1=12,8 Гц), 3,30 (1Н, 1, 1=7,3 Гц), 3,30-3,20 (4Н, т), 1,571,99 (9Н, т), 1,50 (2Н, 1, 1=7,1 Гц), 0,97 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,92 (3Н, б, 1=6,6 Гц), 0,86 (3Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 511,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 71 циклопентила (28)-[(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноата.
Стадия 1. Циклопентила (28)-[(4-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат.
В раствор промежуточного соединения I (0,108 г, 0,21 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-фенилглицина (0,138 г, 0,35 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,183 г, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего промежуточного соединения I, затем выливали в этилацетат и промывали насыщенным хлоридом аммония (3 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (М§8О4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2. 7:3 гептана:этилацетата-1:1 гептана:этилацетата) с получением необходимого продукта (0,221 г, 100% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 709,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила (28)-[(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этаноат (пример 71).
В раствор продукта стадии 1 (0,221 г, 0,31 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли карбонат калия (0,140 г, 1,01 ммоль) и палладий на углероде (0,140 г, 10%, 0,13 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и заполняли водородом, затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь промывали азотом, добавляли Целит и смесь фильтровали через прокладку Целита. Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,035 г, 21% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) 7,23-7,43 (10Н, т), 7,09 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 5,21 (1Н, т), 4,72 (2Н, 5), 4,36 (1Н, 5), 3,77 (2Н, 5), 3,08 (3Н, 5), 3,06 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,43-1,92 (9Н, т), 0,98 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: отношение массы к заряду 531,25 [М+Н]+.
Следующие соединения готовили подобным образом, как описано в примере 71.
Пример 72. Циклопентила ^(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}бензил)-2-метилаланинат.
Получали из промежуточного соединения I и тозилата циклопентилового сложного эфира α,αдиметилглицина.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 7,20-7,42 (4Н, т), 7,06-7,12 (1Н, т), 6,28 (1Н, 5), 5,28 (1Н, т), 4,70 (2Н, т), 3,66 (1Н, т), 3,03-3,08 (4Н, т), 1,59-2,02 (8Н, т), 1,35 (6Н, 5), 0,97 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота
- 57 021237 >98%, отношение массы к заряду 482,35 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 73 циклопентила ^[2-(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} (метил)амино] метил} фенил)этил] -2 -метилаланинат.
В раствор 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (0,586 г, 2,36 ммоль) в толуоле/тетрагидрофуране (10 мл/8 мл) добавляли диметилсульфид борана (4,5 мл, 45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили осторожным добавлением воды (50 мл). Смесь выливали в этилацетат (250 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фракцию сушили (М§8О4) и концентрировали. К полученному остатку добавляли метиламин в метаноле (20 мл, 8М раствор, 160 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали под вакуумом и использовали без дополнительной очистки. ЬС/М8: отношение массы к заряду 166 [М+Н]+.
Стадия 2. 2,4-бис(Бензилокси)-^[4-(2-гидроксиэтил)бензил]^-метил-5-(проп-1-ен-2-ил)бензамид.
К полученному на стадии 1 продукту (~2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (5 мл, 28,7 ммоль), промежуточное соединение А (1,01 г, 2,7 ммоль) и НАТи (1,08 г, 2,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливали в этилацетат (300 мл). Органический экстракт промывали 2М раствором НС1 (3 раза по 50 мл) и 1М раствором гидроксида натрия (50 мл). Органическую фракцию сушили (М§8О4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ЗЮ2, 1:1 гептан:этилацетат) с получением необходимого продукта (0,712 г, 58% выход (2 стадии). ЬС/М8: отношение массы к заряду 522,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила ^[2-(4-{[{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}фенил)этил]-2-метилаланинат.
К продукту стадии 2 (0,163 г, 0,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (0,196 г, 0,46 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем гасили путем добавления 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия насыщенного тиосульфата натрия (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин смесь экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 100 мл) и объединенные экстракты сушили (М§8О4) и концентрировали. К полученному остатку (неочищенный альдегид) в дихлорэтане (10 мл) добавляли циклопентиловый сложный эфир α,α-диметилглицина (0,260 г, 0,66 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,215 г, 1,01 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2 раза по 100 мл) и объединенные экстракты сушили (М§8О4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ЗЮ2, 3:1 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,077 г, 37% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 675,25 [М+Н]+.
Стадия 4. Циклопентила ^[2-(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино] метил}фенил)этил]-2-метилаланинат (пример 73).
В раствор продукта стадии 3 (0,077 г, 0,11 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли карбонат калия (0,201 г, 1,45 ммоль) и палладий на углероде (0,023 г, 10%, 0,02 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом, затем перемешивали всю ночь. После продувания азотом добавляли вторую часть палладия на углероде (0,075 г, 0,06 ммоль) и колбу освобождали и заполняли водородом. Через 1 ч реакционный сосуд продували азотом и смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,051 г, 94% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) 7,20-7,35 (4Н, т), 7,09-7,14 (1Н, т), 6,40-6,47 (1Н, т), 5,17-5,25 (1Н, т); 4,67-4,75 (1Н, т), 2,75-3,13 (7Н, т), 1,23-1,94 (17Н, т), 0,93-1,05 (6Н, т). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 497,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 74 циклопентила ^{[(2К)-1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2- 58 021237 ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ь-лейцинат.
Стадия 1. [2,4-бис(Бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил][(2К)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1ил]метанон.
В раствор промежуточного соединения А (0,342 г, 0,91 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор (К)-1-пирролидин-2-илметанола (1,00 г, 10 ммоль) в дихлорметане (3 мл), затем триэтиламин (1 мл, 7,1 ммоль) и ΕϋίΊ (0,660 г, 3,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выливали в этилацетат (200 мл). Органический слой промывали 1М раствором НС1 (4 раза по 50 мл), затем сушили (Мд8О4), концентрировали и использовали без дополнительной очистки (0,344 г, 83% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 458,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила ^{[(2К)-1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ь-лейцинат.
В раствор продукта стадии 1 (0,277 г, 0,61 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли реагент ДессМартина (0,370 г, 0,87 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили путем добавления 1:1 насыщенного гидрокарбоната натрия:тиосульфата натрия (20 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем выливали в этилацетат (100 мл) и промывали водой (2 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили (Мд8О4) и концентрировали. В раствор полученного остатка (неочищенный альдегид) в дихлорэтане (10 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ьлейцина (0,465 г, 1,25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,568 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в 1:1 раствор насыщенного хлорида аммония:дихлорметана. Продукт экстрагировали дихлорметаном (100 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2, 7:3 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,047 г, 12% выход). ЬС/М8: отношение массы к заряду 639,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила ^{[(2К)-1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин2-ил]метил}-Ь-лейцинат (пример 74).
В раствор продукта стадии 2 (0,047 г, 0,07 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли палладий на углероде (0,023 г, 10% на углероде, 0,03 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли дополнительное количество палладия на углероде (0,075 г, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали 30 мин, реакционную смесь промывали азотом, добавляли Целит и реакционную смесь фильтровали через прокладку Целита, промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,006 г, 17% выход), к которому добавляли воду, с последующей сублимационной сушкой в течение ночи.
1Н ЯМР (300 МГц, 06-ЭМ8О) 10,76 (1Н, Ьг 5), 9,95 (1Н, Ьг 5), 7,29 (1Н, 5), 6,62 (1Н, 5), 5,37 (1Н, 5),
- 59 021237
4,30-4,44 (1Η, т), 3,59-3,83 (5Н, т), 3,30-3,47 (2Н, т), 1,50-2,30 (1Н, т), 1,32-1,50 (6Н, т), 1,06-1,22 (6Н, т). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 461,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 75 циклопентила N-{[(2δ)-1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ь-лейцинат.
Соединение согласно примеру 75 получали подобным способом, как соединение согласно примеру 74, начиная с ^)-1-пирролидин-2-илметанола и промежуточного соединения А.
Ή ЯМР (300 МГц, с16-1)\СО) 10,04 (1Η, Ьг 5), 9,75 (1Η, Ьг 5), 9,39 (1Η, Ьг 5), 7,00 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 5,23 (1Η, ΐ, 1=5,64 Гц), 4,34 (1Η, Ьг 5), 4,08 (1Η, Ьг 5), 3,37-3,53 (2Н, т), 3,05-3,11 (2Н, т), 1,52-2,19 (15Н, т), 1,12 (3Η, ά, 1=6,9 Гц), 1,11 (3Η, ά, 1=6,9 Гц), 0,92 (6Η, ά, 1=5,2 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 461,25 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 76 циклопентила Л-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил)-Э-лейцинат.
Стадия 1. Циклопентила М-пирролидин-3-ил-Э-лейцината дигидрохлорид.
В раствор Л-Вос-3-пирролидинона (0,382 г, 4,76 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли тозилат циклопентилового сложного эфира Ь-лейцина (1,96 г, 5,3 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (2,65 г, 12,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в этилацетат (150 мл) и гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл). Органический слой промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (3 раза по 30 мл), затем сушили ^^ОД концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ЫО2, 7:3 этилацетат:гептан) с получением Ν-Вос защищенного продукта. Это вещество растворяли в дихлорметане (5 мл), затем добавляли в Η0 (20 мл, 4М раствор в диоксане, 80 ммоль) (2 раза отдельно по частям по 10 мл через 5 мин). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали дополнительным количеством диэтилового эфира (50 мл), затем сушили в вакууме с получением необходимого продукта в виде соли бис-ΗΟ (0,855 г, 52% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 269,25 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила Л-(1-{[2,4-бис(бензилокси)-5-(проп-1-ен-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3 -ил)-Э-лейцинат.
В раствор промежуточного соединения А (0,823 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли триэтиламин (2 мл, 19,7 ммоль), продукт стадии 1 (0,816 г, 2,39 ммоль) и ЕЭС1 (3,11 г, 15,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, выливали в этилацетат (150 мл) и промывали водой (4 раза по 50 мл). Органическую фракцию сушили ^^ВОД концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (ЫО2, 7:3 этилацетат:гептан) с получением необходимого продукта (0,755 г, 55% выход). ЬС/Μδ: отношение массы к заряду 625,25 [М+Н]+.
Стадия 3. Циклопентила Л-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил)Ό-лейцинат (пример 76).
В раствор продукта стадии 2 (0,755 г, 1,2 ммоль) в этилацетате (25 мл) добавляли палладий на углероде (0,180 г, 10%, 0,17 ммоль). Реакционный сосуд освобождали и дважды заполняли водородом. Смесь
- 60 021237 перемешивали в течение 3 ч, реакционный сосуд продували азотом и добавляли вторую часть палладия на углероде (0,212 г, 10%, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали дополнительно 1 ч, затем реакционный сосуд продували азотом и реакционную смесь фильтровали через прокладку Целита, промывали этилацетатом (150 мл). Фильтрат концентрировали с получением необходимого продукта (0,493 г, 92% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 10,74 (0,5Н, 5), 10,63 (0,5Н, 5), 9,70 (1Н, 5), 7,05 (1Н, 5), 6,31 (1Н, 5), 4,96-5,14 (1Н, т), 2,97-3,66 (8Н, т), 2,05-2,35 (1Н, т), 1,27-1,98 (11Н, т), 1,12 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,12 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 0,85 (6Н, ΐ, 1=6,7 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 447,25 [М+Н]+.
Общие способы получения карбоновых кислот из соответствующих сложных алкильных эфиров
Способ А.
В раствор циклопентилового сложного эфира в этаноле добавляли 50% раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего исходного вещества. Смесь нейтрализовали НС1 (1М раствор) и экстрагировали этилацетатом с получением необходимого продукта, который очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой.
Способ В.
В раствор циклопентилового сложного эфира в метаноле добавляли 2М раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего исходного вещества. Смесь нейтрализовали НС1 (1М раствор) и экстрагировали этилацетатом с получением необходимого продукта, который очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой.
Способ С.
В раствор циклопентилового сложного эфира в ТНР добавляли триметилсиланолат калия. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой с получением необходимого продукта.
Способ Ό.
В раствор циклопентилового сложного эфира в метаноле добавляли 1М раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего исходного вещества. Смесь нейтрализовали НС1 (1М раствор), экстрагировали этилацетатом и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой с получением необходимого продукта.
Способ Е.
В раствор трет-бутилового сложного эфира в ОСМ добавляли НС1 (4М раствор в диоксане). Смесь перемешивали при 35°С в течение 48 ч, затем концентрировали под вакуумом и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой с получением необходимого продукта.
Пример 77. Ν-(4-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)Ь-лейцин.
Способ А. Получено согласно примеру 70.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 9,65 (1Н, Ъг 5), 9,54 (1Н, Ъг 5), 7,49 (2Н, б, 1=7,8 Гц), 7,33 (2Н, б, 1=7,6 Гц), 6,87 (1Н, 5), 6,42 (1Н, 5), 4,57 (2Н, Ъг 5), 4,12 (2Н, ц, 1=7,4 Гц), 3,67-3,78 (1Н, т), 2,99-3,12 (1Н, т), 2,79 (3Н, 5), 1,62-1,82 (3Н, т), 1,08 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,88 (6Н, арр ΐ, 1=4,5 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 433,25 [М+Н]+.
Пример 78. Ν-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)метил] -Ь-лейцин.
Способ А. Получено согласно примеру 54.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 10,07 (1Н, Ъг 5), 9,65 (1Н, Ъг 5), 7,31-7,51 (4Н, т), 7,04 (1Н, 5), 4,79 (4Н, т), 3,99-4,11 (2Н, т), 1,46-1,57 (2Н, т), 1,13 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,87 (6Н, арр ΐ, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 441,25 [М+Н]+.
Пример 79. Ν-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)метил] -2-метилаланин.
Способ А. Получено согласно примеру 55.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,35 (3Н, Ъг 5), 7,05 (1Н, 5), 6,27 (1Н, 5), 4,08-4,87 (4Н, т), 4,12 (2Н, 5), 3,10 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 1,58 (6Н, 5), 1,10 (6Н, б, 1=7,0 Гц) ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 413,25 [М+Н]+.
Пример 80. Ν-[3-(2-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)пропил] -Ь-лейцин.
Способ А. Получено согласно примеру 64.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 7,07-7,34 (4Н, т), 6,39 (1Н, 5), 4,66-4,79 (4Н, т), 3,06-3,11 (2Н, т), 2,55-2,89 (3Н, т), 1,70-1,88 (2Н, т), 1,31-1,59 (3Н, т), 1,13 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,86 (6Н, ΐ, 1=7,2 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 469,25 [М+Н]+.
Пример 81. ^[2-(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)этил] -Ь-лейцин.
Способ А. Получено согласно примеру 61.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 7,07-7,31 (4Н, т), 6,41 (1Н, 5), 4,64-4,80 (4Н, т), 3,00-3,13 (2Н, т), 2,70-2,92 (3Н, т), 1,68-1,82 (1Н, т), 1,28-1,51 (3Н, т), 1,12 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,85 (6Н, ΐ, 1=6,6 Гц). ЬС/М8: чистота >98%, отношение массы к заряду 455,25 [М+Н]+.
- 61 021237
Пример 82. Ν-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)метил] -Ь-аланин.
Способ А. Получено согласно примеру 56.
'Н ЯМР (300 МГц, 63^ΟΌ) 7,37-7,60 (3Н, т), 7,17 (1Н, 5), 6,39 (1Н, 5), 4,94 (4Н, 5), 4,28 (2Н, АВд, 1=12,8 Гц), 4,08 (1Н, ф 1=9,5 Гц), 3,21 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 1,63 (3Н, б, 1=7,1 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 399,25 [М+Н]+.
Пример 83. 1-{[(2-{[2,4-Дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)метил]амино}циклопентанкарбоновая кислота.
Способ А. Получено согласно примеру 60.
'Н ЯМР (300 МГц, 66-ΌΜδΟ) 7,02-7,52 (4Н, т), 6,44 (1Н, 5), 5,00-5,10 (2Н, т), 4,75 (4Н, 5), 3,09 (1Н, 5ер, 1=6,6 Гц), 1,40-1,80 (8Н, т), 1,13 (6Н, б, 1=6,9 Гц) ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 439,25 [М+Н]+.
Пример 84. Ν-(3-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)Ь-лейцин.
Способ А. Получено согласно примеру 66.
'Н ЯМР (300 МГц, 66-ΌΜδΟ) 7,46 (1Н, Ьг 5), 7,06-7,30 (4Н, т), 6,83 (1Н, 5), 6,39 (1Н, 5), 4,33 (1Н, б, 1=13,4 Гц), 3,72 (1Н, б, 1=12,5 Гц), 3,39 (2Н, б, 1=12,4 Гц), 3,05 (1Н, 5ер. 1=6,5 Гц), 2,75 (3Н, 5), 1,82 (3Н, 5), 1,09 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,76 (6Н, б, 1=5,5 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 443,25 [М+Н]+.
Пример 85. (2δ)-[(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этановая кислота.
Способ А. Получено согласно примеру 71.
'Н ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,63 (1Н, 5), 9,52 (1Н, 5), 7,24-7,54 (9Н, т), 6,87 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 4,74 (1Н, 5), 4,55 (2Н, 5), 4,94 (2Н, АБд, 1=13,3 Гц), 3,05 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 2,79 (3Н, 5), 1,07 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 463,25 [М+Н]+.
Пример 86. Ν-(4-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)2-метилаланин.
Способ А. Получено согласно примеру 72.
'II ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,61 (1Н, 5), 9,50 (1Н, 5), 9,18 (1Н, Ьг 5), 7,46 (2Н, б, 1=8,2 Гц), 7,36 (2Н, б, 1=7,6 Гц), 6,88 (1Н, 5), 6,38 (1Н, 5), 4,57 (2Н, 5), 4,11 (2Н, 5), 3,06 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,80 (3Н, 5), 1,55 (6Н, 5), 1,09 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 415,25 [М+Н]+.
Пример 87. Ν-(3-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)2-метилаланин.
Способ В. Получено согласно примеру 67.
'Н ЯМР (300 МГц, 63-^ΟΌ) 7,43-7,52 (4Н, т), 7,01 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 4,72 (2Н, 5), 4,10 (2Н, 5), 3,17 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 3,04 (3Н, 5), 1,57 (6Н, 5), 1,14 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 415,25 [М+Н]+.
Пример 88. 1-[(3-{ [{[2,4-Дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил) амино]циклопентанкарбоновая кислота.
Способ В. Получено согласно примеру 68.
'Н ЯМР (300 МГц, 63-^ΟΌ) 7,41-7,52 (4Н, т), 7,01 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 4,72 (2Н, 5), 4,14 (2Н, 5), 3,19 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,98 (3Н, 5), 1,75-1,94 (8Н, т), 1,15 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 441,25 [М+Н]+.
Пример 89. (2δ)-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}бензил)амино](фенил)этановая кислота.
Способ В. Получено согласно примеру 69.
'Н ЯМР (300 МГц, 63-^ΟΌ) 7,33-7,54 (9Н, т), 7,00 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 4,70 (2Н, Ьг 5), 4,53 (1Н, 5), 4,14 (2Н, АБд, 1=15,8 Гц), 3,17 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,15 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 463,25 [М+Н]+.
Пример 90. 1-{[3-(2-{[2,4-Дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил)пропил]амино}циклопентанкарбоновая кислота.
Способ А. Получено согласно примеру 65.
'II ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 10,07 (1Н, Ьг 5), 9,61 (1Н, Ьг 5), 7,11-7,33 (3Н, т), 7,04 (1Н, 5), 6,39 (1Н, 5), 4,74 (4Н, Ьг 5), 3,19-3,44 (4Н, т), 3,09 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,59-2,76 (2Н, т), 1,78-2,06 (4Н, т), 1,64 (4Н, т), 1,13 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 467,25 [М+Н]+.
Пример 91. Ν-[2-(4-{ [{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}фенил)этил] -2-метилаланин.
Способ А. Получено согласно примеру 73.
'Н ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 7,10-7,23 (3Н, т), 6,84 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 4,45-4,56 (2Н, т), 3,04 (1Н, 5ер, 1=6,7 Гц), 2,77-2,85 (2Н, т), 2,79 (3Н, 5), 1,78-1,83 (2Н, т), 1,22-1,24 (6Н, т), 1,06 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ьС/Μδ: чистота >98%, отношение массы к заряду 429,25 [М+Н]+.
Пример 92. Ν-[2-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь- 62 021237 аланин.
Способ С. Получено согласно примеру 39.
Ή ЯМР (300МГц, б3-МеОЭ) ррт, 6,95 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,35 (2Н, т), 3,19 (1Н, т), 3,05 (1Н, т), 2,97 (4Н, т), 2,00 (5Н, т), 1,49 (3Н, б, 1=7,2 Гц), 1,34 (2Н, т), 1,26 (6Н, б, 1=4,8 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 379 [М+Н]+.
Пример 93. 1-{[2-(2-{[2,4-Дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол5-ил)этил]амино}циклопентанкарбоновая кислота.
Способ В. Получено согласно примеру 63.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,45-7,12 (4Н, т), 6,38 (1Н, 5), 3,11-2,98 (2Н, т), 2,43-2,25 (2Н, т), 2,08-1,80 (8Н, т), 1,22 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 453 [М+Н]+.
Пример 94. Ν-{ [(2§)-1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}Ь-лейцин.
Способ В. Получено согласно примеру 75.
Ή ЯМР (300 МГц, б6ЮМ§О) 9,70 (1Н, Ьг 5), 6,99 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 5,23 (1Н, 1, 1=5,6 Гц), 4,33 (1Н, т), 4,01 (1Н, т), 3,21-3,56 (4Н, т), 3,10 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,62-2,20 (8Н, т), 1,12 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,11 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 0,93 (6Н, б, 1=6,3 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 393,25 [М+Н]+.
Пример 95. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирролидин-3-ил)-Ь-лейцин.
Способ В. Получено согласно примеру 76.
Ή ЯМР (300 МГц, б6ЮМ§О) 10,35 (1Н, Ьг 5), 9,75 (1Н, 5), 9,24 (1Н, Ьг 5), 7,02 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 3,45-4,0 (6Н, т), 3,09 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 1,93-2,34 (2Н, т), 1,59-1,80 (3Н, т), 1,12 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,92 (6Н, б, 1=5,6 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 379 [М+Н]+.
Пример 96. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-лейцин.
Способ В. Получено согласно примеру 1.
Ή ЯМР (300 МГц, б6ЮМ§О) 9,55 (1Н, Ьг 5), 9,49 (1Н, Ьг 5), 6,81 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 3,86-4,14 (2Н, т), 3,59-3,76 (1Н, т), 3,14-3,23 (1Н, т), 3,06 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,83 (2Н, φ 1=11,1 Гц), 1,86-2,09 (2Н, т), 1,35-1,83 (5Н, т), 1,10 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,91 (3Н, б, 1=6,3 Гц), 0,90 (3Н, б, 1=6,4 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 393,25 [М+Н]+.
Пример 97. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2-метилаланин.
Способ В. Получено согласно примеру 2.
Ή ЯМР (300 МГц, б6ЮМ§О) 9,54 (1Н, Ьг 5), 9,50 (1Н, Ьг 5), 8,80 (2Н, Ьг 5), 6,82 (1Н, 5), 6,36 (1Н, Ьг 5), 3,89-4,11 (1Н, Ьг 5), 3,24-3,54 (2Н, т), 3,06 (1Н, 5ер, 1=6,8 Гц), 2,81-3,01 (2Н, т), 1,91-2,03 (2Н, т), 1,471,65 (2Н, т), 1,51 (6Н, 5), 1,10 (6Н, б, 1=6,8 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 365,25 [М+Н]+.
Пример 98. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-валин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 3.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,98 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 4,33 (1Н, 5), 4,02 (1Н, б, 1=3,6 Гц), 3,37 (1Н, т), 3,18 (1Н, б1, 1=13,8, 6,9 Гц), 3,00 (2Н, 1, 1=12,8 Гц), 2,42-2,29 (1Н, т), 2,18 (2Н, 1, 1=14,0 Гц), 1,71 (2Н, т), 1,26 (1Н, 1, 1=7,1 Гц), 1,22-1,15 (9Н, т), 1,09 (3Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 379 [М+Н]+.
Пример 99. (2§)-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)амино](фенил)этановая кислота.
Способ Ό. Получено согласно примеру 4.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,61-7,47 (5Н, т), 6,97 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,30 (1Н, Ьг 5), 3,97-3,88 (1Н, т), 3,42-3,36 (2Н, т), 3,18 (1Н, т), 2,95 (2Н, т), 2,25 (2Н, т), 1,7 (2Н, т), 1,26 (2Н, 1, 1=7,1 Гц), 1,18 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 413 [М+Н]+.
Пример 100. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-аланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 5.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 6,98 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 5), 4,33 (1Н, Ьг 5), 4,22 (1Н, φ 1=7,2 Гц), 3,53 (1Н, т), 3,18 (1Н, б1, 1=6,8, 13,8 Гц), 3,02 (3Н, 1, 1=13,5 Гц), 2,16 (2Н, б, 1=12,6 Гц), 1,67 (2Н, т), 1,61 (3Н, б, 1=7,2 Гц), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц). ЬС/М§: чистота >98%, отношение массы к заряду 351 [М+Н]+.
Пример 101. ^(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-фенилаланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 9.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,35 (5Н, т), 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,30 (3Н, т), 3,11-3,24 (4Н, т), 2,95 (2Н, Ьг 5), 2,13 (2Н, 1, 1=12,0 Гц), 1,75-1,47 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 427 [М+Н]+.
Пример 102. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-3-ил)-Ь-лейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 7.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОЭ) 7,03 (1Н, 5), 6,37 (1Н, 5), 5,19-5,07 (1Н, т), 4,48-4,29 (1Н, т), 4,02 (2Н, Ьг 5), 3,39 (1Н, Ьг 5), 3,23-3,13 (2Н, т), 2,37-2,18 (2Н, т), 1,76-1,584 (5Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 1,060,94 (6Н, т). ЬС/М§ чистота 95%, отношение массы к заряду 393 [М+Н]+.
- 63 021237
Пример 103. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ьлейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 21.
Ή ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,52 (1Н, Ьг 5), 9,46 (1Н, Ьг 5), 8,82 (1Н, Ьг 5), 6,82 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5),
3.91- 4,14 (2Н, т), 3,87 (1Н, ΐ, 1=7,6 Гц), 3,07 (1Н, 5ер, 1=7,0 Гц), 2,69-3,00 (4Н, т), 1,59-1,99 (6Н, т), 1,091,23 (2Н, т), 1,10 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 0,93 (3Н, б, 1=6,1Гц), 0,92 (3Н, б, 1=6,3 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 407,25 [М+Н]+.
Пример 104. Ν-[2-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил)-Ьлейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 38.
Ή ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 9,50 (1Н, Ьг 5), 9,44 (1Н, Ьг 5), 8,87 (1Н, Ьг 5), 6,81 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5),
3.91- 4,10 (2Н, т), 3,88 (1Н, ΐ, 1=6,5 Гц), 3,06 (1Н, 5ер, 1=6,9 Гц), 2,73-3,10 (4Н, т), 1,49-1,80 (8Н, т), 1,10 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 0,92 (3Н, б, 1=6,1 Гц), 0,92 (3Н, б, 1=6,3 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 421,25 [М+Н]+.
Пример 105. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-норлейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 10.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 7,00 (1Н, б, 1=3,8 Гц), 6,38 (1Н, б, 1=1,3 Гц), 3,99 (2Н, Ьг 5), 3,28-2,90 (3Н, т), 2,40-2,19 (1Н, т), 2,07-1,55 (6Н, т), 1,54-1,32 (4Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 1,00-0,87 (3Н, т). ЬС/Μδ: чистота 96%, отношение массы к заряду 393 [М+Н]+.
Пример 106. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ьаланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 22.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 6,96 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,19 (2Н, т), 3,24 (1Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,97 (2Н, ΐ, 1=12,0 Гц), 2,67 (2Н, т), 1,91 (4Н, т), 1,36 (3Н, б, 1=6,9 Гц), 1,28 (1Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 365 [М+Н]+.
Пример 107. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ьфенилаланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 23.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 7,21 (5Н, т), 6,91 (1Н, 5), 6,26 (1Н, 5), 4,14 (4Н, т), 3,23 (2Н, т), 2,95 (4Н, т), 2,50 (1Н, т), 2,35 (1Н, т), 1,69 (5Н, т), 1,17 (6Н, б, 1=6,6 Гц). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 441 [М+Н]+.
Пример 108. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Олейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 28.
Ή ЯМР (300 МГц, ίΐ6-Ι)\1δΟ) 6,76 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 3,97 (2Н, т), 3,34 (4Н, т), 3,05 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 2,70 (3Н, т), 2,39 (1Н, т), 2,14 (1Н, т), 1,65 (5Н, Ьст), 1,27 (1Н, т), 1,09 (6Н, б, 1=6,9 Гц), 1,02 (2Н, т), 0,81 (6Н, т). ЬС/Μδ: чистота 98%, отношение массы к заряду 407 [М+Н]+.
Пример 109. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-О-лейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 12.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 6,97 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 3,93 (1Н, ΐ, 1=6,4 Гц), 3,61 (1Н, ΐ, 1=7,0 Гц), 3,18 (2Н, т), 3,00 (3Н, Ьг 5), 2,29-2,03 (4Н, т), 2,19-1,56 (4Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 1,01 (6Н, т). ЬС/Μδ: чистота 100%, отношение массы к заряду 393 [М+Н]+.
Пример 110. 3-Циклогексил-Ы-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-аланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 13.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 6,98 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 4,32 (2Н, Ьг 5), 4,05 (1Н, Ьг 5), 3,57-3,38 (1Н, т), 3,24-3,10 (1Н, т), 3,10-2,92 (2Н, т), 2,28-2,08 (2Н, т), 1,94 (1Н, б, 1=11,9 Гц), 1,85-1,62 (8Н, т), 1,27 (3Н, Ьг 5), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 1,10-0,90 (2Н, т). ЬС/Μδ. чистота 97%, отношение массы к заряду 433 [М+Н]+.
Пример 111. ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ьфенилаланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 40.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 7,42-7,21 (5Н, т), 6,94 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,15 (1Н, 5), 4,00-3,81 (1Н, т), 3,27-2,79 (12Н, т), 1,78-1,50 (4Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц) ЬС/Μδ: чистота 100%, отношение массы к заряду 455 [М+Н]+.
Пример 112. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ьвалин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 29.
Ή ЯМР (300 МГц, с1.3-\1еС)1)) 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,21 (2Н, т), 3,92 (1Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,6 Гц), 3,01 (4Н, т), 2,37 (1Н, т), 1,90 (3Н, т), 1,35 (2Н, т), 1,19 (9Н, т), 1,08 (3Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/Μδ: чистота 95%, отношение массы к заряду 393 [М+Н]+.
Пример 113. (2δ)-циклогексил-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4- 64 021237 ил)амино]этановая кислота.
Способ Ό. Получено согласно примеру 14.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МсОЭ) 6,98 (1Н, к), 6,35 (1Н, к), 4,32 (2Н, Ьг к), 4,00-3,87 (2Н, т), 3,18 (1Н, б!, 1=6,9, 13,8 Гц), 3,00 (2Н, !, 1=12,4 Гц), 2,17 (2Н, !, 1=14,0 Гц), 2,02 (2Н, б, 1=6,6 Гц), 1,92-1,56 (9Н, т), 1,47-1,30 (3Н, т), 1,26 (2Н, 1=7,2 Гц), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 97%, отношение массы к заряду 419 [М+Н]+.
Пример 114. Ν-[2-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-2метилаланин.
Способ Е. Полученный из трет-бутил ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]-2-метилаланината.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,94 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 4,19 (2Н, к), 2,78-3,24 (6Н, т), 1,78 (3Н, б, 1=13,0 Гц), 1,63-1,70 (3Н, т), 1,59 (6Н, к) и 1,17 (6Н, б, 1=5,7 Гц). ЬС/М8: чистота 97%, отношение массы к заряду 351 [М+Н]+.
Пример 115. О-трет-бутил-^[2-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)этил] -Ь-серин.
Способ В. Получено согласно примеру 45.
Ή ЯМР (300 МГц, б6-ЭМ8О) 9,45 (1Н, к), 9,41 (1Н, к), 6,80 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 5,10 (1Н, !, 1=6,0 Гц), 3,48-3,36 (2Н, т), 3,23 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 3,11-3,01 (1Н, септет, 1=6,9 Гц), 2,84-2,71 (2Н, т), 1,87-1,72 (1Н, т), 1,69-1,49 (8Н, т), 1,39-1,27 (2Н, т), 1,10 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 1,08 (9Н, к). ЬС/М8: чистота 97% отношение массы к заряду 451,25 [М+Н]+.
Пример 116. (28)-циклогексил-{ [(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]амино}этановая кислота.
Способ Ό. Получено согласно примеру 30.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,96 (1Н, к), 6,35 (1Н, к), 4,22 (2Н, т), 3,92 (2Н, т), 3,60 (1Н, б, 1=3,6 Гц), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,98 (4Н, т), 2,10-1,70 (10Н, т), 1,30 (4Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 433 [М+Н]+.
Пример 117. Ν-[(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-2метилаланин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 32.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,97 (1Н, к), 6,35 (1Н, к), 4,24 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,01 (4Н, т), 2,06 (1Н, т), 1,89 (2Н, т), 1,62 (6Н, к), 1,36 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 379 [М+Н]+.
Пример 118. ^[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ьсерин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 33.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МсОЭ) 6,97 (1Н, к), 6,35 (1Н, к), 4,25 (2Н, т), 4,08 (3Н, т), 3,21 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,04 (4Н, т), 2,08 (1Н, т), 1,89 (2Н, т), 1,33 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 95%, отношение массы к заряду 381 [М+Н]+.
Пример 119. О-трет-бутил-Щ(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил] -Ь-серин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 34.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МсОЭ) 6,97 (1Н, к), 6,35 (1Н, к), 4,19 (3Н, т), 3,93 (2Н, т), 3,18 (1Н, пентет, 6,9 Гц), 3,02 (4Н, т), 2,08 (1Н, т), 1,88 (2Н, т), 1,35 (2Н, т), 1,25 (9Н, к), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 437 [М+Н]+.
Пример 120. (28)-{ [(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил] амино}(фенил)этановая кислота.
Способ Ό. Получено согласно примеру 36.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 7,53 (5Н, т), 6,96 (1Н, к), 6,33 (1Н, к), 5,07 (1Н, к), 4,20 (2Н, т), 3,17 (1Н, пентет, 1=6,9 Гц), 3,01-2,81 (4Н, т), 2,05 (1Н, т), 1,82 (2Н, т), 1,32 (2Н, т), 1,17 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М8: чистота 98%, отношение массы к заряду 427 [М+Н]+.
Пример 121. ^[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ьвалин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 46.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,84 (1Н, к), 6,22 (1Н, к), 4,89 (1Н, к), 3,54 (1Н, б, 1=11,3 Гц), 3,42-3,46 (1Н, т), 2,92-3,12 (2Н, т), 2,85 (3Н, !, 1=12,5 Гц), 2,17 (2Н, Ьг. к), 1,53-1,73 (2Н, т), 1,24 (6Н, к), 1,05 (4Н, т), 0,94 (6Н, б, 1=6,8 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 407,25 [М+Н]+.
Пример 122. О-трет-бутил-^(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-серин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 17.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-МеОИ) 6,98 (1Н, к), 6,34 (1Н, к), 4,60 (1Н, Ьг к), 4,28 (2Н, Ьг к), 3,88-3,63 (2Н, т), 3,25-2,84 (3Н, т), 2,11 (2Н, т), 1,64 (3Н, т), 1,24 (9Н, к), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М8: чистота 100%, отношение массы к заряду 423 [М+Н]+.
- 65 021237
Пример 123. (2§)-циклогексил{[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)этил]амино}этановая кислота.
Способ Е. Получено согласно примеру 49.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 6,90 (1Н, 5), 6,28 (1Н, 5), 4,08-4,22 (2Н, т), 3,67 (1Н, Ьг 5), 3,12 (1Н, пятикр., 1=7,3 Гц), 2,99-3,07 (1Н, т), 2,91 (1Н, 1, 1=12,4 Гц), 1,54-1,94 (12Н, т), 1,16-1,39 (7Н, т), 1,13 (6Н, б, 1=7,0 Гц), 1,02-1,09 (1Н, т). ЬС/М§: чистота 92,60%, отношение массы к заряду 447,25 [М+Н]+.
Пример 124. (2§)-{ [2-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил] амино}(фенил)этановая кислота.
Способ Е. Получено согласно примеру 50.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 7,63-7,46 (5Н, т), 6,94 (1Н, 5), 6,33 (1Н, 5), 4,23-4,18 (1Н, т), 3,18 (1Н, септет, 1=6,8 Гц), 3,11-3,03 (1Н, т), 2,93 (2Н, т), 1,77-1,61 (4Н, т), 1,34-1,2 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1=6,9 Гц). ЬС/М§: чистота 99%, отношение массы к заряду 441,25 [М+Н]+.
Пример 125. Ν-(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-серин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 18.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 6,98 (1Н, 5), 6,35 (1Н, 5), 4,33 (1Н, б, 1=9,8 Гц), 4,27-4,21 (1Н, т), 4,163,97 (3Н, т), 3,63-3,47 (1Н, т), 3,18 (1Н, т), 3,01 (2Н, 1, 1=12,7 Гц), 2,19 (2Н, б, 1=11,7 Гц), 1,81-1,58 (2Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=7,0 Гц). ЬС/М§: чистота 100%, отношение массы к заряду 367 [М+Н]+.
Получение согласно примеру 126 циклопентила N-{3-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)амино]пропил}-Ь-лейцината.
ил)амино] пропил} -Ь-лейцин.
В перемешанный раствор промежуточного соединения С (0,200 г, 0,43 ммоль) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,136 г, 0,64 ммоль) и циклопентил N-(3-аминопропил)-^-лейцинат (0,110 г, 0,43 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разделяли между водой и ОСМ (100 мл/100 мл). Органический слой отделяли и водный экстрагировали ОСМ (100 мл). Объединенные органические слои сушили над №2804 и растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЬС/М§: отношение массы к заряду 710 [М+Н]+.
Стадия 2. Циклопентила N-{3-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)амино]пропил}-Ь-лейцинат (пример 126).
Гидрирование полученного на стадии 1 продукта с получением соединения согласно примеру 126 проводили, как описано согласно примеру 1.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 5,35 (1Н, т), 4,22 (2Н, т), 4.01 (1Н, т), 3,92 (1Н, 1, 1=6,6 Гц), 3,18 (5Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,18 (2Н, т), 2,05-1,60 (13Н, т), 1,37 (2Н, т), 1,18 (6Н, б, 1= 6,9 Гц), 1,02 (6Н, 1, 1=5,7 Гц). ЬС/М§: чистота 95%, отношение массы к заряду 532 [М+Н]+.
Пример 127. Ν-{3-[(1-{ [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)амино] пропил}-Ь-лейцин.
Способ Ό. Получено согласно примеру 126.
Ή ЯМР (300 МГц, б3-Ме0Э) 6,96 (1Н, 5), 6,34 (1Н, 5), 4,25 (2Н, т), 3,93 (2Н, т), 3,18 (5Н, т), 2,99 (4Н, т), 2,18 (2Н, т), 1,99 (3Н, т), 1,34 (2Н, т), 1,19 (6Н, б, 1=6,8 Гц), 1.02 (6Н, 1, 1=5,7 Гц), 0,95 (2Н, т). ЬС/М§: чистота 95%, отношение массы к заряду 464 [М+Н]+.
Биологические анализы
Н8Р90 ферментный анализ.
Анализ НТКР (гомогенная флуоресценция с разрешением по времени) используют для измерения взаимодействия соединений с Н8Р90. Анализ измеряет связывание биотинилированного гельданамицина (Ыо-СМ; Вюто1, # ΕΙ-341, партия: А9199а) с рекомбинантным ^-маркированным Н§Р90а человека (Н8Р90; Рго5рес ТесЬподепе, #Н§Р90, партия: 260Н8Р9001). Сигнал образуется с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции от меченого европий криптатом анти-Ы5 антитела (анти-1п5-1<; С15Ыо ШегпайопЫ, # 61НI§Κ^Α, партия: 33У) через комплекс Н§Р90-СМ-биотин на акцептор флуоресценции (аллофикоцианин), связанный со стрептавидином (§А-ХЬ; С15Ы0 Шегпабопаф # 610§АХЬВ, партия: 089).
Немеченый СМ или соединения конкурируют с Ыо-СМ за связывание с Н8Р90, приводя к сниженному переносу энергии флуоресценции/сингала пробы.
Предварительно образованный (1-часовая инкубация) комплекс Н8Р90 с анти-Ы5-Κ добавляли к раствору соединения в 384-луночный микропланшет (Согтпд, # 3710) и инкубировали в течение 15 мин. Предварительно образованный (1-часовая инкубация) комплекс Ыо-СМ с §А-ХЬ добавляли к лункам и
- 66 021237 инкубировали в течение 20 ч. Все инкубации проводили при комнатной температуре. Конечный объем пробы составлял 50 мкл/лунка. Конечные концентрации в пробе составляли 50 мМ Шрез рН 7,3, 50 мМ ЫаС1, 100 мМ КР, 1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1% Тгйоп-Х-100, 1 нМ анти-Ыз-К, 40 нМ Η3Ρ90, 40 нМ ЗАХЬ, 40 нМ Ыо-СМ. Исследуемые соединения растворяли в ΌΜ8Θ (диметилсульфоксид), предварительно разводили в буфере пробы и исследовали при конечной концентрации от 5000 до 0,3 нМ. Полученная концентрация ΌΜ8Θ составляла 0,5% и она включена во все контроли. Высокие контроли не содержали исследуемых соединений, низкие контроли не содержали исследуемых соединений, не содержали Η3Ρ90 и не содержали Ыо-СМ. В качестве эталонного ингибитора немеченый СМ использовали в тех же концентрациях, что и исследуемые соединения.
Ингибирование рассчитывали в сравнении с контролями пробы с использованием динамической таблицы Ехсе1 (Мюгозой). 1С50 значения рассчитывали с помощью нелинейного подбора методом наименьших квадратов по отношению к стандартной модели зависимости ответа от дозы с использованием СгарНБай Гпзт (Сгарййаб Зой^аге 1пс.).
Анализ пролиферации.
Клетки высеивали в 96-луночные планшеты для тканевой культуры (1 лунка = 30 мм2) при приемлемой плотности (2000 клеток на лунку для И937 клеток, 2250 клеток на лунку для ΗυΤ-78 и М1ЫО клеток) в 50 мкл культуральной среды (см. ниже в отношении деталей). Через 24 ч 50 мкл соединения, приготовленного в той же среде, добавляли в виде 3-кратных разведений, чтобы получить конечные концентрации в диапазоне 5-10000 нМ (п=6 для каждой концентрации). Планшеты затем инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 ч. Клеточную пролиферацию оценивали с использованием ^ΜδΤ-1 (метаболический индикаторный краситель, № по каталогу Косйе 11644807001) согласно инструкциям производителя. Результаты рассчитывали как процентное отношение ответа носителя и заносили на график в виде кривой зависимости ответа от дозы. 1С50 значения представляли концентрацию соединения, которая ингибирует ответ носителя на 50%.
Культуральная среда для υ937 и ΗυΤ-78 клеток представляет собой КЙМ11640 (Зфта К0883) с 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сывороткой Щус1опе 3Η30071, Ρе^Ь^ο), вместе с 2 мМ глутамина (Зфта С7513) и 50 Ед/мл пенициллина и сульфата стрептомицина (Зщта Ρ0781). МГЫО среда для клеточной культуры является такой же, как для υ937 и ΗυΤ-78, но дополненной пируватом натрия (Зфта 38636) до конечной концентрации 1 мМ.
ΕΡδ-стимуляция ТНР-1 клеток.
ТНР-1 клетки помещали на планшеты в 100 мкл при плотности 4х104 клеток/лунка в 96-луночные обработанные тканевой культурой планшеты с У-образным дном и инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение 16 ч. Через 2 ч после добавления ингибитора в 100 мкл сред для тканевой культуры, клетки стимулировали с помощью ΕΡ3 (штамм Е. Сой 005:В5, Зщта) при конечной концентрации 1 мкг/мл и инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение 6 ч. Уровни ΤΝΡ-α измеряли из бесклеточных супернатантов с помощью сэндвич-ЕЬ13А (ΡδΌ Зуз1етз #φΤΑ00Β).
^Ρ3-стимуляция цельной крови человека.
Цельную кровь забирали с помощью венепункции с использованием гепаринизированных вакуумных контейнеров (Вес1оп Окктзоп) и разводили в равном объеме КЙМ11640 сред для тканевой культуры (Зщта). 100 мкл затем помещали в 96-луночные обработанные тканевой культурой планшеты. Через 2 ч после добавления ингибитора в 100 мкл КЙМ11640 сред кровь стимулировали с помощью ΕΡ3 (штамм Е. Сой 005:В5, Зщта) при конечной концентрации 100 нг/мл и инкубировали при 37°С в 5% СО2 в течение 6 ч. Уровни ΤΝΡ-α измеряли из бесклеточных супернатантов с помощью сэндвич-ЕМЗА (ΡδΌ Зуз1етз #φΤΑ00Β).
Результаты:
1С50 значения распределены в один из трех диапазонов следующим образом:
Диапазон А: 1Сзо < 100 нМ Диапазон В: 100 нМ < 1С50 < 1000 нМ Диапазон С: 1Сзо > 1000 нМ
ΝΤ = не исследовали
- 67 021237
Таблица 1
Пример Ферментный анализ ТНР-1 анализ Анализ цельной крови
1 А А В
2 А В В
3 А С с
4 А С с
5 А В в
6 А С ΝΤ
7 В С ΝΤ
8 А С ΝΤ
9 А В В
10 А В С
11 А С ΝΤ
12 А С ΝΤ
13 А В А
14 В с ΝΤ
15 В ΝΤ ΝΤ
16 А С ΝΤ
17 А А В
18 А В ΝΤ
19 А С ΝΤ
20 А С С
21 А А В
22 А А А
23 А В В
24 А С ΝΤ
25 А С ΝΤ
26 А С ΝΤ
27 А С ΝΤ
28 А в В
29 А с ΝΤ
30 В с ΝΤ
- 68 021237
31 В ΝΤ ΝΤ
32 А В В
33 А В В
34 А В В
35 А С ΝΤ
зе А в В
37 А в ΝΤ
38 А в В
39 А А ΝΤ
40 С в С
41 А ΝΤ ΝΤ
42 А в ΝΤ
43 А ΝΤ ΝΤ
44 А А в
45 А в В
46 А С ΝΤ
47 А в ΝΤ
48 В с ΝΤ
49 А ΝΤ ΝΤ
50 А ΝΤ ΝΤ
51 А В ΝΤ
52 А ΝΤ ΝΤ
53 А ΝΤ ΝΤ
54 А В В
55 А В В
56 В с С
- 69 021237
57 А ΝΤ ΝΤ
58 А ΝΤ ΝΤ
59 А А В
60 А А В
61 А В В
62 А В С
63 А В в
64 А А в
65 А В в
66 А В с
67 А В в
68 А В с
69 В С с
70 А В в
71 В В в
72 А в в
73 А в в
74 В с с
75 С с с
76 А с с
77 А ΝΤ ΝΤ
78 А ΝΤ ΝΤ
79 А ΝΤ ΝΤ
80 А ΝΤ ΝΤ
81 А ΝΤ ΝΤ
82 А ΝΤ ΝΤ
- 70 021237
83 А ΝΤ ΝΤ
84 А ΝΤ ΝΤ
85 А ΝΤ ΝΤ
86 А ΝΤ ΝΤ
87 А ΝΤ ΝΤ
88 А ΝΤ ΝΤ
89 А ΝΤ ΝΤ
90 А МТ ΝΤ
91 А МТ ΝΤ
92 А ΝΤ ΝΤ
93 А ΝΤ ΝΤ
94 В ΝΤ ΝΤ
95 А ΝΤ ΝΤ
96 А МТ ΝΤ
97 А ΝΤ ΝΤ
98 А ΝΤ ΝΤ
99 А ΝΤ МТ
100 А ΝΤ ΝΤ
101 А ΝΤ ΝΤ
102 В ΝΤ ΝΤ
103 А МТ ΝΤ
104 А ΝΤ ΝΤ
105 А ΝΤ ΝΤ
106 А ΝΤ ΝΤ
107 А ΝΤ МТ
108 А ΝΤ ΝΤ
- 71 021237
109 С ΝΤ ΝΤ
110 А ΝΤ ΝΤ
111 А ΝΤ ΝΤ
112 А ΝΤ ΝΤ
113 А ΝΤ ΝΤ
114 А ΝΤ ΝΤ
115 А ΝΤ ΝΤ
116 А ΝΤ ΝΤ
117 А ΝΤ ΝΤ
118 А ΝΤ ΝΤ
119 А ΝΤ ΝΤ
120 А ΝΤ ΝΤ
121 А ΝΤ ΝΤ
122 А ΝΤ ΝΤ
123 А ΝΤ ΝΤ
124 А ΝΤ ΝΤ
125 А ΝΤ ΝΤ
126 А С ΝΤ
127 А ΝΤ ΝΤ
Таблица 2
Соединение Ферментный анализ: Ингибирование Нбр90 (Юад иМ) Анализ пролиферации: г- σ·. Ж гл оо 0 3 Ж и я ! , Н 1 к <3 5 § νί ώ в йи 8 Гг | и Й З а з „ в а “ £ я -1 л ΐιϋ Й Р & *
г-- о о δ э в ι> а | “ К и к й ο ιΒ Я 3 2 к ε 1 § И ||
са ί СНЕ-7310 8 200 145 -1 476
Пример 17 42 (сложный эфир) 7(кислота) 27 760 28 45
В табл. 2 показано, что кислота согласно примеру 17 имеет сходный 1С50 в ΗδΡ90 анализе связывания с исходной не сложноэфирной молекулой СИК-7310 (т.е. одинаковую химическую структуру, но в которой аминокислотный (сложноэфирный) мотив отсутствует), показывая, что связывание с ферментом не было разрушено путем прикрепления аминокислотного (сложноэфирного) мотива. Сложные эфиры, такие как согласно примеру 17, гидролизуются с помощью НСЕ-1 в моноцитарных ЬСЕ-1+те клеточных
- 72 021237 линиях, таких как И937 и ТНР-1 клетки, и, как следствие, полученная карбоновая кислота накапливается селективно в этих клеточных типах. Это накопление карбоновой кислоты как следствие НСЕ-1 гидролиза дает в результате соединение согласно примеру 17, которое является значительно более сильным, чем исходное не сложноэфирное соединение СНК-7310 в И937 и ТНР-1 клетках, несмотря на то, что сложный эфир согласно примеру 17 является более слабым как Н8Р90 ингибитор, чем СНК-7310. Можно также увидеть, что соединение согласно примеру 17 является значительно более слабым в Ни178 клетках, которые не содержат НСЕ-1 и, следовательно, не могут гидролизовать согласно примеру 17 до его карбоновой кислоты. Эти данные подчеркивают преимущества в отношении силы и селективности, которые могут быть достигнуты с помощью прикрепления аминокислотного (сложноэфирного) мотива в соединениях, таких как согласно примеру 17.
Накопление карбоновой кислоты в интактных экспрессирующих НСЕ-1 (И937 и ТНР-1) и не экспрессирующих НСЕ-1 (Ни178) клетках.
Оценка накопления полученной из сложного эфира кислоты в интактных опухолевых клетках человека может быть измерена с использованием следующего способа.
Клетки И937, ТНР-1 или Ни178 (4х104/мл) инкубировали при 37°С в культуральной среде, содержащей 6 мкМ соединения. Инкубации завершали путем центрифугирования (300 д; 5 мин; 4°С). Супернатанты добавляли к 4 об. ацетонитрила квалификации для ВЭЖХ. После слива супернатанта оставшийся клеточный осадок (1х106 клеток) экстрагировали в 1 мл ацетонитрила. Образцы анализировали в отношении сложноэфирного и кислотного метаболита при комнатной температуре с помощью ЬС/М8/М8 (8с1ех АР13000). Хроматография была основана на АсеСN (75*21 мм) колонке с подвижной фазой 5-95% (об./об.) ацетонитрила, 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты. Результаты показаны в табл. 3.
Таблица 3
Соединение Накопление кислоты интактными 1)937 клетками (нг/106 клеток за 6 ч) Накопление кислоты интактными ТНР1 клетками (нг/106 клеток за б ч) Накопление кислоты интактными Ни(78 клетками (нг/106 клеток за б ч)
<‘г 1433 2393 7
Пример 1
В табл. 3 показано селективное накопление кислоты, полученной путем внутриклеточного гидролиза из соединения согласно примеру 1 в И937 и ТНР-1 моноцитарных клетках, которые содержат НСЕ-1 по сравнению с Ни178 клетками, которые не содержат НСЕ-1 и, следовательно, не могут гидролизовать соединение согласно примеру 1 до его соответствующей кислоты. Можно увидеть, что И937 и ТНР-1 клетки накапливают значительные количества карбоновой кислоты, но несущественно малое количество кислоты обнаруживают в Ни178 клетках.
Анализ разрушенных клеток.
Для того чтобы определить, является ли содержащее конкретную группу К20 соединение гидролизуемым с помощью одного или нескольких внутриклеточных ферментов карбоксилэстераз до -СООН группы, соединение может быть исследовано в следующем анализе.
Получение клеточного экстракта.
И937 или Ни178 опухолевые клетки (~109) отмывали в 4 об. РВ8 Дюльбекко (~1 л) и осаждали при 525 г в течение 10 мин при 4°С. Это повторяли дважды и конечный клеточный осадок ресуспендировали в 35 мл холодного гомогенизирующего буфера (Тп/та 10 мМ, ΝαΟ 130 мМ, СаС12 0,5 мМ рН 7,0 при 25°С). Гомогенаты получали с помощью азотной кавитации (700 фунт/кв.дюйм в течение 50 мин при 4°С). Гомогенат хранили на льду и дополняли коктейлем ингибиторов при следующих конечных концентрациях: леупептин 1 мкМ, апротинин 0,1 мкМ, Е64 8 мкМ, пепстатин 1,5 мкМ, бестатин 162 мкМ, химостатин 33 мМ.
После осветления клеточного гомогената путем центрифугирования при 525 г в течение 10 мин полученный супернатант использовали как источник эстеразной активности и хранили при -80°С, пока не потребуется.
Измерение отщепления сложного эфира.
Гидролиз сложных эфиров до соответствующих карбоновых кислот может быть измерен с использованием клеточного экстракта, полученного, как описано выше. Для этой цели клеточный экстракт (~30 мкг/общий объем пробы 0,5 мл) инкубировали при 37°С в Тп8-НС1 25 мМ, 125 мМ ΝαΟ буфера, рН 7,5 при 25°С. В нулевое время затем добавляли сложный эфир (субстрат) при конечной концентрации 2,5 мМ и образцы инкубировали при 37°С в течение соответствующего времени (обычно 0 или 80 мин). Ре- 73 021237 акции останавливали путем добавления 2х объемов ацетонитрила. Для образцов нулевого времени ацетонитрил добавляли перед сложноэфирным соединением. После центрифугирования при 12000 г в течение 5 мин образцы анализировали в отношении сложного эфира и его соответствующей карбоновой кислоты при комнатной температуре с помощью ЬС/Μδ (§аех ΑΡΙ 3000, НР1100 бинарный насос, СТС РЛЬ). Хроматография была основана на ΑсеСN (75*2,1 мм) колонке и подвижной фазе 5-95% ацетонитрила в воде/0,1% муравьиной кислоты.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (I) или его таутомер или (Ь) его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват
    К2, К4 и К5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода или галогена или С1-6 алкильные, С2-6 алкенильные, С2-6 алкинильные, С1-6 алкокси, гидрокси, циано, нитро или -NК'К'' группы, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-4 алкил, при условии, что не более чем два из К2, К4 и К5 представляют собой циано или нитро, также (ί) К6 выбран из С1-4 алкила и К7 представляет собой -СК8К9-Л, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или С1-4 алкильную, С2-4 алкенильную, С1-4 алкокси, гидрокси или -NК'К'' группу, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-4 алкил, и А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой ^, или (ίί) К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членную гетероциклильную группу, которая или (а) неконденсирована, или (Ь) конденсирована с фенильным кольцом, при этом гетероциклильная группа представляет собой неароматическое, насыщенное или ненасыщенное С5-6 карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, атомов углерода заменены фрагментом, выбранным из Ν, О, δ, δ(Ο) и δ(Ο)2. и где или гетероциклильная группа, или, если конденсирована, гетероциклильная группа, или фенильное кольцо, с которым она конденсирована, замещено группой ^, представляет собой группу-Л1к1-К,
    Л1к1 представляет собой связь, С1-4 алкиленовую группу или группу -(С1-4 алкилен)-NК'-(С1-4 алкилен)-, где К' представляет собой водород или С1-4 алкил,
    К представляет собой группу формулы (X)
    А1к2—К11 /
    (X)
    К10 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу,
    Л1к2 представляет собой группу формулы -С(К12)(К13)-. где каждый (ί) К12 и К13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-6 алкил, циклопентил, циклогексил, фенил, -(С1-4 алкил)фенил, -(С1-4 алкил)циклопентил или -(С1-4 алкил)циклогексил, или (ίί) К12 и К13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопентильную или циклогексильную группу, где алкильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидрокси и -ΝΡ'Ρ'' групп, где К' и К''
    - 74 021237 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и АК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил,
    К11 представляет собой сложноэфирную группу, которая гидролизуется одним или несколькими внутриклеточными ферментами карбоксилэстеразы в группу -СООН, и где, если не указано иное, алкильные, алкенильные и алкинильные группы и фрагменты в К2, К3, К4, К5, К6, К8, К9, А1к1, К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 незамещенными заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и С1-4 алкильных, С2-4 алкенильных, С1-4 алкокси, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, -8К', циано, нитро, С1-4 гидроксиалкильных и -ЯК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил, и арильные, гетероарильные, карбоциклильные и гетероциклильные группы и фрагменты в К6 и К7 являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 незамещенными заместителями, выбранными из атомов галогена и циано, нитро, С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, С2-4 алкенильных, С2-4 алкенилокси, С1-4 галогеналкильных, С2-4 галогеналкенильных, С1-4 галогеналкокси, С2-4 галогеналкенилокси, гидроксильных, С1-4 гидроксиалкильных, -8К' и -ЯК'К'' групп, где каждый из К' и К'' является одинаковым или отличается и представляет собой водород или незамещенный С1-4 алкил, или образует заместители формулы
    -СООН, -СООКА, -СОКА, -ЗО2КА, -СОЯН2, АОАН, -СОЯНК, -8ОАНКЛ. -ΓΟΝΗ'Η. -δΟ·ΝΗ;Ή.
    -ОСОЯН2, -ОСОЯНКА АНСООН. АНЗО2КА
    -ОСОАКА.
    -ЯКВЗО2КА,
    -ЯКАСОЯНКВ,
    АНСОК.
    АНЗО-ОК
    АКСОК\
    АНСООК
    -ЯКВСООКА,
    АКАО-ОН. АНЗО-Н. АКЗО-ОКЗ
    -ЯКВСООН, -ЯНСОЯН2,
    ЯНСОЯКАКВ или -ЯКАСОЯКАКВ, где КА и КВ являются
    АКСОА11;. АНСОЯНК одинаковыми или различными и представляют собой незамещенный С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, неконденсированный фенил или неконденсированный 5-6-членный гетероарил, или КА и КВ, если присоединены к тому же атому азота, образуют неконденсированную 5- или 6-членную гетероциклильную группу.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2, К4 и К5 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или атомы галогена или гидрокси, незамещенные С1-4 алкильные или незамещенные С1-4 алкоксигруппы.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где каждый
    К6 представляет собой -СН3, К7 представляет собой -СК8К9-А, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную С1-4 алкильную или С1-4 алкоксигруппу и А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой ^; или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена группой и необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и АК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где А1к1 представляет собой связь, незамещенную С1-4 алкиленовую группу или незамещенную-(С1-2 алкилен)АН-(С1-4 алкилен)-группу.
  5. 5. Соединение по п.1, где каждый (ί) К12 и К13 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или незамещенную группу, выбранную из С1-4 алкила, циклопентила, циклогексила, фенила, -гидрокси-(С1-4) алкила, -(С1-4)алкокси-(С1-4)алкила, -(С1-2)алкилфенила, -(С1-2)алкилциклопентила или -(С1-2)алкилциклогексила; или (ίί) К12 и К13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют незамещенную циклопентильную или циклогексильную группу.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К представляет собой группу формулы (X) и К10 представляет собой атом водорода.
    11 20 20
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К представляет собой -СООК , где К представляет собой незамещенный С1-4 алкил или С3-7 карбоциклил.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представляет собой (а) производное фениламида формулы (1А) или его таутомер или (Ь) его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват
    - 75 021237 где К4 представляет собой незамещенную С1-4 алкильную группу, также
    К6 представляет собой -СН3, К7 представляет собой -СК8К9-А, где К8 и К9 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или галогена или незамещенную С1-4 алкильную или С1-4 алкоксигруппу и А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой ^, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновую, пиперидиновую или изоиндолиновую группу, которая замещена группой и которая необязательно дополнительно замещена 1 или 2 группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкоксильных, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и -Ν^'Ρ групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил,
    А1к1 представляет собой связь, незамещенную С1-4 алкиленовую группу или незамещенную -(С1-2 алкилен)-Ж-(С1-4 алкилен)-группу,
    К представляет собой группу формулы (X), где К10 представляет собой водород,
    А1к2 представляет собой группу формулы -С(К12)(К13)- и каждый
    К12 и К13 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-6 алкил, циклопентил, циклогексил, фенил, -(С1-4 алкил)фенил или -(С1-4 алкил)циклопентил или -(С1-4 алкил)циклогексил, или
    К12 и К13 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопентильную или циклогексильную группу, где алкильные группы и фрагменты в К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкокси, гидроксильных и -МК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил, и где арильные и карбоциклильные группы и фрагменты в К12 и К13 являются незамещенными или замещенными 1 или 2 заместителями, выбранными из атомов галогена и незамещенных С1-4 алкильных, С1-4 алкоксильных, гидроксильных, С1-4 галогеналкильных, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкильных, циано, нитро, -8К' и -МК'К'' групп, где К' и К'' являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или незамещенный С1-2 алкил; и
    К выбран из -СООН и -СООК , где К представляет собой незамещенный С1-4 алкил или С3-7 карбоциклил.
  9. 9. Соединение по п.8, где (ί) К4 представляет собой изопропил и/или (ίί) каждый К6 представляет собой -СН3, К7 представляет собой -СН2-фенил, где фенильное кольцо замещено одной группой ^, или
    К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или изоиндолинильную группу, которая замещена одной группой ^; и/или (ίίί) один из К12 и К13 представляет собой водород или незамещенный С1-2 алкил, а другой из К12 и К13 представляет собой незамещенную группу, выбранную из С1-4 алкила, циклопентила, циклогексила, фенила, -гидрокси-(С1-4)алкила, -(С1-4)алкокси-(С1-4)алкила, -(С1-2)алкилфенила -(С1-2 алкил)циклопентила или -(С1-2 алкил)циклогексила.
  10. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из
    - 76 021237 циклопентил-Х-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-лейцинага;
    циклопентил-РН 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил } пиперидин-4ил)-2-метилаланината, циклопентил-Г4-( 1 - {[2.4-днгидроксн-5-(пропан-2-ил (фенил (кар бонил} пиперидин-4ил)-Ь-валината;
    циклопентил-(23)-[( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)амино](фенил)этаноата;
    циклопектил-Ъ1-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)феннл]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-аланината;
    трет-бутил-М-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил(пиперидин-4ил)-Ь-лей цин ага;
    циклопентил-Ν-( 1 - {[ 2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил (карбонил} пиперидин-3ил)-1.-лейцината;
    трет-бутил-Ν-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил] карбон ил} п ипери дин-4ил)-Ь-аланината;
    циклопентил-Ν-ί 1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)-Ь-фенил аланин ата;
    циклопенти л-Ы-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5 -(пропан-2-ил)фенил (карбонил} пиперидин-4ил)-Ь-норлейцината;
    трет-бу тил-О-трет-бутил-Ν-Ο - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ь-серината, циклопентил-Ν-ί 1 - {[2,4-Диги дрокси-5 -(пропан-2-ил)фенил]кар бонил} пиперидин-4ил)-О-лсйцината, циклопентил-З-циклогексил-Ν-ί 1 -{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} пипери дин-4-ил)-Ь-аланината;
    циклопентил-(28)-циклогексил[(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)амино]этаноата;
    трет-бутил-(28)-циклогексил[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбон ил} пиперидин-4-ил)амино]этаноата;
    трет-бутил -Ν-( 1 - ([ 2,4-Диги дрокси-5-(пропан-2-ил)фенил] карбонил} пиперидин-4ил)-Ь-фенилаланината;
    циклопентил-О-трет-бу тил-Г4-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-Ь-сернната;
    циклопентил-Ν-(1-( [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил( пиперидин-4ил)-Ь-серината;
    трет-бутил-М-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил(карбонил( пиперидин-4ил)4)-лейцината;
    циклопентил-М-(1-([2,4-ДИП1дрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирралидин3- ил )-Ь-л ейци н ата;
    циклопентил-К-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4- ил)метил(-Ь-лейцината,
    - 77 021237 циклопентил^-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)метил]-Ь-аланината;
    циклопентил-И-[(1-{[2,4-дигадрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)метил]-Ь-фенилаланината;
    трет-бутил -Ν- [(1 -{[2,4-ди гидрокси-5-(п ропан-2-и л)фенил] карбонил} пиперидин-4ил)метил ]-Ь-л ейцината;
    трет-бутил-И-[(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)феннл]карбонил}пиперндин-4ил)метил]-Ь-фенилаланината;
    трет-бутил-14-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)метил]-Ь-аланината;
    трет-бутил-И-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил)пиперидин-4ил)мегил]-Ц-леЙцината;
    циклопентил-Ν-ΚΙ-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)метил]-О-лейцината, циклопентил-Ν- [(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил] карбонил} пиперидин4-ил)метил]-Ь-валината;
    циклопентил-(28)-циклогексил {[(1 - {[2,4-диги дрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]амино}этаноата;
    трет-бутил-(28)-циклогексил{[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} пиперидин-4-ил)метил] амино} этаноата;
    циклопентал^-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин4-ил)метил]-2-метил-Е-аланината;
    циклопентил-1Ч-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин4-ил)метил]-Ь-серината, циклопентил-0-трег-бутил-К-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Ь-серината;
    трет-бутил-О-трет-бутил-Ν-[(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-Е-серината;
    циклопенти л-(23)- {[(!-{[2,4-дигид рокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)метил] амино} (фенил)этаноата;
    трет-бутил4Ч-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4ил)мегил ] -Ь-серината;
    циклопентил-Ν- [2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2Ш1)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Е-лейцината;
    - 78 021237 циклопентил-Ν- [2-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фент]карбонил}липеридин-4-ил)этил]-Ь-аланината, циклопентил-М-[2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-фенилаланината;
    трет-бутил-Т4-[2-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин·
    4-ил)этил]-Ь-фенилаланината;
    трет-бутил-М-[2-(1-{[2,4-дигид рокси-5-(пропан-2-ил)фенил[карбонил}пиперидин· 4-ил)этил]-Ь-лейцината, трет-бутил-М-[2-(1-([2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пиперидин· 4-ил)этил] -Ь-аланин ата;
    циклопентил-Ы-[2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]-2-метилаланината;
    циклопентил-О-трет-бутил-Ν - [2-( 1 - {[2,4-дигидрокси -5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серината;
    циклопентил-М-[2-(1 -{[2,4-диги дрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)этил]-Ь-валината;
    циклопентил-Т4-[2-( 1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)этил]-Ь-серината;
    циклопентил-(28)-циклогексил {[2-(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил ] карбонил} пиперидин-4-ил)этил]амино} этаноата;
    трет-бутил-(28)-циклогексил {[2-(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} гтиперидин-4-ил)этил]амино (этаноата;
    трет-бу тил-(28)- {[2-( 1 - {[2,4-диги дрокси-5 -(пропан-2ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил(этил]амино((фенил)этаноата;
    циклопентил-(25)- {[2-(1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил(пиперидин-4-ил)этил]амино}(фенил (этаноата;
    трет-бутил-Ы-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пнперидин4-нл)этил]-Ь-серииата, трет-бу тил-0-трет-бутил-1Ч-[2-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} пипери дин-4-ил)этил]-Е-сери пата;
    циклопентил-14-[(2- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-лейцината;
    цик.тапентил-П-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбоиил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]-2-метилаланината;
    - 79 021237 трег-бутил-Т4-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)метил]-Ь-аланината;
    этил-Ц-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)метил]-Е-аланината;
    пропан-2-ил-М-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-{пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3-дигидро1Н-изоиндол-5-ил)ме1И л]-Ь-аланината;
    циклопентил-К-[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил)-2,3дигидро- 1Н-изоиндол-5-ил)метил] -Ь-аланината;
    циклопентил-1-{[(2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)метил]амино)циклопентанкарбоксилата;
    цшщопентил-Ь1-[2-(2-{[2,4~дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)этил] -Ь-лейцината, трет-бутил-Ν-[2-(2-ί [2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-нл)фенил]карбонил{-2,3дигидро-1 Н-изоиндол-5-ил)этил] -Ь-лейцината, циклопентил-1 - {[ 2-(2- {[2,4-диги дрокси-5-(пропан-2-ил)фенил ] карбонил} -2,3дигидро-1 Н-изоин дол -5-ил)этил] амино) циклопентанкарбоксил ага;
    циклопентил-М-[3-{2-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}-2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропил]-Ь-лейцината, циклопентил-1 - {[3-(2- {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил [карбонил} -2,3дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)пропил]амино)циклопентанкарбоксилата;
    циююпентил-КЧЗ-{({[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} (метил)амино] метил) бензил (-Ь-лейцината;
    циклопентил-М-(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(ттропан-2ил)фенил]карбонил)(метил)амино]метил}бензил)-2-метилаланината;
    циклопентил-1 -[(3-{[{[2,4-ди гидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил)(метил)амино]мегил)бензил)амино]циклопентанкарбоксилата;
    циклопентил-(28)-[(3-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фени л] карбонил} (метил)амино] метил} бензил )амино] (фенил (этаноата;
    циклопентил-М-(4- {[ {[2,4-дигидрокси -5 -(пропан -2ил)фенил]карбонил)(метил)амино]метил)6ензил)-Ь-лейцината;
    циклопентил-(28)-[(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил) (метил)амино[метил ) бен зил )амино] (фенил (этаноата, циклопентил-Ц-(4-{[{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил )ф енил ] карбонил} (метил)амино] метил} бензил)-2-метилаланината;
    - 80 021237 циклопентил-1Ч-[2-{4- {[ {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}(метил)амино]метил}фенил)этил]-2-метилаланината;
    циклопентил-Ν- {[(2К)-1 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2и л)фенил] карбонил} пирролидин-2-ил] метил} -Е-л ейцин ата;
    циклопентил-1Ч-{[(28)-1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил]метил}-Ъ-лейцината;
    циклопентил-М-(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил}пирралидин3-ил)-О-лейиината, и
    Ν-0 - {[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2-ил)фенил]карбонил} пиперидин-4-ил)-Ъ-серина; циклопентил-Ы-{3-[(1-{[2,4-дигидрокси-5-(пропан-2ил)фенил] карбонил} пипери дин-4-ил)амино]пропил} -Ь-л ейцината.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения организма человека или организма животного.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушений, опосредованных ЖР90, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного препарата для применения при лечении или профилактике нарушений, опосредованных ЖР90.
  14. 14. Применение по п.13, где нарушение, опосредованное ЖР90, представляет собой ревматоидный артрит.
  15. 15. Способ лечения пациента, страдающего нарушением или подверженного риску развития нарушения, опосредованного ЖР90, причем способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  16. 16. Способ по п.15, где нарушение, опосредованное ЖР90, представляет собой ревматоидный артрит.
EA201270816A 2010-06-11 2011-06-10 Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90 EA021237B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1009853.1A GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-06-11 HSP90 inhibitors
PCT/GB2011/000879 WO2011154708A1 (en) 2010-06-11 2011-06-10 Benzamide derivatives and their use as hsp90 inhibtors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270816A1 EA201270816A1 (ru) 2013-04-30
EA021237B1 true EA021237B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=42471553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270816A EA021237B1 (ru) 2010-06-11 2011-06-10 Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9321718B2 (ru)
EP (1) EP2580193B1 (ru)
JP (1) JP5955317B2 (ru)
KR (1) KR20130112026A (ru)
CN (1) CN103068799B (ru)
AU (1) AU2011263543B2 (ru)
BR (1) BR112012031634A2 (ru)
CA (1) CA2802279A1 (ru)
DK (1) DK2580193T3 (ru)
EA (1) EA021237B1 (ru)
ES (1) ES2587256T3 (ru)
GB (1) GB201009853D0 (ru)
IL (1) IL223514A (ru)
MX (1) MX341341B (ru)
NZ (1) NZ605558A (ru)
SG (1) SG186232A1 (ru)
WO (1) WO2011154708A1 (ru)
ZA (1) ZA201300036B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201211310D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
CN104781235B (zh) 2012-10-17 2016-12-21 色品疗法有限公司 N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2h)-基]-3,5-二氟苯基}乙基]-l-丙氨酸叔丁酯或其盐、水合物或溶剂合物
CN102924318B (zh) * 2012-11-26 2014-06-04 武汉大学 阻断h5n1禽流感病毒进入的l-亮氨酸衍生物及其制备方法
CN108884021B (zh) * 2016-01-29 2021-06-01 恩科森株式会社 具有hsp90抑制活性的新型化合物或其药学上可接受的盐及其医疗用途
WO2019027203A1 (ko) * 2017-08-02 2019-02-07 계명대학교 산학협력단 Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 디히드록시페닐계 입체이성질체 및 이의 의학적 용도
GB201713975D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Macrophage Pharma Ltd Medical use
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
WO2023018825A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
MX2024002189A (es) 2021-08-20 2024-06-11 Biomea Fusion Inc Forma cristalina de n-[4-[4-(4-morfolinil)-7h-pirrolo[2,3-d]pirimi din-6-il]fenil]-4-[[3(r)-[(1-oxo)-2-propen-1-il)amino]-1-piperidi nil]metil]-2-piridinacarboxamida, un inhibidor irreversible de menina-mll para el tratamiento del cancer.
TW202430528A (zh) 2023-01-18 2024-08-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 Ｎ－［４－［４－（４－嗎啉基）－７ｈ－吡咯並［２，３－ｄ］嘧啶－６－基］苯基］－４－［［３（ｒ）－［（１－氧代－２－丙烯－１－基）氨基］－１－哌啶基］甲基］－２－吡啶甲醯胺的結晶形式作為ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用的共價抑制劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044041A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053319A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Amide resorcinol compounds
WO2009125230A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7851497B2 (en) 2004-07-16 2010-12-14 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Bactericidal composition for agricultural or horticultural use and method of controlling plant disease
WO2007044041A2 (en) * 2004-12-29 2007-04-19 Honeywell International Inc. Moisture-resistant pbo fiber and articles, and method of making
JP4377942B2 (ja) 2005-02-25 2009-12-02 セレネックス， インコーポレイテッド テトラヒドロインドロン及びテトラヒドロインダゾロン誘導体
EP1877379B1 (en) * 2005-04-13 2013-01-16 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
EP1879863A1 (en) * 2005-05-03 2008-01-23 Pfizer, Inc. Amide resorcinol compounds
EP1964578A3 (en) 2005-05-05 2008-11-05 Chroma Therapeutics Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US8277807B2 (en) 2006-10-12 2012-10-02 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB0803747D0 (en) 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008044041A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053319A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Amide resorcinol compounds
WO2009125230A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIAMONTE M.A. ET AL.: "Heat Shock Protein 90: Inhibitors in Clinical Trials", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 1, 16 September 2009 (2009-09-16), pages 3-17, XP000002657042, DOI: 10.1021/jm9004708 figure 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103068799B (zh) 2014-09-03
MX2012014506A (es) 2013-02-07
JP5955317B2 (ja) 2016-07-20
US20160193200A1 (en) 2016-07-07
KR20130112026A (ko) 2013-10-11
WO2011154708A1 (en) 2011-12-15
US20130143926A1 (en) 2013-06-06
JP2013533229A (ja) 2013-08-22
EP2580193A1 (en) 2013-04-17
IL223514A0 (en) 2013-03-05
AU2011263543B2 (en) 2014-10-02
DK2580193T3 (en) 2016-09-05
ZA201300036B (en) 2013-09-25
AU2011263543A1 (en) 2013-01-10
NZ605558A (en) 2014-11-28
EP2580193B1 (en) 2016-07-20
ES2587256T3 (es) 2016-10-21
BR112012031634A2 (pt) 2016-11-08
CN103068799A (zh) 2013-04-24
SG186232A1 (en) 2013-01-30
MX341341B (es) 2016-08-17
IL223514A (en) 2016-07-31
EA201270816A1 (ru) 2013-04-30
US9321718B2 (en) 2016-04-26
GB201009853D0 (en) 2010-07-21
CA2802279A1 (en) 2011-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021237B1 (ru) Производные бензамида и их применение в качестве ингибиторов hsp90
RS63714B1 (sr) Jedinjenja koja sadrže nitril korisna kao antivirusna sredstva za lečenje infekcije koronavirusom
US20230212116A1 (en) Sars-cov-2 main protease inhibitors
US10889572B2 (en) Reactive oxygen species scavengers and use for treating diseases
JP2002502815A (ja) 抗菌剤
BR112017018832B1 (pt) Profármacos de riluzol e seu uso e composição
WO2008110008A1 (en) Amide derivatives as calcium channel blockers
JP2011511089A (ja) カテプシンｂの阻害剤
ES2773994T3 (es) Inhibidores de grelina O-aciltransferasa
JP2018065811A (ja) Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ｎａａａ）の阻害剤としての二置換ベータ−ラクトン
KR101575703B1 (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
US20250320246A1 (en) 3-azasteroid compounds for the treatment of diseases related to mitrochondrial function
KR20230112111A (ko) 신경퇴행성 질환 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
US9636346B2 (en) Alpha-oxoacyl amino-caprolactam derivative
US8071625B2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
JP2009516734A (ja) Ｃｎｓ状態を治療するために有用な置換アザシクロアルカン
HK40002500A (en) New trifluoromethylpropanamide derivatives as htra1 inhibitors
HK40002499A (en) New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU