BR112017018832B1 - Profármacos de riluzol e seu uso e composição - Google Patents

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Garry Robert Smith
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Abstract

profármacos de riluzol e seu uso. composições farmacêuticas da invenção incluem profármacos de riluzol substituídos úteis para o tratamento de cânceres incluindo melanoma, câncer de mama, câncer cerebral, e câncer da próstata por meio da liberação de riluzol. profármacos de riluzol têm estabilidade realçada ao metabolismo hepático e são liberados na circulação sistêmica por administração oral, e em seguida clivados para liberar o riluzol no plasma por meio de um processo de liberação enzimática ou biofísica geral.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 62/127.684 depositado em 3 de março de 2015, que é aqui incorporado por referência em sua íntegra.
DECLARAÇÃO DE PESQUISA FEDERALMENTE FINANCIADA
[002] O Governo dos Estados Unidos tem uma licença paga nesta invenção e o direito em circunstâncias limitadas de requerer que o proprietário da patente licite outros em termos razoáveis, como previsto nos termos dos números de concessão R43 CA156781-01 e R44 CA156781-02 concedidos pelo National Cancer Institute.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção descreve compostos e métodos úteis como agentes de profármaco, úteis para o tratamento de cânceres, incluindo melanoma por meio da liberação de riluzol.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[004] Uma experiência clínica de Fase 0 recentemente conduzida de riluzol (RilutekTM) demonstrou dramática eficáscia em determinados pacientes de melanoma após apenas 14 dias de tratamento. Riluzol, o único fármaco aprovado pelo FDA para tratar esclerose lateral amiotrófica (ALS), mostrou evidência clínica ou radiológica de resposta de tumor em quatro dos 12 pacientes com melanoma em estágio III e IV, câncer com um pobre prognóstico e opções de tratamento severamente limitadas.
[005] O uso de riluzol (RILUTEK®) para cânceres ou outras doenças é significantemente restringido, devido a altos níveis de variabilidade em metabolismo hepático do fármaco, efeitos dependentes da dose no fígado, e um efeito de alimento negativo associado com o fármaco quando administrado com refeições. O USPI aprovado observa que os comprimidos de riluzol devem ser tomados em pelo menos 1 hora antes, ou 2 horas depois, de uma refeição para evitar decréscimos em biodisponibilidade relacionados com alimento, que podem interferir com a capacidade de obter ou manter concentrações sanguíneas terapêuticas. Tais requisitos de jejum montam em seis horas de jejum por dia, quando administrado duas vezes ao dia. A despeito da aprovação de riluzol mais de 20 anos atrás, estas múltiplas restrições clínicas de riluzol têm persistido e limitado a aplicação clínica de riluzol a outros estados de doença. Descrevem-se aqui profármacos de riluzol a fim de melhorar a eficácia clínica de terapia com base em riluzol, aumentar a aceitação do paciente, e aliviar o sofrimento do ser humano. Melanoma metastático tem poucas opções de tratamento, e o padrão terapêutico atual de cuidado é dacarbazina que é um fármaco altamente citotóxico com severos efeitos colaterais, incluindo vômito, dor de cabeça, e perda de cabelo. Tratamento com dacarbazina tem um médio realce livre de progressão de tempo de sobrevivência de apenas 1,5 meses. Riluzol (RilutekTM) é um fármaco geralmente não tóxico e atualmente o único tratamento aprovado pelo FDA para esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehig).
[006] Recentemente foi mostrado que o riluzol tem ensaios celulares in vitro de atividade antimelanoma dramática, em camundongos e em uma experiência clínica humana de Fase 0. Na clínica, quatro dos doze pacientes de melanoma mostraram evidência clínica ou radiológica significante de resposta de tumor de Estágios III e IV. Estes resultados, junto com o perfil de efeito colateral branco que o riluzol tem mostrado entre os pacientes de ALS, sugerem que este fármaco tem significante potencial para uso como um tratamento melhorado para melanoma metastático. Entretanto, a utilidade terapêutica do próprio riluzol em ALS e eventualmente para melanoma é muito restrita por rápido metabolismo de primeira passagem no fígado e um nível excepcionalmente elevado de variabilidade de paciente para paciente na extensão do metabolismo oxidativo mediado por CyplA2 que é observado.
[007] Riluzol é também acreditado ser clinicamente relevante em estados de doença adicionais, incluindo uma variedade de estados do sistema nervoso central ("CNS") e depressão/ansiedade. Estes incluem, porém não estão limitados a, distúrbio bipolar, tratamento resistente e depressão maior, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de ansiedade geral, distúrbio do pânico, ansiedade social, distúrbios de humor, distúrbios cognitivos, demência, agitação, apatia, psicoses, distúrbios de estresse traumático, irritabilidade, desinibição, distúrbios de aprendizado, perda de memória, distúrbios de personalidade, distúrbios bipolares, síndrome de Rett, distúrbios de alimentação, distúrbio de conduta, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios da dor, paralisia supranuclear, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, delírio, doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, dano cognitivo brando devido à doença de Alzheimer, adição de fármaco, tinido, retardo mental, atrofia muscular espinhal, terapia de radiação, esclerose múltipla, ataxia cerebelar crônica, ataxia espinocerebelar hereditária, ataxia espinocerebelar, ataxia esporádica, ataxia episódica, Ataxia de Friedreich, Atrofia de múltiplos sistemas, Ataxia associada com alvo de anticorpos anti-GAD e antígeno onconeural, tremor essencial, mielopatia espondilótica cervical, lesão da medula espinhal, ataxia cerebelar hereditária, síndrome de Tourette, distúrbio de espectro de autismo, esquizofrenia, síndrome X frágil, doença de Parkinson, Paralisia supranuclear progressiva, Demência com Corpos de Lewy, e doença de Huntington. Entretanto, riluzol pode ter problemas de metabolismo do fígado. profármacos de riluzol fornecerão propriedades farmacocinéticas mais previsíveis e perfis metabólicos para o composto de origem, levando a um efeito terapêutico melhorado em cada um dos estados de doença anteriormente mencionados. Riluzol foi aprovado durante 25 anos sem soluções para as limitações farmacocinéticas e metabólicas do fármaco. A propriedade intrínsica do próprio fármaco ensina longe da administração sublingual de riluzol. Riluzol tem uma solubilidade muito baixa em água, pobre palatabilidade oral, estabilidade química dependente do pH, e intenso, bem como persistente sensação de entorpecimento ou queimação através da cavidade oral. As técnicas alvejadas na redução destes efeitos indesejáveis, tal como use de agentes de quelação, apenas facilitariam a deglutição oral e absorção gástrica em vez de resultar em absorção sublingual.
[008] Foi também demonstrado que o riluzol é clinicamente relevante para distúrbio de ansiedade generalizada (GAD) e é útil para a atenuação de liberação de glutamato pré-sináptica. Riluzol é também útil para a normalização, realce ou potenciação da captação de glutamato pela glia (Cork et al. US 8.778.979).
[009] Existe uma longa necessidade sentida de novos tratamentos para melanoma que são ambos modificadores da doença e efetivos no tratamento de pacientes que são refratários aos tratamentos atuais. A presente invenção trata da necessidade de identificar novos tratamentos para melanoma identificando novos profármacos de riluzol que possuem estabilidade realçada ao metabolismo hepático e são liberados na circulação sistêmica pela administração oral. A presente invenção pode também tratar ou prevenir vários estados neurológicos ou do CNS, bem como estados de depressão/ansiedade. Os fármacos de riluzol são clivados para liberar riluzol no plasma por meio de um processo enzimático ou de liberação biofísica geral.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção é direcionada a derivados de riluzol de fórmula (I),
[0011] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos, em que:
[0012] R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 fluoroalquila, OR2, (CR6aR6b)mNHR7
[0013] R2 é selecionado do grupo que consiste em CH2(CH2)nNR3aR3b,
[0014] R3a e R3c são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, e CO2R4;
[0015] R3a e R3b ambos não podem ser C1-C6 alquila;
[0016] R3a e R3b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído consistindo em dois a cinco átomos de carbono e um membro selecionado do grupo que consiste em O, NR5, S, e SO2;
[0017] n é 1 ou 2;
[0018] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3 C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, fenila opcionalmente substituída, e benzila opcionalmente substituída; R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0019] R6a e R6b são em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 alquila opcionalmente substituída ramificada, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2 C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0020] R6a e R6b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel de 6 membros opcionalmente substituído;
[0021] m é 1, 2, ou 3;
[0022] R7 é selecionado do grupo que consiste em
[0023] R8a e R8b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4- OH-
[0024] Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5- imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH3, e CH2CH2CONH2;
[0025] R9 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0026] Y é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H2 ou O;
[0027] R10a e R10b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2(CCH), CH2(ciclo-hexila), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2;
[0028] R10a e R10b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído;
[0029] R11 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C2-C6 cicloalquila, C1-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, e C2C6 alquinila;
[0030] R10a e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles sãso ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio; R10b e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio; R12 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, COCR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bOR14, SO2CR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bNHSO2R15a, COCR13aR13bNHSO2R15a, , e (CR19aR19b)qNHR20, e quando R12 é hidrogênio, R11 não pode ser hidrogênio;
[0031] R11 e R12 são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional do grupo que consiste em N e O;
[0032] R13a e R13b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo consistindo hidrogênio, (CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3. CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2;
[0033] R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído;
[0034] R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de seis membros opcionalmente substituído com um átomo de O no anel;
[0035] R13a e R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles sãso ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio;
[0036] R13a e R15a são empregados juntamente com os átomos aos quais eles sãso ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio;
[0037] Y1 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H2, O, e -H/-OCH2Ph;
[0038] R14 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 alquila ramificada, C3-C6 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0039] R15a e R15b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 fluoroalquila, COR' 1, CH2R21, SO2R3 , um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em NR24 e O, COCHRi3NH2
[0040] R15a e R15b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído consistindo em dois a cinco átomos de carbono e um membro selecionado do grupo que consiste em O, NR5, S, e SO2;
[0041] R16 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em CH2, O, C=O, e NH;
[0042] R17 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0043] R18 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0044] R17 e R18 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo dois átomos de nitrogênio;
[0045] R19a e R19b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 alquila opcionalmente substituída ramificada, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, e C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[0046] R19a e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído;
[0047] R20 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[0048] q é 1, ou 2;
[0049] R21 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[0050] R2 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída;
[0051] R23 é selecionado do grupo consistindo H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-iniidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2;
[0052] R24 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, COR23, e SO2-C1-6 alquila;
[0053] R25 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi, e C1-C6 alquilamino.
[0054] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (II):
[0055] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0056] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (111):
[0057] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0058] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IV):
[0059] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0060] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (V):
[0061] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0062] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VI):
[0063] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0064] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VII):
[0065] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0066] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VIII):
[0067] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0068] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IX):
[0069] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0070] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X):
[0071] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0072] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XI):
[0073] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0074] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XII):
[0075] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, complexos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0076] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XIII):
[0077] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0078] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XIV):
[0079] incluindo eoaotiomers, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0080] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XV):
[0081] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0082] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVI):
[0083] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0084] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVIl):
[0085] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[0086] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVIII)
[0087] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos, em que:
[0088] R23 é selecionado do grupo consistindo em
[0089] H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2.
[0090] A presente invenção também se refere a composições compreendendo:
[0091] uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.
[0092] A presente invenção ainda também se refere a uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um agente anticâncer.
[0093] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir câncer, particularmente melanoma, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, possivelmente em conjunto com um excipiente e/ou um agente anticâncer.
[0094] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doença ou condições associadas com câncer, particularmente melanoma. Os referidos métodos compreendem administrar a um indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, possivelmente em conjunto com um excipiente e/ou um agente anticâncer.
[0095] Cânceres que podem ser tratados ou prevenidos administrando a um indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, anômero, enantiômero ou hidrato dos mesmos, possivelmente com um excipiente ou um agente anticâncer, incluem câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer da próstata, câncer testicular, câncer de pulmão, câncer de renal, câncer colorretal, câncer de pele, câncer cerebral incluindo glioma e glioblastoma, e leucemia. A presente invenção também fornece uma fórmulação de liberação sublingual ou prolongada que pode compreender uma quantidade efetiva de riluzol ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvato, anômeros, enantiômeros, hidrato ou profármacos dos mesmos para tratar cânceres em combinação com imunoterapias (incluindo sozinho ou em combinação com vacinas, anti-PDI, anti-PDLl, anti-CTLA4 ou outra imunoterapia ou alvos inibidores do ponto de verificação incluindo: CTLA4, antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico; Ig, imunoglobulina; LAG3, gene 3 de ativação de linfócito; mAbs, anticorpos monoclonais; PDl, proteína 1 de morte celular programada; PDL, ligante de PDl; TIM3, proteína 3 de membrana de célula T, CD40L, A2aR, receptor de adenosina A2a; B7RP1, proteína 1 relacionada com B7; BTLA, atenuador de linfócito B e T; GAL9, galectina 9; HVEM, mediador de entrada de herpesvirus; ICOS, co-estimulador de célula T induzível; IL, interleucina; KIR, receptor tipo imunoglobulina de célula exterminadora; LAG3, gene 3 de ativação de linfócito; PDl, proteína 1 de morte celular programada; PDL, ligante de PD1; TGF, fator-β de crescimento transformante; TIM3, proteína 3 de membrana de célula T; CD27).
[0096] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir vários estados neurológicos ou do CNS bem como estados de ansiedade de depressão em que riluzol é clinicamente relevante incluindo, porém não limitado a, distúrbio bipolar, tratamento resistente e depressão maior, distúrbio de ansiedade geral, distúrbio do pânico, ansiedade social, distúrbios de humor, distúrbios cognitivos, demência, agitação, apatia, psicoses, distúrbios de estresse traumático, irritabilidade, desinibição, distúrbios de aprendizado, perda de memória, distúrbios de personalidade, distúrbios bipolares, síndrome de Rett, distúrbios alimentares, distúrbio de conduta, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios da dor, paralisia supranuclear, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, delírio, doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, dano cognitivo brando devido à doença de Alzheimer, adição de fármaco, tinido, retardo mental, distúrbio obsessivo compulsivo, atrofia muscular espinhal, terapia de radiação, esclerose múltipla, ataxia cerebelar crônica, ataxia espinocerebelar hereditária, ataxia espinocerebelar, ataxia esporádica, ataxia episódica, Ataxia de Friedreich, Atrofia de múltiplos sistemas, Ataxia associada com alvo de anticorpos anti-GAD e antígeno onconeural, tremor essencial, mielopatia espondilótica cervical, lesão da medula espinhal, ataxia cerebelar hereditária, síndrome de Tourette, distúrbio de espectro de autismo, esquizofrenia, síndrome X frágil, doença de Parkinson, Paralisia supranuclear progressiva, Demência com Corpos de Lewy, e doença de Huntington, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, possivelmente com um excipiente ou outro fármaco do CNS, tal como inibidor de recaptação de serotonina (SRI).
[0097] A presente invenção ainda também se refere a um método de realce da atividade de um inibidor de recaptação de serotonina (SRI) em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Os métodos compreendem coadministrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto ou composição de acordo com a presente invenção e um SRI.
[0098] Em determinadas modalidades, o inibidor de recaptação de serotonina pode ser citalopram, escitalopram, ilouxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina, mirtazepina, clomipramina, ou combinações com outras medicações psicotópicas incluindo um antipsicótico, um anticonvulsivante, um antidepressivo tricíclico, um inibidor de monoamina oxidase, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo, um inibidor de recaptação de serotonina- norepinefrina seletivo, um inibidor de recaptação de norepinefrina- dopamina, um inibidor de recaptação de antagonista de serotonina-2, uma benzodiazepina, um agente de promoção de vigília, agente antimaníaco, ou uma combinação de um ou mais dos anteriores. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos profármacos de riluzol da presente invenção.
[0099] Estes e outros objetos, aspectos, e vantagens tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações anexas. Todass as percentagens, relações e proporções aqui são em peso, a menos que de outro modo especificado. Todas as temperaturas são em graus Celsius (oC) a menos que de outro modo especificado. Todos os documentos citados são em parte relevante, incorporados aqui por referência; a citação de qualquer documento não deve ser construída como uma admissão de que é técnica anterior, com respeito à presente invenção expirar.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00100] Figura 1: Curva de tempo-concentração para o exemplo 125 e riluzol liberado por meio de administração tanto intravenosa quanto oral.
[00101] Figura 2: Estudo de xenoenxerto de melanoma (C8161) em camundongos nus com o exemplo 125 e riluzol administrados oralmente (RIL = Riluzol).
[00102] Figura 3: Curvas de tempo-concentração para 2-amino-N-{ [metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil) carbamoil]metil}acetamida (Exemplo 204) e riluzol liberao por meio tanto de administração intravenosa quanto oral.
[00103] Figura 4: Estudo de xenoenxerto de melanoma (C8161) em camundongos nus com o exemplo 204 e riluzol administrados oralmente (RTL = Riluzol).
[00104] Figura 5: PK em camundongos machos jejuados para o Exemplo 204, administração IV, 1 mg/kg, e administração PO 5 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de riluzol.
[00105] Figura 6: PK em Camundongos Cinomolgos para o Exemplo 204, administração IV, 1 mg/kg, e administração PO 5 mg/kg. Monitorar o aparecimento de riluzol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00106] Os profármacos da presente invenção são capazes de tratar e prevenir cânceres, tal como melanoma liberando riluzol in vivo. profármacos de riluzol têm realçado a estabilidade ao metabolismo hepático e são liberados em circulação sistêmica por administração oral, e são em seguida clivados para liberar o riluzol no plasma por meio de um processo de liberação enzimática ou biofísica geral. Riluzol tem atividade antimelanoma dramática in vitro, em camundongos em uma experiência clínica humna de Fase 0. Os profármacos da presente invenção são também capazes de tratar e prevenir outros estados de doença em que o riluzol é clinicamente relevante incluindo, porém não limitado a, esclerose lateral amiotrófica (ALS) distúrbio bipolar, tratamento resistente e depressão maior, distúrbio de ansiedade geral, distúrbio do pânico, ansiedade social, distúrbios de humor, distúrbios cognitivos, demência, agitação, apatia, psicoses, distúrbios de estresse traumático, irritabilidade, desinibição, distúrbios de aprendizado, perda de memória, distúrbios de personalidade, distúrbios bipolares, síndrome de Rett, distúrbios alimentares, distúrbios de conduta, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios da dor, paralisia supranuclear, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, delírio, doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, dano cognitivo brando devido à doença de Alzheimer, adição de fármaco, tinido, retardo mental, distúrbio obsessivo compulsivo, atrofia muscular espinhal, terapia de radiação, esclerose múltipla, ataxia cerebelar crônica, ataxia espinocerebelar hereditária, ataxia espinocerebelar, ataxia esporádica, ataxia episódica, Ataxia de Friedreich, Atrofia de múltiplos sistemas, Ataxia associada com alvo de anticorpos anti-GAD e antígeno onconeural, tremor essencial, mielopatia espondilótica cervical, lesão da medula espinhal, ataxia cerebelar hereditária, síndrome de Tourette, distúrbio de espectro de autismo, esquizofrenia, síndrome X frágil, doença de Parkinson, Paralisia supranuclear progressiva, Demência com Corpos de Lewy, e doença de Huntington.
[00107] Em toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas de processo específicas, contempla-se que composições dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam nos compostos citados, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistam essencialmente em, ou consistam nas etapas de processamento mencionadas.
[00108] No pedido, onde um elemento ou componente é dito estar incluído em e/ou selecionado de uma lista de elementos ou componentes citados, deve ser entendido que o elemento ou componente possa ser qualquer um dos elementos ou componentes citados e possa ser selecionado do grupo que consiste em dois ou mais dos elementos ou componentes citados.
[00109] O uso do singular aqui inclui o plural (e vice-versa) a menos que especificamente estabelecido de outro modo. Além disso, onde o uso do termo "cerca de" é antes um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo específico, a menos que especificamente estabelecido de outro modo.
[00110] Deve ser entendido que a ordem de etapas ou ordem para realizar certas ações é imaterial, contanto que os presentes ensinamentos permaneçam operáveis. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[00111] Quando aqui usado, o termo "halogênio" deve significar cloro, bromo, flúor e iodo.
[00112] Quando aqui usado, a menos que de outro modo mencionado, "alquila" e "alifático" se usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas tendo 1 a 20 átomos de carbono ou qualqur número dentro desta faixa, por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-C6) devem referir-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte contendo alquila maior. Exemplos não limitantes de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, e similares. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitantes de grupos alquila substituídos incluem hidroximetila, clorometila, trifluorometila, aminometila,1- cloroetila, 2-hidroxietila, 1,2-difluoroetila, 3-carboxipropila, e similares. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, tal como (C1-C6 alquil)2amino, os grupos alquila podem ser iguais ou diferentes.
[00113] Quando aqui usado, "cicloalquila," se usado sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um anel contendo carbono não aromático incluindo grupos alquila ciclizada, alquenila, e alquinila, por exemplo, tendo de 3 a 14 átomos de carbono de anel, preferivelmente de 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono de anel, ou mesmo 3 a 4 átomos de carbono de anel, e opcionalmente contendo uma ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) ligações duplas ou triplas. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (por exemplo, ciclo-hexila) ou policíclicos (por exemplo, contendo sistemas de anel fundidos, em ponte, e/ou espiro), em que os átomos de carbono são localizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição de anel adequada do grupo cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Anéis cicloalquila podem ser opcionalmente substituído. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquila incluem: ciclopropila, 2-metil- ciclopropila, ciclopropenila, ciclobutila, 2,3-di-hidroxiciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octanila, decalinila, 2,5- dimetilciclopentila, 3,5-dichorociclo-hexila, 4-hidroxiciclo-hexila, 3,3,5- trimetilciclo-hex-1-ila, octa-hidropentalenila, octa-hidro-1H-indenila, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-3H-inden-4-ila, deca-hidroazulenila; biciclo[6.2.0]decanila, deca-hidronaftalenila, e dodeca-hidro-1H- fluorenila. O termo "cicloalquila" também inclui anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarboneto bicíclico, exemplos não limitantes que incluem, biciclo-[2.1.1]hexanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.1.1]heptanila, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ila, biciclo[2.2.2]octanila, e biciclo[3.3.3]undecanila.
[00114] "Haloalquila" é destinada a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais halogênios. Grupos haloalquila incluem grupos perhaloalquila, em que todos os hidrogênios de um grupo alquila foram substituídos por halogênios (por exemplo, -CF3, CF2CF3). Grupos haloalquila podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes em adição a halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não estão limitados a, grupos fluorometil dicloroetila, trifluorometil triclorometila, pentafluoroetila, e pentacloroetila.
[00115] O termo "alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquila, em que o grupo alquila é como delineado acima. Grupos alcóxi opcionalmente podem ser substituídos. O termo alcóxi cíclico refere-se a um anel contendo 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos um átomo de oxigênio (por exemplo, tetra-hidrofurano, tetra-hidro-2H-pirano). Grupos C3-C6 alcóxi cíclico opcionalmente podem ser substituídos.
[00116] O termo "arila," em que usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido aqui como um anel monocíclico aromático, insaturado de 6 membros de carbono ou um anel policíclico aromático insaturado de 10 a 14 membros de carbono. Anéis arila podem ser, por exemplo, anel fenila ou naftila, cada qual opcionalmente substituído com uma ou mais porções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem: fenila, naftilen-1-ila, naftilen-2-ila, 4-fluorofenila, 2-hidroxifenila, 3-metilfenila, 2- amino-4-fluorofenila, 2-(N,N-dietilaminofenila, 2-cianofenila, 2,6-di-terc- butilfenila, 3-metoxifenila, 8-hidroxinaftilen-2-il 4,5-dimetoxinaftilen-1-ila, e 6-ciano-naftilen-1-ila. Grupos arila também incluem, por exemplo, anéis fenila ou naftila fundidos com um ou mais anéis de carbono saturados ou parcialmente saturados (por exemplo, biciclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trienila, indanila), que podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono dos anéis aromáticos e/ou saturados ou parcialmente saturados.
[00117] O termo "arilalquila" ou "aralquila" refere-se ao grupo alquil- arila, onde os grupos alquila e arila são como definidos aqui. Grupos alquila da presente invenção são opcionalmente substituídos.
[00118] Exemplos de grupos arilalquila incluem, por exemplo, benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, fluorenilmetila e similares.
[00119] Os termos "heterocíclico" e/ou "heterociclo" e/ou "heterocilila," se usados sozinhos ou como parte de outro grupo, são definidos aqui como um ou mais anéis tendo de 3 a 20 átomos em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S), e em que ainda o anel que inclui o heteroátomo é não aromático. Em grupos heterociclo que incluem 2 ou mais anéis fundidos, o anel transportando não heteroátomo pode ser arila (por exemplo, indolinila, tetra- hidroquinolinila, cromanila). Grupos heterociclo exemplares têm de 3 a 14 átomos de anel dos quais de 1 a 5 são heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). Um ou mais átomos de N ou S em um grupo heterociclo podem ser oxidados. Grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos.
[00120] Exemplos não limitantes de unidades heterocíclicas tendo um único anel incluem: diazirinila, aziridinila, urazolila, azetidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolinila, oxatiazolidinonila, oxazolidinonila, hidantoinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, piperidin-2-onila (valerolactam), 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepinila, 2,3-di-hidro-1H-indol, e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina. Exemplos não limitantes de unidades heterocíclicas tendo 2 ou mais anéis incluem: hexa-hidro-1H- pirrolizinila, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-1H-benzo[d]imidazolila, 3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-1H-indolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, cromanila, isocromanila, indolinila, isoindolinila, e deca-hidro-1H-ciclo- octa[b]pirrolila.
[00121] O termo "heteroarila," se usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido aqui como um ou mais anéis tendo de 5 a 20 átomos em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S), e em que também pelo menos um dos anéis que inclui um heteroátomo é aromático. Em grupos heteroarila que incluem 2 ou more anéis fundidos, o anel não transportando heteroátomo pode ser um carbociclo (por exemplo, 6,7-di-hidro-5H-ciclo-pentapirimidina) ou arila (por exemplo, benzofuranila, benzotiofenila, indolila). Grupos heteroarila exemplares têm de 5 a 14 átomos de anel e contêm de 1 a 5 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (Q), ou enxofre (S). Um ou mais N ou S átomos em um grupo heteroarila podem ser oxidados. Grupos heteroarila podem ser substituído. Exemplos não limitantes de anéis heteroarila contendo um único anel incluem: 1,2,3,4-tetrazolila, [1,2,3]triazolila, [1,2,4]triazolila, triazinila, tiazolila, 1H-imidazolila, oxazolila, furanila, tiofeneíla, pirimidinila, 2-fenilpirimidinila, piridinila, 3-metilpiridinila, e 4- dimetilaminopiridinila. Exemplos não limitantes de anéis heteroarila contendo 2 ou mais anéis fundidos incluem: benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, cinolinila, naftiridinila, fenatitridinila, 7H-purinila, 9H-purinila, 6-amino-9H-purinila, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirido[2,3- d]pirimidinila, benzo[d]tiazolila, 1H-indolila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1-H- indolila, quinoxalinila, 5-metilquinoxalinila, quinazolinila, quinolinila, 8- hidróxi-quinolinila, e isoquinolinila.
[00122] A menos que de outro modo mencionado, quando dois substituintes são empregados juntamente para formar um anel tendo um número especificado de átomos de anel (por exemplo, R2 e R3 tomados junto com o nitrogênio (N) ao qual eles são ligados para formar um anel tendo de 3 a 7 membros de anel), o anel pode ter átomos de carbono e opcionalmente um ou mais (por exemplo, 1 a 3) heteroátomos adicionais independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). O anel pode ser saturado ou parcialmente saturado e pode ser opcionalmente substituído.
[00123] Para o propósito da presente invenção unidades de anel fundidas, bem como anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e similares, que compreendem um único heteroátomo serão consideradas pertender à família cíclica que corresponde ao anel contendo heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina tendo a fórmula:
[00124] é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade heterocíclica. 6,7-Di-hidro-5H-ciclo-pentapirimidina tendo a fórmula:
[00125] é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade heteroarila. Quando uma unidade fundida contém heteroátomos em ambos um anel saturado e uma arila, o anel arila predominará e determinará o tipo de categoria para o qual o anel é designado. Por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidro-[1,8]naftiridina tendo a fórmula:
[00126] é, para os propósitos da presente invenção, considerado uma unidade heteroarila.
[00127] Se um termo ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecser em um nome de um substituinte, o nome deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações fornecidos aqui. Por exemplo, e o termo "alquila." ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparece em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) o nome deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações mencionadas acima para "alquila" e "arila".
[00128] O termo "substituído" é usado em toda a especificação. O termo "substituído" é definido aqui como uma porção, se acíclica ou cíclica, que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou diversos (por exemplo, 1 a 10) substituintes como definido aqui abaixo. Os substituintes são capazes de substituir um ou dois átomos de hidrogênio átomos de uma única porção por vez. Além disso, estes substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio nos dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, nova porção ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requer uma única substituição de átomo de hidrogênio inclui halogênio, hidroxila, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonila, oximino, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi, e similares. O termo "substituído" é usado em todo o presente relatório para indicar que uma porção pode ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma porção é descrita como "substituída" qualquer número dos átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, difluorometila é uma C1 alquila substituída; trifluorometila é uma C1 alquila substituída; 4-hidroxifenila é um anel aromático substituído; (N,N-dimetil-5-amino)octanila é uma C8 alquila substituída; 3-guanidinopropila é uma C3 alquila substituída; e 2- carboxipiridinila é uma heteroarila substituída.
[00129] Os grupos variáveis definidos aqui, por exemplo, grupos alquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, arila, heterociclo e heteroarila definido aqui, se usado sozinho ou como parte de outro grupo, podem ser opcionalmente substituídos. Grupos opcionalmente substituídos serão desse modo indicados.
[00130] Os seguintes são exemplos não limitantes de substituents que podem substituir átomos de hidrogênio em uma porção: halogênio (cloro (CI), bromo (Br), flúor (F) e iodo (I)), -CN, -NO2, oxo (=O), -OR26, -SR26, -N(R3/% -NR26C(O)R26, -SO2R26, -SO2OR26, -SO2N(R26)2, - C(O)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C16 alcóxi, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C3-14 cicloalquila, arila, heterociclo, ou heteroarila, em que cada um dos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, arila, heterociclo, e heteroarila é opcionalmente substituído com 1-10 (por exemplo, 1-6 ou 1-4) selecionados independentemente de halogênio, -CN, -NO2, oxo, e R26; em que
[00131] R26, em cada ocorrência, independentemente é hidrogênio, - OR27, -SR27, -C(O)R27, -C(O)OR27, -C(O)N(R27)2, -SO2R27, -S(O)2OR27,- N(R27)2, -NR27C(O)R27, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2.8 alquenila, C2-8 alquinila, cicloalquila (por exemplo, C3-6 cicloalquila), arila, heterociclo, ou heteroarila, ou duas unidades R26 tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais elas são ligadas formam um opcionalmente substituído carbociclo ou heterociclo em que o referido carbociclo ou heterociclo tem 3 a 7 átomos de anel; em que R27, em cada ocorrência, independentemente é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, cicloalquila (por exemplo, cicloalquila), arila, heterociclo, ou heteroarila, ou duas unidades de R7 tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais elas são ligadas formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído, em que o referido carbociclo ou heterociclo preferivelmente tem 3 a 7 átomos de anel.
[00132] Em algumas modalidades, os substituintes são sewlecionados de i) OR28; por exemplo,-OH,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2CH3; ii) -C(O)R28; por exemplo,-COCH3,-COCH2CH3,- COCH2CH2CH3; iii) -C(O)OR28; por exemplo,-CO2CH3,-CO2CH2CH3,- CO2CH2CH2CH3; iv) -C(O) (R28)2; por exemplo,-CONH2,-CONHCH3,- CON(CH3)2; v) -N(R28)2; por exemplo,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,- NH(CH2CH3); vi) halogênio: -F, -CI, -Br, e -T; vii) -CHeXg; em que X é halogênio, m é de 0 a 2, e+g =3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3; viii) -SO2R28; por exemplo,-SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5; ix) C1-C6 alquila linear, ramificada, ou cíclica; x) Ciano xi) Nitro; xii) N(R28)C(O)R28; xiii) Oxo (=O); xiv) Heterociclo; e xv) Heteroarila.
[00133] em que cada R28 é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída (por exemplo, C1C4 alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída), ou C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída); ou duas unidades R28 podem ser tomadas junto para formar um anel compreendendo 3 a 7 átomos de anel. Em determinados aspectos, cada R28 é independentemente hidrogênio, C1C6 alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído com halogênio ou C3-C6 cicloalquila ou C3-C6 cicloalquila.
[00134] Em vários locais do presente relatório, substituintes de compostos são descritos em grupos ou em faixas. É especificamente pretendido que a descrição inclua cada e toda a subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-C6 alquila" é especificamente destinado para individualmente descrever C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, e C5-C6, alquila.
[00135] Para os propósitos da presente invenção os termos "composto," "análogo," e "composição de matéria" permanecem igualmente bem para o agente de profármaco desctito aqui, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, e similares, e os termos "composto," "análogo," e "composição de matéria" são usados alternadamente em todo o presente relatório.
[00136] Compostos descritos aqui podem conter um átomo assimétrico (também referido como um centro quiral), e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos, que pode desse modo dar origem a isômeros óticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e compostos descritos aqui incluem tais enantiômeros e diastereômeros, bem como os estereoisômeros R e S enantiomericamente puros, racêmicos e resolvidos, bem como outras misturas dos estereoisômeros R e S e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Isômeros óticos podem ser obtidos em forma pura por procedimentos-padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, que incluem, porém não estão limitados a, formação de sal diastereomérico, resolução cinética, e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também abrangem isômeros cis e trans de compostos contendo porções alquenila (por exemplo, alcenos e iminas). Entende-se também que os presentes ensinamentos abrangem todos os possíveis regioisômeros, e misturas dos mesmos, que podem ser obtidos em forma pura por procedimentos de separação padrão conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, porém não limitado a, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, e cromatografia líquida de alto desempenho. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dos presentes ensinamentos, que podem ter uma porção acídica, podem ser formados usando bases orgânicas e inorgânica. Ambos os sais mono e polianiônicos são contemplados, dependendo do número de hidrogênios acídicos disponíveis para desprotonação. Sais adequados formados com bases incluem sais de metal, tal como sais de metal de álcali ou metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, ou magnésio; sais de amônia e sais de amina orgânica, tal como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, um mono-, di- ou tri-alquilamina inferior (por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, di-isopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou um mono-, di-, ou tri-hidróxi alquilamina inferior (por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina). Exemplos específicos não limitantes de bases inorgânicas incluem NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, e Na3PO4. Sais internos também podem ser formados. Similarmente, quando um composto descrito aqui contém uma porção básica, os sais podem ser formados usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, sais podem ser formados dos seguintes ácidos: acético, propiônico, láctico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, tartárico, succínico, dicloroacético, etanossulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, sucínico, sulfúrico, tartárico, toluenossulfônico, e canforsulfônico, bem como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
[00137] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência (por exemplo, em N(R13)2, cada R13 pode ser igual ou diferente ao outro). Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00138] O termo "distúrbio neuropsiquiátrico", quando aqui usado, é um distúrbio mental ou neurológico que está associado com o sistema nervoso. Por exemplo, o distúrbio neuropsiquiátrico pode incluir distúrbios de ansiedade, distúrbios de humor, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios do desenvolvimento neurológico, autismo, distúrbio do desenvolvimento penetrante, distúrbios da dor, dor neuropática, ALS, distúrbios cognitivos, doença de Huntington, doença de Parkinson, paralisia supranuclear, frontal temporal demência, esquizofrenia, delírio, doença de Alzheimer, depressão, mania, distúrbios de déficit de atenção, adição de fármaco, demência, agitação, apatia, ansiedade, psicoses, distúrbios de estresse traumático, irritabilidade, e desinibição, distúrbios de aprendizado, perda de memória, retardo mental, demência, distúrbios de personalidade, distúrbios bipolares, bipolar depressão, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, distúrbios obsessivos compulsivos, tricotilomania, distúrbios alimentares, e similares. Mais especificamente, distúrbios neuropsiquiátricos incluem aqueles listados no Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais (American Psychiatric Association, 5a Edição): Distúrbios do desenvolvimento neurológico. Incapacidades intelectuais, incapacidade intelectual (distúrbio do desenvolvimento intelectual), Retardo do desenvolvimento global, Incapacidade intelectual inespecífica (distúrbio do desenvolvimento intelectual), distúrbios de comunicação, distúrbio de linguagem, distúrbio do som da fala, distúrbio de fluência com início na infância (gagueira), distúrbio de comunicação social (pragmático), distúrbio de comunicação inespecífico. Distúrbio de espectro de autismo, síndrome de Rett, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção inespecítico, distúrbio de aprendizado específico, distúrbios motores, distúrbio de coordenação do desenvolvimento, distúrbio de movimento estereotípico, distúrbios de tiques, distúrbio de Tourette, distúrbio de tiques motores ou vocais persistentes (crônico), distúrbio de tique temporário. Outro distúrbio de tique específico, distúrbio de tique inespecítico. Outros distúrbios do desenvolvimento neurológico, distúrbio do desenvolvimento neurológico específico, espectro de esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio esquizofreniforme, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de humor depressivo ou maníaco coincidente com sintomas primários de esquizofrenia, distúrbio psicótico induzido por substância/medicação, distúrbio psicótico, devido a outra condição médica, Catatonia. Outro espectro de esquizofrenia específico e outro distúrbio psicótico, espectro de esquizofrenia inespecífico e outro distúrbio psicótico, distúrbios bipolares e relacionados, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos e relacionados, distúrbios relacionados com trauma e estresse, distúrbio de fixação reativo, distúrbio de engajamento social disinibido, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse agudo, distúrbio de ajuste, outro distúrbio relacionado com trauma e estresse. Distúrbio relacionado com trauma e estresse inespecífico, distúrbios dissociativos, distúrbio de identidade dissociativa, amnésia dissociativa, distúrbio de despersonalização/destruição, distúrbios de sintoma somático, Encoprese, outro distúrbio de eliminação, Distúrbios de conduta e controle de impulso, disruptivos em DSM-5, distúrbio desafiante oposicionista. Distúrbio explosivo intermitente, distúrbio de conduta, outro distúrbio de conduta, disruptivo específico, distúrbio de conduta e disruptivo inespecífico, distúrbios adictivos e relacionados com substância, distúrbios relacionados com substância, distúrbios relacionados com o álcool, distúrbio de uso de álcool, abstinência de álcool, distúrbios relacionados com o uso da maconha, distúrbio de uso da maconha, distúrbio de jogos de azar, distúrbios de personalidade de grupo A. Distúrbio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade esquizoide, distúrbio de personalidade esquisotípica, distúrbios de personalidade de grupo B, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio limítrofe de personalidade, distúrbio de personalidade histriônica, distúrbio de personalidade narcisística, distúrbios de personalidade de grupo C, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio de personalidade dependente, distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo, distúrbios parafílicos.
[00139] O termo "DSM" refere-se a um Diagnostic and Statistical Manual of Menial Disorders como fornecido por classificação de American Psychiatric Association (APA) e ferramenta diagnóstica. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edição (DSM-5 ou DSM-V) é atualizado em 2013 e distúrbios exemplares em DSM-V são listados no Anexo A. Além disso, o DSM-V tem uma estrutura que inclui amplas categorias e subdiagnósticos indicando distúrbios, condições e problemas.
[00140] "Distúrbios neuropsiquiátricos" podem também incluir distúrbios neurodegenerativos ou neurológicos incluindo: doença de Alzheimer, demência, vascular demência, demência mista, doença de Parkinson, doença de Huntington, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), afeto pseudobulbar, agitação em doença de Alzheimer, demência, ataxia cerebelar, ataxias hereditárias, esclerose múltipla, paralisia supranuclear progressiva, distúrbios da dor, dor neuropática, neuropatias, acidente vascular cerebral, convulsão, X frágil, etc.
[00141] Os sintomas neuropsiquiátricos podem incluir ansiedade, depressão, estresse, fadiga, sensações de pânico, medo, desconforto, problemas de sono, mãos e/ou pés frios ou suados, falta de asr, palpitações cardíascas, fobia social, medo de falar em público, uma incapacidade de ficar quieto e calmo, boca seca, dormência ou formigamento nas mãos ou pés, náusea, tensão muscular, tontura, apatia, elação, desinibição, irritabilidade, mobilidade anormal, e similares. Adicionalmente, sintomas neuropsiquiátricos podem incluir: delírios, alucinações, pensamento ou fala desorganizados, descarrilamento de associações soltas ou tópicas focais, incoerência, comportamento motor anormal ou grosseiramente desorganizado (incluindo catatonia), expressão emocional reduzida-sintomas negativos, avolição, alogia, anedônia, associalidade, discinesias (incluindo discinesia tardiva), anedonia e disforia, raiva e agressão, ou sintomas de dissociação, ou alguma combinação destes.
[00142] Outros distúrbios tratados podem incluir câncer (incluindo Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinomas adrenocorticais, Cânceres da infância, cânceres relacionados com a AIDS, Sarcoma de Kaposi, Linfoma relacionado com a AIDS, Linfoma do CNS Primário, Câncer anal, Astrocitomas, Tumor teratoide atípico/rabdoide, Carcinoma de Células Basal, Câncer de Pele (Não melanoma), Câncer do duto biliar, Câncer da bexiga, Câncer ósseo, Família de Tumores de Sarcoma de Ewing, Osteossarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno, Glioma do Tronco Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide atípico, Tumores embrionais, Tumores de Célula Germinativa, Craniofaringioma, Ependimoma, Câncer de mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Linfoma Não-Hodgkin, Tumor Carcinoide, Carcinoma Gastrointestinal, Tumores cardíacos (Coração), Linfoma Primário, Câncer cervical, Colangiocarcinoma, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL), Leucemia Mielogenosa Crônica (CML), Neoplasmas Mieloproliferativos Crônicos, Câncer de cólon, Câncer colorretal, Craniofaringioma, Linfoma de Célula T Cutânea, Fungoides de Micose e Síndrome de Sezary, Carcinoma Dutal In Situ (DOS), Tumores Embrionários, Câncer endometrial, Ependimoma, Câncer esofágico, Estesioneuroblastoma, Tumor de Célula Germinativa Extracraniana, Tumor de Célula Germinativa Extragonadal, Câncer do olho, Melanoma Intraocular, Retinoblastoma, Câncer das trompas de falópio, Histiocitoma fibroso ósseo, maligno, e Osteossarcoma, Câncer da vesícula biliar, Câncer gástrico (Estômago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estrumais Gastrointestinais (GIST), Tumor de Célula Germinativa, Doença Trofoblástica, Testicular, Ovariana, Glioma, Leucemia de Célula Pilosa, Câncer da Cabeça e Pescoço, Câncer Hepatocelular (Fígado), Histiocitose, Célula Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofaríngeo, Tumores de Célula das Ilhotas, Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos, Sarcoma de Kaposi, Tumor Wilmes, Célula Renal, Rins, Histiocitose de Célula Langerhans, Câncer laríngeo, Leucemia, Câncer Linfoblásico Agudo (ALL), Mieloide Agudo (AML), Linfocítico Crônico (CLL), Mielogenoso Crônico (CML), Célula Pilosa, Câncer dos Lábios e Cavidade Oral, Câncer do Fígado (Primário), Câncer de pulmão, Célula não pequena, Célula pequena, Linfoma, Hodgkin, Não Hodgkin, Macroglobulinemia, Waldenstrom, Câncer de mama masculina, Melanoma, Carcinoma de Célula Merkel, Mesotelioma, Câncer do Pescoço Escamoso Metastático com Carcinoma do Trato da Linha Média, Primário Oculto envolvendo o gene NUT, Câncer da boca, Síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla, Neoplasma de Célula Plasmática de Mieloma Múltiplo, Fungoides de micose, Síndromes de mielodisplasia, Neoplasmas mieloproliferativos mielodisplástico, Leucemia mielogenosa, Leucemia Mieloide Crônica (CML), Mieloma Agudo (AML), Neoplasmas mieloproliferativos múltiplos, Câncer da Cavidade Nasal e Seios Paranasais, Nasofaringeal câncer, Neuroblastoma, Linfoma Não Hodgkin, Câncer de pulmãso de célula não pequena, Câncer oral, Câncer da cavidade oral, Câncer dos Lábios e Orofaríngeo, Osteossarcoma e Histiocitoma Ósseo Fibroso Maligno, Câncer de Ovário, Tumor de Baixo Potencial Maligno, Câncer Pancreástico, Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos (Tumores de Célula das Ilhotas), Papilomatose, Paraganglioma, Câncer dos Seios Paranasais e Cavidade Nasal, Câncer Paratireoide, Câncer Penil, Câncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumor Pituitário, Neoplasma de Célula Plasmática/Mieloma Múltiplo, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer da Gravidez e Mama, Linfoma do Sistema Nervoso Central Primário (CNS), Câncer Peritoneal Primário, Câncer da próstata, Cancer retal, Câncer de Célula Renal (Rins), Câncer de Células Transicional, da Pelve Renal e Ureter, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Rabdomiossarcoma, Câncer do Intestino Deltado, Uterino, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Célula Escamosa, Câncer de Pescoço Escamoso com Câncer do Estômato (Gástrico), Metastático, Primário Oculto, Linfoma de célula T, Câncer testicular, Câncer da garganta, Timoma e Carcinoma Tímico, Câncer da tireoide, Câncer de Célula Transicional da Pelve Renal e Ureter, Câncer de Célula Transicional, Primário Desconhecido, Ureter e Pelve Renal, Câncer uretral, Câncer Uterino, Endometrial, Sarcoma Uterino, Câncer Vaginal, Câncer Vulvar, Macroglobulinemia Waldenstrom, Tumor de Wilms.
[00143] O termo "tratamento" quando aqui usado inclui qualquer tratamento de uma condição ou doença em um indivíduo, ou particularmente um humano, e pode incluir: (i) prevenir a doença ou condição de ocorrer no indivíduo que pode estar predisposto à doença, porém, ainda não foi diagnosticado como tendo a doença; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da condição; ou (iii) melhorar ou aliviar as condições causadas pela doença, isto é, sintomas da doença. "Tratamento" pode ser em combinação com outras terapias padrão ou sozinho.
[00144] Quando aqui usado, "terapeuticamente eficaz" e "dose eficaz" refere-se a uma substância ou a uma quantidade que elicia um efeito ou atividade biológica desejável.
[00145] Quando aqui usado, o termo "profármaco de riluzol" significará um composto que é clivado para liberar o riluzol no plasma por meio de um processo de liberação biofísico enzimático ou geral.
[00146] Quando aqui usado, o termo "agente de profármaco" significará um composto que é clivado para liberar o riluzol no plasma por meio de um processo de liberação biofísico enzimático ou geral.
[00147] Quando aqui usado, o termo "agente anticâncer" significará um composto que é útil para o tratamento ou prevenção de câncer, incluindo, porém, não limitado a melanoma, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer da próstata, câncer testicular, câncer de pulmão, câncer renal, câncer colorretal, câncer de pele, câncer cerebral, e leucemia.
[00148] Exceto quando notado, os termos "indivíduo" ou "paciente" são usados alternadamente e referem-se a mamíferos tais como pacientes humanos e primatas não humanos, bem como animais experimentais tais como coelhos, ratos e camundongos e outros animais. Por conseguinte, o termo "indivíduo" ou "paciente" quando aqui usado significa qualquer paciente ou indivíduo mamífero ao qual, os compostos da invenção podem ser administrados. Em uma modalidade exemplar da presente invenção, para identificar indivíduos e pacientes para o tratamento de acordo com os métodos da invenção, métodos de avaliação aceitos são empregados para determinar os fatores de risco associados com uma doença ou condição alvejada ou suspeita ou para determine o estado de uma doença ou condição existente em um indivíduo. Estes métodos de avaliação incluem, por exemplo, processamentos convencionais para determinar os fatores de risco que podem estar associados com a doença ou condição alvejada ou suspeita. Estes e outros métodos de rotina permitem o clínico selecionar pacientes que necessitam de terapia usando os métodos e compostos da presente invenção.
[2] Os agentes de profármaco:
[00149] Os agentes de profármaco da presente invenção são análogos de riluzol N-substituídos, e incluem todas as formas enantioméricas e diastereoméricas e sais farmaceuticamente aceitos das mesmas tendo a fórmula (I):
[00150] incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos, em que:
[00151] R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 fluoroalquila, OR2, (CR6aR6b)mNHR7, CR10aR10bNR11R12,
[00152] R2 é selecionado do grupo que consiste em CH2(CH2)nNR3aR3b,
[00153] R3a e R3b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, e CO2R4;
[00154] R3a e R3b ambos não podem ser C1-C6 alquila;
[00155] R3a e R3b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído que consiste em dois a cinco átomos de carbono e um membro selecionado do grupo que consiste em O, NR5, S, e SO2;
[00156] n é 1 ou 2;
[00157] R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3 C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, fenila opcionalmente substituída, e benzila opcionalmente substituída; R3 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[00158] R6a e R6b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 alquila ramificada opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, e C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída;
[00159] R6a e R6b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel de 6 membros opcionalmente substituído;
[00160] m é 1, 2, ou 3;
[00161] R7 é selecionado do grupo que consiste em COC R8aRsb(NHR9),
[00162] R8a e R8b são em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4- OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5- imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2;
[00163] R9 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila;
[00164] Y é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H2 ou O;
[00165] R10a e R10b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph,
[00166] CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2(CCH), CH2(ciclo-hexila), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH;
[00167] R10a e R10b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído;
[00168] R11 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, e C2C6 alquinila;
[00169] R10a e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio;
[00170] R10b e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio;
[00171] R12 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, COCR13aR13bNR15aR15b, COCR13aR13bOR14, SO2CR13aR13bNR15aR15b, e quando R12 for hidrogênio, R11 não pode ser hidrogênio;
[00172] R11 e R12 são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional do grupo que consiste em N e O;
[00173] R13a e R13b são em cada ocorrência independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2;
[00174] R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído;
[00175] R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de seis membros opcionalmente substituído com um átomo de O no anel;
[00176] R13a e R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio;
[00177] R13a e R15a são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio;
[00178] Y1 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H2, O, e -H/-OCH2Ph;
[00179] R14 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[00180] R15a e R15b são em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 fluoroalquila, COR21, CH2R21, SO2R22, um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente heteroátomo selecionado do grupo que COCHR23NH2,
[00181] R15a e R15b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um átomo de O no anel;
[00182] R16 É Em Cada Ocorrência Independentemente Selecionado Do Grupo Que Consiste Em Ch2, O, C=O, E Nh;
[00183] R17 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[00184] R18 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[00185] R17 e R18 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo dois átomos de nitrogênio;
[00186] R19a e R19b são em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 alquila ramificada opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, e C2-C6 alquinila opcionalmente substituída;
[00187] R19a e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 3 a 6 membros opcionalmente substituído;
[00188] R20 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, e C2-C6 alquinila;
[00189] q é 1, ou 2;
[00190] R21 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 fluoroalquila, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[00191] R22 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída;
[00192] R23 é selecionado do grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2 e CH2CH2CONH2;
[00193] R24 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, COR25 e SO2-C1-6 alquila;
[00194] R25 é em cada ocorrência independentemente selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3C7 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alquilamino.
[00195] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (II):
[00196] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00197] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (III):
[00198] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00199] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IV):
[00200] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00201] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (V):
[00202] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00203] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VI):
[00204] incluindo enantiômeros, diasteroeiisers, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00205] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VII):
[00206] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00207] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VIII):
[00208] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00209] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IX):
[00210] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00211] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X):
[00212] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00213] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo fórmula
[00214] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00215] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XII):
[00216] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00217] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XIII):
[00218] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00219] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XIV):
[00220] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00221] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X V):
[00222] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00223] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVI):
[00224] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00225] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVII):
[00226] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.
[00227] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (XVIII)
[00228] incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos, em que:
[00229] R23 é selecionado do grupo consistindo H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3> CH2CCH, CH(CH3)2,
[00230] CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CM OH. CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(4-OH- Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol),
[00231] CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2.
[00232] Em algumas modalidades R1 é C1-C6 fluoroalquila.
[00233] Em algumas modalidades R1 é OR2.
[00234] Em algumas modalidades R1 é (CR6aR6b)mNHR7.
[00235] Em algumas modalidades R1 é CR10aR10bNR11R12.
[00236] Em algumas modalidades R1 é
[00237] Em algumas modalidades R1 é
[00238] Em algumas modalidades R1 é
[00239] Em algumas modalidades R2 é CH2(CH2)nNR3aR3b.
[00240] Em algumas modalidades R2 é
[00241] Em algumas modalidades R3a é hidrogênio.
[00242] Em algumas modalidades R3a é C1-C6 alquila.
[00243] em algumas modalidades R3a é C3-C7 cicloalquila.
[00244] em algumas modalidades R " é C3-C7 alquila ramificada.
[00245] em algumas modalidades R3a é C2-C6 alquenila.
[00246] Em algumas modalidades R3a é C2-C6 alquinila.
[00247] Em algumas modalidades R3a é CO2R4.
[00248] Em algumas modalidades R3b é hidrogênio.
[00249] Em algumas modalidades R3b é C1-C6 alquila.
[00250] Em algumas modalidades R3b é C3-C7 cicloalquila.
[00251] Em algumas modalidades R3b é C3-C7 alquila ramificada.
[00252] Em algumas modalidades R3b é C2-C6 alquenila.
[00253] Em algumas modalidades R3b é C2-C6 alquinila.
[00254] Em algumas modalidades R3b é CO2R4.
[00255] Em algumas modalidades R3a e R3b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído consistindo em dois a cinco átomos de carbono e um membro selecionado do grupo que consiste em O, NR5, S, e SO2;
[00256] Em algumas modalidades n é 1.
[00257] Em algumas modalidades n é 2.
[00258] Em algumas modalidades R4 é C1-C6 alquila.
[00259] Em algumas modalidades R4 é C3-C7 alquila ramificada.
[00260] em algumas modalidades R4 é C3-C7 cicloalquila.
[00261] Em algumas modalidades R4 é C2-C6 alquenila.
[00262] Em algumas modalidades R4 é C2-C6 alquinila.
[00263] Em algumas modalidades R4 é fenila opcionalmente substituída.
[00264] Em algumas modalidades R4 é benzila.
[00265] Em algumas modalidades R5 é C1-C6 alquila.
[00266] Em algumas modalidades R5 é C3-C7 alquila ramificada.
[00267] Em algumas modalidades R5 é C3-C7 cicloalquila.
[00268] Em algumas modalidades R5 é C2-C6 alquenila.
[00269] Em algumas modalidades R5 é C2-C6 alquinila.
[00270] Em algumas modalidades R6a é hidrogênio.
[00271] Em algumas modalidades R6a é C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[00272] Em algumas modalidades R6a é C3-C7 alquila ramificada opcionalmente substituído.
[00273] Em algumas modalidades R6a é C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída.
[00274] Em algumas modalidades R6a é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída.
[00275] Em algumas modalidades R6a é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída.
[00276] Em algumas modalidades R6b é hidrogênio.
[00277] Em algumas modalidades R6b é C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[00278] Em algumas modalidades R6b é C3-C7 alquila ramificado opcionalmente substituído.
[00279] Em algumas modalidades R6b é C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída.
[00280] Em algumas modalidades R6b é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída.
[00281] Em algumas modalidades R6b é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída.
[00282] Em algumas modalidades R6a e R6b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel de 6 membros opcionalmente substituído.
[00283] Em algumas modalidades m é 1.
[00284] Em algumas modalidades m é 2.
[00285] Em algumas modalidades m é 3.
[00286] Em algumas modalidades R7 é COC R8aR8b(NHR9).
[00287] Em algumas modalidades R7 é
[00288] Em algumas modalidades R7 é
[00289] Em algumas modalidades R8a é hidrogênio.
[00290] Em algumas modalidades R8a é CH3.
[00291] Em algumas modalidades R8a é CH(CH3)2
[00292] Em algumas modalidades R8a é CH2CH(CH3)2.
[00293] Em algumas modalidades R8a é CH(CH3)CH2CH3.
[00294] Em algumas modalidades R8a é CH2OH.
[00295] Em algumas modalidades R8a é CH(OH)CH3
[00296] Em algumas modalidades R8a é CH2Ph.
[00297] Em algumas modalidades R8a é CH2(4-OH-Ph).
[00298] Em algumas modalidades R8a é (CH2)4NH2.
[00299] Em algumas modalidades RSa é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00300] Em algumas modalidades R&a é CH2(3-indol).
[00301] Em algumas modalidades Rsa é CH2(5-imidazol).
[00302] Em algumas modalidades R8a é CH2CO2H.
[00303] Em algumas modalidades R8a é CH2CH2CO2H.
[00304] Em algumas modalidades R8b é CH2CONH2.
[00305] Em algumas modalidades R8b é CH2CH2CONH2.
[00306] Em algumas modalidades R8b é hidrogênio.
[00307] Em algumas modalidades R8b é CH3.
[00308] Em algumas modalidades R8b é CH(CH3)2.
[00309] Em algumas modalidades R8b é CH2CH(CH;) .
[00310] Em algumas modalidades R8b é CH(CH3)CH2CH3.
[00311] Em algumas modalidades R8b é CH2OH.
[00312] Em algumas modalidades R8b é CH(OH)CH3.
[00313] Em algumas modalidades R8b é CH2Ph.
[00314] Em algumas modalidades R8b é CH2(4-OH-Ph).
[00315] Em algumas modalidades R8b é (CH2)4NH2.
[00316] Em algumas modalidades R8b é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00317] Em algumas modalidades R8b é CH2(3-indol).
[00318] Em algumas modalidades R8b é CH2(5-imidazol).
[00319] Em algumas modalidades R8b é CH2CO2H.
[00320] Em algumas modalidades R8b é CH2CH2CO2H.
[00321] Em algumas modalidades R8b é CH2CONH2.
[00322] Em algumas modalidades R8b é CH2CH2CONH2.
[00323] Em algumas modalidades R9 é hidrogênio.
[00324] Em algumas modalidades R9 é C1-C6 alquila.
[00325] Em algumas modalidades R9 é C3-C7 alquila ramificada.
[00326] Em algumas modalidades R9 é C3-C7 cicloalquila.
[00327] Em algumas modalidades R9 é C2-C6 alquenila.
[00328] Em algumas modalidades R9 é C2-C6 alquinila.
[00329] Em algumas modalidades Y é H2.
[00330] Em algumas modalidades Y é O.
[00331] Em algumas modalidades R10a é hidrogênio.
[00332] Em algumas modalidades R10a é CH3.
[00333] Em algumas modalidades R10a é CH2CH3.
[00334] Em algumas modalidades R10a é CH(CH3)2.
[00335] Em algumas modalidades R10a é CH2CH(CH3)2.
[00336] Em algumas modalidades R10a é CH(CH3)CH2CH3.
[00337] Em algumas modalidades R10a é CH2OH.
[00338] Em algumas modalidades R10a é CH2OCH2Ph.
[00339] Em algumas modalidades R10a é CH(OH)CH3.
[00340] Em algumas modalidades R10a é CH2Ph.
[00341] Em algumas modalidades R10a é CH2(4-OH-Ph).
[00342] Em algumas modalidades R10a é (CH2)4NH2.
[00343] Em algumas modalidades R10a é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00344] Em algumas modalidades R10a é CH2(3-indol).
[00345] Em algumas modalidades R10a é CH2(5-imidazol).
[00346] Em algumas modalidades R10a é CH2(CCH).
[00347] Em algumas modalidades R10a é CH2(ciclo-hexil),
[00348] Em algumas modalidades R10a é CH2CO2H.
[00349] Em algumas modalidades R10a é CH2CH2CO2H.
[00350] Em algumas modalidades R10a é CH2CONH2.
[00351] Em algumas modalidades R10a é CH2CH2CONH2.
[00352] Em algumas modalidades R10b é hidrogênio.
[00353] Em algumas modalidades R10b é CH3
[00354] Em algumas modalidades R10b é CH2CH3
[00355] Em algumas modalidades R10b é CH(CH3)2.
[00356] Em algumas modalidades R10b é CH2CH(CH3)2
[00357] Em algumas modalidades R10b é CH(CH3)CH2CH3.
[00358] Em algumas modalidades R10b é CH2OH.
[00359] Em algumas modalidades R10b é CH2OCH2Ph.
[00360] Em algumas modalidades R10b é CH(OH)CH3.
[00361] Em algumas modalidades R10b é CH2Ph.
[00362] Em algumas modalidades R10b é CH2(4-OH-Ph).
[00363] Em algumas modalidades R10b é (CH2)4NH2.
[00364] Em algumas modalidades R10b é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00365] Em algumas modalidades R10b é CH2(3-indol).
[00366] Em algumas modalidades R10b é CH2(5-imidazol).
[00367] Em algumas modalidades R10b é CH2(CCH).
[00368] Em algumas modalidades R10b é CH2(ciclo-hexila),
[00369] Em algumas modalidades R10b é CH2CO2H,
[00370] Em algumas modalidades R10b é CH2CH2CO2H.
[00371] Em algumas modalidades R10b é CH2CONH2.
[00372] Em algumas modalidades R10b é CH2CH2CONH2.
[00373] Em algumas modalidades R10a e R10b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído.
[00374] Em algumas modalidades R11 é hidrogênio.
[00375] Em algumas modalidades R11 é C1-C6 alquila.
[00376] Em algumas modalidades R11 é C3-C7 alquila ramificada.
[00377] Em algumas modalidades R11 é C3-C7 cicloalquila,
[00378] Em algumas modalidades R11 é C1-C6 alquenila.
[00379] Em algumas modalidades R11 é C1-C6 haloalquila.
[00380] Em algumas modalidades R11 é C2-C6 alquinila.
[00381] Em algumas modalidades R10a e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles sãso ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio.
[00382] Em algumas modalidades R10b e R11 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio, e R12 não é hidrogênio.
[00383] Em algumas modalidades R12 é hidrogênio.
[00384] Em algumas modalidades R12 é C1-C6 alquila.
[00385] Em algumas modalidades R12 é COCR13aR13bNR15aR15b.
[00386] Em algumas modalidades R11 é COCR13aR13bOR14.
[00387] Em algumas modalidades R12 é SO2CR13aR13b NR15aR15b.
[00388] Em algumas modalidades R12 é COCR13aR13bNHSO2R15a.
[00389] Em algumas modalidades R12 é
[00390] Em algumas modalidades R12 é
[00391] Em algumas modalidades R12 é
[00392] Em algumas modalidades R12 é
[00393] Em algumas modalidades R12 é
[00394] Em algumas modalidades R12 é
[00395] Em algumas modalidades R12 é
[00396] Em algumas modalidades R12 é (CR19aR19b)qNHR20.
[00397] Em algumas modalidades R11 e R12 são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional do grupo que consiste em N e O.
[00398] Em algumas modalidades R13a é hidrogênio
[00399] Em algumas modalidades R13a é CH3.
[00400] Em algumas modalidades R13a é CH2CH3.
[00401] Em algumas modalidades R13a é CH2CH2CH3.
[00402] Em algumas modalidades R13a é CH2CCH.
[00403] Em algumas modalidades R13a é CH(CH3)2.
[00404] Em algumas modalidades R13a é CH2CH(CH3)2.
[00405] Em algumas modalidades R13a é CH(CH3)CH2CH,
[00406] Em algumas modalidades R13a é CH2OH.
[00407] Em algumas modalidades R13a é CH2OCH2Ph.
[00408] Em algumas modalidades R13a é CH2CH2OCH2Ph.
[00409] Em algumas modalidades R13a é CH(OH)CH3.
[00410] Em algumas modalidades R13a é CH2Ph.
[00411] Em algumas modalidades R13a é CH2(ciclo-hexil).
[00412] Em algumas modalidades R13a é CH2(4-OH-Ph).
[00413] Em algumas modalidades R13a é (CH2)4NH2.
[00414] Em algumas modalidades R13a é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00415] Em algumas modalidades R13a é CH2(3-indol).
[00416] Em algumas modalidades R13a é CH2(5-imidazol).
[00417] Em algumas modalidades R13a é CH2CO2H.
[00418] Em algumas modalidades R13a é CH2CH2CO2H.
[00419] Em algumas modalidades R13a é CH2CONH2.
[00420] Em algumas modalidades R13a é CH2CH2CONH2.
[00421] Em algumas modalidades R13b é hidrogênio.
[00422] Em algumas modalidades R13b é CH3.
[00423] Em algumas modalidades R13b é CH2CH3.
[00424] Em algumas modalidades R13b é CH2CH2CH3.
[00425] Em algumas modalidades R13B é CH2CCH.
[00426] Em algumas modalidades R13B é CH(CH3)2.
[00427] Em algumas modalidades R13b é CH2CH(CH3)2.
[00428] Em algumas modalidades R13b é CH(CH3)CH2CH3.
[00429] Em algumas modalidades R13b é CH2OH.
[00430] Em algumas modalidades R13b é CH2OCH2Ph.
[00431] Em algumas modalidades R13b é CH2CH2OCH2Ph.
[00432] Em algumas modalidades R13b é CH(OH)CH3.
[00433] em algumas modalidades R13b é CH2Ph.
[00434] Em algumas modalidades R13b é CH2(ciclo-hexila).
[00435] Em algumas modalidades R13b é CH2(4-OH-Ph).
[00436] Em algumas modalidades R13b é (CH2)4NH2.
[00437] Em algumas modalidades R13b é (CH2)3NHC(NH2)NH.
[00438] Em algumas modalidades R13b é CH2(3-indol).
[00439] Em algumas modalidades R13b é CH2(5-imidazol).
[00440] Em algumas modalidades R13b é CH2CO2H.
[00441] Em algumas modalidades R13b é CH2CH2CO2H.
[00442] Em algumas modalidades R13b é CH2CONH2.
[00443] Em algumas modalidades R13b é CH2CH2CONH2.
[00444] Em algumas modalidades R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico saturado de três a seis membros opcionalmente substituído.
[00445] Em algumas modalidades R13a e R13b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de seis membros opcionalmente substituído com um átomo de O no anel.
[00446] Em algumas modalidades R13a e R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio.
[00447] Em algumas modalidades R13a e R15a são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades Y1 é
[00448] Em algumas modalidades Y1 é H2.
[00449] Em algumas modalidades Y1 é O.
[00450] Em algumas modalidades Y1 é -H/-OCH2Ph.
[00451] Em algumas modalidades R14 é hidrogênio.
[00452] Em algumas modalidades R14 é C1-C6 alquila.
[00453] em algumas modalidades R14 é C3-C7 alquila ramificada.
[00454] em algumas modalidades R14 é C3-C7 cicloalquila.
[00455] em algumas modalidades R14 é C2-C6 alquenila.
[00456] em algumas modalidades R14 é C2-C6 alquinila.
[00457] Em algumas modalidades R15a é hidrogênio.
[00458] em algumas modalidades R15a é C1-C6 alquila.
[00459] Em algumas modalidades R15a é C3-C7 alquila ramificada.
[00460] Em algumas modalidades R15a é C3-C7cicloalquila.
[00461] Em algumas modalidades R15a é C2-C6 alquenila.
[00462] Em algumas modalidades R15a é C2-C6 alquinila.
[00463] Em algumas modalidades R15a é C1-C6 fluoroalquila.
[00464] Em algumas modalidades R15a é COR21.
[00465] Em algumas modalidades R15a é CH2R21.
[00466] Em algumas modalidades R15a é SO2R2.
[00467] Em algumas modalidades, R15a é um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em NR24 e O.
[00468] Em algumas modalidades, R15a é COCHR23NH2.
[00469] Em algumas modalidades, R15a é
[00470] Em algumas modalidades, R15a é
[00471] Em algumas modalidades, R15a é
[00472] Em algumas modalidades, R15a é
[00473] Em algumas modalidades, R15a é
[00474] Em algumas modalidades, R15a é
[00475] Em algumas modalidades, R15a é
[00476] Em algumas modalidades, R15a é
[00477] Em algumas modalidades, R15a é
[00478] Em algumas modalidades, R15b é hidrogênio.
[00479] Em algumas modalidades, R15b é C1-C6 alquila.
[00480] Em algumas modalidades, R15b é C3-C7 alquila ramificada.
[00481] Em algumas modalidades, R15b é C3-C7 cicloalquila.
[00482] Em algumas modalidades, R15b é C2-C6 alquenila.
[00483] Em algumas modalidades, R15b é C2-C6 alquinila.
[00484] Em algumas modalidades, R15b é C1-C6 fluoroalquila.
[00485] Em algumas modalidades, R15b é COR21.
[00486] Em algumas modalidades, R15b é CH2R21.
[00487] Em algumas modalidades, R15b é SO2R22.
[00488] Em algumas modalidades, R15b é um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em NR24 e O.
[00489] Em algumas modalidades, R15b é COCHR23NH2.
[00490] Em algumas modalidades, R15b é
[00491] Em algumas modalidades, R15b é
[00492] Em algumas modalidades, R15b é
[00493] Em algumas modalidades, R15b é
[00494] Em algumas modalidades, R15b é
[00495] Em algumas modalidades, R15b é
[00496] Em algumas modalidades, R15b é
[00497] Em algumas modalidades, R15b é
[00498] Em algumas modalidades, R15b é
[00499] Em algumas modalidades, R15a e R13s são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado de quatro a seis membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um átomo de O dentro do anel.
[00500] Em algumas modalidades, R16 é CH2.
[00501] Em algumas modalidades, R16 é O.
[00502] Em algumas modalidades, R16 é C=O.
[00503] Em algumas modalidades, R16 é NH.
[00504] Em algumas modalidades, R17 é hidrogênio.
[00505] Em algumas modalidades, R17 é C1-C6 alquila.
[00506] Em algumas modalidades, R17 é C3-C7 alquila ramificada.
[00507] Em algumas modalidades, R17 é C3-C7 cicloalquila.
[00508] Em algumas modalidades, R17 é C2-C6 alquenila.
[00509] Em algumas modalidades, R17 é C2-C6 alquinila.
[00510] Em algumas modalidades, R18 é hidrogênio.
[00511] Em algumas modalidades, R18 é C1-C6 alquila.
[00512] Em algumas modalidades, R18 é C3-C7 alquila ramificada.
[00513] Em algumas modalidades, R18 é C3-C7 cicloalquila.
[00514] Em algumas modalidades, R18 é C2-C6, alquenila.
[00515] Em algumas modalidades, R18 é C2-C6 alquinila.
[00516] Em algumas modalidades, R17 e R18 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo dois átomos de nitrogênio.
[00517] Em algumas modalidades, R19a é hidrogênio.
[00518] Em algumas modalidades, R19a é C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[00519] Em algumas modalidades, R19a é C3-C7 alquila ramificada opcionalmente substituída.
[00520] Em algumas modalidades, R19a é C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída.
[00521] Em algumas modalidades, R19a é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída.
[00522] Em algumas modalidades, R1 9a é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída.
[00523] Em algumas modalidades, R19b é hidrogênio.
[00524] Em algumas modalidades, R19b é C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[00525] Em algumas modalidades, R19b é C3-C7 alquila ramificada opcionalmente substituída.
[00526] Em algumas modalidades, R19b é C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída.
[00527] Em algumas modalidades, R19b é C2-C6 alquenila opcionalmente substituída.
[00528] Em algumas modalidades, R19b é C2-C6 alquinila opcionalmente substituída.
[00529] Em algumas modalidades, R19b e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 3 membros opcionalmente substituído.
[00530] Em algumas modalidades, R19a e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 4 membros opcionalmente substituído.
[00531] Em algumas modalidades, R19a e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 5 membros opcionalmente substituído.
[00532] Em algumas modalidades, R19a e R19b são empregados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel carbocíclico de 6 membros opcionalmente substituído.
[00533] Em algumas modalidades, R20 é hidrogênio.
[00534] Em algumas modalidades, R20 é C1-C6 alquila.
[00535] Em algumas modalidades, R20 é C3-C7 alquila ramificada.
[00536] Em algumas modalidades, R20 é C3-C7 cicloalquila.
[00537] Em algumas modalidades, R20 é C2-C6 alquenila.
[00538] Em algumas modalidades, R20 é C2-C6 alquinila.
[00539] Em algumas modalidades, q é 1.
[00540] Em algumas modalidades, q é 2.
[00541] Em algumas modalidades, R21 é hidrogênio.
[00542] Em algumas modalidades, R21 é C1-C6 alquila.
[00543] Em algumas modalidades, R21 é C3-C7 alquila ramificada.
[00544] Em algumas modalidades, R21 é C3-C7 cicloalquila.
[00545] Em algumas modalidades, R21 é C2-C6 alquenila.
[00546] Em algumas modalidades, R21 é C2-C6 alquinila.
[00547] Em algumas modalidades, R21 é C1-C6 fluoroalquila.
[00548] Em algumas modalidades, R21 é arila opcionalmente substituída.
[00549] Em algumas modalidades, R21 é heteroarila opcionalmente substituída.
[00550] Em algumas modalidades, R22 é C1-C6 alquila.
[00551] Em algumas modalidades, R22 é C3-C7 alquila ramificada.
[00552] Em algumas modalidades, R22 é C3-C7 cicloalquila.
[00553] Em algumas modalidades, R22 é C2-C6 alquenila.
[00554] Em algumas modalidades, R22 é C1-C6 alquinila.
[00555] Em algumas modalidades, R22 é arila opcionalmente substituída.
[00556] Em algumas modalidades, R22 é heteroarila opcionalmente substituída.
[00557] Em algumas modalidades, R23 é hidrogênio,
[00558] Em algumas modalidades, R23 é CH3.
[00559] Em algumas modalidades, R23 CH2CH3.
[00560] Em algumas modalidades, R23 é CH2CH2CH3.
[00561] Em algumas modalidades, R23 é CH2CCH.
[00562] Em algumas modalidades, R23 é CH(CH3)2.
[00563] Em algumas modalidades, R23 é CH2CH(CH3)2.
[00564] Em algumas modalidades, R23 é CH(CH3)CH2CH3.
[00565] Em algumas modalidades, R23 é CH2OH.
[00566] Em algumas modalidades, R23 é CH2OCH2Ph.
[00567] Em algumas modalidades, R23 é CH2CH2OCH2Ph.
[00568] Em algumas modalidades, R23 é CH(OH)CH3.
[00569] Em algumas modalidades, R23 é CH2Ph.
[00570] Em algumas modalidades, R23 é CH2(ciclo-hexila).
[00571] Em algumas modalidades, R23 é CH2(4-OH-Ph).
[00572] Em algumas modalidades, R23 é (CH2)4NH2.
[00573] Em algumas modalidades, R23 é (CH2)3 HC(NH2)NH.
[00574] Em algumas modalidades, R23 é CH2(3-indol).
[00575] Em algumas modalidades, R23 é CH2(5-imidazol).
[00576] Em algumas modalidades, R23 é CH2CO2H.
[00577] Em algumas modalidades, R23 é CH2CH2CO2H.
[00578] Em algumas modalidades, R23 é CH2CONH2.
[00579] Em algumas modalidades, R23 é CH2CH2CONH2.
[00580] Em algumas modalidades, R24 é hidrogênio.
[00581] Em algumas modalidades, R24 é C1-C6 alquila.
[00582] Em algumas modalidades, R24 é C3-C7 alquila ramificada.
[00583] Em algumas modalidades, R24 é C3-C7 cicloalquila.
[00584] Em algumas modalidades, R24 é C2-C6 alquenila.
[00585] Em algumas modalidades, R24 é C2-C6 alquinila.
[00586] Em algumas modalidades, R24 é arila opcionalmente substituída.
[00587] Em algumas modalidades, R24 é heteroarila opcionalmente substituída.
[00588] Em algumas modalidades, R24 é COR25.
[00589] Em algumas modalidades, R24 é SO2-C1-6 alquila.
[00590] Em algumas modalidades, R25 é hidrogênio.
[00591] Em algumas modalidades, R25 é C1-C6 alquila.
[00592] Em algumas modalidades, R25 é C3-C7 alquila ramificada.
[00593] Em algumas modalidades, R25 é C3-C7 cicloalquila.
[00594] Em algumas modalidades, R25 é C2-C6 alquenila.
[00595] Em algumas modalidades, R25 é C2-C6 alquinila.
[00596] Em algumas modalidades, R25 é arila opcionalmente substituída.
[00597] Em algumas modalidades, R25 é heteroarila opcionalmente substituída.
[00598] Em algumas modalidades, R25 é C1-C6 alcóxi.
[00599] Em algumas modalidades, R25 é C1-C6 alquilamino.
[00600] Modalidades não limitantes exemplares da invenção incluem: 2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil)acetamida; (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)propanamida; 3-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil) propanamida; 1-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil) ciclopropano-1-carboxamida; (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)azetidina-2-carboxamida; 2-amino-2-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (S)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-metilamino)-N-(2-oxo-2-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-amino-3-hidróxi-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorodietóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pent-4-inamida; (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pent-4-inamida; (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida; l-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]ltiazol-2- il)amino)etil)ciclobutano-1-carboxamida; (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pentanamida; (R)-2-amino-3-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida; (S)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(tiifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperidina-2-carboxamida; (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)morfolina-3-carboxamida; (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)morfolina-3-carboxamida; (R)-2-amino-4-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi]benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida; (R)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)elhil)piperidina-2-carboxamida; 4-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida; (R)-2-amino-N1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)pentanodiamida; (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-3-fenilpropanamida; (R)-2-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (S)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il) amino)etil)propanamida; (2S,4R)-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-N-2-oxo-2-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida; (R)-2-amino-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida; (R)-1-(N,N-dimetil-L-valil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-(L-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-D-valil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1--glicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-N-etilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-N-isopropilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-N-t-butilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-(1-aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-1-(1-(aminometil)ciclo-hexano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-(1-(1-aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(D-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(L-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]ltiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(D-alanil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(etilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(isopropilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(terc-butilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(D-leucil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina- 2-carboxamida; (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida; (S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida; (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida; (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- )4)piperidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida; (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida; (R)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)piperidina-2-carboxamida; 1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida; 1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida; 1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)ciclobutil)ciclopentano-1-carboxamida 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-carboxamida; 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-carboxamida; 1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)ciclobutil)ciclo-hexano-1-carboxamida; (R)-1-(2-aminopropanamido-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida; (R)-1-(2-amino-3-metilbutanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida; (S)-2-(2-aminoacetamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-(2-(metilamino)acetamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (R)-2-amino-3-metil-N-((S)-1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)butanamida; (S)-2-amino-2-metil-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida; 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida; (R)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; 2-(2-aminoacetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (R)-2-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-3- fenilpropanamida; (S)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-metil-1-oxo-1- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)aminopropan-2-il)propanamida; 1-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 1-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida; 2-amino-2-metil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; 3-amino-2,2-dimetil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopentano-1- carboxamida; 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida; 2-metil-2-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)propanamida; 2-(2-(etilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; 2-(2-(isopropilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)propanamida; 2-(2-(terc-butilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; (R)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)propan-2-il)propanamida; 3-amino-N,2,2-trimetil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)propanamida; 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopropano-1- carboxamidea; 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopentano-1- carboxamida; 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexano-1- carboxamida; N-metil-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(terc-butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(dimetilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil)acetamida; (S)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; (R)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida; 3-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) propanamida; 2-amino-N-etil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil)acetamida; 2-amino-N-isopropil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino etil)acetamida; 2-(aminometil)-N-(6-(trffluorometóxi)beozo[d]tiazol-2- il)benzamida; terc-butil (4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino) butil)carbamato; 4-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)butanamida; (S)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-2-amino-4-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida; 4-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)butanamida; (S)-4-(2-aminopropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida; (S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) butil)butanamida; (S)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6-(trifluoro metóxi)beozo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida; ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (.rifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil) amino)pentanoico; (S)-2-amino-4-(metiltio)-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida; (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)-N-6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida; ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)butanoico; ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil) amino)pentanoico; (S)-4-(2-amino-3-((1H-indol-3-il)propanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida; (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclo-hexil) metil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida; (S)-2-amino-4-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pentanamida: (S)-2-amino-3-metil-N-(1-(2-oxo-2-(6- (trifluorometóxi)benzo[d|tiazol-2- il)amino)etil)ciclohexil)metil)butanamida; 2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6-(lrifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino) etil)ciclo-hexil)metil)acetamida; (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)propanamida; 2-(metilamino)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)acetamida; (R)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil ciclo- hexil)metilbutanamida; (S)-5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluoromeftóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2- carboxamida; (S)-2-amino-Nl-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pentanodiamida; (S)-2-amino-4-(metiltio)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida; (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)-3- fenilpropanamida; ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino) etil)ciclo- hexil)metil)amino)butanoico; ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)amino)pentanoico; (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi) benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)propanamida; (R)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) butil)butanamida; (R)-N-(4-oxo-4-((6-(trif]uorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil) pirrolidina-2 carboxamida; (R)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil) pyrroiidine-2-carboxamida; (R)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)elhil) ciclo- hexilmetil)butanamida; (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]ltiazol-2- il)amino)etil) ciclo-hexil) metil)pirrolidina-2-carboxamida; (R)-5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida; 4-amino-3,3-dimetil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)butanamida; (S)-3-(benzilóxi)-2-morfolino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-3-(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida; (S)-1-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida; 2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- trifluorometóxi)benzo[d]tiazol -2-il)amino)etil)acetamida; (R)-1-(1-(aminometil)ciclo-hexano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi) benzo[d] tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; N-metil-2-(metilsulfonamido)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; 2-(terc-butóxi)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)acetamida; N,4,4-trimetil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)pentanamida; terc-Butil (2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)(1- (trifluorometiI)ciclopropil)carbamato; N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-2-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)acetamida; Cloridrato de N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)acetamida; 2-acetamido-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) acetamida; N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propionamida; N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)butiramida; N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)isobutiramida; N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)benzamida; 2,2,2-trifluoro-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) amino)-2- oxoetil)acetamida; N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetamida; 2-(2-oxopiperazin-1-il)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)acetamida; (S)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida; (R)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil) piperazina-2-carboxamida; Benzil (2-((( 6-(trifluorometóxi) benzo[d] tiazol-2-il) carbamoil)óxi) etil)carbamato; 2-aminoetil (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato; Benzil etil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) carbamoil) óxi) etil)carbamato; 2-(Etilamino)etil (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato; Benzil metil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi) etil)carbamato; 2-(Metilamino)etil (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato; Benzil isopropil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil) oxi)etil)carbamato; 2-(Isopropilamino)etil(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil(5- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato; 4-amino-2,2-dimetil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)butanamida; (S)-2-amino-N1,N5-bis(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pentanodiamida; 2-(dimetilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)acetamida; e 1,3-bis(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ureia.
[00601] Modalidades exemplares incluem compostos tendo a fórmula (I) a (XVI) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com um agente anticâncer. Modalidades exemplares de agentes anticâncer incluem, porém não estão limitados a Vemurafenibe, Ipilimumabe, Masitinibe, Sorafenibe, Lenalidomida, Obiimersen, Trametinibe, Dabrafenibe, RO5185426, Veliparibe, Bosetitan, YM155, CNTO 95, CR011-vcMMAE, CY503, Lenvatinibe, Avastina, Tasidotina, Ramucirismabe, IPI-504, Tasisulam, W2871, MPC-6827, RAF265, Dovitinibe, Everolimus, MEK162, BKM120, Nilotinibe, Reolisina, 825A, Tremelimumabe, PI-88, Elesclomol, STA9090, e Alovectina-7.
[00602] Para os propósitos da presente invenção, um composto representado pela fórmula racêmica permanecerá igualmente bem para qualquer dos dois enantiômeros ou misturas dos mesmos, ou no caso onde um segundo centro quiral está presente, todos os diastereômeros.
[00603] Para os propósitos da presente invenção, um composto representado pela fórmula racêmica permanecerá igualmente bem para qualquer dos dois enantiômeros ou misturas dos mesmos, ou no caso onde um segundo centro quiral está presente, todos os diastereômeros.
[00604] Em todas as modalidades fornecidas aqui, exemplos de substituintes opcionais adequados não são destinados a limitar o escopo da invenção reivindicada. Os compostos da invenção podem conter qualquer dos substituintes, ou combinações de substituintes, fornecidos aqui.
PROCESSO
[00605] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser preparados de acordo com os procedimentos delineados aqui, de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários facilmente preparados, empregando métodos sintéticos padrão e procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Métodos sintéticos padrão e procedimentos para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupo funcional podem ser facilmente obtidos da literatura científica relevante ou de livros didáticos padrão no campo. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, relações em mole de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solvente usado, porém tais condições podem ser determinadas por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas para o propósito de otimização da formação dos compostos descritos aqui.
[00606] Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada por métodos espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível a UV), espectrometria de massa, ou por cromatografia, tal como cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia de gás (GC), cromatografia de permeação de gel (GPC), ou cromatografia de camada fina (TLC).
[00607] Preparação dos compostos pode envolver proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para proteção e desproteção é a seleção de grupos de proteção apropriados que possam ser facilmente determinados por alguém versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al.. Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), a descrição na íntegra do qual é incorporada por referência aqui para todos os propósitos.
[00608] As reações ou os processos descritos aqui podem ser realizados em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados tipicamente são substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários, e/ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.
[00609] Os compostos destes ensinamentos podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de química orgânica. Os reagentes usados na preparação dos compostos destes ensinamentos podem ser ou comercialmente obtidos ou podem ser preparados por procedimentos-padrão descritos na literatura. Por exemplo, compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o método ilustrado nos Esquemas Sintéticos Gerais:
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS.
[00610] Os reagentes usados na preparação dos compostos desta invenção podem ser comercialmente obtidos ou podem ser preparados por procedimentos-padrão descritos na literatura. De acordo com esta invenção, os compostos no gênero podem ser produzidos por um dos seguintes esquemas de reação.
[00611] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo descrito nos esquemas 1-21.
[00612] Riluzol (1), um composto conhecido, é reagido com um composto da fórmula (2), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7- azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropilmetilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3), um composto da fórmula (3) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (4).
[00613] Um composto da fórmula (4) é reagido com um composto de (5), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil urônio, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (6). Um composto da fórmula (6) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (7).
[00614] Um composto da fórmula (4) é reagido com um composto de (8), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil urônio, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (9).
[00615] Um composto da fórmula (4) é reagido com um composto de (10), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-di-metilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (11). Um composto da fórmula (11) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (12).
[00616] Um composto da fórmula (4) é reagido com um composto de (13), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-di-metilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (14).
[00617] Um composto da fórmula (4) é reagido com um composto de (15), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (16). Um composto da fórmula (16) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (17).
[00618] Riluzol (1), um composto conhecido, é reagido com um composto da fórmula (18), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7- azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (19). Um composto da fórmula (19) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (20).
[00619] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (21), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotxiazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (22).
[00620] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (23), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-di-metilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (24). Um composto da fórmula (24) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (25).
[00621] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (26), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (27).
[00622] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (28), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil urônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (29). Um composto da fórmula (29) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (30).
[00623] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (31), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tais como, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, N,N’-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como, trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (32). Um composto da fórmula (32) é reagido com um ácido tais como, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tais como, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (33).
[00624] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (34), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, N,N'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilarnino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (35). Um composto da fórmula (35) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares para fornecer um composto da fórmula (36).
[00625] Um composto da fórmula (20) é reagido com um composto de (37), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de um agente de acoplamento, tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio, N,N'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida, hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido, 1-hidróxi-7-azabenzotriazol e similares, opcionalmente na presença de uma base tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (38). Um composto da fórmula (38) é reagido com um ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e similares, em um solvente tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, e similares, para fornecer um composto da fórmula (39).
[00626] Um composto da fórmula (25) é reagido com um composto de (40), um composto conhecido ou um composto feito por métodos conhecidos, na presença de uma base tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, em um solvente tais como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (41).
[00627] Um composto da fórmula (42), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com trifosgênio na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, e similares. O produto resultante é em seguida reagido com um composto da fórmula (1) na presença de uma base tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, na presença de um solvente tais como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra- hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (43). Um composto da fórmula (44) é reagido com brometo de hidrogênio na presença de ácido acético, opcionalmente na presença de um solvente tal como N,N- dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (44).
[00628] Um composto da fórmula (45), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com trifosgênio na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, e similares, para fornecer um composto da fórmula (46). Um composto da fórmula (46) é reagido com um composto da fórmula (1) na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, e similares, na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (43).
[00629] Um composto da fórmula (48), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto da fórmula (49), um composto conhecido ou um composto preparado usando métodos conhecidos, na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (50).
[00630] Um composto da fórmula (51), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto da fórmula (52), um composto conhecido ou um composto preparado usando métodos conhecidos, na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (53).
[00631] Um composto da fórmula (54), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto da fórmula (55), um composto conhecido ou um composto preparado usando métodos conhecidos, na presença de uma base tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares, na presença de um solvente tal como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (56). Um composto da fórmula (56) é reagido com um composto da fórmula (57), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um solvente tais como N,N-dimetilfoimamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (58).
[00632] Um composto da fórmula (56) é reagido com um composto da fórmula (59), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos em que M é um contra-íon tais como sódio, potássio, tetrabutil amônio, e similares, na presença de um solvente tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, tetra- hidrofurano, cloreto de metileno e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (60). Um composto da fórmula (60) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador tais como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, acetato de paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico tais como metanol, etanol, acetato de etila, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (61). Um composto da fórmula (61) é reagido com um composto da fórmula (62), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma fonte de hidreto tais como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxi boro-hidreto de sódio, e similares, opcionalmente na presença de um ácido tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, e similares, em um solvente orgânico tais como metanol, etanol, acetato de etila, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (63). Um composto da fórmula (63) é reagido com um composto da fórmula (62), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma fonte de hidreto tais como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetóxi boro-hidreto de sódio, e similares, opcionalmente na presença de um ácido tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, e similares, em um solvente orgânico tais como metanol, etanol, acetato de etila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (64).
[00633] Os Esquemas 1-21 descrevem a preparação dos compostos contendo os centros quirais. Aqueles versados na técnica da síntese orgânica reconhecerão que a química descrita nos esquemas 1-21 pode ser aplicada para preparar o enantiômero dos compostos descritos empregando o material de partida contendo a estereoquímica oposta. No caso dos compostos com múltiplos centros quirais, aqueles versados na técnica da síntese orgânica reconhecerão que a química descrita nos esquemas 1-21 pode ser empregada para preparar os compostos da descrição dos materiais de partida contendo a quiralidade desejada e cada centro quiral.
EXEMPLOS
[00634] Exemplo 1-267 fornece métodos para preparar os compôstos representativos de fórmula (I). O especialista versado saberá como substituir os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos por aqueles versados na técnica, de modo a preparar os compostos adicionais da presente invenção.
[00635] Os seguintes procedimentos foram empregados para purificar e analisar os compostos da descrição. Aqueles versados na técnica entenderiam que os métodos alternativos podem ser empregados para analisar e purificar os compostos da descrição.
[00636] Método A: Dados de LC/MS foram determinados com uma HPLC/MS Waters Alliance 2695 (Waters Symmetry C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 um) com um detector de arranjo de diodo 2996 de 210-400 nm; o sistema de solvente é 5-95% de acetonitrila em água (com 0,1% de TFA) durante nove minutos usando um gradiente linear, e tempos de retenção são em minutos. Espectrometria de massa foi realizada em um Waters ZQ usando eletrovaporização em modo positivo.
[00637] Método B: HPLC de fase reversa preparativa foi realizada em uma coluna Waters Sunfire (19 x 50 mm, C18, 5 μm) com um gradiente de fase móvel de 10 min de 10% de acetonitrila/água para 90% de acetonitrila/água com TFA a 0,1% como tampão usando 214 e 254 nm como comprimentos de onda de detecção. Injeção e coleta de fração foram realizadas com um aparato de manuseio líquido Gilson 215 usando o software Trilution LC.
[00638] Método C: Dados de LC/MS foram determinados em um instrumento Shimadzu LC 20AD com uma coluna Phenomenex Luna C18 (3 μm) 50 X 3,0 mm. A fase móvel consistiu em água e acetonitrila com tampão de ácido fórmico a 0,3%. O gradiente foi acetonitrila a 1090% durante três minutos e mantido em acetonitrila a 90% durante dois minutos. A detecção foi realizada em detector de arranjo de diodo de 210-400 nm e os tempos de retenção são em minutos. Espectros de massa foram determinados em um instrument Applied Biosystems MDS Sciex API 2000 usando ionização por eletrovaporização. Exemplo 1: Síntese de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)acetamida
[00639] A uma solução de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (0,50 g, 2,1 mmol), N-(t-butiloxicarbonil)glicina (0,56 g, 3,2 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,41 g, 3,2 mmol, 0,57 ml) em dimetilformamida (7 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 1,2 g, 3,2 mmol) e a mistura agitada a 20 oC durante 18 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 75 ml), HCl a 1 N (75 ml), água (75 ml), solução de carbonato de sódio a 1 M (75 ml) e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (50% a 75%) para deixar o produto como um sólido espumoso branco (0,78 g, 95%). Método de LC/MS A: R. = 5,92 min, (M+H)* = 392. O produto foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano e agitado durante 2 h. Os solventes foram evaporados em um evaporador Genevac compatível com HCl para deixar um produto de mono HCl sólido branco (0,69 g, 100%, 95% de produção total). Método de LC/MS A: Tr = 3,53 min, (M+H)+ = 292. [6] Exemplo 2: Síntese de cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
[00640] Cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6-(trifluorometóxi) benzimidazol (0,50 g, 2,1 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)sarcosina (0,60 g, 3,2 mmol). Produção para intermediário = 0,96 g (100%). Método de LC/MS A: Tr = 5,92 min, (M+H)+ = 406. Produção para produto final (0,82 g, 100%, total de 100%). Método de LC/MS A: Tr = 3,60 min, (M+H)+ = 306. Exemplo 3: Síntese de cloridrato de 2-(etilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
[00641] Cloridrato de 2-(etilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6- (tifluorometóxi)benzimidazol (117 mg, 0,5 mmol) e ácido N-t- butiloxicarbonil-2-(etilamino)acético (122 mg, 0,6 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 182 mg (87%). Método de LC/MS A: Tr = 6,20 min, (M+H)+ = 420. Produção para produto final (142 mg, total de 87%). Método de LC/MS A: Tr = 3,67 min, (M+H)+ = 320. Exemplo 4: Síntese de cloridrato de 2-(isopropilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
[00642] Cloridrato de 2-(isopropilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[djtiazol-2-il)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6- (trifluorometóxi)benzimidazol (117 mg, 0,5 mmol) e ácido N-t- butiloxicarbonil-2-(isopropilamino)acético (131 mg, 0,6 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 146 mg (67%). Método de LC/MS A: Tr = 6,39 min, (M+H)+ = 434. Produção para produto final (110 mg, total de 67%). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+H)+= 334. Exemplo 5: Síntese de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
[00643] A uma solução de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (50 mg, 0,21 mmol), N-t-butiloxicarbonil-L-prolina (69 mg, 0,32 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (42 mg, 0,32 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (41 mg, 0,32 mmol, 57 μl) em N,N-dimetil formamida (0,35 ml) foi adicionado iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (82 mg, 0,32 mmol) e a solução amarela agitada durante 72 horas. Água (0,25 ml) e metanol (1 ml) foram adicionados e a mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (método B). As frações de produto foram combinadas e os solventes foram removidos sobre um evaporador Genevac. Isto deixou 59 mg (59%) de sólido espumoso. Método de LC/MS A: Tr = 6,21 min, (M+H)+ = 432. O produto foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano e agitado durante 2 h. Os solventes foram evaporados em um evaporador Genevac compatível com HCl para deixar um produto de mono HCl sólido branco (45 mg, 100%, 59% de produção total). LC MS método A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 332. Exemplo 6: Síntese de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
[00644] (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(txifluorometóxi)benzimidazol (50 mg, 0,21 mmol) e N-t- butiloxicarbonil-D-prolina (69 mg, 0,32 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 64 mg (71 %). Método de LC/MS A: Tr = 6,21 min, (M+H)+ = 432. Produção para produto final (46 mg, total de 60%). Método de LC/MS A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 332. Exemplo 7 Síntese de(R)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00645] (R)-2-amino-3-fenil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (100 mg, 0,42, mmol) e N- t-butiloxicarbonil-D-fenilalanina (170 mg, 0,64 mmoi). Produção para intermediário protegido por Boc 91 mg (44%). Método de LC/MS A: Tr = 6,67 min, (M+H)+ = 482. Produção para produto final (70 mg, 89%, 39% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,99 min, (M+H)+ = 382. [7] Exemplo 8: Síntese de cloridrato de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00646] Cloridrato de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6- (trifluorometóxi)benzimidazol (100 mg, 0,42 mmol) e N-t-butiloxicarbonil- L-fenilalanina (170 mg, 0,64 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 70 mg (34%). Método de LC/MS A: Tr = 6,66 min, (M+H)+ = 482. Produção para produto final (50 mg, 82%, 28% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,99 min, (M+H)+ = 382. Exemplo 9: Síntese de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)azetidina-2-carboxamida
[00647] (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazoi-2-il)azetidina-2- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (0,50 g, 2,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-L-azetidina-2-carboxílico (0,64 g, 3,2 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 0,62 g (71 %). Método de LC/MS A: Tr = 6,13 min, pureza > 95%, (M+H)+ = 418. Produção para produto final (0,52 g, 100%, 71% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,66 min, pureza > 90%, (M+H)+ = 318. Exemplo 10: Síntese de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)azetidina-2-carboxamida
[00648] (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (0,50 g, 2,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-D-azetidina-2-carboxílico (0,64 g, 3,2 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 0,60 g (69%). Método de LC/MS A: Tr = 6,13 min, (M+H)+ = 418. Produção para produto final (0,51 g, 100%, 69% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,66 min, (M+H)+ = 318. Exemplo 11: Síntese de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)piperidina-2-carboxamida
[00649] (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(trifIuorometóxi)benzimidazol (234 mg, 1,0 mmol) e ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (300 mg, 1,3 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 78 mg (17%). Método de LC/MS A: Tr = 6,72 min, (M+H)+ = 446. Produção para produto final (61 mg, 100%, 17% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,78 min, (M+H)+ = 346. Exemplo 12: Síntese de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)piperidina-2-carboxamida:
[00650] (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 5 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (234 mg, 1,0 mmol) e ácido (S)-1-(terc-buioxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (300 mg, 1,3 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 78 mg (17%). Método de LC/MS A: Tr = 6,72 min, (M+H)+ = 446. Produção para produto final (61 mg, 100%, 17% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,78 min, (M+H)+ = 346. Exemplo 13:Síntese de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazo]-2-il)propanamida
[00651] 2-Amino-2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (234 mg, 1,0 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-2-amino-2-metilpropanamida (305 mg, 1,5 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 280 mg (67%). Método de LC/MS A: Tr = 6,22 min, (M+H)+= 420. Produção para produto final (205 mg, 100%, 67% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,68 min, (M+H)+ = 320. Exemplo 14: Síntese de 1-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclopropanocarboxamida
[00652] 1-Amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclopropanocarboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (234 mg, 1,0 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1- aminociclopropanocarboxílico (261 mg, 1,3 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 281 mg (67%). Método de LC/MS A: Tr = 6,08 min, (M+H)+ = 418. Produção para produto final (227 mg, 100%, 67% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,65 min, (M+H)+ = 318. Exemplo 15: Síntese de 1-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida
[00653] 1-Amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 1 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (234 mg, 1,0 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-aminociclobutanocarboxílico (280 mg, 1,3 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 281 mg (65%). Método de LC/MS A: Tr = 6,34 min, (M+H)+ = 432. Produção para produto final (248 mg, 100%, 65% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,75 min, (M+H)+ = 332. Exemplo 16: Síntese de 2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00654] A uma solução de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (0,40 g, 1,2 mmol), N-(t-butiloxicarbonil)sarcosina (0,28 g, 1,5 mmol) e N,N- di-isopropiletil amina (0,39 g, 3,0 mmol, 0,54 ml) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 0,57 g, 1,5 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para um sólido espumoso amarelo claro que foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano. A mistura é agitada 2 horas e o precipitado branco foi filtrado sobre uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 344 mg (76%) de produto cristalino branco. Método de LC/MS A: Tr = 3,62 min, (M+H)+ = 363. Exemplo 17:Síntese de(S)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida
[00655] (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com os procedimentos de exemplo 16 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (60 nig, 0,25 mmol) e N-(t- butiloxicarbonil)prolina (89 mg, 0,32 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 62 mg (51%). Método de LC/MS A: Tr = 6,34 rrrin., (M+H)+ = 432. Produção para produto final (64 mg, 100%, 51% do total). Método de LC/MS A: Tr = 3,74 min, (M+H)+ = 389. Exemplo 18: Síntese de (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00656] Uma solução de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol), N-(t-butiloxicarbonil)-D-alanina (15 mg, 79 μmol) e N,N- di-isopropiletilamina (20 mg, 0,16 mmol, 28 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [bis(dimemilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (30 mg, 79 μmol) e agitada durante 18 horas. O produto foi isolado seguindo HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e evaporação das frações de produto sobre um evaporador Genevac. O produto pesou 23 mg (82%). O composto foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano, agitado 2 horas, em seguida evaporado sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como um sal de mono HCl de sólido branco (20 mg, 82%). Método LC/MS A: Tr = 3,59 min, (M+H)+ = 363.
[00657] Os seguintes compostos foram preparados usando o mesmo método e escala como exemplo 18. Exemplo 19:Síntese de 3-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)etil)propanamida
[00658] 3-Amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-β-alanina (15 mg, 79 μmol). Produção = 5,5 mg (23%). Método de LC/MS A: Tr = 3,57 min, (M+H)+ = 363. Exemplo 20:Síntese de 1 -amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopropano-1- carboxamida
[00659] 1-Amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclopropano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido N-1-(t-butiloxicarbonil)aminociclopropano-1- carboxílico (16 mg, 79 μmol). Produção = 20 mg (80%). Método de LC/MS A: Tr = 3,60 min, (M+H)+ = 375. Exemplo 21:Síntese de(S)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)azetidina-2-carboxamida
[00660] (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)azetidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)-N-(t-butiloxicarbonil)azetidina-2-carboxílico (16 mg, 79 μmol). Produção = 20 mg (80%). Método de LC/MS A: Tr = 3,62 min, (M+H)+ = 375. Exemplo 22: Síntese de 2-amino-2-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00661] 2-Amino-2-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido N-(t- butiloxicarbonil)aminoisobutírico (16 mg, 79 μmol). Produção = 20 mg (80%). Método LC/MS A: Tr = 3,63 min, (M+H)+ = 377, Exemplo 23: Síntese de (S)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00662] (S)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-N-metil-L- alanina (16 mg, 79 μmol). Produção = 20 mg (80%). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+= 377. Exemplo 24: Síntese de (R)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00663] (R)-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-N-metil-D-alanina (16 mg, 79 μmol). Produção = 18 mg (72%). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+ = 377. Exemplo 25: Síntese de (R)-2-amino-3-hidróxi-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00664] (R)-2-amino-3-hidróxi-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-D-serina (16 mg, 79 μmol). Produção = 16 mg (63%). Método de LC/MS A: Tr == 3,50 min, (M+H)+ = 379. Exemplo 26: Síntese de (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pent-4-inamida
[00665] (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pent-4-inamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido N-(t-butiloxicarbonil)-(R)-2-amino-4-pentinil carboxílico (17 mg, 79 μmol). Produção = 22 mg (85%). Método de LC/MS A: Tr = 3,71 min, (M+H)+ = 387. Exemplo 27: Síntese de (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tizoI-2-il)amino)etil)pent-4-inamida
[00666] (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pent-4-inamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido N-(t-butiloxicarbonil)-(S)-2-amino-4-pentinil carboxílico (17 mg, 79 μmol). Produção = 22 mg (85%). Método de LC/MS A: Tr = 3,71 min, (M+H)+ = 387. Exemplo 28: Síntese de (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida
[00667] (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-D-prolina (17 mg, 79 μmol). Produção = 21 mg (81%). Método de LC/MS A: Tr = 3,70 min, (M+H)+ = 389. Exemplo 29:Síntese de 1 -amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)etil)ciclobutano-1- carboxamida
[00668] 1-Amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 umol) e ácido 1-(N-(t- butiloxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxílico (17 mg, 79 μmol). Produção = 1,5 mg (5,8%). Método de LC/MS A: Tr = 3,69 min, (M+H)+ = 389. Exemplo 30: Síntese de (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida
[00669] (S)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)- 2-(N-(t-butiloxicarbonil)amino)pentanoico (17 mg, 79 μmol). Produção = 19 mg (73%). Método de LC/MS A: Tr = 3,88 min, (M+H)+ = 391. Exemplo 31: Síntese de (R)-2-amino-3-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida
[00670] (R)-2-amino-3-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)aminoetil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e (R)-2-(N-(t-butiloxicarbonil)valina (17 mg, 79 μmol). Produção = 21 mg (81 %). Método de LC/MS A: Tr = 3,83 min, (M+H)+ = 391. Exemplo 32:Síntese de (S)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida
[00671] (S)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-ilacetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)-N-t-butiloxicarbonil-4-oxopirrolidina-2- carboxílico (18 mg, 79 μmol). Produção = 16 mg (60%). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)* = 403. Exemplo 33: (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperidina-2-carboxamida
[00672] (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)-N-t-butiloxicarbonilpiperidina-2-carboxílico (18 mg, 79 μmol). Produção = 20 mg (75%). Método de LC/MS A: Tr = 3,73 min, (M+H)+ = 403. Exemplo 34: Síntese de (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)morfolina-3-carboxamida
[00673] (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)morfolina-3-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)-N-t-butiloxicarbonilmorfolina-2-carboxílico (18 mg, 79 μmol). Produção = 24 mg (89%). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+ = 405. Exemplo 35: Síntese de (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)morfolina-3-carboxamida
[00674] (R)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) etil)morfolina-3-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (R)-N-t-butiloxicarbonilmorfolina-2-carboxílico (18 mg, 79 μmol). Produção = 25 mg (93%). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+ = 405. Exemplo 36: Síntese de (R)-2-amino-4-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida
[00675] (R)-2-amino-4-metil-N-(2-oxo-2-((6- (triflurometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 3 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-leucina (18 mg, 79 μmol). Produção = 21 mg (78%). Método de LC/MS A: Tr = 4,01 min, (M+H)+ = 405. Exemplo 37:Síntese de (R)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperidina-2-carboxamida
[00676] (R)-4-oxo-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (R)-N-t-butiloxicarbonil-4-oxopiperidina-2- carboxílico (19 mg, 79 μmol). Produção = 15 mg (54%). Método de LC/MS A: Tr = 3,68 min, (M+H)+ = 417. Exemplo 38:Síntese de 4-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida
[00677] 4-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N- (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido 4-N-t-butiloxicarbonilamino-2,3,5,6-tetra- hidropiran-4H-4-carboxílico (19 mg, 79 μmol). Produção = 24 mg (87%). Método de LC/MS A: Tr = 3,63 min, (M+H)+ = 419. [9] Exemplo 39: (R)-2-amino-N1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanodiamida
[00678] (R)-2-amino-N1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)pentanodiamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-glutamina (20 mg, 79 μmol). Produção = 24 mg (72%). Método de LC/MS A: Tr = 3,47 min, (M+H)+ = 420. Exemplo 40: (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)-3-fenilpropanamida
[00679] (R)-2-amino-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-3-fenilpropanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-fenilalanina (21 mg, 79 μmol). Produção = 22 mg (76%). Método de LC/MS A: Tr = 4,11 min, (M+H)+ = 439. Exemplo 41:(R)-2-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00680] (R)-2-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-ciclo- hexilalanina (21 mg, 79 μmol). Produção = 15 mg (51 %). Método LC/MS A: Tr = 4,43 min, (M+H)+ = 445. Exemplo 42: Síntese de (R)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)etil)propanamida
[00681] (R)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-O-benzil-D- serina (23 mg, 79 μmol). Produção = 25 mg (81%). Método LC/MS A: Tr = 4,30 min, (M+H)+ = 469. Exemplo 43: Síntese de (S)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00682] (S)-2-Amino-3-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbornil-O-benzil-L- serina (23 mg, 79 μmol). Produção = 26 mg (84%). Método de LC/MS A: Tr = 4,30 min, (M+H)+ = 469. Exemplo 44: Síntese de (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00683] (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-L-triptofano (24 mg, 79 μmol). Produção = 22 mg (70%). Exemplo 45: Síntese de (2S,4R)-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluoro metóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidina-2-carboxamida
[00684] (2S,4R)-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)etil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e (2S,4R)-4-(benzilóxi)-2- carbamoilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (25 mg, 79 μmol). Produção = 24 mg (74%). Método de LC/MS A: Tr = 4,13 min, (M+H)+ = 495. Exemplo 46: Síntese de (S)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida
[00685] (S)-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e ácido (S)-N,N'-di-(terc-butiloxicarbonil)morfolina-2- carboxílico (26 mg, 79 μmol). Produção = 23 mg (70%), Método de LC/MS A: Tr = 3,23 min, (M+H)+ = 404. Exemplo 47: Síntese de (R)-2-amino-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida
[00686] (R)-2-amino-4-(benzilóxi)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 18 de cloridrato de 2-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida de exemplo 1 acima (20 mg, 61 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-O-benzil-D-homoserina (27 mg, 79 μmol). Produção = 26 mg (77%). Método de LC/MS A: Tr = 4,39 min (M+H)+ = 482. Exemplo 48: Síntese de (R)-1-(N,N-dimetil-L-vaIiI)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00687] Uma solução de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida de exemplo 6 acima (0,1 1 g, 0,30 mmol), N,N-dimetil-L-valina (52 mg, 0,36 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (46 mg, 0,36 mmol, 65 μl) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio ( 137 mg, 0,36 mmol) e agitada 72 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B, injeção direta da mistura de reação). As frações de produto foram combinadas e evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto de sal de mono TFA como um pó branco (31 mg, 18%). Método de LC/MS A: Tr = 4,06 min, (M+H)+ = 459. Exemplo 49:Síntese de(R)-1-(L-valil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00688] Uma solução de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida de exemplo 6 acima (25 mg, 0,68 μmol), N- t-butiloxicarbonil-1-valina (18 mg, 81 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (10 μmol, 18 μl) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (39 mg, 10 μmol) e agitada 72 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B, injeção direta da mistura de reação). As frações de produto foram combinadas e evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como um pó branco que foi agitado durante 2 horas em HCl a 4 N/1,4-dioxano (2 ml). Os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (27 mg, 85% de duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,23 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 50: Síntese de (R)-1-D-valil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00689] (R)-1-D-valil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D- valina (26 mg, 0,13 mmol). Produção = 35 mg, 75% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,24 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 51: Síntese de (R)-1-glicinil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d] tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00690] (R)-1-glicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (25 mg, 0,13 mmol). Produção = 42 mg, 100% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 3,78 min, (M+H)+ = 388,94. Exemplo 52: (R)-1-N-etilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidina-2-carboxamida
[00691] (R)-1-N-etilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidina-2-carboxamida (74 mg, 0,2 mmol) e N-Boc-N-etil glicina (61 mg, 0,30 mmol). Produção = 88 mg, 97% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 3,94 min, (M+H)+ = 417,02. Exemplo 53: Síntese de (R)-1-N-isopropilgliciniI-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00692] (R)-1-N-isopropilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) pirrolidina-2-carboxamida (74 mg, 0,2 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-isopropil glicina (65 mg, 0,30 mmol). Produção = 98 mg, 100% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,03 min, (M+H)+ = 431,09. Exemplo 54: Síntese de (R)-1-N-t-butilglicinil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00693] (R)-1-N-t-butilglicinil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (74 mg, 0,2 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-tercbutilglicina (69 mg, 0,30 mmol). Produção = 86 mg, 89% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,13 min, (M+H)+ = 445,10. Exemplo 55: Síntese de (R)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00694] (R)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-3-amino-2,2-dimetilpropanoico (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 53 mg, 100% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,01 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 56: Síntese de (R)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00695] (R)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorornetóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (74 mg, 0,2 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1- (aminometil)ciclopropanocarboxílico (56 mg, 0,26 mmol). Produção = 93 mg, 100% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 3,92 min, (M+H)+ = 429,05. Exemplo 57: Síntese de (R)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00696] (R)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (74 mg, 0,2 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopentano carboxílico (63 mg, 0,26 mmol). Produção = 91 mg, 92% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,21 min, (M+H)+ = 457,13. Exemplo 58: Síntese de (R)-1-(1-(aminometil)ciclo-hexano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00697] (R)-1-(1-(aminometil)ciclo-hexano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclo-hexano carboxílico (33 mg, 0,13 mmol). Produção = 28 mg, 55% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,54 min, (M+H)+ = 471,08. Exemplo 59: Síntese de (S)-1-(3-anmo-2,2-dimetilpropanoiI)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00698] (S)-1-(3-amino-2,2-dimetilpropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e ácido N-t-buitiloxicarbonil-2-amino-2,2-dimetilpropano carboxílico (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 45 mg, 96% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,03 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 60: Síntese de (S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00699] (S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico (2,9 mg, 0,13 μmol). Produção = 42 mg, 90% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 3,94 min, (M+H)+ = 428,98. Exemplo 61: Síntese de (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00700] (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopentano carboxílico (29 mg, 0,13 μmol). Produção = 33 mg, 67% de duas etapas. Método de LC/MS A: Tr = 4,21 min, (M+H)+' = 457,07. Exemplo 62: (S)-1-(D-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida
[00701] (S)-1-(D-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (25 mg, 68 μmol) e N-t-butiloxicarbonil-D- valina (18 mg, 82 μmol). Produção = 33 mg (48%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,23 min, (M+H)+ = 431,13. Exemplo 63:Síntese de(S)-1-(L-valil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00702] (S)-1-(L-valil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e N-(t- butiloxicarbonil)valina (24 mg, 0,12 μmol). Produção = 35 mg (75%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,23 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 64: Síntese de (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00703] (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e N-(t- butiloxicarbonil)glicina (21 mg, 0,12 μmol). Produção = 45 mg (100%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,78 min, (M+H)+ = 388,94. Exemplo 65:Síntese de(S)-1-(D-alanil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00704] (S)-1-(D-alanil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e N-(t-butiloxicarbonil)- D-alanina (23 mg, 0,12 μmol). Produção = 55 mg (100%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,82 min, (M+H)+ = 403,01. Exemplo 66: Síntese de (S)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazoI-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00705] (S)-1-(metilglicil)-N-(6-(triflurorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 μmol) e N-(t- butiloxicarbonil)sarcosina (23 mg, 0,12 μmol). Produção = 31 mg (71%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,85 min, (M+H)+ = 403,01. Exemplo 67:Síntese de(S)-1-(etilglicil)-N-(6- (trifIuorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00706] (S)-1-(etilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)- N-etilglicina (24 mg, 0,12 mmol). Produção = 35 mg (65%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,94 min, (M+H)+ = 416,95. Exemplo 68: Síntese de (S)-1-(isopropilglicil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00707] (S)-1-(isopropilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)- N-isopropilglicina (26 mg, 0,12, mmol). Produção = 43 mg (79%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,06 min, (M+H)+ = 431,02. Exemplo 69: Síntese de (S)-1-( terc- butilglicil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00708] (S)-1-(terc-butilglicil)-N-6-(trifIuorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (65 mg, 0,18 mmol) e N-(1- butiloxicarbonil)-N-t-butilglicina (61 mg, 0,2,6 mmol). Produção = 62 mg (73%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,16 min, (M+H)+ = 445,10. Exemplo 70:Síntese de(S)-1-(D-leucil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00709] (S)-1-(D-leucil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)- D-leucina (26 mg, 0,1 2 mmol). Produção = 33 mg (69%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,18 min, (M+H)+ = 445,03. Exemplo 71: Síntese de (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00710] (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-beta-alanina (23 mg, 0,12 mmol). Produção = 46 mg (100%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+ = 403,01. Exemplo 72: Síntese de (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)azetidina-2-carboxamida
[00711] (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina- 2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2- carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (26 mg, 0,13 mmol). Produção = 21 mg (43%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,69 min, (M+H)+ = 374,94. [10] Exemplo 73: Síntese de (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida
[00712] (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) e N-1-butiloxicarbonil-beta-alanina (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 18 mg (36%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+H)+ = 388,94. Exemplo 74: Síntese de (S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida
[00713] (S)-1-(1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-azetidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de sal de TFA de (S)-N- (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida (46 mg, 0,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopropano carboxílico (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 49 mg (93%, duas etapas). Método de LC/MS A: Rf = 3,90 min, (M+H)+ = 414,98. Exemplo 75: Síntese de (S)-1-(1-aminometil)cicIopentano-1-carbonil)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida
[00714] (S)-1-(1-(aminometil)ciclopentano-1-carbonil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de sal de TFA de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)azetidina-2-carboxamida (46 mg, 0,1 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1- (aminometil)ciclopentano carboxílico (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 49 mg (88%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,16 min, (M+H)+ = 443,06. Exemplo 76: Síntese de (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI- 2-il)piperidina-2-carboxamida
[00715] (S)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de (S)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclo-hexano-2-carboxamida (41 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (26 mg, 0,13 mmol). Produção = 43 mg (98%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,08 min, (M+H)+ = 402,94. Exemplo 77: Síntese de (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida
[00716] (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de (S)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclo-hexano-2- carboxamida (41 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-beta-alanina (29 mg, 0,13 mmol). Produção = 42 mg (98%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,15 min, (M+H)+ = 416,95. Exemplo 78: Síntese de (S)-1-(3-aminopropanoil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida
[00717] (R)-1-glicil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)ciclo-hexano-2-carboxamida (30 mg, 0,073 mmol) e N-t- butiloxicarbonilglicina (17 mg, 0,098 mmol). Produção = 18 mg (55%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,17 min, (M+H)+ 402,94. Exemplo 79:Síntese de(R)-1-(metilglicil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)piperidina-2-carboxamida
[00718] (R)-1-(metilglicil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)piperidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de (R)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclo-hexano-2-carboxamida (30 mg, 0,073 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (18 mg, 0,098 mmol). Produção = 28 mg (82%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,25 min, (M+H)+ = 416,95. Exemplo 80: Síntese de 1-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida
[00719] 1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)ciclopropano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (36 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (23 mg, 0,13 mmol). Produção = 35 mg (85%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,90 min, (M+H)+ = 375,01. Exemplo 81: Síntese de 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida
[00720] 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (36 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-metil glicina (25 mg, 0,13 mmol). Produção = 28 mg (66%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,94 min, (M+H)+ = 389,01. Exemplo 82: Síntese de 1-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00721] 1-(2-aminoacetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (33 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (23 mg, 0,13 mmol). Produção = 36 mg (85%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,06 min, (M+H)+ = 388,94. Exemplo 83: Síntese de 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00722] 1-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (33 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-metilglicina (25 mg, 0,13 mmol). Produção = 22 mg (50%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,13 min, (M+H)+ = 403,01. Exemplo 84: Síntese de 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00723] 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida (37 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-2,2- dimetil-beta-alanina (30 mg, 0,15 mmol). Produção = 30 mg (55 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,20 min, (M+H)+ = 431,16. Exemplo 85:Síntese de 1 -(aminometil)-N-(l -((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)ciclobutil)ciclopentano-1- carboxamida
[00724] 1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)ciclobutil)ciclopentano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N- (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (37 mg, 0,10 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopentano carboxílico (33 mg, 0,15 mmol). Produção = 23 mg (47 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,40 min, (M+H)+ = 457,13. Exemplo 86: Síntese de 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00725] 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6-(trifluorometbóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida (37 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N- isopropilglicina (30 mg, 0,15 mmol). Produção = 30 mg (64 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,31 min, (M+H)+ = 431,16. Exemplo 87: Síntese de 1-(2-(isopropilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00726] 1-(1-(Aminometil)ciclopropano-1-carboxamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida (55 mg, 0,15 mmol) e ácido N-t- butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclopropano carboxílico (48 mg, 0,22 mmol). Produção = 48 mg (69 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,19 min, (M+H)+ = 429,19. Exemplo 88:Síntese de 1 -(aminometil)-N-(l -((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)ciclobutil)ciclo-hexano-1- carboxamida
[00727] 1-(aminometil)-N-(1-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)ciclobotil)ciclo-hexano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N- (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (55 mg, 0,15 mmol) e ácido N-t-butiloxicarbonil-1-(aminometil)ciclo-hexano carboxílico (58 mg, 0,22 mmol). Produção = 43 mg (57 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,50 min, (M+H)+ = 471,21. Exemplo 89: Síntese de (R)-1-(2-aminopropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00728] (R)-1-(2-aminopropariamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 1-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)ciclobutanocarboxamida (55 mg, 0,15 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D- alanina (42 mg, 0,22 mmol). Produção = 27 mg (41 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,10 min, (M+H)+ = 403,15. Exemplo 90: Síntese de (R)-1-(2-amino-3-metilbutanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00729] (R)-1-(2-amino-3-metilbutanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o método de exemplo 49 de cloridrato de 1- amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (55 mg, 0,15 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-valina (49 mg, 0,22 mmol). Produção = 57 mg (81 %, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,32 min, (M+H)+ = 431,16. Exemplo 91: Síntese de (S)-2-(2-aminoacetamido)-3-fenil-N-(6-(trifluoro metóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00730] (S)-2-(2-aminoacetamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (19 mg, 0,05 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (13 mg, 0,065 mmol). Produção = 20 mg (84%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,36 min, (M+H)+ = 438,98. Exemplo 92: Síntese de (S)-2-(2-(metilamino)acetamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00731] (S)-2-(2-(metilamino)acetamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (19 mg, 0,05 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-metilglicina (14 mg, 0,065 mmol). Produção = 13 mg (53%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,41 min, (M+H)+ = 453,05. Exemplo 92: Síntese de (S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00732] (S)-2-((R)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-alanina (28 mg, 0,15 mmol). Produção = 43 mg (88%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,32 min, (M-14+H)+ = 438,98. Exemplo 93: Síntese de (S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00733] (S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-1-alanina (2,8 mg, 0,35 mmol). Produção = 43 mg (88%, duas etapas). Método de LC/MS A: R( = 4,32 min, (M- 14+H)+ = 438,98. Exemplo 94: Síntese de (R)-2-amino-3-metil-N-((S)-1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)butanamida
[00734] (R)-2-amino-3-metil-N-((S)-1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2- amino-3-fenil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-valina (33 mg, 0,15 mmol). Produção = 46 mg (89%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,62 min, (M-14+H)+ = 467,06. Exemplo 95: Síntese de (S)-2-amino-2-metil-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00735] (S)-2-amino-2-metil-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2- amino-3-fenil-N-(6-(trifiuorometóxi)benzo[djtiazol-2-il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e N-t-butiloxicarbonilsarcosina (33 mg, 0,15 mmol). Produção = 52 mg (100%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,38 min, (M-14+H)+ = 452,99. Exemplo 96: Síntese de (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida
[00736] (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino-3-fenil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e ácido 1-N-t- butiloxicarbonilaminociclopropano carboxílico (30 mg, 0,15 mmol). Produção = 41 mg (82%, duas etapas). Método LC/MS A: Tr = 4,33 min, (M-14+H)+ = 451,01. Exemplo 97: Síntese de (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida
[00737] (S)-1-amino-N-(1-oxo-3-fenil-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)- 2-amino-3-fenil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (42 mg, 0,10 mmol) e ácido 1-(N-t- butiloxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico (32 mg, 0,15 mmol). Produção = 41 mg (80%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,43 min, (M-14+H)+ = 465,16. Exemplo 98: Síntese de 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[00738] 1-(3-amino-2,2-dimetilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 1-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida (42 mg, 0,10 mmol) e ácido 3-((N-t-butiloxicarbonil)amino)-2,2- dimetilpropanoico (32 mg, 0,15 mmol). Produção = 41 mg (80%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,43 min, (M-14+H)+ = 465,16. Exemplo 99: Síntese de (R)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00739] (R)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (50 mg, 0. 14 mmol) e N-1-butiloxicarbonil-D-alanina (40 mg, 0,21 mmol). Produção = 35 mg (59%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,99 min, (M+H)+ = 390,98. Exemplo 100: Síntese de (S)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00740] (S)-2-(2-aminopropanamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (50 mg, 0,14 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)alanina (40 mg, 0,21 mmol). Produção = 36 mg (60%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,00 min, (M+H)+ = 390,98. Exemplo 101: Síntese de 2-(2-aminoacetamido)-2-metil-N-(6-(trifluoro metóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00741] 2-(2-aminoacetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (50 mg, 0, 14 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)glicina (37 mg, 0,21 mmol). Produção = 40 mg (69%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,93 min, (M+H)+ = 376,91. Exemplo 102: Síntese de (R)-2-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-3- fenilpropanamida
[00742] (R)-2-amino-N-(2-memil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-3- fenilpropanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[djtiazol-2- il)propanamida (36 mg, 0,10 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-D- fenilalanina (34 mg, 0,13 mmol). Produção = 24 mg (49%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,62 min, (M+H)+ = 467,13. Exemplo 103: Síntese de (S)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-metil-1-oxo-1- ((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00743] (S)-2-amino-3-(benzilóxi)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino- 2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (36 mg, 0,10 mmol) e ácido (S)-2-(N-t-butiloxicarbonil)amino-3- (benzilóxi)propanoico (38 mg, 0,13 mmol). Produção = 51 mg (95%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,76 min, (M+H)+ = 497,13. Exemplo 104: Síntese de 1-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida
[00744] 1-Amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino- 2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 romol) e ácido 1-N-(t-butiloxicarbonil)aminociclopropanocarboxílico (40 mg, 0,19 mmol). Produção = 41 mg (62%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,03 min, (M+H)+ = 403,01. Exemplo 105: Síntese de 1-amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida
[00745] 1-Amino-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclobutano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 1-N-(t- butiloxicarbonil)aminociclobutanocarboxílico (41 mg, 0,19 mmol). Produção = 37 mg (54%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,13 min, (M+H)+ = 417,15. Exemplo 106: Síntese de 2-amino-2-metil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00746] 2-Amino-2-metil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino- 2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 2-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2-]metilpropanoico (40 mg, 0,19 mmol). Produção = 10 mg (15%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,02 min, (M+H)+ = 405,05. Exemplo 107: Síntese de 3-amino-2,2-dimetil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00747] 3-Amino-2,2-dimetil-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino- 2-metil-N-(6-(trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 3-N-(t-butiloxicarbonil)amino-2,2-dimetilpropanoico (40 mg, 0,18 mmol). Produção = 5,8 mg (8,5%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,06 min, (M+H)+ = 419,12. Exemplo 108: Síntese de 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida
[00748] 1-(Aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopropano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6-(trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 1-(N-t- botiloxicarbonilamino)metil)ciclopropanocarboxílico (39 mg, 0,18 mmol). Produção = 20 mg (29%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,05 min, (M+H)+ = 417,09. Exemplo 109: Síntese de 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopentano-1- carboxamida
[00749] 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclopentano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 1-((N-t- butiloxicarbonilamino)metil)ciclopentanocarboxílico (44 mg, 0,18 mmol). Produção = 8,0 mg (11%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,24 min, (M+H)+ = 445,17. [11] Exemplo 110: Síntese de 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1- ((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida
[00750] 1-(aminometil)-N-(2-metil-1-oxo-1-((6- (trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e ácido 1-((N-t- butiloxicarbonil)aminometil)ciclo-hexanocarboxílico (44 mg, 0,18 mmol). Produção = 8,0 mg (11%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,26 min, (M+H)+ = 459,24. [12] Exemplo 111:Síntese de 2-metil-2-(2- (metilamino)acetamido)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2- il)propanamida
[00751] 2-Metil-2-(2-(metilamino)acetamido)-N-(6- (trifluorometlióxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-N-metilglicina (34 mg, 0,18 mmol). Produção = 25 mg (39%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,99 min, (M+H)+ = 391,05. Exemplo 112: Síntese de 2-(2-(etilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00752] 2-(2-(Etilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo|d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e N-(t-butiloxicarbonil)-N-etilglicina (37 mg, 0,18 mmol). Produção = 29 mg (44%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,07 min, (M+H)+ = 405,12. Exemplo 113: Síntese de 2-(2-(isopropilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazo1-2-il)propanamida
[00753] 2-(2-(isopropilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-isopropilglicina (39 mg, 0,18 mmol). Produção = 29 mg (42%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,17 min, (M+H)+ = 419,12. Exemplo 114: Síntese de 2-(2-( terc- butilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00754] 2-(2-(terc-Butilamino)acetamido)-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de 2-amino-2-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (53 mg, 0,15 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-N-t-butil glicina (39 mg, 0,18 mmol). Produção = 18 mg (22%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,26 min, (M+H)+ = 433,13. Exemplo 115: Síntese de (S)-2-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00755] (S)-2-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (50 mg, 0,146 mmol) e N-t-butiloxicarbonilglicina (33 mg, 0,19 mmol). Produção = 35 mg (50%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,73 min, (M+H)+ = 362,98. Exemplo 116: Síntese de (S)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00756] (S)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2- amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida (50 mg, 0,146 mmol) e N-t-butiloxicarbonilalanina (41 mg, 0,22 mmol). Produção = 38 mg (53%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+Na)+ = 398,93. Exemplo 117: Síntese de (R)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida
[00757] (R)-2-amino-N-((S)-1-oxo-1-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)propan-2-il)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de (S)-2- amino-N-(6-(irifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-)4)propanamida (50 mg, 0,146 mmol) e N-t-butiloxicarbonil-D-alanina (41 mg, 0,22 mmol). Produção = 23 mg (32%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+H)+ = 376,98. Exemplo 118: Síntese de 3-amino-N,2,2-trimetil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00758] Uma solução de cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (25 mg, 73 μmol), ácido 3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilpropanoico (19 mg, 88 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (24 mg, 180 μmol, 33 μl) em N,N- dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tiazolo[4,5-b]piridínio (33 mg, 88 μmol) e agitada durante 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B, injeção direta). O produto foi evaporado sobre um evaporador Genevac para deixar 36 mg (81%). O produto purificado foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano (0,5 ml) e agitado durante 2 horas. O HCl/1,4-dioxano foi evaporado para deixar o produto como um sólido branco, sal de mono HCl. Produção = 33 mg (100%, 81% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,88 min, (M+H)+ = 405.
[00759] Exemplos 119-125 foram preparados sob método e escala idênticos como no exemplo 118 acima: Exemplo 119: Síntese de 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopropano-1- carboxamida
[00760] 1-(Aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopropano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de ácido 1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropano-1- carboxílico (19 mg, 88 μmol). Produção = 31 mg (98%, 80% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,81 min, (M+H)+ = 403. Exemplo 120: Síntese de 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopentano-1- carboxamida
[00761] 1-(Aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclopentano-1- carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de ácido 1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopentano-1- carboxílico (21 mg, 88 μmol). Produção = 33 mg (100%, 77% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,07 min, (M+H)+ = 431. Exemplo 121: Síntese de 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexano-1- carboxamida
[00762] 1-(aminometil)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexano-1 - carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de ácido 1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclo-hexano-1- carboxílico (23 mg, 88 μmol). Produção = 23 mg (100%, 48% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,21 min, (M+H)+ = 445. Exemplo 122: Síntese de N-metil-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00763] N-metil-2-(metilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de N-(terc- butoxicarbonil)-N-metilglicina (17 mg, 88 μmol). Produção = 30 mg (100%, 86% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,70 min, (M+H)+ = 377. Exemplo 123: Síntese de 2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00764] 2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de N-(terc- butoxicarbonil)-N-etilglicina (18 mg, 88 μmol). Produção = 32 mg (100%, 86% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,78 min, (M+H)+ = 391. Exemplo 124: Síntese de 2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00765] 2-(isopropilamino)-N-nietil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de N-(terc- butoxicarbonil)-N-isopropilglicina (19 mg, 88 μmol). Produção = 34 mg (100%, 81% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,88 min, (M+H)+ = 405. Exemplo 125: Síntese de 2-(terc-butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00766] 2-(terc-Butilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 118 de N-(terc- butoxicarbonil)-N-terc-butilglicina (20 mg, 88 μmol). Produção = 29 mg (100%, 68% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,99 min, (M+H)+ = 419. Exemplo 126: Síntese de 2-(dimetilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00767] 2-(dimetilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2- (metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,16 mmol) e cloridrato de N,N-dimetilglicina (25 mg, 0,18 mmol). Purificado por HPLC de fase reversa para deixar o produto como um sal de mono TFA. Produção = 64 mg (79%). Método de LC/MS B: Tr = 1,41 min, (M+H)+ = 391. Exemplo 127: Síntese de 2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00768] 2-Amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2- (metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,16 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)glicina (36 mg, 0,21 mmol). Produção = 38 mg (65%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,64 min, (M+H)+ = 362,98. Exemplo 128: Síntese de (S)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00769] (S)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,16 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)alanina (41 mg, 0,22 mmol). Produção = 45 mg (75%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+Na)+ = 398,93. Exemplo 129: Síntese de (R)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00770] (R)-2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,16 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-D-alanina (41 mg, 0,22 mmol). Produção = 45 mg (75%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+Na)+ = 398,93. Exemplo 130: Síntese de 3-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)propanamida
[00771] 3-Amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2-(metilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)acetamida (34 mg, 0, 10 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-beta- alanina (33 mg, 0,17 mmol). Produção = 35 mg (58%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,69 min, (M+H)+ = 376,91. Exemplo 131: Síntese de 2-amino-N-etil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00772] 2-Amino-N-etil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2- (etilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (35 mg, 0,10 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)glicina (23 mg, 0,13 mmol). Produção = 32 mg (77%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,76 min, (M+H)+ = 376,98. Exemplo 132: Síntese de 2-amino-N-isopropil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00773] 2-Amino-N-isopropil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[ d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 49 de cloridrato de 2-(isopropilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (37 mg, 0,10 mmol) e N- (terc-butoxicarbonil)glicina (23 mg, 0,13 mmol). Produção = 32 mg (75%, duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,88 min, (M+H)+ = 390,91. Exemplo 133: Síntese de 2-(aminometil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)benzamida
[00774] Uma solução de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol (100 mg, 0,43 mmol), ácido 2-N-((terc- butoxicarbonil)aminometil)benzoico (161 mg, 0,64 mmol) e N,N-di- isopropil etilamina (83 mg, 0,64 mmol, 115 μl) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (243 mg, 0,64 mmol) e agitada durante 72 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (2 X 25 ml) e HCl a 1 N (25 ml). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluído com um gradiente de 10% de acetato de etila em hexanos a 50% de acetato de etila em hexanos. O produto (87 mg, 43%) foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano, agitado durante 2 horas, em seguida evaporado até a secura. O produto de monocloridrato em pó branco pesou 77 mg (100%, 43% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,97 min, (M+H)+ = 368. Exemplo 134: Síntese de terc- butil (4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)carbamato
[00775] Uma solução de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol (2,0 g, 8,5 mmol), ácido N-(terc-butiloxicarbonil)-4-aminobutírico (2,6 g, 12,8 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,7 g, 12,8 mmol, 2,3 ml) em N,N-dimetilformamida (40 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3- óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (4,9 g, 12,8 mmol) e agitada durante 18 h. Acetato de etila (200 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi lavado com água (2 X 150 ml), HCl a 1 N (2 X 100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e solução salina (100 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada para deixar um sólido cristalino amarelo claro (2,9 g, 81%). Método de LC/MS A: Tr = 5,88 min, (M+H)+ = 420,42. Síntese de 4-amino-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00776] Uma solução de terc-butil (4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)carbamato (2,8 g, 6,7 mmol) em 1,4-dioxano (35 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (35 ml) foi agitada durante 18 h. O precipitado branco foi filtrado sobre uma frita de vidro média e lavado com 1,4-dioxano e éter. O sólido foi secado sob vácuo para deixar 2,55 g (97%). Método de LC/MS A: Tr = 3,68 min, (M+H)+ = 320,30. Síntese de (S)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino) butil)pirrolidina-2-carboxamida
[00777] Uma solução de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 rng, 65 μmol) e N,N- di-isopropiletilamina (17 mg, 0,13 mmol, 23 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com 1-(terc-butil) 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (S)- pirrolidina-1,2-dicarboxilato (22 mg, 70 μmol) e agitada 18 h. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (29 mg) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 h, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (26 mg, 83%). Método de LC/MS A: Tr = 3,85 min, (M+H)+ = 417. Exemplo 135: Síntese de (S)-2-amino-4-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida
[00778] Uma solução de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (2,5 mg, 65 μmol) e N,N- di-isopropiletilamina (17 mg, 0,13 mmol, 23 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com 2,5-dioxopirrolidin-1-il (terc-butoxicarbonil)-1- leucinato (23 mg, 70 μmol) e agitada 18 h. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (29 mg) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 h, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (28 mg, 87%). Método de LC/MS A: Tr = 4,14 min, (M+H)+ = 433. Exemplo 136: Síntese de 4-(2-aminoacetamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00779] Uma solução de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol), N- (terc- butoxicarbonil)-1-glicina (13 mg, 76 μmol) e N,N-di- isopropiletilamina (18 mg, 0,14 mmol, 25 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimemilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (27 mg, 70 μmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (17 mg, 54%) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (12 mg, 46% para duas etapas). Método LC/MS A: Tr = 3,71 min, (M+H)+ = 377.
[00780] Exemplos 137-146 foram preparados em método e escala idênticos para exemplo 136 acima. Exemplo 137: Síntese de (S)-4-(2-aminopropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00781] (S)-4-(2-aminopropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-alanina para deixar 16 mg (59% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,75 min, (M+H)+ = 391. Exemplo 138: Síntese de (S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida
[00782] (S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida foi preparada de acordo com die procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-valina para deixar 16 mg (59% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,95 min, (M+H)* = 419. Exemplo 139: Síntese de (S)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazo]-2-il)amino)butil)pirrolidina-2- carboxamida
[00783] (S)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e L- piroglutamato para deixar 14 mg (47% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,22 min, (M+H)+ = 431. Exemplo 140: Síntese de (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida
[00784] (2S,3S)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-1-isoleucina para deixar 14 mg (47% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,11 min, (M+H)+ = 433. Exemplo 141: Síntese de ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico
[00785] Ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-1-glutamina para deixar 16 mg (52% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,62 min, (M+H)+ = 448. Exemplo 142: Síntese de (S)-2-amino-4-(metiltio)-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida
[00786] (S)-2-amino-4-(metilmio)-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-metionina para deixar 16 mg (51% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,02 min, (M+H)+ = 451. Exemplo 143:(S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00787] (S)-4-(2-amino-3-fenilpropanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-fenilalanina para deixar 16 mg (50% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,20 min, (M+H)+ = 467. Exemplo 144: Síntese de ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)butanoico
[00788] Ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)butanoico foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e beta terc-butil éster de ácido N-(terc-butoxicarbonil)-aspártico para deixar 18 mg (60% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 435. Exemplo 145: Síntese de ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico
[00789] Ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-((4-oxo-4-((6- (trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)amino)pentanoico foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (25 mg, 65 μmol) e gamma terc butil éster de N-(terc-butoxicarbonil)-1-glutamina para deixar 16 mg (52% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 449. Exemplo 146: Síntese de (S)-4-(2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanamido)- N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00790] (S)-4-(2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanamido)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 136 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (2,5 mg, 65 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-triptofano para deixar 20 mg (71% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,24 min, (M+H)+ = 506. Exemplo 147:Síntese de(S)-N-((1 -(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida. Síntese de terc-butil ((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)carbamato
[00791] Uma solução de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol (0,50 g, 2,1 mmol), ácido 2-(1-(((terc-butoxicarbonil)amino)memil)ciclo- hexil)acético (0,74 g, 2,7 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,35 g, 2,7 mmol, 2,30,48 ml) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (1,0 g, 2,7 mmol) e agitada durante 18 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi lavado com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e solução salina (50 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada. O produto cru foi cromatografado sobre sílica-gel com um gradiente de 2,0% a 25 % de acetato de etila em hexanos para deixar o produto como um sólido cristalino branco (0,44 g, 43%). Método de LC/MS A: Tr = 7,36 min, (M+H)+ = 488. Síntese de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)acetamida
[00792] Uma solução de terc-butil ((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)carbamato (0,42 g, 0,86 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (10 ml) foi agitada durante 38 horas. Os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (0,38 g, 100%). Método de LC/MS A: Tr = 4,27 min, pureza > 95%, (M+H)+ = 388. Síntese de (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida
[00793] Uma solução de 2-(1-(aminomemil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (2,0 mg, 47 μmol) e N,N- di-isopropiletilamina (15 mg, 0,12 mmol, 21 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-ila) (18 mg, 56 μmol) e agitada 18 h. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto que foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 h, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (2,1 mg, 92%). Método de LC/MS A: Tr = 4,75 min, (M+H)+ = 485.
[00794] Exemplos 148-149 foram preparados em método e escala idênticos para exemplo 147 acima. Exemplo 148: Síntese de (S)-2-amino-4-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pentanamida
[00795] (S)-2-amino-4-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 147 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e 2,5- dioxopirrolidin-1-il L-leucinatoto para deixar 23 mg (94% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 5,04 min, (M+H)+ = 501. Exemplo 149: Síntese de (S)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida
[00796] (S)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 147 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e 2,5- dioxopirrolidin-1-il L-valinato para deixar 15 mg (66% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,87 min, (M+H)+ = 487. Exemplo 150: Síntese de 2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)acetamida
[00797] Uma solução de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol), N-(terc- butoxicarbonil)-1-glicina (10 mg, 57 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (15 mg, 0,12 mmol, 22 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (22 mg, 57 μmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (13 mg, 51%) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (10 mg, 47% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,53 min, (M+H)+ = 445.
[00798] Exemplos 151-160 foram preparados em método e escala idênticos ao exemplo 150 acima. Exemplo 151: Síntese de (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)propanamida
[00799] (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc- butoxicarbonil)-1-alanina para deixar 9 mg (39% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,61 min, (M+H)+ = 459. Exemplo 152: Síntese de 2-(metilamino)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)acetamida
[00800] 2-(metilamino)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1- (aminometil)ciclo-hexil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc-butoxicarbonil)-sarcosina para deixar 15 mg (65% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,60 min, (M+H)+ = 459. Exemplo 153: Síntese de (R)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida
[00801] (R)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometlióxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminomemil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc- butoxicarbonil)-D-valina para deixar 11 mg (45% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,86 min, (M+H)+ = 487. Exemplo 154: Síntese de (S)-S-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida
[00802] (S)-5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1- (aminometil)ciclo-hexil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e L-piroglutamato para deixar 12 mg (45% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,41 min, (M+H)+ = 499. Exemplo 155: Síntese de (S)-2-amino-N1-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil) pentanodiamida
[00803] (S)-2-amino-N1-((1-(2-oxo-2-((6- ((trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil) ciclo-hexil)metil)pentanodiamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- ((trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc-butoxicarbonil)-1-glutamina para deixar 5 mg (19% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,42 min, (M+H)+ = 516. Exemplo 156: Síntese de (S)-2-amino-4-(metiltio)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil) butanamida
[00804] (S)-2-amino-4-(metiltio)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc- butoxicarbonil)-L-metionina para deixar 12 mg (46% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,90 min, (M+H)+ = 519. Exemplo 157: Síntese de (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)-3- fenilpropanamida
[00805] (S)-2-amino-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)-3- fenilpropanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e (terc- butoxicarbonil)-1-fenilalanina para deixar 13 mg (49% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 5,10 min, (M+H)+ = 535. Exemplo 158: Síntese de ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)inetil)amino) butanoico
[00806] Ácido (S)-3-amino-4-oxo-4-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)amino)butanoico foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-aspartil-beta-terc-butil éster para deixar 13 mg (51% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,51 min, (M+H)+ = 503. Exemplo 159: Síntese de ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)inetil)amino) pentanoico
[00807] Ácido (S)-4-amino-5-oxo-5-(((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)amino)pentanoico foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 umol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-glutamil-gama-terc-butil éster para deixar 14 mg (54% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,52 min, (M+H)+ = 517. Exemplo 160: Síntese de (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-N-((1-(2-oxo-2- ((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil) propanamida
[00808] (S)-2-amino-3-(1H-indoi-3-il)-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)propanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 150 de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (20 mg, 47 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-1-triptofano para deixar 11 mg (38% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 5,06 min, (M+H)+ = 574. Exemplo 161: Síntese de (R)-2-amino-3-metil-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)butanamida
[00809] Uma solução de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (20 mg, 56 μmol), N- (terc-butoxicarbonil)-D-valina (16 mg, 73 μmol) e N,N-di- isopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmol, 30 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (28 mg, 73 μmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (21 mg, 72%) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (19 mg, 72% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,01 min. (M+H)+ = 419.
[00810] Exemplos 162-163 foram preparados em método e escala idênticos ao exemplo 161 acima. Exemplo 162:Síntese de(R)-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pirrolidina-2- carboxamida
[00811] (R)-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 161 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (20 mg, 56 μmol) e N- (terc-butoxicarbonil)-D-prolina para deixar 25 mg (76% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,91 min, (M+H)+ = 417. Exemplo 163: Síntese de (R)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)butil)pirrolidina-2- carboxamida
[00812] (R)-5-oxo-N-(4-oxo-4-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)butil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 161 de 4-amino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida (20 mg, 56 μmol) e D- piroglutamato para deixar 9 mg (37% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,28 min, (M+H)+ = 431. Exemplo 164: Síntese de (R)-2-amino-3-metil-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)butanamida
[00813] Uma solução de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6-solução de 2-(1-(aminometil)ciclo-hexil)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (25 mg, 56 μmol), N-(terc- butoxicarbonil)-D-valina (16 mg, 73 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (22 mg, 0,17 rnmol, 30 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (28 mg, 73 μmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (10 mg, 30%) que foi dissolvida em 1,4-dioxano (1 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (8 mg, 27% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,86 min, (M+H)+ = 487.
[00814] Exemplos 165-166 foram preparados em método e escala idênticos ao exemplo 164 acima. Exemplo 165:Síntese de(S)-N-((1 -(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida
[00815] (S)-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 164 de 2-(1-(aminometil)ciclo- hexil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (25 mg, 56 μmol) e (terc-butoxicarbonil)-D-prolina para deixar 10 mg (34% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,91 min, (M+H)+ = 417. Exemplo 166: Síntese de (R)-5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)ciclo- hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida
[00816] (R)-5-oxo-N-((1-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)etil)ciclo-hexil)metil)pirrolidina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 164 de 2-(1- (aminometil)ciclo-hexil)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)acetamida (25 mg, 56 μmol) e D-piroglutamato para deixar 12 mg (43% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 5,52 min, (M+H)+ = 499. Exemplo 167: Síntese de 4-amino-3,3-dimetil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00817] Uma solução de 6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (37 mg, 0,16 mmol), ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3- dimetilbutanoico (55 mg, 0,24 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (33 mg, 0,24 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (31 mg, 0,24 mmol, 43 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com iodeto de 1-metil-2- chloropiridínio (61 mg, 0,24 mmol) e agitada 4 dias. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como um sólido (38 mg, 53%) que foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano (1 ml). Após agitar durante 4 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (34 mg, 100%, 53% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,95 min, (M+H)+ = 348. Exemplo 168: Síntese de (S)-3-(benzilóxi)-2-morfolino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida Síntese de ácido (R)-3-(benzilóxi)-2-bromopropanoico
[00818] Uma solução de O-benzil-D-serina (1,0 g, 5,1 mmol) e brometo de potásio (3,6 g, 30,6 mmol) em ácido sulfúrico a 2,5 N (35 ml) em um banho de gelo foi agitada e tratada com nitrito de sódio (0,95 g, 14 mmol) em porções durante 30 minutos. A mistura agitada mais 60 minutos, em seguida éter (50 ml) foi adicionado e a mistura agitada 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (25 ml), secada (Na2SO4) e evaporada para deixar o produto como um óleo incolor (1,3 g, 98%). Síntese de metil (R)-3-(benzilóxi)-2-bromopropanoato
[00819] Uma solução de ácido (R)-3-(benzilóxi)-2-bromopropanoico (1,2 g, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (30 ml) e metanol (5 ml) em um banho de gelo foi tratada com uma solução etérea de trimetilsilildiazometano (3,5 ml, 7,0 mmol) e agitada durante 30 minutos. Ácido acético (1 ml) foi adicionado à mistura de reação agitada mais 30 minutos. Aproximadamente metade do solvente foi evaporada em vácuo, acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 ml) e solução salina (2,5 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com 10% de acetato de etila em hexanos para deixar um óleo incolor claro (0,90 g, 72%). Método de LC/MS A: Tr = 5,57 min. Síntese de metil (R)-3-(benzilóxi)-2-morfolinopropanoato
[00820] Uma solução de metil (R)-3-(benzilóxi)-2-bromopropanoato (100 mg, 0,36 mmol) e morfolina (0,16 g, 1,8 mmol, 0,16 ml) em N,N- dimetilformamida (2 ml) foi agitada durante 5 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (25 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para deixar o produto como um óleo (0,10 g, 100%). Método de LC/MS A: Tr = 2,95 min, (M+H)+ = 280. Síntese de ácido (S)-3-(benzilóxi)-2-morfolinopropanoico
[00821] Uma solução de metil (R)-3-(benzilóxi)-2- morfolinopropanoato (95 mg, 0,34 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (57 mg, 1,4 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e água (3 ml) foi agitada durante 1,5 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto puro como um sal de TFA (62 mg, 48%). Método de LC/MS A: Tr = 2,5 min, (M+H)+ = 266. Síntese de(S)-3-(benzilóxi)-2-morfolino-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00822] Uma solução de sal de TFA de ácido (S)-3-(benzilóxi)-2- morfolinopropanoico (55 mg, 0,15 mmol), 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (68 mg, 0,30 mmol), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol, 81 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com iodeto de 1-metil-2-cloropiridínio (43 mg, 0,17 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa. A acetonitrila foi evaporada das frações de produto e o resíduo aquoso foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturada (2,5 ml) e acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina (25 ml), secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com HCl a 4 N em 1,4-dioxano (1 ml). A mistura foi evaporada para deixar o sal de mono cloridrato do produto (60 mg, 77%). Método de LC/MS A: Tr = 4,82 min, (M+H)+ = 482. Exemplo 169: Síntese de (S)-3-(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida Síntese de metil O-benzil-N,N-dimetil-1-serinato
[00823] Uma solução de metil (R)-3-(benzilóxi)-2-bromopropanoato (100 mg, 0,36 mmol) e dimetilamina (5,6 M em etanol, 1,9 mmol, 0,34 ml) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para deixar o produto como um óleo (83 mg, 95%). Método LC/MS A: Tr = 2,94 min, (M+H)+ = 238. Síntese de O-benzil-N,N-dimetil-1-serina
[00824] Uma solução de metil O-benzil-N,N-dimetil-1-serinato (75 mg, 0,32 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (53 mg, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e água (3 ml) foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto puro como um sal de TFA (110 mg, 100%). Método LC/MS A: Tr = 2,53 min. Síntese de(S)-3-(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)propanamida
[00825] Uma solução de sal de TFA de O-benzil-N,N-dimetil-L-serina (52 mg, 0,22 mmol), 6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (50 mg, 0,15 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (29 mg, 0,22 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (58 mg, 0,45 mmol, 81 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com iodeto de 1-metil-2-cloropiridínio (56 mg, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa. A acetonitrila foi evaporada das frações de produto e o resíduo aquoso foi diluído com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina (25 ml), secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com HCl a 4 N em 1,4-dioxano (1 ml). A mistura foi evaporada para deixar o sal de monocloridrato do produto (21 mg, 29%). Método de LC/MS A: Tr = 2,70 min, (M+H)+ = 440. Exemplo 170:Síntese de(S)-1-metil-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
[00826] Uma solução de N-metil-1-prolina (55 mg, 0,42 mmol), 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (50 mg, 0,21 mmol), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (56 mg, 0,42 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (54 mg, 0,42 mmol, 75 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com iodeto de 1-metil-2-cloropiridínio (107 mg, 0,42 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa. As frações de produto foram combinadas, tratadas com bicarbonato de sódio saturado (25 ml) e extraídas com acetato de etila (2 X 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com solução salina (25 ml), secados (MgSO4) e evaporados. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com HCl a 4 N em 1,4-dioxano (1 ml). A mistura foi evaporada para deixar o sal de mono cloridrato do produto (67 mg, 84%). Método de LC/MS A: Tr = 3,77 min, (M+H)+ = 346. Exemplo 171: Síntese de 2-(etilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00827] Uma solução de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,16 mmol), N- (terc-butoxicarbonil)-N-etilglicina (37 mg, 0,18 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (46 mg, 0,36 mmol, 65 μl) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (68 mg, 0,18 mmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa de injeção direta (método B) e as frações de produto foram evaporadas sobre um evaporador Genevac para deixar o produto como uma goma (56 mg, 71%) que foi dissolvida em HCl a 4 N/1,4-dioxano (2 ml). Após agitar durante 2 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (43 mg, 63% para duas etapas). Método de LC/MS C: Tr = 1,41 min, (M+H)+ = 391.
[00828] Exemplo 172 foi preparado sob condições e escala idênticas como no exemplo 171 acima. Exemplo 172: Síntese de 2-(isopropilamino)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00829] 2-(Isopropilamino)-n-metil-n-(2-oxo-2-((6- (Trifluorometóxi)Benzo[D]Tiazol-2-il)Amino)Etil)Acetamida Foi Preparada De Acordo Com O Procedimento De Exemplo 171 De 2-(Metilamino)-n-(6- (Trifluorometóxi)Benzo[D]Tiazol-2-il)Acetamida (50 Mg, 0,1,6 Mmol) E N- (Terc-butoxicarbonil)-n-isopropilglicina Para Deixar 43 Mg (63% Para Duas Etapas). Método De Lc/Ms C: Tr = 1,44 Min, (M+h)+ = 405. Exemplo 173: Síntese De (R)-1-(1-(Aminometil)Ciclo-hexano-1-carbonil)- N-(6-(Trifluorometóxi)Benzo[D]Tiazol-2-il)Pirrolidina-2- Carboxamida
[00830] Uma solução de (R)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,54 mmol), ácido 1-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico (168 mg, 0,65 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (168 mg, 1,3 mmol, 233 μl) em N,N- dimetilformamida (3 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (247 mg, 0,65 mmol) e agitada 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 ml), HCl a 1 N (50 ml), água (50 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e solução salina (25 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (10-40%) para deixar o produto puro como um sólido espumoso (220 mg, 71%). Este produto foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano (2 ml). Após agitar durante 2 horas, os solventes foram evaporados para deixar o produto como um sólido branco (188 mg, 69% para duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,40 min, (M+H)+ = 471. Exemplo 174: Síntese de N-metil-2-(metilsulfonamido)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00831] Uma solução de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (25 mg, 73 μmol), (metilsulfonil)glicina (12 mg, 88 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (24 mg, 183 μmol, 33 μl) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (33 mg, 88 μmol) e agitada 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (25 ml), HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B) para deixar o produto puro como um sólido cristalino (11 mg, 34%). Método de LC/MS C: Tr = 2,06 min, (M+H)+ = 441. Exemplo 175: Síntese de 2-( terc- butóxi)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00832] Uma solução de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,15 mmol), ácido 2-(terc-butóxi)acético (22 mg, 0,17 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmol, 63 μl) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (57 mg, 0,15 mmol) e agitada 3 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B) e as frações de produto combinadas foram evaporadas para deixar o produto puro como um sólido pegajoso (59 mg, 93%). Método de LC/MS C: Tr = 2,26 min, (M+H)+ = 420. Exemplo 176: Síntese de N,4,4-trimetil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pentanamida
[00833] N,4,4-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 175 de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,15 mmol) e ácido 4,4-dimetilpentanoico sobre a mesma escala como exemplo 175 para deixar 50 mg (80%) de produto. Método de LC/MS C: Tr = 2,50 min, (M+H)+ = 418. Exemplo 177: Síntese de terc-butil (2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)(1- (trifluorometil) ciclopropil)carbamato. Síntese de benzil (1-(trifluorometil)ciclopropil)carbamato
[00834] Uma solução de cloridrato de 1-(trifluorometil)ciclopropan-1- amina (0,15 g, 0,93 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,28 g, 2,2 mmol, 0,39 ml) em diclorometano (5 ml) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com benzil cloroformiato (0,17 g, 1,0 mmol, 0,143 ml). A mistura foi deixada aquecer para 20 °C durante 2 horas e agitada mais 72 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para deixar o produto como um sólido (135 mg, 56%). Síntese de terc-butil N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1-(trifluorometil) ciclopropil)glicinato
[00835] Uma solução de benzil (1- (trifluorometil)ciclopropil)carbamato (130 mg, 0,50 mmol) em tetra- hidrofurano anidroso (4 ml) sob atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo foi tratada com uma solução de hexametildisililamida de lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,60 ml, 0,60 mmol) gota a gota durante 5 minutos. A mistura agitada 30 minutos, em seguida 1-bromo terc-butil acetato foi adicionado e agitação continuada durante mais 18 horas. A mistura de reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (3 ml) e agitada 30 minutos. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-30%) para deixar o produto como um óleo incolor (143 mg, 77%). Método LC/MS C: Tr = 2,69 min. Síntese de N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)glicina
[00836] Uma solução de terc-butil N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1- (trifluorometil)ciclopropil) glicinato (140 mg, 0,37 mmol) em TFA (1,5 ml) e diclorometano (1,5 ml) foi agitada 2 horas, em seguida evaporada. Deixados 117 mg (100%). Método de LC/MS C: Tr = 2,13 min. Síntese de terc- Butil (2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)(1-(trifluorometil)ciclopropil) carbamato
[00837] Uma solução de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (120 mg, 0,35 mmol), N- ((benzilóxi)carbonil)-N-(1-(trifiuorometil)ciclopropil)glicina (111 mg, 0,35 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (181 mg, 1,4 mmol, 251 μl) em N,N- dimetilformamida (3 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (133 mg, 0,35 mmol) e agitada 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (25 ml), HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (20%-100%) para deixar o produto puro como uma goma (193 mg, 91 %). Método de LC/MS C: Tr = 2,60 min, (M+H)+ = 605. Síntese de N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-2-((1 -(T rifluorometil)ciclopropil)amino)acetamida
[00838] Uma solução de terc-butil (2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)(1- (trifluorometil)ciclopropil)carbamato (50 mg, 83 μmol) em ácido hidrobrômico concentrado em ácido acético (2 ml) foi agitada durante 18 horas e evaporada. O resíduo foi dissolvido em água (2 ml) e purificado por HPLC de fase reversa (método B). As frações de produto foram evaporadas para deixar o produto puro como um sal de TFA (25 mg, 52%). Método de LC/MS C: Tr = 2,40 min, (M+H)+ = 471. Exemplo 178: Síntese de cloridrato de N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino) acetamida. Síntese de terc-butil (2,2,2-trifluoroetil)carbamato
[00839] Uma solução de cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (1,0 g, 7,4 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) e água (15 ml) foi tratada com carbonato de sódio (0,78 g, 7,4 ml) e agitada 5 minutos. Di-terc- butildicarbonato (1,4 g, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura agitada 20 horas. Diclorometano (50 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano (50 ml) e as camadas de diclorometano combinadas foram lavadas com solução salina, secadas (MgSO4) e evaporadas para deixar um sólido branco (964 mg, 65%). Síntese de benzil N-( terc- butoxicarbonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)glicinato
[00840] Uma solução de terc-butil (2,2,2-trifiuoroetil)carbamato (300 mg, 1,50 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (15 ml) sob atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo foi tratada com uma solução de hexametildisililamida de lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,8 ml, 1,8 mmol) gota a gota durante 5 minutos. A mistura agitada 30 minutos, em seguida 1-bromo benzilacetato (518 mg, 2,25 mmol, 0,357 ml) foi adicionado e agitação continuada durante mais 18 horas. A mistura de reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (3 ml) e agitada 30 minutos. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-30%) para deixar o produto como um óleo incolor (335 mg, 65%). Método de LC/MS C: Tr = 2,62 min. Síntese de N-( terc- Butoxicarbonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)glicina
[00841] Benzil N-(terc-butoxicarbonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)glicinato (170 mg, 0,49 mmol) foi hidrogenado (3,16 kg/cm2 (45 psi) de pressão inicial) sobre 10% de Pd/C (30 mg) em metanol (4 ml). Após 18 horas, o catalisador foi filtrado através de celite (lavagem de metanol) e o filtrado foi evaporado para deixar o produto como um sólido cristalino (126 mg, 100%). Síntese de cloridrato de N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)etil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)acetamida
[00842] Uma solução de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (160 mg, 0,47 mmol), N- (terc-butoxicarbonil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)glicina (120 mg, 0,47 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (152 mg, 1,2 mmol, 211 μl) em N,N- dimetilformamida (3 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (179 mg, 0,47 mmol) e agitada 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (25 ml), HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada e o produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações de produto foram combinadas, tratadas com solução de bicarbonato de sódio e extraídas com acetato de etila (2 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto foi dissolvido em HCl a 4 N/1,4-dioxano e agitado 2 horas. O precipitado sólido foi filtrado sobre uma frita de vidro, lavado com 1,4-dioxano e DCM, e secado sob vácuo para deixar 150 mg (66%). Método de LC/MS A: Tr = 4,13 min, (M+H)+ = 445. Exemplo 179: Síntese de 2-acetamido-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida
[00843] Uma solução de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2- ((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e N,N-di-isopropiletilamina (37 mg, 132 μmol, 24 μl) em N,N- dimetilformamida (0,4 ml) foi tratada com anidrido acético (8,0 mg, 76 μmol, 7,5 μl) e agitada 18 horas. Purificada por HPLC de fase reversa (injeção direta da mistura de reação) e as frações de produto foram evaporadas para deixar o produto puro como um sólido branco (12 mg, 78%). Método de LC/MS B: Tr = 1,82 min, (M+H)+ = 405.
[00844] Exemplos 180-184 foram preparados sobre uma escala idêntica e com o mesmo método como no exemplo 179 acima. Exemplo 180:Síntese de N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifIuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)propionamida
[00845] N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)propionamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 179 de cloridrato de 2-amino-N-metil- N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)beozo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e anidrido propiônico para deixar 12 mg (76%). Método de LC/MS B: Tr = 1,90 min, (M+H)+ = 419. Exemplo 181:Síntese de N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)butiramida
[00846] N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-oxoetil)butiramida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 179 de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(2- oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e anidrido butírico para deixar 12 mg (73%). Método de LC/MS B: Tr = 1,99 min, (M+H)+ = 433. Exemplo 182:Síntese de N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)isobutira- mida
[00847] N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(frifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino-2-oxoetil)isobutiramida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 179 de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(2- oxo-2 (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e anidrido isobutírico para deixar 12 mg (73%). Método de LC/MS B: Tr = 1,98 min, pureza > 95%, (M+H)+ = 433. Exemplo 183:Síntese de N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)benzamida
[00848] N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)benzamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 179 de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(2- oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e anidrido benzoico para deixar 14 mg (79%). Método de LC/MS B: Tr = 2,10 min, (M+H)+ = 467. Exemplo 184: Síntese de 2,2,2-trifluoro-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil) acetamida
[00849] 2,2,2-trifluoro-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- ((trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 179 de cloridrato de 2-amino-N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida (15 mg, 38 μmol) e anidrido trifluoroacético para deixar 13 mg (75%). Método de LC/MS B: Tr = 2,12 min, (M+H)+ = 459. Exemplo 185:Síntese de N-metil-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2-il)amino)etil)-2-((1,1,1 -trifluoro-2- metilpropan-2-il) amino)acetamida Síntese de benzil (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato
[00850] Uma solução de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina (1,0 g, 7,9 mmol, 0,90 ml), N,N-di-isopropiletilamina (1,5 g, 12 mmol, 1,7 ml) e 4-(dimetilamino)piridina (50 mg) em diclorometano (40 ml) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com uma solução de benzil cloroformiato (2,0 g, 12 mmol, 1,7 ml) em diclorometano (10 ml) gota a gota durante dez minutos. A mistura foi deixada aquecer para 20 °C Durante 2 horas e agitada mais 24 horas. A mistura foi lavada com HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica- gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (5-10-20%) para deixar o produto como um sólido (1,12 g, 56%). Método de LC/MS C: Tr = 2,32 min. Síntese de terc-butil N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)glicinato
[00851] Uma solução de benzil (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)carbamato (1,1 g, 4,2 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (40 ml) sob atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo foi tratada com uma solução de hexametildisililamida de lítio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 5,0 ml, 5,0 mmol) gota a gota durante 15 minutos. A mistura agitada 30 minutos, em seguida 1-bromo terc-butilacetato (1,2 g, 6,3 mmol, 0,95 ml) foi adicionado e a mistura aquecida para 20 °C durante 2 horas. Agitação continuada durante mais 72 horas. A mistura de reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml) e agitada 30 minutos. Aproximadamente 7,5% dos solventes foram evaporados e o restante foi tratado com acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com água (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-30%) para deixar o produto como uma mistura impura (600 mg) que foi também purificada por HPLC de fase reversa para deixar o produto como um óleo (165 mg, 10,5%). Método de LC/MS A: Tr = 6,57 min. Síntese de N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2- il)glicina
[00852] Uma solução de terc-butil N-((benzilóxi)carbonil)-N-(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)glicinato (160 mg, 0,43 mmol) em TFA (2 ml) e DCM (2 ml) foi agitada 2 horas, em seguida evaporada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (5 ml) e evaporado (repetido 2X) para deixar 132 mg (97%). Método de LC/MS A: Tr = 4,87 min. Síntese de benzil (2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2- il)carbamato
[00853] Uma solução de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (150 mg, 0,45 mmol), N- ((benzilóxi)carbonil)-N-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)glicina (130 mg, 0,41 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 mg, 0,90 mmol, 160 μl) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de 3- óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (170 mg, 0,45 mmol) e agitada 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (25 ml), HCl a 1 N (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (20%-70%) para deixar o produto puro como uma goma (188 mg, 76%). Método de LC/MS A: Tr = 6,28 min, (M+H)+ = 608. Síntese de N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)-2-((1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)acetamida
[00854] Uma solução de benzil (2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)(1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-il)carbamato (180 mg, 0,30 mmol) em ácido bromídrico concentrado em ácido acético (4 ml) foi agitada durante 2 h e um precipitado formou-se. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (200 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para um sólido. Dissolvida em 1,4-dioxano (4 ml) e tratada com HCl a 4 N/1,4-dioxano. O sal de cloridrato de produto precipitou-se e foi coletado sobre uma frita de vidro média, lavado com dioxano e diclorometano, e secado sob vácuo para deixar o produto como um pó branco (130 mg, 85%). Método de LC/MS A: Tr = 4,45 min, (M+H)+ = 473. Exemplo 186: Síntese de 2-(2-oxopiperazin-1-il)-N-(6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)
[00855] Uma solução de 6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (150 mg, 0,64 mmol), ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-oxopiperazin-1- il)acético (2,32 mg, 0,90 mmol) e N-hidroxibenzotriazol (122 mg, 0,90 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,75 ml) foi tratada com 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (173 mg, 0,90 mmol) e agitada 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com HCl a 0,5 N (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-100%) para deixar o produto puro que foi dissolvido em acetato de etila (4 ml) e HCl a 4 N/1,4- dioxano (6 ml). A mistura permaneceu durante 3 horas e o precipitado foi filtrado, lavado (acetato de etila) e secado para deixar o produto como um pó branco (98 mg, 37%). Método de LC/MS A: Tr = 3,60 min, (M+H)+ = 375. Exemplo 187: Síntese de (S)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida
[00856] Uma solução de monocloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,293 mmol), ácido (S)-1,4-bis(terc-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (135 mg, 0,41 mmol), N-hidroxibenzotriazol (55 mg, 0,41 mmol) e trietilamina (33 mg, 0,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,50 ml) foi tratada com 1 - etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (79 mg, 0,41 mmol) e agitada 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com HCl a 0,5 N (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (20-80%) para deixar o produto puro (120 mg) que foi dissolvido em acetato de etila (3 ml) e HCl a 4 N/1,4-dioxano (4 ml). A mistura permeneceu durante 3 horas e o precipitado foi filtrado, lavado (acetato de etila) e secado para deixar o produto como um pó branco (65 mg, 45%). Método LC/MS A: Tr = 3,39 min, (M+H)+ = 418. Exemplo 188: Síntese de (R)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida
[00857] (R)-N-metil-N-(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)etil)piperazina-2-carboxamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 187 de monocloridrato de 2-(metilamino)-N- (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,293 mmol) e ácido (R)-1,4-bis(terc-butoxicarbooil)piperazina-2-carboxílico sobre a mesma escala como exemplo 187 para fornecer 60 mg (42%). Método de LC/MS A: Tr = 3,39 min, (M+H)+ = 418. Exemplo 189: Síntese de benzil (2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi)etil)carbamato
[00858] A uma solução de benzil 2-hidroxietilcarbamato (98 mg, 0,5 mmol) em clorofórmio (1,0 mL) foi adicionado trifosgeno (60 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada a 20 oC durante 18 horas, em seguida concentrada e secada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (1,0 mL) e foi adicionado a uma mistura de 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina (117 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (0,1 ml) em clorofórmio (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 20 oC durante 18 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado. Produção = 54 mg (24%). Método de LC/MS A: Tr = 5,87 min, (M+Na)+ = 478. Exemplo 190: Síntese de 2-aminoetil (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol- 2-il)carbamato
[00859] A uma solução de benzil (2-(((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil)carbamato (32,7 mg, 0,072 mmol) em isopropanol (3 mL) foi adicionado HBr em ácido acético (33%, 0,3 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC reversa para fornecer o produto desejado como sal de TFA. Produção = 28,8 mg (92%). Método de LC/MS A: Tr = 3,74 min, (M+H)+ = 322. Exemplo 191: Síntese de benzil etil(2-(((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil)carbamato
[00860] Benzil etil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi)etil)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 189 na mesma escala de 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina e benzil etil 2- hidroxietilcarbamato. Produção = 23 mg (9,5 %). Método de LC/MS A: Tr = 5,99 min, (M+H)+= 484. Exemplo 192: Síntese de 2-(etilamino)etil (6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazoI-2-il)carbamato
[00861] 2-(Etilamino)etil (6-(trifluoromellióxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 190 na mesma escala de benzil etil(2-(((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil)carbamato (18 mg, 0,037 mmol). Produção = 9,5 mg (58%). Método de LC/MS A: Tr = 3,89 min, (M+H)+ = 350. Exemplo 193: Síntese de benzil metil(2-(((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil)carbamato
[00862] Benzil metil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi)etil)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 189 na mesma escala de 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina e benzil metil 2- hidroxietilcarbamato. Produção = 36 mg (15 %). Método de LC/MS A: Tr = 5,98 min, (M+H)+= 470,26. Exemplo 194: Síntese de 2-(Metilamino)etil (6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)carbamato
[00863] 2-(Metilamino)etil (6-(trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 190 de benzil metil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi)etil)carbamato (18 mg, 0,037 mmol). Produção = 19 mg (69%). Método de LC/MS A: Tr = 3,80 min, (M+H)+ = 336,06. Exemplo 195: Síntese de Benzil isopropil(2-(((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil)carbamato
[00864] Benzil isopropil(2-(((6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamoil)óxi)etil) carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 189 na mesma escala de 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina e benzil isopropil 2- hidroxietilcarbamato. Produção = 51 mg (21 %). Método de LC/MS A: Tr = 6,79 min, (M+Na)+= 520,12. Exemplo 196: Síntese de 2-(Isopropilamino)etil (6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)carbamato
[00865] 2-(Isopropilamino)etil (6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento e mesma escala como exemplo 190 de benzil isopropil(2-(((6- (trifluorometlióxi)benzo[d]tbiazol-2-il)carbamoil)óxi)etil) carbamato. Produção = 26 mg (62%). Método de LC/MS A: Tr = 3,96 min, (M+H)+ = 364. Exemplo 197: Síntese de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil (5- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato
[00866] (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil (5- (trifiuorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)carbamato foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 189 na mesma escala de 6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-amina e 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3- dioxol-2-ona. Produção = 10 mg (5 %). Método de LC/MS A: Tr = 5,67 min. Exemplo 198: Síntese de 4-amino-2,2-dimetil-N-(6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)butanamida
[00867] 4-Amino-2,2-dimetil-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)butanamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 147 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (0,10 g, 0,43 mmol) e ácido N-Boc-4-amino-2,2-dimetilbutanoico (0,15 g, 0,64 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 138 mg (72%). Método de LC/MS A: Tr = 6,43 min, pureza > 90%, (M+H)+ = 448. Produção para produto final (111 mg, 100%, 72% do total). Método de LC/MS A: Tr = 4,03 min, (M+H)+ = 348. Exemplo 199: Síntese de (S)-2-amino-N1,N5-bis(6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)pentanodiamida
[00868] (S)-2-amino-N1,N5-bis(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2- il)pentanodiamida foi preparada de acordo com o procedimento de exemplo 147 de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (117 mg, 0,5 mmol) e ácido N-Boc (S)-2-aminopentanodioico (62 mg, 0,25 mmol). Produção para intermediário protegido por Boc 42 mg (25%). Método de LC/MS A: Tr = 5,72 min, pureza > 90%, (M+H)+ = 679. Produção para produto final (17 mg, 40%, 10% do total). Método de LC/MS A: Tr = 4,99 min, (M+H)+ = 580. Exemplo 200: Síntese de 2-(dimetilamino)-N-(6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)acetamida
[00869] 2-(Dimetilamino)-N-(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il) foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 147 de 2-amino- 6-(trifluorometóxi)benzimidazol (117 mg, 0,5 mmol) e ácido 2- (dimetilamino)acético (58 mg, 0,75 mmol). Produção = 200 mg (93%). Método de LC/MS A: Tr = 3,35 min, pureza > 90%, (M+H)+ = 320. Exemplo 201: Síntese de 1,3-bis(6-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazoI-2- il)ureia
[00870] Uma mistura de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzimidazol (936 mg, 4,0 mmol) e trifosgeno (593 mg, 2,0 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi aquecida para 60 °C durante 18 horas. O sólido foi filtrado (riluzol não reagido) e o filtrado foi diluído com acetato de etila (50 ml), lavado com HCl a 1 N (25 ml), NaHCO3 aquoso saturado (25 ml) e solução salina (25 ml), secado sobre MgSO4 e concentrado para fornecer o intermediário de isocianeto. Produção = 375 mg (36%). Método de LC/MS A: Tr = 6,41 min, pureza > 90%, (M+H)+ = 261,19. Uma mistura do isocianeto (26 mg, 0,1 mmol) e 2-amino-6- (trifluorometóxi)benzimidazol (23 mg, 0,1 mmol) em 2-butanona (0,5 mL) foi agitada a 60 °C durante 72 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado em cloreto de metileno durante 20 minutos, o sólido foi coletado, lavado com cloreto de metileno e secado sob vácuo. Produção = 23 mg (46%). Método de LC/MS A: Tr = 6,90 min, (M+H)+ = 496. Exemplo 202: Síntese de benzil 2-(2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino} acetamido) acetato.
[00871] Uma solução de (terc-butiloxicarbonil)glicina (0,39 g, 2,3 mmol), cloridrato de glicina benzil éster (0,50 g, 2,5 mmol) e trietilamina (0,51 g, 5,0 mmol, 0,70 ml) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3- triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (0,95 g, 2,5 mmol) e agitada 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada com HCl a 1 N (50 ml), água (50 ml), solução de carbonato de sódio a 1 M (50 ml), água (50 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para deixar benzil 2-(2- {[(terc-butóxi)carbonil]amino}acetamido) acetato como um sólido ceroso (800 mg, 99%). Método de LC/MS A: Tr = 4,30 min, (M+H)+ = 323. 1H- RMN (CDCl3): δ = 7,36 (s, 5 H), 6,55 (bs, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,09 (bs, 1 H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H). Exemplo 203: Síntese de ácido 2-(2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino} acetamido)acético.
[00872] Benzil 2- 2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}acetamido)acetato (790 rng, 2,4 mmol) foi hidrogenado em uma pressão de hidrogênio de atmosfera sobre 10% de Pd/C (100 mg) em metanol (25 ml) durante 18 h. O catalisador foi filtrado sobre celite, lavado com metanol (2 X 5 ml) e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para deixar ácido 2-(2- {[(terc-butóxi)carbonil]amino}acetamido)acético como um sólido (555 mg, 100%). 1H-RMN (CD3OD): δ = 3,92 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 1,45 (s, 9 H). Exemplo 204: Síntese de 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzo[d]tiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida.
[00873] Uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (40 mg, 0,11 mmol), (terc-butiloxicarbonil)glicilglicina (28 mg, 0,12 rninol) e trietilamina (33 mg, 0,33 mmol, 46 μl) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo- [4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (44 mg, 0,12 mrnol) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida purificada por RPHPLC sem um procedimento de preparação (método B) e as frações de produto foram combinadas, tratadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 ml) e extraídas com acetato de etila (2 X 25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 X 25 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas sob pressão reduzida para deixar um sólido (34 mg, 60%). Método de LC/MS A: Tr = 4,86 min, (M+H)+ = 520.
[00874] O sólido foi dissolvido em cloreto de metileno (1 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) e deixado descansar durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água (25 ml) e liofilizado para deixar 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbarmoil}metil)carbamoil]metil}acetamida como um sal de ácido trifluoroacético de pó amarelo claro (40 mg, 60% sobre duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 3,69 min, (M+H)+ = 420. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,78 e 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,45 e 4,38 (s, 2 H), 3:3 conformadores a 4,28 e 4,15 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H). Exemplo 205: Síntese de benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4- il)amino}acetato.
[00875] Uma solução de 4-aminotetra-hidropirano (0,46 g, 4,6 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi tratada com trietilamina (0,59 g, 5,8 mmol, 0,80 ml) e bromobenzil acetato (1,3 g, 5,8 mmol, 0,91 ml) e agitada durante 24 horas. Anidrido de terc-butiloxicarbonila (1,0 g, 4,6 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 72 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e HCl a 1 N (50 ml) e separada. A camada orgânica foi lavada com água (30 ml), secada (MgSO4) e evaporada para deixar benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4- il)amino}acetato como um sólido (0,80 g, 50%). Método de LC/MS A: Tr = 5,43 min, (M+H)+ = 250 (M+H+ - 100, (t-butiloxicarbonil)). 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,35 (s, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,25 - 4,40 (m, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,44 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 1,33 - 1,73 (m, 13H). Exemplo 206: Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4- il)amino}acético
[00876] Uma solução de 2- {[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4-il)amino} acetato (0,80 g, 2,3 mmol) foi hidrogenada em 1 pressão de hidrogênio de atmosfera sobre 5% de Pd/C (100 mg) em metanol (25 ml) durante 2 horas. A mistura foi filtrada sobre celite, lavada com metanol (2 X 5 ml) e concentrada para produzir ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4- il)amino}acético como um sólido (0,61 g, 100%). 1H-RMN (CDCI3): δ = conformadores a 4,25 - 4,40 e 3,60 - 3,80 (m, 1 H), 3,80 - 4,05 (m, 4 H), 3,45 (t, J = 14,3 Hz, 2 H), 1,50 - 1,95 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H). Exemplo 207; Síntese de terc-butil N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil|metil)carbamoil]metil}-N-(oxan-4-il) carbamato.
[00877] Uma solução de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxan-4- il)amino}acético (52, mg, 0,15 mmol), dicloridrato de 2-(metilamino)-N- [6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazoI-2-il]acetamida (50 mg, 0,13 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 mg, 0,39 mmol, 70 μl) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-bjpiridin-1-ilmetileno-N- metilmetanamínio (57 mg, 0,15 mmol) e a mistura agitada durante 18 horas. A mistura de produto foi purificada por HPLC de fase reversa (RPHPLC, método B) sem uma preparação para produzir 66 mg (93%) de terc-butil N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-N-(oxan-4-il)carbamato como um sólido. Método de LC/MS A: Tr = 5,46 min, (M+H)+ = 547. Exemplo 208: Síntese de N-Metil-2-[(oxan-4-il)amino]-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00878] Uma solução de terc-butil N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil]-N-(oxan-4- il)carbamato (66 mg) em 1,4-dioxano (2 ml) foi tratada com HCl a 4 N em 1,4-dioxano (2 ml) e a mistura agitada durante 2 horas. O produto precipitou-se como um pó branco fino que foi coletado por filtração, lavado com dioxano e éter, e secado para produzir 56 mg (83%) de sal de dicloridrato de N-metil-2-[(oxan-4-il)amino]-N-({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida. Método LC/MS A: Tr = 3,89 min, (M+H)+ = 447. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,1 Hz e J = 1,5 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,24 e 4,10 (s, 2 H), 4,02 (dd, J = 12,0 Hz, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,35-3,50 (m, 3 H), 3:1 conformadores a 3,18 e 3,04 (s, 3 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 1,70 (ddd, J = 17,0, J = 12,4 Hz, J = 5,0 Hz, 2 H). Exemplo 209: Síntese de terc-butil 3-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc- butóxi)carbonil]amino}azetidina-1-carboxilato.
[00879] Terc-Butil 3-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc-butóxi)carbonil] amino}azetidina-1-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 205 de terc-butil 3-aminoazetidina-1- carboxilato. (0,82 g, 42%). Método de LC/MS A: Tr = 6,08 min, (M+Na)+ = 423. 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (s, 5 H), 5,17 (s, 2 H), conformadores a 4,90-4,50 e 4,35-4,50 (m, 1 H), 3,80-4,20 (m, 6H), 3,84 (s, 2 H), 1,33-1,53 (m, 18H). Exemplo 210: Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]azetidin-3-il})amino}acético
[00880] Ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]azetidin-3-il})amino}acético foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 206 de 0,82 g (2,0 mmol) de terc-butil 3- {[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc-butóxi)carbonil]amino}azetidina-1- carboxilato (0,64 g, 97%). 1H-RMN (CDCL3): δ = conformadores a 4,935,02 e 4,45-4,53 (m, 1 H), 3,83-4,22 (m, 6H), 1,44 (s, 18H). Exemplo 211: Síntese de terc-butil 3-{[(terc-butóxi)carbonil]({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}) amino}azetidina-1-carboxilato.
[00881] terc-Butil 3-{[(terc-butóxi)carbonil]({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil} )amino}azetidina-1-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 207 de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1- [(terc-butóxi)carbonil]azetidin-3-il})amino}acético e dicloridrato de 2- (metilamino)-N-[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (75 mg, 94%). Método LC/MS A: Tr = 6,01 min, (M+H)+ = 618 RMN. Exemplo 212: Síntese de 2-[(azetidin-3-il)amino]-N-metil-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00882] 2-[(Azetidin-3-il)amino]-N-metil-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-iljcarbamoil}metil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento para Exemplo 208 de terc-butil 3-{[(terc- butóxi)carbonil]({metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil])amino}azetidina-1-carboxilato (75 mg) para produzir 43 mg (63%) de 2-[(azetidin-3-il)amino]-N-metil-N- ({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida como um pó branco. Método de LC/MS A: 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz e J = 1,5 Hz, 1 H), 4,20-4,60 (m, 9 H), 3:1 conformadores a 3,21 e 3,18 (s, 3 H). Exemplo 213: Síntese de terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc- butóxi)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato.
[00883] terc-Butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc-butóxi)carbonil] amino}piperidina-1-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 205 de terc-butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato para deixar terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(terc- butóxi)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 63%). Método de LC/MS A: Tr = 5,43 min, (M+Na)+ = 471. 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (s, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 4,10-4,30 (m, 3 H), conformadores a 3,94 e 3,80 (s, 2 H), 2,65-2,80 (m, 2 H), 1,70-1,78 (m, 2 H), conformadores a 1,35-1,45 (s, 18H). [13] Exemplo 214: Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1- [(terc-butóxi)carbonil]piperidin-4-il})amino}acético.
[00884] Ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]piperidin-4-il})amino}acético foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 206 de terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2- oxoetil][(terc-butóxi)carbonil]amino}piperidina-1-carboxilato (1,3 g, 2,9 mmol) para fornecer ácido 2-{[((terc-butóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]piperidin-4-il})amino}acético (1,0 g, 96%) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3): δ = 4,10-4,32 (m, 3 H), 3,78-3,95 (m, 2 H), 2,65-2,81 (m, 2 H), 1,75 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), 1,52 (bs, 20H). Exemplo 215: Síntese de terc- Butil 4-{[( terc- butóxi)carbonil({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}) amino}piperidina-1-carboxilato.
[00885] terc-Butil 4-{[(terc-butóxi)carbonil]({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino}piperidina-1-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 207 de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil]({1-[(terc-butóxi)carbonil]piperidin-4-il})amino} acético e dicloridrato de 2-(metilamino)-N-[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]acetamida para produzir 82 mg (98%) de terc-butil 4- {[(terc-butóxi)carbonil]({[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino}piperidina-1-carboxilato. Método de LC/MS A: Tr = 6,20 min, (M+H)+ = 646. Exemplo 216: Síntese de N-Betil-2-[(piperidin-4-il)amino]-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzoltiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00886] N-Betil-2-[(piperidin-4-il)amino]-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida foi preparada de acordo com o procedimento para Exemplo 208 de terc-butil 4-{[(terc- butóxi)carbonil]({[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino}piperidina-1-carboxilato (82 mg) para produzir 57 mg (79%) de N-metil-2-[(piperidin -4-il)amino]-N- ({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida como um pó branco. Método de LC/MS A: Tr = 3,47 min, (M+H)+ = 447. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,8 Hz e J = 2,0 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,45 e 4,47 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,32 e 4,18 (s, 2 H), 3,50-3,61 (m, 3 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,05 (s, 3 H), 3,12 (ddd, J = 13,2 Hz, J = 13,2 Hz, J = 3,0 Hz, 2 H), 2,42 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 1,95 (ddd, J = 20,1 Hz, J = 13,2 Hz, J = 4,1 Hz, 2 H). Exemplo 217: Síntese de 2-[N-Metil-2-(morfolin-4-il)acetamido]-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida.
[00887] Uma solução de ácido 2-(morfolin-4-il)acético (50 mg, 0,34 mmol), dicloridrato de 2-(metilamino)-N-[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il|acetamida (106 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (88 mg, 0,64 mmol, 122 μl) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5- b]piriridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (129 mg, 0,34 mmol) e agitada durante 72 horas. A mistura foi purificada por RPHPLC (método B) e as frações de produto foram combinadas e liofilizadas para deixar 2-[N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamido]-N-[6-(trifluorometióxi)-1,3- benzotiazol-2-il]acetamida como um pó branco (92 mg, 54%). Método LC/MS A: Tr = 3,87 min, (M+H)+ = 433. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,44 e 4,41 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,43 e 4,25 (s, 2 H), 3,80-4,10 (m, 4 H), 3,20-3,60 (m, 4 H), 3:1 conformadores a 3,16 e 3,05 (s, 3 H). Exemplo 218: Síntese de 2-[N-Metil-2-(piperazin-1-il)acetamido]-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida.
[00888] Uma solução de ácido 2-{4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1- il}acético (41 mg, 0,17 mmol), dicloridrato de 2-(metilamino)-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (50 mg, 0,15 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmoi, 30 μl) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b|piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanamínio (65 mg, 0,17 mmol) e agitada 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada com água (25 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O produto cru foi purificado por RPHPLC (método B) e as frações de produto foram combinadas, tratadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraídas com acetato de etila (2 X 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 ml) e secadas (MgSO4). Os solventes foram evaporados para deixar um sólido vítreo incolor que foi dissolvido em diclorometano e ácido trifluoroacético (1:1, 3 ml) e deixado descansar durante 2 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e liofilizado para deixar 2-[N-metil-2-(piperazin-1-il)acetamido]-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida como um pó branco (74 mg, 75%). Método de LC/MS A: Tr = 3,54 min, (M+H)+ = 432. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,86 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 1:1 conformadores a 7,81 e 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 1:1 conformadores a 4,43 e 4,38 (s, 2 H), 1:1 conformadores a 3,71 e 3,40 (s, 2 H), 3,35-3,39 (m, 2 H), 1:1 conformadores a 3,20 e 3,08 (s, 3 H), 3,00-3,10 (m, 4 H), 2,68-2,75 (m, 2 H). Exemplo 219: Síntese de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino} propanamido]acetato.
[00889] Benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}propanamido]acetato foi preparado de acordo com o procedimento para benzil 2-(2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de {terc- butiloxicarbonil)alanina para deixar benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}propanamido]acetato como um sólido. Método de LC/MS A: Tr = 5,38 min, (M+H)+ = 337. 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,36 (s, 5 H), 6,63 (bs, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,94 (bs, 1 H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,09 (ABq, J = 5,3 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). Exemplo 220: Síntese de ácido 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}propanamido]acético.
[00890] Benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}propanamido]acetato foi preparado de acordo com o procedimento para benzil 2-(2-([(terc- butóxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}propanamido]acetato para fornecer ácido 2-[(2S)- 2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}propanamido]acético como um sólido. 1H-RMN (CDCI3): δ = 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,90 (ABq, J = 17,9 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). Exemplo 221: Síntese de (2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida.
[00891] (2S)-2-Amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol- 2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida foi preparada de acordo com o procedimento para 2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida de (terc- butiloxicarbonil)alanilglicina para fornecer (2S)-2-amino-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}propanamida. Método LC/MS A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 434. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,78 e 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,46 e 4,38 (s, 2 H), 4,26 (ABq, J = 17,3 Hz, 2 H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). Exemplo 222: Síntese de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}- 3-fenilpropanamido]acetato.
[00892] Benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- fenilpropanamido]acetato foi preparado de acordo com o procedimento para benzil 2-(2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}acetamido)acetato de (terc-butiloxicarbonil)fenilalanina para fornecer benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamido]acetato. Método de LC/MS A: Tr = 5,38 min, (M+Na)+ = 435. 1H-RMN (CDCI3): δ = 7,18-7,40 (m, 10H), 6,37 (bs, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 4,92 (bs, 1 H), 4,03 (ABq, J = 18,5 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), (ABq, J = 18,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,10 (dupleto de ABq, J = 14,0 Hz, J = 6,7 Hz, J = 4,7 Hz, 2 H), 1,40 (s, 9 H). Exemplo 223: Síntese de ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}- 3-fenilpropanamido]acético.
[00893] Ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- fenilpropanamido]acético foi preparado de acordo com o procedimento para ácido 2-(2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}acetamido)acético de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- fenilpropanamido]acetato para fornecer ácido 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanamido]acético como um sólido. 1H- RMN (CD3OD): δ = 7,18-7,30 (m, 5 H), 4,34 (dd, J = 9,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,17 (dd, J = 13,7 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 13,7 Hz, J = 9,7 Hz, 1 H), 1,34 (s, 9 H). Exemplo 224: Síntese de (2S)-2-amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-3- fenilpropanamida.
[00894] (2S)-2-Amino-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol- 2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-3-fenilpropanamida foi preparada de acordo com o procedimento para 2-amino-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil} acetamida de (terc-butiloxicarbonil)fenilalanilglicina. Método de LC/MS A: Tr = 4,19 min, (M+H)+ = 510. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (bs, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,79 (d, J = 7,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,277,40 (m, 6H), 3:1 conformadores a 4,45 e 4,38 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,22 e 4,10 (ABq, J = 17,3 Hz, J = 15,0 Hz, 2 H), 4,15 (obscuro dd, 1 H), 3,12 (obscuro dd, 1 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H), 3,04 (obscuro dd, 1 H). Exemplo 225: Síntese de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil] amino}- 3-metilbutanamido]acetato.
[00895] Uma solução de éster de succinato de (terc- butiloxicarbonil)valina (0,71 g, 2,3 mmol) e cloridrato de glicina benzil éster (0,50 g, 2,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mi) foi tratada com trietilamina (0,51 g, 5,0 mmol, 0,70 mi) e agitada 18 horas. Um precipitado branco formou-se. A mistura foi diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada com HCl a 1 N (50 ml), água (50 ml) e solução salina (25 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para deixar benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- metilbutanamido]acetato como um sólido ceroso (829 mg, 100%). Método de LC/MS A: Tr = 5,03 min, (M+Na)+ = 387. 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (s, 5 H), 6,45 (bs, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 5,00 (bs, 1 H), 4,10 (dd, J = 5,3 Hz, J = 2,6 Hz, 2 H), 3,00 (ddt =7,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 7,1 Hz, 3 H). Exemplo 226: Síntese de ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}- 3-metilbutanamido]acético.
[00896] 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- metilbutanamido]acetato (0,82 g, 2,2 mmol) foi hidrogenolizado (1 pressão de hidrogênio de atmosfera) em metanol (25 ml) sobre 5% de Pd/C (100 mg) durante 18 horas. O catalisador foi filtrado através de um leito de celite, lavado com metanol (25 ml) e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-3-metilbutanamido]acético como um sólido (636 mg, 100%). 1H-RMN (CD3OD): δ = 8,20 (bs, 1 H), 3,80-4,03 (m, 3 H), 2,00-2,15 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Exemplo 227: Síntese de (2S)-2-amino-3-metil-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil} butanamida.
[00897] (2S)-2-Amino-3-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}butanamida foi preparada de acordo com o procedimento para 2-amino-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil} acetamida de (terc-butiloxicarbonil)valilglicina. Método de LC/MS A: Tr = 3,91 min, (M+H)+ = 462. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,79 e 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,46 e 4,39 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,28 e 4,15 (ABq, J = 10,0 Hz, J = 4,7 Hz, 2 H), 3:1 conformadores a 4,15 e 3,71 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3 H). Exemplo 228: Síntese de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil] amino}- 4-metilpentanamido]acetato.
[00898] Benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino)-4- metilpentanamido]acetato foi preparado de acordo com o procedimento para benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3- metilbutanamido]acetato de éster de sucinato de (terc- butiloxicarbonil)leucina para fornecer benzil 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acetato como um óleo. Método de LC/MS A: Tr = 5,32 min, (M+Na)+ = 401. 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (s, 5 H), 6,61 (bs, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,84 (bd, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,15 (bs, 1 H), 4,08 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,65-1,75 (m, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 229: Síntese de ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-metilpentanamido]acético.
[00899] Ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4- metilpentanamido]acético foi preparado de acordo com o procedimento para ácido 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-3-metilbutanamido] acético de benzil 2-[(2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4- metilpentanamido]acetato para fornecer ácido 2-[(2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-4-metilpentanamido]acético como um sólido. 1H-RMN (CD3OD): δ = 4,11 (dd, J = 10,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,90 (ABq, J = 17,9 Hz, 2 H), 1,50-1,80 (m, 3 H), 1,44 s, 9 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 230: Síntese de (2S)-2-amino-4-metil-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil} pentanamida.
[00900] (2S)-2-Amino-4-metil-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzoltiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}pentanamida foi preparada de acordo com o procedimento para 2-amino-N-{[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}acetamida de (terc- butiloxicarbonil)leucilglicina. Método de LC/MS A: Tr = 4,09 min, (M+H)+ = 476. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 7,79 e 7,77 (d, J = 8,8 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,35 (dm, J = 7,8 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 4,46 e 4,38 (s, 2 H), 3:1 conformadores a 4,26 e 4,13 (ABq, J = 15,2 Hz, J = 9,1 Hz, 2 H), 3,93 (dd, J = 7,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H), 1,65-1,80 (m, 3 H), 1,01 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 5,0 Hz, 3 H). Exemplo 231: Síntese de benzil 2-[(oxetan-3-il)amino]acetato.
[00901] Uma solução de 4-aminooxetano (300 mg, 4,1 mmol) e benzil 2-bromoacetato ( 1,3 g, 5,8 mmol, 0,91 ml) em acetonitrila (10 ml) foi agitada 72 horas. A mistura foi diluída com HCl a 1 N (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi neutralizada (pH = 9) com carbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila (2 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas (MgSO4) e evaporadas sob pressão reduzida para deixar benzil 2-[(oxetan-3-il)amino]acetato como um óleo (160 mg, 17%). 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,76 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,48 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 3,45 (s, 2 H). Exemplo 232: Síntese de benzil 2-([(terc-butóxi)carbonil](oxetan-3- yl)amino}acetato.
[00902] Uma solução de 2-[(oxetan-3-il)amino]acetato (155 mg, 0,66 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) foi tratada com anidrido de terc- butiloxicarbonila (168 mg, 0,79 mmol) e agitada 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos (10% a 20% a 40%) para deixar benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxetan-3- il)amino}acetato como um óleo incolor (200 mg, 90%). Método de LC/MS A: Tr = 5,13 min. 1H-RMN (CDCl3): δ = 7,36 (bs, 5 H), 1:1 conformadores a 5,22-5,35 e 4,90-5,00 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,58-4,85 (m, 4 H), 4,12 (s, 2 H), 1:1 conformadores a 1,45 e 1,37 (s, 9 H). [14] Exemplo 233: Síntese de ácido 2-{[(terc- butóxi)carbonil](oxetan-3-il)amino}acético
[00903] 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxetan-3-il)amino}acetato (195 mg, 0,58 mmol) foi hidrogenado (1 pressão de hidrogênio de atmosfera) sobre 10% de Pd/C (30 mg) em metanol (5 ml) durante 18 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol (2 X 5 ml) e o filtrado foi evaporado para deixar ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxetan-3- il)amino}acético como um sólido branco (135 mg, 100%). 1H-RMN (CDCl3): δ = 1:1 conformadores a 5,22-5,35 e 4,90-5,05 (m, 1 H), 4,604,90 (m, 4 H), 4,12 (s, 2 H), 1,45 (s, 9 H). Exemplo 234: Síntese de N-Metil-2-[(oxetan-3-il)amino]-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazoI-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00904] Uma solução de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](oxetan-3- il)amino}acético (30 mg, 0,13 mmol), dicloridrato de 2-(metilamino)-N- [6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (40 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (26 mg, 0,26 mmol, 36 μl) em N,N-dimemilformamida (1 ml) foi tratada com N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H- 1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (49 mg, 0,13 mmol) e agitada 18 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa (método B) e as frações de produto foram combinadas, tratadas com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e extraídas com acetato de etila (2 X 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 ml), secadas (MgSO4) e evaporadas para uma goma espessa (47 mg, 76%). Isto foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano (3 ml) e agitado durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água (8 ml) e acetonitrila (2 ml) e liofilizado para deixar um pó branco (36 mg, 56% sobre duas etapas). Método de LC/MS A: Tr = 4,23 min, (M+H)+ = 419. 1H-RMN (CD3OD): δ = 7,85 (bs, 1 H), 3:1 conformadores a 7,81 e 7,79 (d, J = 7,9 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,35 (dm, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,00-4,50 (m, 7 H), 3:1 conformadores a 3,20 e 3,02 (s, 3 H). Exemplo 235: Síntese de etil éster de ácido (2,2,2-trifluoro-etilamino)- acético
[00905] Um frasco foi carregado com cloridrato de 2,2,2- trifluoroetilamina (2,81 g, 2,0,7 mmol) e iodeto de potássio (340 mg, 2,07 mmol). DIEA (14,5 mL) foi adicionado ao frasco e a mistura foi agitada durante 5 minutos antes de adicionar bromoacetato de etila (3,46 g, 20,7 mmol, 2,3 mL). A suspensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A suspensão foi diluída com dietil éter (75 mL) e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo cru foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) e extraído em HCI a 1 N (2 x 30 mL). A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado e o produto foi extraído com cloreto de metileno (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer etil éster de ácido (2,2,2-trifluoro-etilamino)-acético como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 4,27 - 4,14 (m, 2 H), 3,56 - 3,48 (m, 2 H), 3,31 - 3,17 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Exemplo 236: Síntese de etil éster de ácido [(2-cloro-acetil)-(2,2,2- trifluoro-etil)-amino]-acético.
[00906] Cloreto de cloroacetila (358 mg, 3,17 mmol, 252 μL) foi adicionado gota a gota a uma solução de etil éster de ácido (2,2,2- trifluoro-etilamino)-acético (489 mg, 2,64 mmol) e di-isopropiletilamina (751 mg, 5,81 mmol, 1,01 mL) em diclorometano (13 mL) a 0 °C, mantendo a temperatura <5 °C durante a adição. A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida saciada com HCl a 1 N (13 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 13 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para fornecer 672 mg (97%) de [(2-cloro-acetil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]- acetato de etila como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 4,45 - 3,99 (m, 8H), 1,37 - 1,24 (m, 3 H) Exemplo 237: Síntese de etil éster de ácido [(2-terc- butilamino-acetil)- (2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-acético.
[00907] terc-Butilamina (296 mg, 4,05 mmol, 426 μL) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido [(2-cloro-acetil)-(2,2,2-trifluoro-etil)- amino]-acético (265 mg, 1,01 mmol) e di-isopropiletilamina (131 mg, 1,01 mmol, 176 μL) em diclorometano (5 mL) e a reação foi agitada durante a noite. O produto foi extraído em HCl a 1 N (2 x 10 mL). A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado e o produto foi extraído com cloreto de metileno (3x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados em vácuo para 130 mg (43%) de etil éster de ácido [(2- terc-butilamino-acetil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-acético como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 4,22 (d, J = 17,6 Hz, 4 H), 4,17 - 4,02 (m, 2 H), 3,56 - 3,35 (m, 2 H), 1,36 - 1,24 (m, 3 H), 1,10 (d, J = 5,0 Hz, 9 H) Exemplo 238: Síntese de 2-terc-Butilamino-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[(6- trifluorometóxi-benzotiazoI-2-ilcarbamoil)-metil]-acetamida.
[00908] Etóxido de sódio (45 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-amino-6-(trifluorometóxi)benzotiazol (102 mg, 0,44 mmol) em etanol (2,5 mL) em temperatura ambiente. Após agitar durante 10 minutos, uma solução de etil éster de ácido [(2-terc- butilamino-acetil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-acético (130 mg, 0,44 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi saciada com água (500 μL), em seguida concentrada até a secura em vácuo. O resíduo foi diluído com N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC preparativa (método B). O produto purificado foi secado por congelamento de dioxano para obter 97 mg (37%) do sal de ácido trifluoroacético de 2-terc-butilamino-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-N-[(6- trifluorometóxi-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-metil ]-acetamida como um pó branco. Método de LC/MS A: Tr = 4,42 min, (M+H)+ = 487. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 12,91 - 12,56 (m, 1 H), 9,08 - 8,63 (m, 2 H), 8,32 - 7,97 (m, 1 H), 7,93 - 7,75 (m, 1 H), 7,54 - 7,25 (m, 1 H), 4,69 - 4,52 (m, 2 H), 4,49 - 4,32 (m, 2 H), 4,13 - 3,95 (m, 2 H), 1,38 - 1,19 (m, 9 H). Exemplo 239: Síntese de benzil 2-{[( terc- butóxi)carbonil](ciclo- hexil)amino}acetato.
[00909] Uma solução de benzil 2-bromoacetato (1,3 g, 5,8 mmol), ciclo-hexilamina (456,5 mg, 4,6 mmol) e trietilamina (0,59 g, 5,8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada 18 h. Di-terc-butil dicarbonato (1 g, 4,6 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 24 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml), e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer um produto cru. Purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](ciclo-hexil)amino}acetato como um óleo incolor (1,03 g, 65%). Método de LC/MS A: Tr = 6,44 min, (M+H)+ - 100 (t-butoxicarbonila) = 248. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,40-7,24 (m, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 4,03-3,95 (m, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 1,77-1,74 (m, 4 H), 1,47- 1,44 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,31-1,17 (m, 4 H) Exemplo 240: Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](ciclo- hexil)amino}acético
[00910] Benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](ciclo-hexil)amino}acetato (1,035 g, 2,98 mmol) em metanol (20 mL) foi hidrogenado (1 pressão de H2 de atmosfera) sobre Pd/C (100 mg) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado para fornecer ácido 2- {[(terc-butóxi)carbonil](ciclo-hexil)amino}acético como um sólido branco (0,75 g, 98 %). Método de LC/MS A: Tr = 5,20 min, (M+Na)+ = 280. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,03-3,84 (m, 3 H), 1,81-1,61 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H), 1,43-1,07 (m, 6 H). Exemplo 241: Síntese de 2-(ciclo-hexilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida.
[00911] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-{6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,13 mmol), ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](ciclo-hexil)amino}acético (38,6 mg, 0,15 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 mg, 0,39 mmol, 70 ul) em N,N- dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpiridínio (HATU, 57 mg, 0,15 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por meio de RPHPLC (método B) para fornecer um sólido espumoso amarelo claro (método LC/MS A; Tr = 6,07 min, (M+Na)+ = 566,6). O sólido foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4- dioxano. A mistura agitada 18 horas e o precipitado branco foi filtrado sobre uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 2-(ciclo-hexilamino)-N-(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida como um sólido cristalino branco (49,1 mg, 70%). Método de LC/MS A: Tr = 4,00 min, (M+H)+ = 445. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,96 - 7,73 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 3,04 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,72 (d, J = 11,73 Hz, 1 H), 1,49 - 1,20 (m, 5 H). Exemplo 242: Síntese de benzil 2-([(terc-butóxi)carbonil](1- metanossulfonilpiperidin-4-il)amino}acetato.
[00912] Uma mistura de benzil 2-bromoacetato (1,3 g, 5,8 mmol), 4- amino-1-metanossulfonilpiperidina (820 mg, 4,6 mmol) e trietilamina (0,59 g, 5,8 mmol) em tetra-hidrofurano ( 10 mL) foi agitada durante 18 horas. Di-terc-butila dicarbonato (1 g, 4,6 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 20 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml), e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer um produto cru que foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel para fornecer benzil 2-{[(terc- butóxi)carbonil](1-metanossulfonilpiperidin-4-il)amino}acetato como um óleo incolor (1,56 g, 79,5%). Método de LC/MS A: Tr = 5,24 min, (M+H)+ -100 (t-butiloxicarbonila) = 327. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (s, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 3,97-3,87 (m, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,77-2,68 (m, 2 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,71- 1,61 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H). Exemplo 243: Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1- metanossulfonilpiperidin-4-il)amino}acético
[00913] Benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-metanossulfonilpiperidin- 4-il)amino}acetato (1,56 g, 3,66 mmol) foi hidrogenado (1 pressão de hidrogênio de atmosfera) em metanol (20 mL) sobre Pd/C (100 mg) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada para fornecer ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-metanossulfonilpiperidin- 4-il)amino}acético como um sólido branco (0,97 g, 79 %). Método de LC/MS A: Tr = 3,37 min, (M+Na)+ = 359. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,88-3,84 (m, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,76-2,71 (m, 2 H), 1,90 - 1,87 (m, 2 H), 1,64 - 1,60 (m, 2 H), 1,59-1,45 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H). Exemplo 244: Síntese de 2-[(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)amino]-N- metil-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil) acetamida.
[00914] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (50 mg, 0,13 mmol), ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-metanossulfonilpiperidin-4-il)amino}acético (50,46 mg, 0,15 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 mg, 0,39 mmol, 70 ul) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- ta]piridínio (HATU, 57 mg, 0,15 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. A mistura crua foi purificada por RPHPLC (método B) e as frações de produto foram evaporadas para fornecer um sólido espumoso amarelo claro (LC/MS, método A; Tr = 5,12 min, (M+Na)+ = 646). O sólido foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano. A mistura agitada durante a noite e o precipitado branco foi filtrado sobre uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 61,1 mg (59%) de 2-[(1-metanossulfonilpiperidin-4-il)amino]- N-metil-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)acetamida como um sólido cristalino branco. Método de LC/MS A: Tr = 3,72 min, (M+H)+ = 524. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,95 - 7,70 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,34 - 4,06 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 12,31 Hz, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 2,25 (d, J = 9,97 Hz, 2 H), 1,88 - 1,55 (m, 2 H) Exemplo 245: Síntese de terc-butil N-(2-amino-2-metilpropil)carbamato.
[00915] Uma mistura de 2-metilpropano-1,2-diamina (1,1 g, 12,5 mmol) em diclorometano (10 mL) foi resfriada para 0 °C, di-terc-butil dicarbonato (2,7 g, 12,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 20 horas. O solvente foi evaporado para fornecer terc-butil N-(2-amino-2- metilpropil)carbamato como um sólido branco (2,4 g, 100 %) que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem caracterização. Método de LC/MS A: Tr = 3,70 min, (M+H)+ = 327. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,38-7,27 (m, 5 H), 5,17 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,01-2,99 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,24 (s, 6H). Exemplo 246: Síntese de benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)amino}acetato.
[00916] Uma mistura de benzil 2-bromoacetato (3,04 g, 13 mmol), terc-butil N-(2-amino-2-metilpropil)carbamato (2,5 g, 13 mmol), trietilamina (1,7 g, 16 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada 18 h. Di-terc-butildicarbonato (2,8 g, 13 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 24 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml), e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer um produto cru que foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com um gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)amino}acetato como um óleo incolor (1,27g, 23 %) juntamente com material de partida de amina (0,74 g, 17 %). Método de LC/MS A: Tr = 6,26 min, (M+Na)+ = 459. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,40-7,31 (m, 5 H), 5,19 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H , 3,46 (s, 2 H), 1 ,42 (s, 9 H), 1 ,35 (s, 6 H), 1 ,32 (s, 9 H). [15] Exemplo 247: Síntese de ácido 2-{[( terc-butóxi)carbonil](1- {[(terc-butóxi)carbonil]amino}-2-metilpropan-2-il)amino}acético.
[00917] Benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-{[((terc- butóxi)carbonil|amino}-2-metilpropan-2-il)amino}acetato (178 mg, 0,41 mmol) em metanol (20 mg) foi hidrogenado (pressão de hidrogênio de 1 atmosfera) em Pd/C (50 mg) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada para fornecer ácido 2-{[(terc- butóxi)carbonil](1-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-2-metilpropan-2- il)amino}acético como um óleo incolor (161 mg, 100 %). LC/MS método A: Tr = 4,7 min, (M+Na)+ = 369. [17] Exemplo 248: Síntese de 2-[(1-Amino-2-metilpropan-2- il)amino]-N-metil-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil) acetamida.
[00918] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (51,68 mg, 0,14 mmol), ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-2- metilpropan-2-il)amino}acético (52 mg, 0,15 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (53 mg, 0,41 mmol, 70 ul) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 57 mg, 0,1,5 mmol), e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O produto cru foi purificado por RPHPLC (método B) para fornecer um sólido espumoso amarelo claro (LC/MS método A, Rf = 6,0 min, (M+H)+ = 634,33). Isto foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano. A mistura foi agitada 20 horas, e o precipitado branco foi filtrado em uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 49 mg (72 %) 2-[(1-amino-2-metilpropan-2-il)amino]-N-metil-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida como um sólido cristalino branco. LC/MS método A: Tr = 3,27 min, (M+H)+ = 434. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,93 - 7,73 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,21 Hz, 1 H), 4,55 - 4,42 (m, 2 H), 4,36 - 4,16 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,60 - 1,49 (m, 6 H). [18] Exemplo 249: Síntese de terc-Butil 4-{[2-(enzilóxi)-2- oxoetil](metil) amino }piperidina-1-carboxilato.
[00919] A mistura de benzil 2-bromoacetato (1 ,3 g, 5,8 mmol), 1- (terc-butiloxicarbonil)-4-(metilamino)piperidina (1,24 g, 5,8 mmol) e trietilamina (0,59 g, 5,8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada durante a noite. Água (50 ml) foi adicionada seguido por extração com acetato de etila 2 X 100 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de acetato de etila em hexanos para fornecer terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2- oxoetil](metil)amino)piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (1,87 g, 84 %), LC/MS método A: Tr = 3,76 min, (M+Na)+ = 385. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 4,11-4,09 (m, 2 H), 3,37 (s, 2 H), 2,68-2,60 (m, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,79-1,74 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,36-1,31 (m, 2 H). [20] Exemplo 250: Síntese de ácido 2-({1-[( terc- butóxi)carbonil]piperidin-4-il}(metil)amino)acético.
[00920] terc-Butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil](metil)amino}piperidina- 1-carboxilato (1,87 g, 5,17 mmol) em metanol (20 mL) foi hidrogenado (pressão de hidrogênio de uma atmosfera) em Pd/C (150 mg) durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado para fornecer ácido 2-({1-[(terc-butóxi)carbonil]piperidin-4- il}(metil)amino)acético como um óleo incolor (1,365 g, 97 %). LC/ S método A: Tr = 2,62 min, (M+H)+ = 273. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,25 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,38 - 3,30 (m, 1 H), 2,74 (m, 5 H), 2,04 - 2,00 (m, 2 H), 1,57 - 1,52 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H). [22] Exemplo 251 : Síntese de 2-{N-Metil-2-[metil(piperidin-4- il) amino]acetamido}-N-[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il] acetamida.
[00921] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (55,5 mg, 0,15 mmol), ácido 2-({1-[(terc-butóxi)carbonil]piperidin-4-il](metil)amino)acético (44 mg, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (57 mg, 0,44 mmol, 73 ul) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 61,6 mg, 0,15 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil 4-[metil({[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- iljcarbamoil}metil)carbamoil]metil})amino]piperidina-1 -carboxilato como um sólido espumoso branco. Tr = 4,19 min, (M+H)+ = 560,20).
[00922] terc-Butil 4-[metil({[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino]piperidina-1- carboxilato foi dissolvido em HCl a 4 N em 1 ,4-dioxano. A mistura agitada durante a noite, e o precipitado branco foi filtrado em uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 2-{N-metil-2-[metil(piperidin-4-il)amino]acetamido}-N-[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzoihiazol-2-il]acetamida como um sólido branco (61 mg, 73 %). LC/MS método A: Rf = 3,45 min, (M+H)+ = 460. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,93 - 7,71 (m, 2 H), 7,37 (dt = 8,80 Hz, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,06 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,02 (m, 6 H), 1,33 - 1,16 (m, 4 H). [24] Exemplo 252: Síntese de Benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1- metilpiperidin-4-il)amino}acetato.
[00923] A mistura de benzil 2-bromoacetato (1,3 g, 5,8 mmol), 4- amino-1-metilpiperidina (2,5 g, 13 mmol) e trietilamina (0,59 g, 5,8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada 20 horas. Di-terc-butil dicarbonato (1 g, 4,6 mmol) foi adicionado, e a agitação continuada durante 20 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml) e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de acetato de etila em hexanos para fornecer benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-metilpiperidin-4- il)amino}acetato como um óleo incolor (0,116 g, 7 %). LC/MS método A: Tr = 3,74 min, (M+H)+ = 363. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (m, 5 H), 5,14 (s, 2 H), 4,10 - 3,96 (m, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 2,88 - 2,84 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,06 - 1,99 (m, 2 H), 1,74 - 1,71 (m, 2 H), 1,59 - 1,55 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,36 (s, 6 H). [26] Exemplo 253 : Síntese de ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1- metilpiperidin-4-il)amino}acético.
[00924] Uma solução de benzil 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1- metilpiperidin-4-il)amino}acetato (116,2 mg, 0,32 mmol) em metanol (20 mL) foi hidrogenada (pressão de hidrogênio de 1 atmosfera) em 10% de Pd/C (100 mg) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado para produzir ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1- metilpiperidin-4-il)amino}acético como um óleo incolor (89 mg, 100 %). LC/MS método A: Rf = 2,36 min, (M+H)+ = 273. [28] Exemplo 254: Síntese de N-Metil-2-[(1-metilpiperidin-4- il)amino]-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)acetamida.
[00925] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (71,8 mg, 0,19 mmol), ácido 2-{[(terc-butóxi)carbonil](1-metilpiperidin-4-il)amino}acético (56,9 mg, 0,21 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (73,6 mg, 0,57 mmol, 94 ul) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 79,5 mg, 0,21 mmol), e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por RPHPLC (método B) para fornecer terc-butil N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoli}metil)carbamoil]metil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamato como um sólido espumoso amarelo-claro (138 mg). LC/MS (método A); Rf = 4,02 min, (M+H)+ = 560.
[00926] terc-Butil N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}-N-(1-metilpiperidin-4-il)carbamato foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano. A mistura agitada 18 horas, e o precipitado branco foi filtrado em uma frita de vidro (média), lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar N-metil-2-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil]acetamida como um pó branco (55 mg, 51 %). LC/MS método A: Tr = 3,26 min, (M+H)- = 460. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,72 -7,94 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,31 - 4,16 (m, 2 H), 3,49 - 3,44 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,46 - 2,41 (m, 2 H), 2,06 - 2,02 (m, 2 H), 1,30 - 1,44 (m, 4 H). [30] Exemplo 255: Síntese de terc-Butil N-(1-acetilpiperidin-4- il)carbamato.
[00927] A mistura de terc-butil piperidin-4-ilcarbamato (3,69 g, 18,4 mmol) e trietilamina (5,57 g, 55 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi resfriada a 0 °C. Anidrido acético (2,25 g, 22 mmol) foi adicionado e agitado durante 18 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado, e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml) e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir terc-butil N-(1-acetil-1-piperidin-4-il)carbamato como um sólido bege (4,7 g, 100 %). LC/MS método A: Tr = 3,39 min, (M+H)+ = 243. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,47 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,77 - 3,75 (m, 2 H), 3,15 - 3,06 (m, 1 H), 2,80 - 2,66 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 3,99 - 1,89 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H). [32] Exemplo 256: Síntese de N-(1-Acetilpiperidin-4-il)amina.
[00928] Uma solução de terc-butil N-(1-acetilpiperidin-4-il)carbamato (4,0 g, 17 mmol) mantida em 1:1 ácido trifluoroacético-cloreto de metileno (50 ml) durante 2 horas e foi em seguida evaporada até a secura para deixar N-(1-acetilpiperidin-4-il)amina como um sólido (4,4 g, 100%) que foi usado sem caracterização para a próxima etapa. Exemplo 257: Síntese de Benzil 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]acetato.
[00929] A mistura de benzil 2-bromoacetato (1,3 g, 5,8 mmol), 1-(4- aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (1,8 g, 10 mmol), e trietilamina (3 g, 30 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada 18 horas. Solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) foi adicionada seguida por adição de acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 X 50 ml) e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir benzil 2-[(1-acetilpiperidin-4- il)amino]acetato como um óleo incolor (1,56 g, 54 %). LC/MS Método A: Tr = 2,76 min, (M+H)+ = 291. Exemplo 258: Síntese de Benzil 2 (1-acetilpiperidin-4-il)[(terc- butóxi)carbonil]amino]acetato.
[00930] A mistura de benzil 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]acetato (1,56 g, 5,4 mmol) e trietilamina (1,09 g, 10,8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi resfriada a 0 °C. Di-terc-butil dicarbonato (1,17 g, 5,4 mmol) foi adicionado e agitado durante 20 horas. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 X 50 ml), HCl a 1 N (50 ml), e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir um produto cru que foi purificada por cromatografia de sílica-gel eluída com um gradiente de acetato de etila em hexanos para deixar benzil 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)[(terc- butóxi)carbonil]amino]acetato como um óleo incolor (0,8 g, 38 %). LC/MS método A: Tr = 4,73 mm., (M+H)+ = 391. Exemplo 259: Síntese de ácido 2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)[( terc- butóxi)carbonil]amino] acético.
[00931] Uma solução de benzil 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)[(terc- butóxi)carbonil]amino]acetato (0,8 g, 2 mmol) em metanol (50 mL) foi hidrogenada (pressão de hidrogênio de 1 atmosfera) em 10% de Pd/C (100 mg) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado para produzir ácido 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)[(terc- butóxi)carbonil]amino]acético como um óleo (550 mg, 92 %). LC/MS Método A: Tr = 3,15 min, (M+H)+ = 301. Exemplo 260: Síntese de 2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-N-metil-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00932] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamina (66,8 mg, 0,18 mmol), ácido 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)[(terc-butóxi)carbonil]amino]acético (58,4 mg, 0,19 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (69 mg, 0,53 mmol, 88 ul) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1- Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 73,8 mg, 0,19 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-{[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}carbamato como um sólido espumoso amarelo claro (LC/MS método A: Tr = 4,74 min, (M+H)+ = 588). terc-Butil N-(1-acetilpiperidin-4-il)-N- {[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}carbamato foi dissolvido em HCl a 4 N em 1,4-dioxano. A mistura agitada durante a noite e o precipitado branco foram filtrados em uma frita de vidro (meio), lavados com 1,4-dioxano e éter e secados sob vácuo para deixar 2-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-N- metil-N-({[6-(trifluorometóxi)-1,3-benzotriazol-2-il]carbamoil} metil)acetamida (68 mg, 68,5 %) como um sólido branco. LC/MS Método A: Tr = 3,52 min, (M+H)+ = 488. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,887,78 (m, 2 H), 7,38-7,35 (m, 1 H), 4,68-4,65 (m, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 4,274,12 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,71-2,63 (m, 1 H), 2,23 - 2,20 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,65-1,51 (m, 2 H), 1,39-1,34 (m, 4 H). Exemplo 261: Síntese de terc- Butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil]amino}-4- metil piperidina-1-carboxilato.
[00933] A mistura de 4-metilpiperidin-4-amina (1 g, 8,76 mmol) em diclorometano (20 mL) foi resfriada a 0 °C. Di-terc-butil dicarbonato (1,9 g, 8,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 20 h. O solvente foi evaporado para produzir um produto cru ao qual foi adicionado tetra- hidrofurano (20 mL), seguido por adição de trietilamina (3 mL, 22 mmol) e benzil 2-bromoacetato (2 g, 8,76 mmol). A mistura foi agitada 20 h. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml), e solução salina (25 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir um produto cru que foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil]amino]-4- metilpiperidina-1-carboxilato como um óleo amarelado claro (0,55 g, 17,3 %). LC/MS Método A: Tr = 3,71 min, (M+H)+ = 363. Exemplo 262: Síntese de terc-Butil 4-{[2-(benzilóxi)-2- oxoetil][(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidina-1-carboxilato.
[00934] A uma solução de terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2- oxoetil]amino}-4-metilpiperidina-1-carboxilato (0,51 g, 1,4 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0 °C foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,7 mL, 4,2 mmol), seguido por cloroformiato de benzila (0,29 g, 1,69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C e naturalmente aquecida em temperatura ambiente durante a noite. Mais N,N-di-isopropiletilamina (0,7 mL, 4,2 mmol ) e cloroformiato de benzila (0,29 g, 1,69 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e solução salina (50 ml). A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir um produto cru que foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2-oxoetil][(benzilóxi)carbonil]amino}- 4-metil piperidina-1-carboxilato (256 mg, 37%). LC/MS Método A: Rf = 6,34 min, (M+Na)+ = 519. Exemplo 263: Síntese de ácido 2-{[(Benzilóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]-4-metil piperidin-4-il})amino}acético.
[00935] A uma solução de terc-butil 4-{[2-(benzilóxi)-2- oxoetil][(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metilpiperidina-1-carboxilato (256 mg, 0,50 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado LiOH a 2N (1 mL). A mistura foi agitada durante 20 h. HCl a 1 N foi adicionado lentamente até que o pH fosse 7. Extraída com acetato de etila (100 ml) e a solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir ácido 2-{[(benzilóxi)carbonil]({1-[(terc-butóxi)carbonil]-4-metilpiperidin- 4-il})amino}acético como um óleo incolor (226 mg, 100 %). Usada durante a próxima etapa sem outra purificação. LC/MS Método A: Tr = 5,02 min, (M+Na)+ = 429. Exemplo 264: Síntese de terc- Butil 4-{[(benzilóxi)carbonil]({[(2-etóxi-2- oxoetil)(metil)carbamoil]metil})amino}-4-metilpiperidina-1-carboxilato.
[00936] A uma solução de cloridrato de Sarcosina etil éster (94 mg, 0,61 mmol), 2-{[(benzilóxi)carbonil]({1-[(terc-butóxi)carbonil]-4- metilpiperidin-4-il})amino}acético (226 mg, 0,56 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (217 mg, 1,68 mmol, 300 ul) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1-Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 233 mg, 0,61 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil 4- {[(benzilóxi)carbonil]({[(2-etóxi-2-oxoetil)(metil)carbamoil]metil})amino}- 4-metil piperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (218 mg, 77%). LC/MS Método A: Tr = 5,5 min, (M+H)+ = 506. Exemplo 265: Síntese de ácido 2-(2-{[(Benzilóxi)carbonil]({1-[(terc- butóxi)carbonil]-4-metilpiperidin-4-il})amino}-N-metilacetamido)acético.
[00937] A uma solução de terc-butil 4-{[(benzilóxi)carbonil]({[(2-etóxi- 2-oxoetil)(metil)carbamoil]metil)carbamoil]metil})amino}-4- metilpiperidina-1-carboxilato (142 mg, 0,28 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado NaOH a 2N. A mistura foi agitada 20 h. HCl a 1 N foi adicionado lentamente até que o pH alcançasse 7. O produto foi extraído com acetato de etila (100 ml) e a solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir um produto cru que foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir ácido 2-(2- {[(benzilóxi)carbonil]({1-[(terc-butóxi)carbonil]-4-metil piperidin-4- il})amino}-N-metilacetamido)acético como um óleo incolor (100 mg, 75 %). LC/MS Método A: Rf = 4,72 min, (M+Na)+ = 500. Exemplo 266: Síntese de terc -Butil 4-{[(benzilóxi)carbonil]({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}) amino}-4-metil piperidina-1-carboxilato.
[00938] A uma solução de dicloridrato de 2-(metilamino)-N-(6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)acetamida (59 mg, 0,252, mmol), 2- (2-{[(benzilóxi)carbonil]({1-[(terc-butóxi)carbonil]-4-metilpiperidin-4- il})amino}-N-metilacetamido)acético (100 mg, 0,21 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (81,4 mg, 0,63 mmol, 104 ul) em N,N- dimetilformamida (2 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 95,8 mg, 0,252 mmol) e a mistura de reação agitada durante 18 horas. O material cru foi purificado por RPHPLC (método B) para produzir terc-butil 4-{[(benzilóxi)carbonil]({[metil({[6-(trifluorometóxi)-1,3- benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino}-4- metilpiperidina-1-carboxilato como um sólido branco (1,14 mg, 78%). LC/MS Método A: Tr = 6,13 min, (M+H)+ = 694. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,84 - 7,77 (m, 2 H), 7,35 - 7,27 (m, 6 H), 5,06 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,32 - 4,28 (m, 2 H), 3,71-3,65 (m, 2 H), 3,24 - 3,18 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 2,15 - 2,12 (m, 2 H), 1,93- 1,89 (m, 2 H), 1,48 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H). Exemplo 267: Síntese de terc- Butil 4-metil-4-({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}amino) piperidina-1-carboxilato.
[00939] Uma solução de terc-butil 4-{[(benzilóxi)carbonil]({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil})amino}-4-metilpiperidina-1- carboxilato (114 mg, 2 mmol) em metanol (20 mL) foi hidrogenada (pressão de hidrogênio de 1 atmosfera) sobre 10% de Pd/C (100 mg) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado para produzir terc-butil 4-metil-4-({[metil({[6-(trifluorometóxi)- 1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}amino)piperidina-1- carboxilato como um óleo incolor (100 mg, 100 %). LC/MS Método A: Tr = 4,22 min, (M+H)+ = 560. Exemplo 268: Síntese de N-Metil-2-[(4-metilpiperidin-4-il)amino]-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida.
[00940] A uma solução de terc-butil 4-metil-4-({[metil({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2- il]carbamoil}metil)carbamoil]metil}amino)piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,179 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado HCl a 4 N em 1,4- dioxano (2 mL). A mistura agitada durante a noite e o precipitado branco foi filtrado, lavado com 1,4-dioxano e éter e secado sob vácuo para deixar 22 mg (22 %) de N-metil-2-[(4-metilpiperidin-4-il)amino]-N-({[6- (trifluorometóxi)-1,3-benzotiazol-2-il]carbamoil}metil)acetamida como um pó branco. LC/MS Método A: Tr = 3,28 min, (M+H)+ = 460. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 - 7,91 (m, 2 H), 7,36 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 4,45 - 4,51 (m, 2 H), 3,48 - 3,52 (m. 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,07 - 2,38 (m, 6 H), 1,45 - 1 ,64 (m, 5 H). Tabela 1: Compostos exemplares não limitantes da invenção. Tabela 2: Outros compostos exemplares não limitantes da invenção.
FÓRMULAÇÕES
[00941] A presente invenção também se refere a composições ou fórmulações que compreendem os agentes de profármaco de riluzol, de acordo com a presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção compreendem uma quantidade efetiva de um ou mais agentes profármacos de riluzol e sais dos mesmos de acordo com a presente invenção que são efetivos e um ou mais excipientes.
[00942] Para os propósitos da presente invenção os termos "excipiente" e "veículo" são usados alternadamente em toda a descrição da presente invenção e os referidos termos são definidos aqui como, "ingredientes que são usados na prática de fórmulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz".
[00943] O fórmulador entenderá que excipientes são usados principalmente para servir na liberação de um produto farmacêutico seguro, estável, e funcional, servindo não apenas como passado do veículo total para liberação, porém também como um método para obter a absorção efetiva pelo receptor do ingrediente ativo. Um excipiente pode atender um papel tão simples e direto como sendo uma carga inerte, ou um excipiente quando aqui usado pode ser parte de um sistema de estabilização de pH ou revestimento para garantir a liberação dos ingredientes de modo seguro para o estômago. O formulador pode também tirar vantagem do fato de que os compostos da presente invenção têm potência celular melhorada, propriedades farmacocinéticas, bem como biodisponibilidade oral melhorada. A fórmulação pode ser usada uma vez ao dia ou múltiplas vezes a dosagem diária.
[00944] Os presentes ensinamentos também fornecem composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito aqui e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais veículos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), a íntegra da descrição do qual é incorporada por referência aqui para todos os propósitos. Quando aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é aceitável para uso em pedidos farmacêuticos de uma perslectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Consequentemente, veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compastíveis com os outros ingredientes na fórmulação e são biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições farmacêuticas.
[00945] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados oralmente, parenteralmente ou como comprimidos oralmente dissolvíveis ("ODTs") ou preparações sublinguais, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que podem também agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimido, ou materiais de encapsulação. Os compostos podem ser fórmulados de maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para agentes de profármaco conhecidos. Fórmulações orais contendo um composto descrito aqui, podem compreender qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, ODTs ou outras fórmulações sublinguais, trociscos, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que é uma mistura com um composto finamente dividido, em comprimidos, um composto descrito aqui pode ser misturado com um canier tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do composto.
[00946] Cápsulas podem conter misturas de um ou mais composto(s) divulgados aqui com carga(s) inerte(s) e/ou diluente(s) tal como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalina e microcristalina), farinhas, gelatinas, gomas, e similares.
[00947] Formulações em comprimidos úteis podem ser feitas por compressão convencional, métodos de granulação úmida ou granulação seca e utilizam diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilizantes, incluindo, porém não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, celulose de carboximetila de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sucrose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caolin, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão, e resinas de permuta de íon. Agentes modificadores de superfície incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes de modificadores de superfície incluem, porém não são limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio de magnésio, e trietanolamina. Formulações orais aqui podem utilizar formulações de retardo ou liberação gradativa padrões para alterar a absorção do(s) composto(s). A formulação oral pode também consistir em administração de um composto divulgado aqui em água ou suco de fruta, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados como necessário.
[00948] Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, e para entrega inalada. Um composto dos presentes ensinamentos pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, ou uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente adequados tal como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes, e osmorregulatores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem, porém não são limitados a, água (particularmente contendo aditivos como descritos aqui, por exemplo, derivados de celulose tal como uma solução de carboximetil celulose de sódio), alcoóis (incluindo alcoóis mono-hídricos e alcoóis poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições de forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outros propelentes farmaceuticamente aceitáveis.
[00949] Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas por, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Composições para administração oral podem estar na forma líquida ou sólida.
[00950] Preferivelmente, a composição farmacêutica está na forma de dosagem única, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tais formas, a composição farmacêutica pode estar subdividida em dose(s) única(s) contendo quantidades apropriadas do composto. As formas de dosagem única podem ser composições empacotadas, por exemplo, pós empacotados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem única pode ser uma cápsula ou tablete em si, ou podem ser o número apropriado de quaisquer tais composições na forma empacotada. Tal forma de dosagem única pode conter de cerca de 1 mg/kg de composto a cerca de 500 mg/kg de composto, e pode ser dado em uma dose única ou em duas ou mais doses. Tais doses podem ser administradas de qualquer maneira útil no direcionamento do(s) composto(s) à corrente sanguínea do receptor, incluindo oralmente, por meio de implantes, parenteralmente (incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais e subcutâneas), retalmente, vaginalmente, e transdermicamente.
[00951] Quando administrado para o tratamento ou inibição de um estado de doença particular ou distúrbio, é entendido que uma dosagem efetiva pode variar dependendo do composto particular utilizado, o modo de administração, e severidade da condição sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico tipicamente deve ser subjetivamente determinada pelo médico assistente. As variáveis envolvidas incluem uma condição específica e seu estado bem como o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.
[00952] Em alguns casos pode ser desejável administrar um composto diretamente nas vias aéreas do paciente, usando dispositivos tais como, porém não limitado a, inalantes dosificados, inalantes operados pela respiração, inalantes de pó seco de múltipas doses, bombas, dispensadores de spray nebulizado acionados por aperto, dispensadores aerossóis, nebulizadores de aerosol. Para administração por inalação intranasal ou intrabronquial. Os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição líquida, uma composição sólida, ou uma composição aerosol. A composição líquida pode incluir, por meio de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos dissolvidos, parcialmente dissolvidos, ou suspensos em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser administrada por, por exemplo, uma bomba ou um dispensador de spray nebulizado acionado por aperto. Os solventes podem ser, por exemplo, solução salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, por meio de ilustração, uma preparação em pó incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos misturada com lactose ou outros pós inertes que são aceitáveis para uso intrabronquial, e pode ser administrada por, por exemplo, um dispensador aerosol ou um dispositivo que quebra ou perfura uma cápsula revestindo a composição sólida e libera a composição sólida para inalação. A composição aerosol pode incluir, por meios de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propelentes, tensoativos, e cossolventes, e pode ser administrada por, por exemplo, um dispositivo dosificado. Os propelentes podem ser um clorofluorocarbono (CFC), a hidrofluoroalcano (HFA), ou outros propelentes que são fisiologicamente e ambientalmente aceitáveis.
[00953] Compostos descritos aqui podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmemente. Soluções ou suspensões destes compostos ou sais, hidratos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados em água adequadamente misturada com um tensoativo tal como hidroxil- propilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenos glicóis líquidos, e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações tipicamente contêm um preservativo para inibir o crescimento de microorganismos.
[00954] As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em algumas modalidades, a forma pode ser estéril e sua viscosidade permiti-la fluir através de uma seringa. A forma preferivelmente é estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tal como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[00955] Compostos descritos aqui podem ser administrados transdermicamente, isto é, administrados na superfície do corpo e dos revestimentos internos de passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e mucosais. Tal administração pode ser realizada usando os compostos dos presentes ensinamentos incluindo sais, hidratos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (retal e vaginal).
[00956] Administração transdérmica pode ser realizada por meio do uso de um emplastro transdérmico contendo um composto, tal como um composto descrito aqui, e um veículo que pode ser inerte ao composto, pode ser não tóxico para a pele, e pode permitir entrega do composto para absorção sistêmica na corrente sanguínea por meio da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas tal como cremes e pomadas, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser líquidos viscosos ou emulsões semissólidas de tipo óleo em água ou água em óleo. Pastas compostas de pós absorventes dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto podem também ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o composto na corrente sanguínea, tal como uma membrana semipermeável abrangendo um reservatório contendo o composto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o composto. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
[00957] Compostos descritos aqui podem ser administrados retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formulações em supositórios podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão dos supositórios, e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, tal como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, podem ser usados.
[00958] Formulações lipídicas ou nanocápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras in vitro ou in vivo. Formulações lipídicas e nanocápsulas podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica.
[00959] Para aumentar a eficácia de compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar um composto com outros agentes efetivos no tratamento da doença alvo. Por exemplo, outros compostos ativos (isto é, outros ingredientes ou agentes ativos) efetivos tratando a doença alvo podem ser administrados com compostos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes do que os compostos descritos aqui. Compostos dos presentes ensinamentos podem ser úteis para o tratamento ou inibição de uma condição ou distúrbio patológico em um mamífero, por exemplo, um indivíduo humano. Os presentes ensinamentos, portanto, fornecem métodos de tratamento ou inibição de uma condição ou distúrbio patológico fornecendo para um mamífero um composto dos presentes ensinamentos incluindo seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos dos presentes ensinamentos em combinação ou associação com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos ou terapias terapeuticamente efetivas para o tratamento ou inibição da condição ou distúrbio patológico.
[00960] Exemplos não limitantes de composições de acordo com a presente invenção incluem de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg de um ou mais profármaco riluzol de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um ou mais profármaco riluzol de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; e de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um ou mais profármaco riluzol de acordo com a presente invenção; e um ou mais excipientes.
PROCEDIMENTOS
[00961] Os seguintes procedimentos podem ser utilizados em avaliação e seleção de compostos como profármacos riluzol.
[00962] Estabilidade em Fluido Gástrico Simulado (SGF) e Fluido Intestinal Simulado (SIF). Procedimento de Baudy et. al. (J.Med. Chem. 2009, 52, 771-778) usado. A estabilidade fisiológica de profármacos foi determinada examinando a estabilidade do composto em SGF, e SIF a 37 °C. Os compostos foram preparados em uma mistura de 9 : 1 do componente teste apropriado (SGF, SIF) e acetonitrila a uma concentração final de 0,01 mg mL. As amostras foram completamente misturadas e mantidas a 37 °C. Cada amostra foi injetada consecutivamente sobre um sistema Agilent 1100 (Luna CI 8, 3 ,«m, 50 mm x 3 mm; 1 rol/min; fase móvel de 0,1 % de ácido trifluoroacético em água/0,1 % de ácido trifluoroacético em acetonitrila) após um período de 3 horas. O percentual remanescente de profármaco foi calculado comparando a área de composto de profármaco versus riluzol gerado. As identidades dos compostos origens e produtos de conversão foram confirmadas por EC/MS.
[00963] Estabilidade do Plasma: A avaliação de plasma foi realizada por incubações individuais de candidatos de fármaco plasma de controle fresco de camundongo ou humano em uma concentração de 1 uM durante 1 hora a 37°C. Após isso, as amostras foram desproteinadas por adição de 2 volumes de acetonitrila contendo 0,1 % de ácido fórmico e padrão interno, misturado por vórtex durante 2 minutos e centrifugado a 4000 rpm durante 10 minutos para peletar a proteína precipitada. O sobrenadante resultante contendo os candidatos de fármaco foi diluído 5 vezes com água contendo 0,1% de ácido fórmico e submetido à análise de LC-MS/MS. Todas as determinações foram feitas em triplicato. Estabilidade do plasma foi expressada como porcentagem de controle restante.
[00964] Estabilidade metabólica: Estabilidade metabólica in vitro foi determinada em microssomas de fígado humano ou de camundongo agrupados (BD Gentest) em uma concentração de proteína de 0,5 mg/mL em tampão de reação (100 mM de KH2PO4, pH 7,4 e 12 mM de MgCli). Cada candidato de fármaco foi adicionado a uma concentração final de 1 uM, esta mistura foi pré aquecida a 37°C durante 10 minutos antes do início de uma reação com a adição de 2'-fosfato de dinucleotídeo de β-Nicotinamida adenina reduzida (NADPH) a uma concentração final de 1 mM. Uma incubação paralela sem NADPH serviu como o controle. Após incubação durante 30 minutos a 37°C, as reações foram saciadas pela adição de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico e padrão interno, misturado por vórtex durante 2 minutos e centrifugado a 4000 rpm durante 10 minutos para peletar a proteína precipitada. O sobrenadante resultante contendo o candidado de fármaco e seus metabólitos potenciais foi diluído 5 vezes com água contendo 0,1% de ácido fórmico e submetido a análise por LC-MS/MS. Estabilidade metabólica foi expressa como porcentagem de controle restante.
[00965] Análise por LC-MS MS: Uma alíquota de cada incubação foi analisada por LC-MS/MS com detecção SRM no modo de ionização positiva usando um Espectômetro de Massa ABSciex API 5500 QTrap Mass Spectrometer com interface por meio da fonte de vaporização de íon ABSciex Turbo V (EST) com um sistema Eksigent ExpressHT LC. Melhor forma de pico e separação de espécies de matriz foi fornecida por uma coluna Eksigent 3C18-CL-300, 3μ, 50 x 1 mm. Um gradiente rápido, de 15 a 85% orgânico em 2,5 minutos, com tempo de execução de 5,0 minutos, e taxa de fluxo de 50 uL/min foi utilizado. Áreas de pico foram integradas usando software MultiQuant v2.0 de ABSciex.
[00966] Estudos farmacocinéticos de ratos dos compostos da divulgação: As farmacocinéticas dos compostos da divulgação e riluzol liberado foram avaliadas seguindo uma administração intravenosa única ou oral do profármaco a ratos Sprague-Dawley machos jejuados em níveis de dose sugeridos (mg/Kg de peso corporal). Amostras de sangue foram coletadas em pontos de tempo pré determinados incluindo um ponto de tempo de 0 horas e usualmente entre 7 e 8 pontos de tempo adicionais não excedendo um período de 24 horas. Concentrações de plasma do profármaco e riluzol foram determinadas por LC-MS/MS e parâmetros farmacocinéticos foram determinados usando WinNonlin (v6.3).
[00967] Amostras de plasma foram extraídas e analisadas usando os métodos descritos em Extração e Análise de Amostra de Plasma. Concentrações de plasma médias para exemplos selecionados e parâmetros farmacocinéticos de plasma são mostradas na Tabela 2. Todos os dados são expressos como ng/mL da base livre. Amostras que estavam abaixo do limite de qualificação (0,5 ng/mL) não foram usadas no cálculo de médias.
[00968] Parâmetros farmacocinéticos foram calculados do curso do tempo da plasmaconcentrações. Parâmetros farmacocinéticos foram determinados com software Phoenix Winnonlin (v6.3) usando um modelo não comportamental. A concentração de plasma máxima (Cmax) e tempo para a concentração de plasma máxima (Tmax) do composto dadivulgação foram observados dos dados. A área sob a curva de concentração-tempo (AUC) do composto da divulgação foi calculada usando a fórmula trapezoidal com cálculo para o último ponto de dados quantificáveis, e para infinidade se aplicável. Meia vida do plasma (t 1/2) foi calculada de 0,693/inclinação da fase de eliminação terminal. Tempo médio de residência, MRT, foi calculado dividindo a área sob a curva de momento (AUMC) pelo AUC. Quaisquer amostras abaixo do limite de quantificação (0,5 ng/mL) foram tratadas como zero para análises de dados farmacocinéticos.
[00969] Extração e Análise de Amostra de Plasma: Soluções de estoque analíticas (1,00 mg/mL do composto livre da divulgação) foram preparadas em DMSO. Padrões foram preparadas em matriz diluída contendo 1 parte de ácido fórmico a 10% e 9 partes de plasma de rato Sprague-Dawley contendo heparina de sódio como o anticoagulante (pré-diluído com 1 parte de ácido cítrico a 0,5 M e 9 partes de sangue total). Soluções de trabalho foram preparadas em 50:50 de acetonitrila:água. Soluções de trabalho foram em seguida adicionadas ao plasma para realizar padrões de calibração para concentrações finais de 1000, 500, 100, 50, 10, 5, 1, e 0,5 ng/mL. Padrões continham ambos, o artigo de teste e riluzol. Padrões foram tratados identicamente para as amostras de estudo.
[00970] Extração de Amostra: Amostras de plasma foram extraídas por meio de precipitação de acetonitrila em um sistema de manipulação de líquido Tomtec Quadra 96-Model 320 em um formato de placa de 96 cavidades.
[00971] Etapa 1 [34] 1) Padrões: Adicionar 10 μL de solução de trabalho apropriada a 50 μL de matriz vazia em uma placa de 96 cavidades. [35] 2) Vazios: Adicionar 10 μL de 50:50 de acetonitrila:água a 50 μL de matriz vazia em uma placa de 96 cavidades. [36] 3) Amostras: Adicionar 10 μL de 50:50 de acetonitrila:água a 50 μL de amostra de estudo em uma placa de 96 cavidades. [37] 4) Tamponar e misturar.
[00972] Etapa 2: Usando o Tomtec, adicionar 50 uL de amostra a 150 μE de acetonitrila (contendo 100 ng/mL de propranolol como um padrão interno) que foi pré-carregado sobre uma placa de Precipitação de Proteína Sirocco (Waters Corp.)
[00973] Etapa 3: Usando o Tomtec, misturar as amostras por meio de aspiração de ar
[00974] Etapa 4: Aplicar vácuo e coletar os filtrados em placa de 96 cavidades de polipropileno limpo. Tamponar para análise. Condições de HPLC: Instrumento: Waters Acquity UPLC Coluna: Waters Acquity BEH C18, 100 x 2,1 mm id, 1,7 μm Tampão de Fase Móvel: 40 mM de formiato de amônio, pH 3,5 Reservatório Aquoso (A): 10% de tampão, 90% de água Reservatório Orgânico (B): 10% de tampão, 90% de acetonitrila Programa de Gradiente: Taxa de Fluxo: 400 uL/min Volume de Injeção: 5 μL Tempo de Execução: 5,0 min Temperatura de Coluna: 40°C Temperatura de Amostra: 8°C Lavagem de Autoamostrador Forte: 1:1:1 (v:v:v) água:metanol:isopropanol com ácido fórmico a 0,2% Lavagem de Autoamostrador Fraco: 4 mM de formiato de amônio Condições de Espectômetro de Massa Instrumento: PE Sciex API4000 Interface: Eletrovaporizador ("Turbo Ion Spray") Modo: Monitoramento de Reação Múltipla (MRM) Gases: CUR 30, CAD 10, GS1 50, GS2 50 Temperatura da Fonte: 550°C Polaridade: positiva
[00975] Dados farmacocinéticos para vários exemplos por meio de administração intravenosa são mostrados na Tabela 3. Tabela 4 mostra dados farmacocinéticos para Exemplo 12.5 por meio de administração oral. Figura 1 mostra as curvas de tempo-concentração para o Exemplo 125 e riluzol liberado por meio de ambos, administração intravenosa e oral. Estes dados demonstram que os compostos da divulgação na Tabela 3 são convertidos para riluzol quando fornecidos intravenosamente. Estes dados também demonstram que o profármaco do Exemplo 125 é convertido para Riluzol com meia vida de moderada a longa durante administração intravenosa e o profármaco do Exemplo 125 é convertido para Riluzol com meia vida longa, alta biodisponibilidade oral durante administração oral. Tabela 5 mostra dados farmacocinéticos para o Exemplo 204 por meio de administração oral. Figura 3 mostra as curvas de tempo-concentração para o Exemplo 204 e riluzol liberado por meio de ambos, administração intravenosa e oral. Tabela 6 mostra dados farmacocinéticos para o Exemplo 216 por meio de administração oral. Tabelas 7, 8, e 9 e figuras 5 e 6 mostram dados PK para exemplo 204 em camundongos e macacos cinomolgus Tabela 3. PK em Ratos Sprague Dawley machos em jejum, administração IV. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de Riluzol.3 Administração IV de profármaco na dose de 2,8 mg/Kg exceto exemplo 83 que foi de 1,8 mg/Kg e Exemplo 212 que foi dosado a 1,4 mg/Kg ND = não determinado CL = Clearance t1/2 = Meia Vida Terminal Vss = Volume de distribuição Tmax = Tempo em concentração máxima Cmax = Concentração máxima Tabela 4. PK em Ratos Sprague Dawley machos em jejum, para o Exemplo 125, administração PO a 14 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de Riluzol. %F = biodisponibilidade Tabela 5: PK em Ratos Sprague Dawley machos em jejum, para o Exemplo 204, administração PO a 5 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de Riluzol. Tabela 6: PK em Ratos Sprague Dawley machos em jejum para os Ratos para o Exemplo 216, administração PO a 5 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de Riluzol. Tabela 7: PK em camundongos machos em jejum para o Exemplo 204, administração IV, 1 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e aparecimento de Riluzol. Tabela 8: PK em camundongos machos em jejum para o Exemplo 204, administração PO, 5 mg/kg. Monitorar o desaparecimento de profármaco e o aparecimento de Riluzol. Tabela 9: PK em Macaco cinomolgos para o Exemplo 204, administração IV 1 mg/kg e administração PO, 3 mg/kg. Monitorar o aparecimento de riluzol.
[00976] Inibição de Crescimento de Xenoenxerto de Célula de Melanoma Humano por Riluzol: Células C8161 de Melanoma foram inoculadas s.c. em camundongos nus a 10 por sítio. Os camundongos foram tratados com 7,5 mg/kg de riluzol (controle), uma quantidade equimolar de profármaco (Exemplo 125, 14,6 mg/kg), e a dose de profármaco Exemplo 125 limítrofe menor em termos molares (4,9 mg/kg) do que a dose de riluzol, por gavagem p.o. quando o volume de atingiu 6 mm3. Os camundongos foram tratados todos os dias durante 21 dias, e os tamanhos do tumor foram medidos duas vezes por semana com um compasso de calibre Vernier. Os resultados são mostrados na Figura 2. Estes dados demonstram uma significante redução em volume de tumor em camundongos tratados om riluzol e ambas as doses de profármaco Exemplo 125 comparado com controle não tratados ou tratados com o veículo. Barras representam SD; *, P<0,01 , comparado com não tratados e tratados com DMSO (teste t). Um estudo adicional foi conduzido usando o exemplo 204 usando doses de 5,0 mg/kg, 1,7 mg/kg, e 0,56 mg/kg. Os resultados dos estudos usando o 204 são mostrados na Figura 4.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula: incluindo enantiômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R23 é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(ciclo-hexila), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: (S)-2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometil) amino)etil)amino)-2-oxoetil)propanamida; (R)-2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)aminoetil)amino)-2-oxoetil)propanamida; (S)-2-amino-3-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometlióxi) benzo[d]tiazol-2-il)aminoetil)amino)-2-oxoetil)butanamida; (R)-2-amino-3-metil-N-(2-metilil)amino)etil)amino)-2- oxoemil)butanamida; (S)-2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi) benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-3-fenilpropanamida; (R)-2-amino-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6-(trifluorometóxi)benzo [d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-3-fenilpropanamida; (S)-2-amino-4-metil-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)pentanamida; (R)-2-amino-4-mietil-N-(2-(metil (2-oxo-2((6-trifluorometóxi) Venzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)pentanamida; (S)-2-amino-3-hidróxi-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)aminoetil)amino)-2- oxoetil)propanamida; (R)-2-amino-3-hidróxi-N-(2-(metil(2-oxo-2-((6- (trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)amino)-2- oxoetil)propanamida; 2-(2-aminoacetamido)-N-metil-N-(2-oxo-2- ((trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)acetamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente.
4. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição, como definida na reivindicação 3, para tratar ou prevenir câncer e/ou uma doença não cancerígena em que o riluzol é clinicamente relevante
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um composto é administrado em uma composição que compreende ainda pelo menos um excipiente.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um composto é administrado em uma composição que compreende ainda um agente anticâncer.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em Vemurafenibe, Ipilimumabe, Masitinibe, Sorafenibe, Lenalidomida, Oblimersen, Trametinibe, Dabrafenibe, RO5185426, Veliparibe, Bosentan, YM155, CNTO 95, CR01 1-vcMMAE, CY503, Lenvatinibe, Avastina, Tasidotina, Ramucirumabe, IPI-504, Tasisulam, KW2871, MPC-6827, RAF265, Dovitinibe, Everolimus, MEK162, B M120, Nilotinibe, Reolisina, 825A, Tremelimumabe, PI-88, Elesclomol, STA9090, e Alovectina-7.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em melanoma, nonmelanoma câncer de pele, câncer de pele, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de mama, câncer da próstata, câncer testicular, câncer de pulmão, câncer de renal, câncer colorretal, câncer cerebral incluindo glioma e glioblastoma, e leucemia.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença em que riluzol é clinicamente relevante é selecionada do grupo que consiste em esclerose lateral amiotrófica, distúrbio bipolar, tratamento resistente e depressão maior, distúrbio de ansiedade geral, distúrbio do pânico, ansiedade social, distúrbios de humor, distúrbios cognitivos, demência, agitação, apatia, psicoses, distúrbios de estresse traumático, irritabilidade, desinibição, distúrbios de aprendizado, perda de memória, distúrbios de personalidade, distúrbios bipolares, síndrome de Rett, distúrbios alimentares, distúrbios de conduta, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios da dor, paralisia supranuclear, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, delírio, doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, dano cognitivo brando devido à doença de Alzheimer, adição de fármaco, tinido, retardo mental, distúrbio obsessivo compulsivo, atrofia muscular espinhal, terapia de radiação, esclerose múltipla, ataxia cerebelar crônica, mielopatia espondilótica cervical, lesão da medula espinhal, ataxia cerebelar hereditária, síndrome de Tourette, distúrbio de espectro de autismo, esquizofrenia, síndrome X frágil, doença de Parkinson e doença de Huntington.
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