JP2017061430A - 新規なプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【課題】多くの有用化合物に適用することができ、水性溶媒への溶解度が有用化合物に比べて高く、中性〜弱塩基性条件下ですみやかに有用化合物を生成することができるプロドラッグを提供すること。【解決手段】式：Ｄ−Ｘ−Ｌ〔式中、Ｄは、Ｄ−Ｘ−Ｈとなって有用化合物を表す。Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。Ｌは、式（ａ）または式（ｂ）で表される基を表す。〕で表されるプロドラッグまたはその塩。【選択図】図１
Description
本発明は、生理的条件下で自発的に有用化合物を生成するプロドラッグに関する。
医薬化合物等の有用化合物には難溶性を示すものが多い。そこで、溶解性または吸収性等を向上させるためにプロドラッグにする試みがなされている。ＨＩＶプロテアーゼの基質認識部位は疎水性であり、その触媒活性部位に最適化した強い阻害活性を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は難溶性を示すものが多い。アンプレナビルは難溶性であり、その水酸基をリン酸エステルにしたプロドラッグであるホスアンプレナビルが現在、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグとして製品化されている。ホスアンプレナビルは、経口投与後、主に消化管上皮において生体内の酵素によりアンプレナビルが生成される。しかし、生体内の酵素を必要としており、このプロドラッグ化技術が適用できる範囲は広くない。
本発明者は、酵素の作用によらずに自発的に薬物を生成するプロドラッグを開発している（非特許文献１〜４）。このプロドラッグは分子内でアミドをエステルに異性化させた化合物であり、生理的条件下でＯ−Ｎ分子内アシル基転位反応により自発的に医薬化合物を生成する。しかし、このプロドラッグ化技術を使って調製したリトナビルのプロドラッグは、ｐＨ７．４リン酸緩衝液中の医薬化合物生成速度を評価したところ、プロドラッグの半減期が３２時間であり、経口投与剤としては用いるには適していない（非特許文献１）。その理由は、リトナビルの水酸基の周辺は立体的に込み合っており、立体構造の変化を伴う転位反応が起こりにくいことが考えられた。そこで、より医薬化合物の生成速度が速いプロドラッグ化技術が求められていた。また、非特許文献１〜４のプロドラッグ化技術は、薬物側に少なくとも一つの修飾可能な水酸基とアミドが必要であり、化学構造上の制約があった。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤以外の難溶性医薬化合物としては、アルツハイマー治療薬であるβ−セクレターゼ阻害剤、抗てんかん薬のフェニトイン、サルファ剤などの抗菌剤、解熱鎮痛薬などが知られている。例えば、フェニトインは強アルカリ性の水性溶媒にしか溶けないため、フェニトインの注射剤はｐＨ１２の強アルカリ性の水溶液として使われており、高い刺激性がある。β−セクレターゼ阻害剤は作用部位が脳であり、血液脳関門を透過させるためｌｏｇＰを高くする必要がある。さらにβ−セクレターゼの疎水性のポケットに最適化されたβ−セクレターゼ阻害剤は難溶性のものが多い。これら難溶性薬剤の溶解性または吸収性等を向上させて、高い生物学的利用能を得るために、新たなプロドラッグが求められている。
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10(12), 4155-4167 (2002)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(16), 2727-2730 (2003)
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12(1), 159-170 (2004)
J. Medicinal Chemistry, 46(18), 3782-3784 (2003).
本発明が解決しようとする課題は、多くの有用化合物に適用することができ、水性溶媒への溶解度が有用化合物に比べて高く、中性〜弱塩基性条件下ですみやかに有用化合物を生成することができるプロドラッグを提供することにある。
本発明者は、グアニジル基とアミド基またはアミノ基とを有する特定の構造を有用化合物に結合させることで、アミノ基またはグアニジル基が分子内で求核反応を起こしてグリコシアミジン誘導体が遊離され、有用化合物が生成すると考えた。
本発明者らは、上記の着想に従って、有用化合物に上記構造を結合させてｐＨ７．４の環境下に置いたところ、半減期が１時間以内で、すみやかに有用化合物が生成されることを見出して、本発明を完成させるに至った。即ち本発明は以下の通りである。
本発明者らは、上記の着想に従って、有用化合物に上記構造を結合させてｐＨ７．４の環境下に置いたところ、半減期が１時間以内で、すみやかに有用化合物が生成されることを見出して、本発明を完成させるに至った。即ち本発明は以下の通りである。
［１］ 式：Ｄ−Ｘ−Ｌ
〔式中、Ｄは、Ｄ−Ｘ−Ｈとなって有用化合物を表す。
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。
Ｌは、式（ａ）または式（ｂ）で表される基を表す。
Ａは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表す。また、Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つは、一緒になって環を形成してもよい。
ただし、Ｌが式（ｂ）で表される基である場合は、ＸはＮＲ１である。〕
で表されるプロドラッグまたはその塩。
［２］ ＸがＮＲ１またはＯである、［１］に記載のプロドラッグまたはその塩。
［３］ Ａが置換されていてもよいメチレンまたはエチレンである、［１］または［２］に記載のプロドラッグまたはその塩。
〔式中、Ｄは、Ｄ−Ｘ−Ｈとなって有用化合物を表す。
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。
Ｌは、式（ａ）または式（ｂ）で表される基を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表す。また、Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つは、一緒になって環を形成してもよい。
ただし、Ｌが式（ｂ）で表される基である場合は、ＸはＮＲ１である。〕
で表されるプロドラッグまたはその塩。
［２］ ＸがＮＲ１またはＯである、［１］に記載のプロドラッグまたはその塩。
［３］ Ａが置換されていてもよいメチレンまたはエチレンである、［１］または［２］に記載のプロドラッグまたはその塩。
本発明のプロドラッグは、アミノ基、イミノ基、水酸基、チオール基またはセレノール基を有する多数の有用化合物に適用することができ、水性溶媒への溶解度が有用化合物に比べて高く、中性〜弱塩基性条件下ですみやかに有用化合物を生成することができる。
１．プロドラッグ
本発明は、式：Ｄ−Ｘ−Ｌ〔式中、Ｄ、ＸおよびＬの意義は前記と同義である。〕で表されるプロドラッグまたはその塩に関する。
Ｄ−Ｘ−Ｈで表される「有用化合物」としては、Ｘ−ＨとしてＮＲ１Ｈ、ＯＨ、ＳＨまたはＳｅＨを有する有用化合物が挙げられる。有用化合物としては、例えば、医薬化合物、農薬化合物、検査薬化合物、研究用試薬化合物等が挙げられる。
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。
Ｒ１は、上記の有用化合物の一部の構造であって、Ｄ−ＮＲ１−Ｈとなって有用化合物となるものを表す。Ｒ１は、上記の通り、上記の有用化合物の構造に従属しているが、例えば、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。形成されるヘテロ環としては、例えば、実施例１に記載のフェニトインに含まれるヒダントイン環、ウラシル環、チミン環、グルタルイミド環等が挙げられる。
本発明は、式：Ｄ−Ｘ−Ｌ〔式中、Ｄ、ＸおよびＬの意義は前記と同義である。〕で表されるプロドラッグまたはその塩に関する。
Ｄ−Ｘ−Ｈで表される「有用化合物」としては、Ｘ−ＨとしてＮＲ１Ｈ、ＯＨ、ＳＨまたはＳｅＨを有する有用化合物が挙げられる。有用化合物としては、例えば、医薬化合物、農薬化合物、検査薬化合物、研究用試薬化合物等が挙げられる。
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。
Ｒ１は、上記の有用化合物の一部の構造であって、Ｄ−ＮＲ１−Ｈとなって有用化合物となるものを表す。Ｒ１は、上記の通り、上記の有用化合物の構造に従属しているが、例えば、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。形成されるヘテロ環としては、例えば、実施例１に記載のフェニトインに含まれるヒダントイン環、ウラシル環、チミン環、グルタルイミド環等が挙げられる。
Ｌは、式（ａ）または式（ｂ）で表される基を表す。
〔式中、Ａは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンを表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表す。また、Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つは、一緒になって環を形成してもよい。
ただし、Ｌが式（ｂ）で表される基である場合は、ＸはＮＲ１である。〕
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表す。また、Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つは、一緒になって環を形成してもよい。
ただし、Ｌが式（ｂ）で表される基である場合は、ＸはＮＲ１である。〕
Ａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン」におけるＣ１−３アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、Ｃ１−３アルキレンのうちカルボニルの隣ではない１個の炭素原子がＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ等に置換されていてもよい。
Ａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
Ａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
「アルキル」とは、直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを意味し、例えばＣ２−６アルケニルが挙げられ、好ましくはＣ２−４アルケニルが挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルキニルを意味し、例えばＣ２−６アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２−４アルキニルが挙げられる。具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを意味し、例えばＣ２−６アルケニルが挙げられ、好ましくはＣ２−４アルケニルが挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状のアルキニルを意味し、例えばＣ２−６アルキニルが挙げられ、好ましくはＣ２−４アルキニルが挙げられる。具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、例えばＣ１−６アルコキシが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシが挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、直鎖または分枝状のアルコキシカルボニルを意味し、例えばＣ１−６アルコキシカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、直鎖または分枝状のアルコキシカルボニルを意味し、例えばＣ１−６アルコキシカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル等が挙げられる。
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルにおける置換基としては、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、アルカノイル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−７シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ５−６シクロアルキルが挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ６−１０アリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、単環式または二環式の５〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、単環式の５または６員のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等の単環式ヘテロアリール、およびキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサニル、インドリジニル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、インドリニル等の二環式ヘテロアリール等が挙げられる。
「アリール」としては、例えばＣ６−１０アリールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、単環式または二環式の５〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。好ましくは、単環式の５または６員のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル等の単環式ヘテロアリール、およびキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、キノキサリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサニル、インドリジニル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、インドリニル等の二環式ヘテロアリール等が挙げられる。
「ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１または２個含む、４〜７員ヘテロ環基等が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジオキセパニル等を挙げることができる。
「アルカノイル」とは、直鎖または分枝状のアルカノイルを意味し、例えばＣ１−６アルカノルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルカノルが挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等が挙げられる。
「アルカノイル」とは、直鎖または分枝状のアルカノイルを意味し、例えばＣ１−６アルカノルが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルカノルが挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、前記のアルキルが挙げられる。
「アリールカルボニル」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、前記のアリールが挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルおよび置換されていてもよいアリールスルホニルにおける置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、アルカノイル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
「アリールカルボニル」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、前記のアリールが挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルおよび置換されていてもよいアリールスルホニルにおける置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基、アルカノイル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、水酸基、カルボキシル等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。
置換されていてもよいアミノにおける置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基等が挙げられ、これらの同一もしくは異なる１個または複数の置換基が、置換していてもよい。好ましくはアルキル等が挙げられ、置換アミノの具体例としてジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素等が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素等が挙げられる。
「Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つが一緒になって形成される環」としては、具体的には、Ａにおける置換基とＲ２とが一緒になって形成される環、Ａにおける置換基とＲ５とが一緒になって形成される環、Ｒ２とＲ３とが一緒になって形成される環、Ｒ３とＲ４とが一緒になって形成される環、Ｒ３とＲ５とが一緒になって形成される環が挙げられる。これらの環としては、例えば、窒素原子を含む５または６員ヘテロ環等が挙げられ、具体的には前記のヘテロ環基で窒素原子を含む基に対応するヘテロ環が挙げられる。
Ａにおける置換基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に、有用化合物の対象である組織、細胞、原虫、細菌、ウイルス、検査対象、試験対象等に親和性を有する物質を、リンカーを介して結合させることもできる。有用化合物の対象である組織等に親和性を有する物質としては、抗体、糖鎖、ペプチド、糖脂質等が挙げられる。有用化合物の対象である組織等に親和性を有する物質とリンカーを介して結合された本発明のプロドラッグは、対象の組織等の近傍に集まり、その近傍で有用化合物が生成されるため、局所的に有用化合物の濃度を上昇させることができ、副作用または副反応を減らしつつ、高い治療効果または検査・試験効果を奏することができる。
Ａにおける置換基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に、有用化合物の対象である組織、細胞、原虫、細菌、ウイルス、検査対象、試験対象等に親和性を有する物質を、リンカーを介して結合させることもできる。有用化合物の対象である組織等に親和性を有する物質としては、抗体、糖鎖、ペプチド、糖脂質等が挙げられる。有用化合物の対象である組織等に親和性を有する物質とリンカーを介して結合された本発明のプロドラッグは、対象の組織等の近傍に集まり、その近傍で有用化合物が生成されるため、局所的に有用化合物の濃度を上昇させることができ、副作用または副反応を減らしつつ、高い治療効果または検査・試験効果を奏することができる。
本発明のプロドラッグの塩としては、通常用いられる酸との塩が挙げられる。医薬化合物のプロドラッグである場合は、薬学上許容される塩とすることが好ましく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
２．プロドラッグの製造
本発明のプロドラッグは、例えば、以下のようにして製造することができる。
（１）式（ａ）の基を有するプロドラッグの製造方法
〔式中、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意義は前記と同義である。
ＰＸは、窒素原子の保護基を表す。
Ｒ３’は、Ｒ３と同義であるが、Ｒ３が水素原子の場合は窒素原子の保護基であってもよい。〕
本発明のプロドラッグは、例えば、以下のようにして製造することができる。
（１）式（ａ）の基を有するプロドラッグの製造方法
ＰＸは、窒素原子の保護基を表す。
Ｒ３’は、Ｒ３と同義であるが、Ｒ３が水素原子の場合は窒素原子の保護基であってもよい。〕
ＰＸで表される窒素原子の保護基としては、例えば、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.に記載のアミノ基の保護基を用いることができ、当該保護基の保護および脱保護は、同書に記載の方法で実施することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。酸性条件で脱保護ができることから、Ｂｏｃ等が好ましい。
有用化合物と化合物Ｉａの縮合反応は、常法に従って、縮合剤を用いて実施することができ、化合物ＩＩａが製造される。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これら縮合剤は、化合物Ｉａに対して当量、あるいは過剰量用いて行われる。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）やこれらの混合溶媒などが用いることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下で、あるいはこれら塩基を溶媒として反応させることで反応が円滑に進行する場合がある。
また、化合物Ｉａのカルボキシル基を活性化させて有用化合物と縮合することもできる。カルボキシル基を活性化した誘導体としては、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物、または１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のＮ−ヒドロシキアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、有機酸と反応させて得られる混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリルおよびＮ−メチルモルホリンを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物、エステルをヒドラジン及び亜硝酸アルキルと逐次反応させて得られる酸アジド、酸塩化物もしくは酸フッ化物等の酸ハロゲン化物、並びに対象型酸無水物等が挙げられる。
続いて、得られた化合物ＩＩａは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、化合物ＩＩＩａを製造することができる。
続いて、得られた化合物ＩＩａは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、化合物ＩＩＩａを製造することができる。
得られた化合物ＩＩＩａをアミジル化することで、化合物ＩＶａを製造することができる。アミジル化は、例えば、実施例に記載の通り、塩基性条件下、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン等と反応することで実施できる。塩基としては、例えば、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられる。また、窒素原子が保護されたトリフリルグアニジン（J. Org. Chem., 63, 3804-3805 (1998)）、窒素原子が保護されたＳ−アルキルイソチオウレア（Tetrahedron Letters, 33, 6541-6542 (1992)）、窒素原子が保護されたチオウレア（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24, 1031-1036 (2014)）、またはこれらの誘導体を用いて、化合物ＩＶａを製造することができる。
得られた化合物ＩＶａは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、目的の式（ａ）の基を有するプロドラッグを製造することができる。この際、同時に、式（ａ）の基を有するプロドラッグを塩に変換することもできる。
得られた化合物ＩＶａは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、目的の式（ａ）の基を有するプロドラッグを製造することができる。この際、同時に、式（ａ）の基を有するプロドラッグを塩に変換することもできる。
（２）式（ｂ）の基を有するプロドラッグの製造方法
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＰＸの意義は前記と同義である。
Ｄは、Ｄ−ＮＲ１−Ｈとなって有用化合物を表す。〕
Ｄは、Ｄ−ＮＲ１−Ｈとなって有用化合物を表す。〕
有用化合物のアミジル化は、例えば、塩基存在下、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジンまたはその誘導体と反応させることで実施することができる（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11, 2709-2714 (2003)）。また、化合物ＩＩＩａから化合物ＩＶａの製造と同様にして反応させることもできる。
得られた化合物Ｉｂと化合物ＩＩｂとの反応は、前記の有用化合物と化合物Ｉａとの反応と同様に実施することができ、化合物ＩＩＩｂが製造される。
得られた化合物ＩＩＩｂは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、目的の式（ｂ）の基を有するプロドラッグを製造することができる。この際、同時に、式（ｂ）の基を有するプロドラッグを塩に変換することもできる。
得られた化合物Ｉｂと化合物ＩＩｂとの反応は、前記の有用化合物と化合物Ｉａとの反応と同様に実施することができ、化合物ＩＩＩｂが製造される。
得られた化合物ＩＩＩｂは、常法に従って、ＰＸで表される窒素原子の保護基を脱保護して、目的の式（ｂ）の基を有するプロドラッグを製造することができる。この際、同時に、式（ｂ）の基を有するプロドラッグを塩に変換することもできる。
上記の式（ａ）または式（ｂ）の基を有するプロドラッグの製造方法の各工程において、必要に応じて、保護基を導入し、後に保護基を脱保護することができる。保護基としては、例えば、T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.に記載の保護基が挙げられ、当該保護基の保護および脱保護は、同書に記載の方法で実施することができる。
また、上記の式（ａ）または式（ｂ）の基を有するプロドラッグの製造方法では、Ｒ２〜Ｒ５の置換基を有する原料を用いた例を示しているが、各工程の反応後に、Ｒ２〜Ｒ５の置換基を導入することもできる。
また、上記の式（ａ）または式（ｂ）の基を有するプロドラッグの製造方法では、Ｒ２〜Ｒ５の置換基を有する原料を用いた例を示しているが、各工程の反応後に、Ｒ２〜Ｒ５の置換基を導入することもできる。
３．プロドラッグのメカニズム
本発明のプロドラッグは、その塩の形態で安定である。本発明のプロドラッグは、中性〜塩基性の環境でプロドラッグがフリー化されると、以下に示すように、式（ａ）の基を有するプロドラッグでは、末端のグアニジノ基の窒素原子が分子内のカルボニル基の炭素原子に求核攻撃をして、グリコシアミジン誘導体（ａ）が遊離されて、有用化合物が生成される。また、式（ｂ）の基を有するプロドラッグでは、末端のアミノ基の窒素原子が分子内のグアニジノ基の炭素原子に求核攻撃をして、グリコシアミジン誘導体（ｂ）が遊離されて、有用化合物が生成される。なお、遊離されるグリコシアミジン誘導体はクレアチニン（１−メチルグリコシアミジン）に代表されるように人間の筋肉組織に多量に存在しており、生体内で副生しても安全性は問題はないと考えている。
本発明のプロドラッグは、その塩の形態で安定である。本発明のプロドラッグは、中性〜塩基性の環境でプロドラッグがフリー化されると、以下に示すように、式（ａ）の基を有するプロドラッグでは、末端のグアニジノ基の窒素原子が分子内のカルボニル基の炭素原子に求核攻撃をして、グリコシアミジン誘導体（ａ）が遊離されて、有用化合物が生成される。また、式（ｂ）の基を有するプロドラッグでは、末端のアミノ基の窒素原子が分子内のグアニジノ基の炭素原子に求核攻撃をして、グリコシアミジン誘導体（ｂ）が遊離されて、有用化合物が生成される。なお、遊離されるグリコシアミジン誘導体はクレアチニン（１−メチルグリコシアミジン）に代表されるように人間の筋肉組織に多量に存在しており、生体内で副生しても安全性は問題はないと考えている。
グリコシアミジン誘導体（ａ）または（ｂ）は、Ａがメチレンであれば５員環に、Ａがエチレンであれば６員環に、Ａがトリメチレンであれば７員環になる。７員環、６員環、５員環となるごとに、グリコシアミジン誘導体の生成が早まり、より早く有用化合物が生成される。そこで、後述の実施例に示すように、有用化合物の所望の生成速度に応じてＡの鎖長を変更することができる。また、後述の実施例に示すように、グリコシアミジン誘導体のＡの置換基およびＲ２〜Ｒ５の置換基を変更することで、同様に有用化合物の生成速度を調整することができる。例えば、Ｒ２〜Ｒ５の基として電子吸引性基を導入すれば、有用化合物の生成速度を約１０倍以上遅くすることができる。
本発明のプロドラッグの中性条件下３７℃での半減期は、通常、１分間以内から１時間以内までであるが、上記のようにグリコシアミジン誘導体の構造を変化させることで、１分間以内の短い時間、あるいは１時間以上の長時間にすることもできる。
医薬化合物に関する本発明のプロドラッグの場合、ヒトまたは動物に経口的に投与することで、胃から十二指腸に入った段階で、弱塩基性環境となり、プロドラッグがフリー化されて徐々に医薬化合物が生成され、医薬化合物を腸管から吸収させることができる。また、医薬化合物の生成速度を遅くすれば、経口的に投与してプロドラッグのまま腸管から吸収させて、あるいは点滴等によって血中に投与して、血中でゆっくりと医薬化合物を生成させることもできる。
本発明のプロドラッグの中性条件下３７℃での半減期は、通常、１分間以内から１時間以内までであるが、上記のようにグリコシアミジン誘導体の構造を変化させることで、１分間以内の短い時間、あるいは１時間以上の長時間にすることもできる。
医薬化合物に関する本発明のプロドラッグの場合、ヒトまたは動物に経口的に投与することで、胃から十二指腸に入った段階で、弱塩基性環境となり、プロドラッグがフリー化されて徐々に医薬化合物が生成され、医薬化合物を腸管から吸収させることができる。また、医薬化合物の生成速度を遅くすれば、経口的に投与してプロドラッグのまま腸管から吸収させて、あるいは点滴等によって血中に投与して、血中でゆっくりと医薬化合物を生成させることもできる。
４．医薬組成物
医薬化合物に関する本発明のプロドラッグは、その薬学上許容される塩の形態で安定である。そこで、本発明のプロドラッグの薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を調製することができ、この医薬組成物は長期間、保存できる。
本発明のプロドラッグの薬学上許容される塩は、医薬組成物として、例えば、経口的、全身的（例えば、経皮的、鼻腔内、坐剤等）、または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、皮下等）で投与することができる。医薬組成物の製剤としては、例えば、本発明のプロドラッグに含まれる医薬化合物の本来の製剤と同様のものとすることができる。具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤、チュアブル剤、口腔内崩壊剤、発泡剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の製剤が挙げられる。
医薬化合物に関する本発明のプロドラッグは、その薬学上許容される塩の形態で安定である。そこで、本発明のプロドラッグの薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を調製することができ、この医薬組成物は長期間、保存できる。
本発明のプロドラッグの薬学上許容される塩は、医薬組成物として、例えば、経口的、全身的（例えば、経皮的、鼻腔内、坐剤等）、または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、皮下等）で投与することができる。医薬組成物の製剤としては、例えば、本発明のプロドラッグに含まれる医薬化合物の本来の製剤と同様のものとすることができる。具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、トローチ剤、ドロップ剤、チュアブル剤、口腔内崩壊剤、発泡剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の製剤が挙げられる。
上記の医薬組成物の製剤は、本発明のプロドラッグの薬学上許容される塩に薬学上許容される担体を添加して調製することができる。薬学上許容される担体としては、医薬組成物の剤型、本発明のプロドラッグに含まれる医薬化合物の性質、投与方法等に応じて選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、安定剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、風味剤等を添加することができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、グアーゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ペクチン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、グアーゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、ペクチン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油等が挙げられる。流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
上記の医薬組成物の投与量は、その投与方法、剤型、医薬化合物の生成速度、投与対象の年齢、体重、健康状態によって異なるが、本発明のプロドラッグに含まれる医薬化合物の本来の投与量に基づいて決定することができる。その投与量に従って、例えば１日に１回〜数回、または数日に１回、上記の医薬組成物をヒトまたは動物に投与することができる。
以下、本発明を実施例、比較例、評価試験によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。実施例で用いた略号の意味は以下の通りである。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
実施例１
フェニトインのプロドラッグ１の合成
フェニトインのプロドラッグ１の合成
（１）化合物１ａの合成
フェニトイン（１ｇ，3.964 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．７７４ｇ，3.964 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，4.757 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（９６．９ｍｇ，0.793 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量１．１ｇ（67.8 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.400 (9H, s), 4.620 (2H, d, J=6.4Hz), 5.169 (1H, br.t, J=6.4Hz), 7.366 (10H, br.s), 8.704-9.845 (1H, br.s)
ESI-MS 432.15296 [M+Na]+（計算値(Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 432.15354）
フェニトイン（１ｇ，3.964 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．７７４ｇ，3.964 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，4.757 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（９６．９ｍｇ，0.793 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量１．１ｇ（67.8 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.400 (9H, s), 4.620 (2H, d, J=6.4Hz), 5.169 (1H, br.t, J=6.4Hz), 7.366 (10H, br.s), 8.704-9.845 (1H, br.s)
ESI-MS 432.15296 [M+Na]+（計算値(Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 432.15354）
（２）化合物１ｂの合成
得られた化合物１ａ（１ｇ，2.444 mmol）にアニソール５００μｌを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加えて溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量７５０ｍｇ（88.8 %）
ESI-MS 310.11812 [M+H]+（計算値(Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３) 310.11917）
得られた化合物１ａ（１ｇ，2.444 mmol）にアニソール５００μｌを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加えて溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量７５０ｍｇ（88.8 %）
ESI-MS 310.11812 [M+H]+（計算値(Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３) 310.11917）
（３）化合物１ｃの合成
得られた化合物１ｂ（４００ｍｇ，1.156 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（４３０ｍｇ，1.386 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量５１０ｍｇ（80.0%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.226-1.581 (18H, m), 3.710 (1H, s), 4.839 (2H, d), 7.290-7.548 (10H, m), 8.968 (1H, br.t), 11.477 (1H, s)
TOF-MS 552.24467 [M+H]+（計算値(Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ７) 552.24582）
得られた化合物１ｂ（４００ｍｇ，1.156 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（４３０ｍｇ，1.386 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量５１０ｍｇ（80.0%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.226-1.581 (18H, m), 3.710 (1H, s), 4.839 (2H, d), 7.290-7.548 (10H, m), 8.968 (1H, br.t), 11.477 (1H, s)
TOF-MS 552.24467 [M+H]+（計算値(Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ７) 552.24582）
（４）フェニトインのプロドラッグ１の合成
得られた化合物１ｃ（５０ｍｇ，0.0906 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３４ｍｇ（96.6 %）
ESI-MS 352.13988 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３) 352.14096）
得られた化合物１ｃ（５０ｍｇ，0.0906 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３４ｍｇ（96.6 %）
ESI-MS 352.13988 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ３) 352.14096）
実施例２
フェニトインのプロドラッグ２の合成
フェニトインのプロドラッグ２の合成
（１）化合物２ａの合成
フェニトイン（５００ｍｇ，1.982 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−アラニン（５６３ｍｇ，2.973 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，2.973 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５４．５ｍｇ，0.446 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量４６０ｍｇ（55.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.260 (3H, d, J=8.4Hz), 1.390 (9H, s), 1.042 (1H,d, J=8.4Hz), 1.343 (1H, dq, J=8.4 and 8.4 Hz), 7.150-7.451 (10H, m), 8.758 (1H, br.s)
ESI-MS 446.16814 [M+Na]+（計算値(Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 446.16919）
フェニトイン（５００ｍｇ，1.982 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−アラニン（５６３ｍｇ，2.973 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，2.973 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５４．５ｍｇ，0.446 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量４６０ｍｇ（55.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.260 (3H, d, J=8.4Hz), 1.390 (9H, s), 1.042 (1H,d, J=8.4Hz), 1.343 (1H, dq, J=8.4 and 8.4 Hz), 7.150-7.451 (10H, m), 8.758 (1H, br.s)
ESI-MS 446.16814 [M+Na]+（計算値(Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 446.16919）
（２）化合物２ｂの合成
得られた化合物２ａ（４００ｍｇ，0.944 mmol）に２００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍｌを加え溶解させ、実施例１の工程（２）と同様な方法で目的物を合成した。ヘキサンを加え、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量３３０ｍｇ（97.1 %）
ESI-MS 324.13353 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３) 324.13482）
得られた化合物２ａ（４００ｍｇ，0.944 mmol）に２００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍｌを加え溶解させ、実施例１の工程（２）と同様な方法で目的物を合成した。ヘキサンを加え、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量３３０ｍｇ（97.1 %）
ESI-MS 324.13353 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３) 324.13482）
（３）化合物２ｃの合成
得られた化合物２ｂ（３００ｍｇ，0.834 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（３１１ｍｇ，1.000 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１８３μｌ，1.668 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌し、実施例１の工程（３）と同様な方法で目的物を合成した。
収量２９０ｍｇ（61.3%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.999 (3H, d, J=6.9Hz), 2.168 (18H, s), 5.788 (1H, dq, J=6.9Hz), 7.347 (10H, s), 7.512 (1H, br.s), 8.427 (1H, d, J=6.9Hz), 11.331 (2H, br.s)
ESI-MS 566.26108 [M+H]+（計算値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ７) 566.26147）
得られた化合物２ｂ（３００ｍｇ，0.834 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（３１１ｍｇ，1.000 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１８３μｌ，1.668 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌し、実施例１の工程（３）と同様な方法で目的物を合成した。
収量２９０ｍｇ（61.3%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.999 (3H, d, J=6.9Hz), 2.168 (18H, s), 5.788 (1H, dq, J=6.9Hz), 7.347 (10H, s), 7.512 (1H, br.s), 8.427 (1H, d, J=6.9Hz), 11.331 (2H, br.s)
ESI-MS 566.26108 [M+H]+（計算値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ７) 566.26147）
（４）フェニトインのプロドラッグ２の合成
得られた化合物２ｃ（５０ｍｇ，0.0884 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３６ｍｇ（87.8 %）
ESI-MS 366.15551 [M+H]+（計算値(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３) 366.15661）
得られた化合物２ｃ（５０ｍｇ，0.0884 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３６ｍｇ（87.8 %）
ESI-MS 366.15551 [M+H]+（計算値(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３) 366.15661）
実施例３
フェニトインのプロドラッグ３の合成
フェニトインのプロドラッグ３の合成
（１）化合物３ａの合成
フェニトイン（５００ｍｇ，1.982 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルグリシン（５６３ｍｇ，2.973 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，2.973 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５４．５ｍｇ，0.446 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量５１０ｍｇ（61.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.217, 1.414 (total 9H, s, 回転異性体に由来), 2.778, 2.819 (total 3H, s, 回転異性体に由来), 4.500, 4.569 (total 2H, s, 回転異性体に由来), 7.333-7.443 (10H, m)
ESI-MS 446.16839 [M+Na]+（計算値(Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 446.16919）
フェニトイン（５００ｍｇ，1.982 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルグリシン（５６３ｍｇ，2.973 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１２ｇ，2.973 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５４．５ｍｇ，0.446 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量５１０ｍｇ（61.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.217, 1.414 (total 9H, s, 回転異性体に由来), 2.778, 2.819 (total 3H, s, 回転異性体に由来), 4.500, 4.569 (total 2H, s, 回転異性体に由来), 7.333-7.443 (10H, m)
ESI-MS 446.16839 [M+Na]+（計算値(Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｎａ) 446.16919）
（２）化合物３ｂの合成
得られた化合物３ａ（４００ｍｇ，0.944 mmol）に２００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量３１０ｍｇ（91.2 %）
ESI-MS 324.13371 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３) 324.13482）
得られた化合物３ａ（４００ｍｇ，0.944 mmol）に２００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量３１０ｍｇ（91.2 %）
ESI-MS 324.13371 [M+H]+（計算値(Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３) 324.13482）
（３）化合物３ｃの合成
得られた化合物３ｂ（３００ｍｇ，0.834 mmol）にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（４３０ｍｇ，1.386 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量３２４ｍｇ（68.5%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.497 (18H, s), 2.897 (3H, s), 4.764 (2H, s), 6.383 (1H, br.s), 6.661 (1H, br.s), 7.356-7.522 (10H, m), 7.632 (1H, br.s)
ESI-MS 566.26098 [M+H]+（計算値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ７) 566.26147）
得られた化合物３ｂ（３００ｍｇ，0.834 mmol）にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（４３０ｍｇ，1.386 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量３２４ｍｇ（68.5%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.497 (18H, s), 2.897 (3H, s), 4.764 (2H, s), 6.383 (1H, br.s), 6.661 (1H, br.s), 7.356-7.522 (10H, m), 7.632 (1H, br.s)
ESI-MS 566.26098 [M+H]+（計算値(Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ７) 566.26147）
（４）フェニトインのプロドラッグ３の合成
得られた化合物３ｃ（５０ｍｇ，0.0884 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量４０ｍｇ（97.6 %）
ESI-MS 366.15558 [M+H]+（計算値(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３) 366.15661）
得られた化合物３ｃ（５０ｍｇ，0.0884 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量４０ｍｇ（97.6 %）
ESI-MS 366.15558 [M+H]+（計算値(Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ３) 366.15661）
実施例４
サルファ剤スルファチアゾールのプロドラッグの合成
サルファ剤スルファチアゾールのプロドラッグの合成
（１）化合物４ａの合成
スルファチアゾール（１ｇ，3.917 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．７７４ｇ，5.876 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３５２ｇ，7.051 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ，0.881 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量１．３ｇ（77.8 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.361-1.460 (12H, m), 3.278 (1H, m), 4.708 (1H, m), 5.347 (1H, d,), 6.597 (1H, d, J=4.9Hz), 7.181 (1H, d, J=4.9Hz), 7.403 (2H, d, J=8.9Hz), 7.506 (2H, d, J=8.9Hz), 9.431 (1H, br.s), 9.528 (1H, s)
ESI-MS 449.09146 [M+Na]+（計算値(Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ) 449.09293）
スルファチアゾール（１ｇ，3.917 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．７７４ｇ，5.876 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３５２ｇ，7.051 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ，0.881 mmol）を加え、実施例１の工程（１）と同様な方法で目的物を合成した。
収量１．３ｇ（77.8 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.361-1.460 (12H, m), 3.278 (1H, m), 4.708 (1H, m), 5.347 (1H, d,), 6.597 (1H, d, J=4.9Hz), 7.181 (1H, d, J=4.9Hz), 7.403 (2H, d, J=8.9Hz), 7.506 (2H, d, J=8.9Hz), 9.431 (1H, br.s), 9.528 (1H, s)
ESI-MS 449.09146 [M+Na]+（計算値(Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ２Ｎａ) 449.09293）
（２）化合物４ｂの合成
得られた化合物４ａ（１ｇ，2.756 mmol）に５００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、実施例１の工程（２）と同様な方法で目的物を合成した。
収量７９６ｍｇ（96.5 %）
ESI-MS 327.05801 [M+H]+（計算値(Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ２) 327.05856）
得られた化合物４ａ（１ｇ，2.756 mmol）に５００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、実施例１の工程（２）と同様な方法で目的物を合成した。
収量７９６ｍｇ（96.5 %）
ESI-MS 327.05801 [M+H]+（計算値(Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ２) 327.05856）
（３）化合物４ｃの合成
得られた化合物４ｂ（５００ｍｇ，1.390 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（５１５ｍｇ，1.665 mmol）を約１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（３００μｌ，2.780 mmol）を加え、実施例１の工程（３）と同様な方法で目的物を合成した。
収量５９８ｍｇ（89.6%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.256 (3H, d), 1.492 (18H, s), 4.716 (1H, dq, J=7Hz), 6.497 (1H, d. J=4.9Hz), 7.135 (1H, d. J=4.9Hz), 7.668 (2H, d, J=9.4Hz), 7.797 (2H, d, J=9.4Hz), 8.665 (1H, d, J=7.2Hz), 10.810 (1H, s), 11.290 (1H, s)
ESI-MS 569.18445 [M+H]+（計算値(Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ７ｓ２) 569.18521）
得られた化合物４ｂ（５００ｍｇ，1.390 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（５１５ｍｇ，1.665 mmol）を約１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（３００μｌ，2.780 mmol）を加え、実施例１の工程（３）と同様な方法で目的物を合成した。
収量５９８ｍｇ（89.6%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.256 (3H, d), 1.492 (18H, s), 4.716 (1H, dq, J=7Hz), 6.497 (1H, d. J=4.9Hz), 7.135 (1H, d. J=4.9Hz), 7.668 (2H, d, J=9.4Hz), 7.797 (2H, d, J=9.4Hz), 8.665 (1H, d, J=7.2Hz), 10.810 (1H, s), 11.290 (1H, s)
ESI-MS 569.18445 [M+H]+（計算値(Ｃ２３Ｈ３３Ｎ６Ｏ７ｓ２) 569.18521）
（４）スルファチアゾールのプロドラッグの合成
得られた化合物４ｃ（１００ｍｇ，0.168 mmol）に８００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量８５ｍｇ（89.5 %）
ESI-MS 368.07991 [M+H]+（計算値(Ｃ１３Ｈ１７Ｎ６Ｏ３) 369.08035）
得られた化合物４ｃ（１００ｍｇ，0.168 mmol）に８００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量８５ｍｇ（89.5 %）
ESI-MS 368.07991 [M+H]+（計算値(Ｃ１３Ｈ１７Ｎ６Ｏ３) 369.08035）
実施例５
２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ１の合成
２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ１の合成
（１）化合物５ａの合成
２−グアニジノベンズイミダゾール（５００ｍｇ，2.854 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８３５ｇ，4.28 mmol）を約３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１０ｇ，4.708 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ，0.706 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量７１０ｍｇ（75.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.486 (9H, s), 3.944 (2H, s), 5.470 (1H, br.s), 7.156 (4H, m), 7.389 (1H, br.s), 8.732 (1H, br.s), 10.452 (1H, br. s)
ESI-MS 333.16651 [M+Na]+（計算値(Ｃ１５Ｈ２１Ｎ６Ｏ３) 333.16751）
２−グアニジノベンズイミダゾール（５００ｍｇ，2.854 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８３５ｇ，4.28 mmol）を約３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９１０ｇ，4.708 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ，0.706 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量７１０ｍｇ（75.0 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.486 (9H, s), 3.944 (2H, s), 5.470 (1H, br.s), 7.156 (4H, m), 7.389 (1H, br.s), 8.732 (1H, br.s), 10.452 (1H, br. s)
ESI-MS 333.16651 [M+Na]+（計算値(Ｃ１５Ｈ２１Ｎ６Ｏ３) 333.16751）
（２）２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ１の合成
得られた化合物５ａ（５０ｍｇ，0.16 mmol）に５００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量６０ｍｇ（81.5 %）
ESI-MS 233.11499 [M+H]+（計算値(Ｃ１０Ｈ１３Ｎ６Ｏ) 233.11508）
得られた化合物５ａ（５０ｍｇ，0.16 mmol）に５００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量６０ｍｇ（81.5 %）
ESI-MS 233.11499 [M+H]+（計算値(Ｃ１０Ｈ１３Ｎ６Ｏ) 233.11508）
実施例６
２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ２の合成
２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ２の合成
（１）化合物６ａの合成
２−アミノベンズイミダゾール（５００ｍｇ，3.755 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（１．１ｇ，5.633 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０８ｇ，5.633 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，0.845 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量６７８ｍｇ（62.2 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.478 (9H, s), 3.417 (1H, s), 4.061 (2H, d, J=6Hz), 7.175 (2H, dd, J=2.9Hz and 3.2Hz), 7.469 (2H, dd, J=2.9Hz and 3.2Hz)
ESI-MS 291.14498 [M+H]+（計算値(Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３) 291.14572）
２−アミノベンズイミダゾール（５００ｍｇ，3.755 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（１．１ｇ，5.633 mmol）を約５ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０８ｇ，5.633 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，0.845 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量６７８ｍｇ（62.2 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.478 (9H, s), 3.417 (1H, s), 4.061 (2H, d, J=6Hz), 7.175 (2H, dd, J=2.9Hz and 3.2Hz), 7.469 (2H, dd, J=2.9Hz and 3.2Hz)
ESI-MS 291.14498 [M+H]+（計算値(Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３) 291.14572）
（２）化合物６ｂの合成
得られた化合物６ａ（６００ｍｇ，2.069 mmol）に５００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量４５０ｍｇ（95.9 %）
ESI-MS 191.09243 [M+H]+（計算値(Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｏ) 191.09329）
得られた化合物６ａ（６００ｍｇ，2.069 mmol）に５００μｌのアニソールを加え、次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量４５０ｍｇ（95.9 %）
ESI-MS 191.09243 [M+H]+（計算値(Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｏ) 191.09329）
（３）化合物６ｃの合成
得られた化合物６ｂ（４００ｍｇ，1.754 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ‐ピラゾール−１−カルボアミジン（６５３ｍｇ，2.105 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量５１０ｍｇ（80.0%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.496 (9H, s), 1.532 (9H, s), 4.422 (2H, d, J=5Hz), 7.179 (2H, dd, J=3.7Hz and 6.5Hz), 7.458 (2H, dd, J=3.7Hz and 6.5Hz), 9.162 (1H, br.t, J=5Hz), 11.461 (1H, br.s)
ESI-MS 433.21905 [M+H]+（計算値(Ｃ２０Ｈ２９Ｎ６Ｏ５) 433.21994）
得られた化合物６ｂ（４００ｍｇ，1.754 mmol）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ‐ピラゾール−１−カルボアミジン（６５３ｍｇ，2.105 mmol）を約５ｍｌの酢酸エチルに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（２６７μｌ，2.428 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量５１０ｍｇ（80.0%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.496 (9H, s), 1.532 (9H, s), 4.422 (2H, d, J=5Hz), 7.179 (2H, dd, J=3.7Hz and 6.5Hz), 7.458 (2H, dd, J=3.7Hz and 6.5Hz), 9.162 (1H, br.t, J=5Hz), 11.461 (1H, br.s)
ESI-MS 433.21905 [M+H]+（計算値(Ｃ２０Ｈ２９Ｎ６Ｏ５) 433.21994）
（４）２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ２の合成
得られた化合物６ｃ（５０ｍｇ，0.116 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量５０ｍｇ（93.7 %）
ESI-MS 233.11496 [M+H]+（計算値(Ｃ１０Ｈ１３Ｎ６Ｏ) 233.11508）
得られた化合物６ｃ（５０ｍｇ，0.116 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量５０ｍｇ（93.7 %）
ESI-MS 233.11496 [M+H]+（計算値(Ｃ１０Ｈ１３Ｎ６Ｏ) 233.11508）
実施例７
β-セクレターゼ阻害剤ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ１の合成
β-セクレターゼ阻害剤ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ１の合成
（１）化合物７ａの合成
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 2435-2439 (2009)に記載されているＫＭＩ−１２３７（２００ｍｇ，0.306 mmol）を約２．５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（８０．５５ｍｇ，0.459 mmol）及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ，0.0459 mmol）に３００μｌのＤＭＦに溶解させたＤＣＣ（１０３ｍｇ，0.499 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量２２５ｍｇ（91.1%）
TOF-MS 810.39 [M+H]+ （計算値(Ｃ４４Ｈ４１ＣｌＮ９Ｏ８) 810.28）
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 2435-2439 (2009)に記載されているＫＭＩ−１２３７（２００ｍｇ，0.306 mmol）を約２．５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（８０．５５ｍｇ，0.459 mmol）及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ，0.0459 mmol）に３００μｌのＤＭＦに溶解させたＤＣＣ（１０３ｍｇ，0.499 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量２２５ｍｇ（91.1%）
TOF-MS 810.39 [M+H]+ （計算値(Ｃ４４Ｈ４１ＣｌＮ９Ｏ８) 810.28）
（２）化合物７ｂの合成
得られた化合物７ａ（２００ｍｇ，0.247 mmol）を氷冷下、アニソール（５４．２９μｌ，0.502 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解した後、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１８４ｍｇ（100%）
TOF-MS 710.38 [M+H]+ （計算値(Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ６) 710.22）
得られた化合物７ａ（２００ｍｇ，0.247 mmol）を氷冷下、アニソール（５４．２９μｌ，0.502 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解した後、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１８４ｍｇ（100%）
TOF-MS 710.38 [M+H]+ （計算値(Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ６) 710.22）
（３）化合物７ｃの合成
得られた化合物７ｂ（１３７ｍｇ，0.184 mmol）に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ‐ピラゾール−１−カルボアミジン（８５．６６ｍｇ，0.276 mmol）及び約３ｍｌの酢酸エチルに溶解させたＮ−メチルモルホリン（４２．４４μｌ，0.386 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。さらに硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量９７ｍｇ（55.4%）
TOF-MS 974.43 [M+Na]+（計算値(Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ１１Ｏ１０Ｎａ) 974.33）
得られた化合物７ｂ（１３７ｍｇ，0.184 mmol）に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ‐ピラゾール−１−カルボアミジン（８５．６６ｍｇ，0.276 mmol）及び約３ｍｌの酢酸エチルに溶解させたＮ−メチルモルホリン（４２．４４μｌ，0.386 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。さらに硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量９７ｍｇ（55.4%）
TOF-MS 974.43 [M+Na]+（計算値(Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ１１Ｏ１０Ｎａ) 974.33）
（４）ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ１の合成
得られた化合物７ｃ（３０ｍｇ，0.0315 mmol）を氷冷下、アニソール（８．０２μｌ，0.0742 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１８５．５μｌ，0.742 mmol）で溶解し、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量１８．６ｍｇ（71.6%）
FAB-MS 752.20 [M+H]+（計算値(Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ１１Ｏ６) 752.24）
得られた化合物７ｃ（３０ｍｇ，0.0315 mmol）を氷冷下、アニソール（８．０２μｌ，0.0742 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１８５．５μｌ，0.742 mmol）で溶解し、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量１８．６ｍｇ（71.6%）
FAB-MS 752.20 [M+H]+（計算値(Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ１１Ｏ６) 752.24）
実施例８
β-セクレターゼ阻害剤ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ２の合成
β-セクレターゼ阻害剤ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ２の合成
（１）化合物８ａの合成
ＫＭＩ−１２３７（２００ｍｇ，0.306 mmol）を約２．５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン（８６．８ｍｇ，0.459 mmol）及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ，0.0459 mmol）に３００μｌのＤＭＦに溶解させたＤＣＣ（１０３ｍｇ，0.499 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量２３６ｍｇ（93.6%）
ESI-MS 824.29208 [M+H]+ （計算値(Ｃ４１Ｈ４３ＣｌＮ９Ｏ８) 824.29231）
ＫＭＩ−１２３７（２００ｍｇ，0.306 mmol）を約２．５ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン（８６．８ｍｇ，0.459 mmol）及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ，0.0459 mmol）に３００μｌのＤＭＦに溶解させたＤＣＣ（１０３ｍｇ，0.499 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量２３６ｍｇ（93.6%）
ESI-MS 824.29208 [M+H]+ （計算値(Ｃ４１Ｈ４３ＣｌＮ９Ｏ８) 824.29231）
（２）化合物８ｂの合成
得られた化合物８ａ（２００ｍｇ，0.243 mmol）を氷冷下、アニソール（４．２８μｌ，0.486 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解した後、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１８０ｍｇ（90.5%）
ESI-MS 724.23962 [M+H]+ （計算値(Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ６) 724.23988）
得られた化合物８ａ（２００ｍｇ，0.243 mmol）を氷冷下、アニソール（４．２８μｌ，0.486 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解した後、室温で２時間反応させた。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１８０ｍｇ（90.5%）
ESI-MS 724.23962 [M+H]+ （計算値(Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ６) 724.23988）
（３）化合物８ｃの合成
得られた化合物８ｂ（１００ｍｇ，0.138 mmol）に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（８５．６６ｍｇ，0.276 mmol）及び約３ｍｌの酢酸エチルに溶解させたＮ−メチルモルホリン（４２．４４μｌ，0.386 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量１１０ｍｇ（82.5%）
ESI-MS 966.366221 [M+H]+（計算値(Ｃ４７Ｈ５３ＣｌＮ１１Ｏ１０) 966.36654）
得られた化合物８ｂ（１００ｍｇ，0.138 mmol）に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（８５．６６ｍｇ，0.276 mmol）及び約３ｍｌの酢酸エチルに溶解させたＮ−メチルモルホリン（４２．４４μｌ，0.386 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量１１０ｍｇ（82.5%）
ESI-MS 966.366221 [M+H]+（計算値(Ｃ４７Ｈ５３ＣｌＮ１１Ｏ１０) 966.36654）
（４）ＫＭＩ−１２３７のプロドラッグ２の合成
得られた化合物８ｃ（３０ｍｇ，0.0310 mmol）を氷冷下、アニソール（８．０２μｌ，0.0742 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２００μｌで溶解し、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量２０ｍｇ（84.4%）
ESI-MS 766.26152 [M+H]+（計算値(Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＮ１１Ｏ６) 766.26168）
得られた化合物８ｃ（３０ｍｇ，0.0310 mmol）を氷冷下、アニソール（８．０２μｌ，0.0742 mmol）添加後、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン２００μｌで溶解し、室温にて終夜撹拌した。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量２０ｍｇ（84.4%）
ESI-MS 766.26152 [M+H]+（計算値(Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＮ１１Ｏ６) 766.26168）
実施例９
ベンジルアミンのプロドラッグの合成
ベンジルアミンのプロドラッグの合成
（１）化合物９ａの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１ｇ，5.71 mmol）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（８３６ｍｇ，5.71 mmol）にＤＭＦに溶解させた後、ＨＯＢｔ（８７４ｍｇ，5.71 mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３１ｇ，6.85 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を５％重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量９３５ｍｇ（61.2%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.473 (9H, s), 4.068 (2H, d), 5.254 (1H, br.s), 6.459 (1H, d, J=2.6Hz), 7.724 (2H, s), 8.443 (1H, d, J=2.6Hz), 9.676, br.s)
ESI-MS 268.14076 [M+H]+ （計算値(Ｃ１１Ｈ１８Ｎ５Ｏ３) 248.14096）
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１ｇ，5.71 mmol）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（８３６ｍｇ，5.71 mmol）にＤＭＦに溶解させた後、ＨＯＢｔ（８７４ｍｇ，5.71 mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３１ｇ，6.85 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を５％重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。最後にｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量９３５ｍｇ（61.2%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.473 (9H, s), 4.068 (2H, d), 5.254 (1H, br.s), 6.459 (1H, d, J=2.6Hz), 7.724 (2H, s), 8.443 (1H, d, J=2.6Hz), 9.676, br.s)
ESI-MS 268.14076 [M+H]+ （計算値(Ｃ１１Ｈ１８Ｎ５Ｏ３) 248.14096）
（２）化合物９ｂの合成
得られた化合物９ａ（２００ｍｇ，0.748 mmol）及びベンジルアミン（１６０ｍｇ，1.496 mmol）をＴＨＦに溶解し、オイルバス中で２日間還流した。反応後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより白色粉末が得られた。
収量１２３ｍｇ（41.5%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.444 (9H, s), 3.875 (2H, d), 4.439 (4H, s), 5.347 (1H, br.s), 7.139-7.389 (10, m), 7.597 (1H, s)
ESI-MS 397.22338 [M+H]+ （計算値(Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ３) 397.22397）
得られた化合物９ａ（２００ｍｇ，0.748 mmol）及びベンジルアミン（１６０ｍｇ，1.496 mmol）をＴＨＦに溶解し、オイルバス中で２日間還流した。反応後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより白色粉末が得られた。
収量１２３ｍｇ（41.5%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.444 (9H, s), 3.875 (2H, d), 4.439 (4H, s), 5.347 (1H, br.s), 7.139-7.389 (10, m), 7.597 (1H, s)
ESI-MS 397.22338 [M+H]+ （計算値(Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ３) 397.22397）
（３）ベンジルアミンのプロドラッグの合成
得られた化合物９ｂ（１００ｍｇ，0.252 mmol）を４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解、２時間後に減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、目的物を白色粉末を得た。
収量９７ｍｇ（94.9%）
ESI-MS 297.17154 [M+H]+（計算値(Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ) 297.17154）
得られた化合物９ｂ（１００ｍｇ，0.252 mmol）を４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１．２５ｍｌ，5.02 mmol）で溶解、２時間後に減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、目的物を白色粉末を得た。
収量９７ｍｇ（94.9%）
ESI-MS 297.17154 [M+H]+（計算値(Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ) 297.17154）
実施例１０
マラリア治療薬キニーネのプロドラッグの合成
マラリア治療薬キニーネのプロドラッグの合成
（１）化合物１０ａの合成
キニーネ（１ｇ，3.082 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８１０ｍｇ，4.623 mmol）を約２０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０６４ｇ，5.548 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，0.462 mmol）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量１．１ｇ（74.3 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.139-1.333 (3H, m), 1.446 (9H), 1.722 (4H, m), 2.639 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=10.6, 13.8 Hz), 3.278 (1H, m), 3.394 (1H, m), 3.722 (1H, dd), 3.961 (2H, s), 4.514 (1H, d), 4.819 (1H, s), 5.028 (1H, d, J=17.6Hz), 5.611 (1H, d, J=7.3Hz), 5.250 (1H, s), 5.833 (1H, ddd, J=7.3, 11.4, 17.6 Hz), 6.528 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.266 (1H, s), 7.389 (1H, d, J=5.2Hz), 7.403 (1H, d, J=9.8z), 8.042 (1H, d, J=9.8Hz), 8.778 (1H, d, J=5.2Hz), 9.320 (1H, br.s)
ESI-MS 480.25049 [M-H]-（計算値(Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５) 480.24985）
キニーネ（１ｇ，3.082 mmol）およびＮ−Ｂｏｃ−グリシン（８１０ｍｇ，4.623 mmol）を約２０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０６４ｇ，5.548 mmol）を加えた。１０分後、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ，0.462 mmol）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｎ−へキサンで結晶化して目的物を白色粉末として得た。
収量１．１ｇ（74.3 %）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.139-1.333 (3H, m), 1.446 (9H), 1.722 (4H, m), 2.639 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=10.6, 13.8 Hz), 3.278 (1H, m), 3.394 (1H, m), 3.722 (1H, dd), 3.961 (2H, s), 4.514 (1H, d), 4.819 (1H, s), 5.028 (1H, d, J=17.6Hz), 5.611 (1H, d, J=7.3Hz), 5.250 (1H, s), 5.833 (1H, ddd, J=7.3, 11.4, 17.6 Hz), 6.528 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.266 (1H, s), 7.389 (1H, d, J=5.2Hz), 7.403 (1H, d, J=9.8z), 8.042 (1H, d, J=9.8Hz), 8.778 (1H, d, J=5.2Hz), 9.320 (1H, br.s)
ESI-MS 480.25049 [M-H]-（計算値(Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５) 480.24985）
（２）化合物１０ｂの合成
得られた化合物１０ａ（８００ｍｇ，1.661 mmol）に３００μｌのアニソールを加え、湿させた。次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、目的物を白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１．１ｇ（98.8 %）
ESI-MS 382.21289 [M+H]+（計算値(Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３) 382.211307）
得られた化合物１０ａ（８００ｍｇ，1.661 mmol）に３００μｌのアニソールを加え、湿させた。次に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、目的物を白色粉末として得た。精製せず、次の反応に用いた。
収量１．１ｇ（98.8 %）
ESI-MS 382.21289 [M+H]+（計算値(Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３) 382.211307）
（３）化合物１０ｃの合成
得られた化合物１０ｂ（２００ｍｇ，0.478 mmol）にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（１７８ｍｇ，0.574 mmol）を約３ｍｌのＴＨＦに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１０６μｌ，0.964 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量２５４ｍｇ（85.3%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.479 (9H, s), 1.479 (9H, s), 1.958-2.163 (6H, m), 1.292 (1H, br.s), 2.631 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.357 (1H, m), 3.942 (3H, s), 5.013 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.039 (1H, d, J=7.8Hz),5.558 (1H, d, J=4.1Hz), 5.812 (1H, ddd, J=7.8, 10.6, 17.6 Hz), 6.357 (1H, s), 6.578 (1H, br.d), 7.357 (1H, d, J=5.2Hz), 7.416 (1H, dd, J=2.3 10.2Hz), 6.661 (1H, br.s), 7.356-7.522 (2H, m), 7.632 (1H, br.s), 7.610 (1H, d, J=2.3Hz), 8.052 (1H, d, J=10.2Hz), 8.747 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.893 (1H, br.t), 11.422 (1H, br.s)
ESI-MS 624.33945 [M+H]+（計算値(Ｃ３３Ｈ４６Ｎ５Ｏ７) 624.33972）
得られた化合物１０ｂ（２００ｍｇ，0.478 mmol）にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン（１７８ｍｇ，0.574 mmol）を約３ｍｌのＴＨＦに溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン（１０６μｌ，0.964 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、最後にｎ−へキサンで結晶化して、目的物を白色粉末として得た。
収量２５４ｍｇ（85.3%）
1H-NMR (300MHz) δppm：1.479 (9H, s), 1.479 (9H, s), 1.958-2.163 (6H, m), 1.292 (1H, br.s), 2.631 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.357 (1H, m), 3.942 (3H, s), 5.013 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.039 (1H, d, J=7.8Hz),5.558 (1H, d, J=4.1Hz), 5.812 (1H, ddd, J=7.8, 10.6, 17.6 Hz), 6.357 (1H, s), 6.578 (1H, br.d), 7.357 (1H, d, J=5.2Hz), 7.416 (1H, dd, J=2.3 10.2Hz), 6.661 (1H, br.s), 7.356-7.522 (2H, m), 7.632 (1H, br.s), 7.610 (1H, d, J=2.3Hz), 8.052 (1H, d, J=10.2Hz), 8.747 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.893 (1H, br.t), 11.422 (1H, br.s)
ESI-MS 624.33945 [M+H]+（計算値(Ｃ３３Ｈ４６Ｎ５Ｏ７) 624.33972）
（４）キニーネのプロドラッグの合成
得られた化合物１０ｃ（５０ｍｇ，0.0802 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３６ｍｇ（58.7 %）
ESI-MS 424.23471 [M+H]+（計算値(Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ３) 424.23486）
得られた化合物１０ｃ（５０ｍｇ，0.0802 mmol）に４００μｌのＴＦＡを加え溶解させ、室温で２時間反応させる。減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、目的物を白色粉末として得た。
収量３６ｍｇ（58.7 %）
ESI-MS 424.23471 [M+H]+（計算値(Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ３) 424.23486）
実施例１１
有用化合物の生成
実施例１および実施例５のプロドラッグを０．１ｍｇ／ｍｌになるようにアセトニトリル−メタノール（１：１（ｖ／ｖ））に溶解し、この溶液５μｌをｐＨ７．４のリン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）５００μｌに加え、３７℃の恒温槽でインキュベートした。一定時間後にＰＢＳ溶液２００μｌをＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣはＯＤＳカラムを用い、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（０−１００％）で溶出した。
実施例１のフェニトインのプロドラッグ１についての経時的なＨＰＬＣの分析結果を図１に、実施例５の２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ１についての経時的なＨＰＬＣの分析結果を図２に表す。
有用化合物の生成
実施例１および実施例５のプロドラッグを０．１ｍｇ／ｍｌになるようにアセトニトリル−メタノール（１：１（ｖ／ｖ））に溶解し、この溶液５μｌをｐＨ７．４のリン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）５００μｌに加え、３７℃の恒温槽でインキュベートした。一定時間後にＰＢＳ溶液２００μｌをＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣはＯＤＳカラムを用い、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ（０−１００％）で溶出した。
実施例１のフェニトインのプロドラッグ１についての経時的なＨＰＬＣの分析結果を図１に、実施例５の２−アミノベンズイミダゾールのプロドラッグ１についての経時的なＨＰＬＣの分析結果を図２に表す。
実施例１２
プロドラッグの半減期
プロドラッグの半減期を以下のようにして求めた。
一定時間、ｐＨ７．４のＰＢＳ溶液中、３７℃でインキュベートした後のプロドラッグ濃度を測定した。その濃度に基づいて、各プロットをフィッティングして、計算式（１）を用いてプロドラッグの半減期ｔ１／２を計算した。
＜計算式（１）＞
Ａｔ＝ＡＭＡＸ×（１−Ｅｘｐ（−ｋ×ｔ））
〔式中、ｔは、インキュベーション時間（分間）を表す。
ｋは、速度定数を表す。
ＡＭＡＸは、有用化合物の最大濃度（プロドラッグの初期濃度と等しい）（ｍｇ／ｍｌ）を表す。
Ａｔは、時刻ｔにおける有用化合物の濃度（ｍｇ／ｍｌ）を表す。〕
プロドラッグの半減期
プロドラッグの半減期を以下のようにして求めた。
一定時間、ｐＨ７．４のＰＢＳ溶液中、３７℃でインキュベートした後のプロドラッグ濃度を測定した。その濃度に基づいて、各プロットをフィッティングして、計算式（１）を用いてプロドラッグの半減期ｔ１／２を計算した。
＜計算式（１）＞
Ａｔ＝ＡＭＡＸ×（１−Ｅｘｐ（−ｋ×ｔ））
〔式中、ｔは、インキュベーション時間（分間）を表す。
ｋは、速度定数を表す。
ＡＭＡＸは、有用化合物の最大濃度（プロドラッグの初期濃度と等しい）（ｍｇ／ｍｌ）を表す。
Ａｔは、時刻ｔにおける有用化合物の濃度（ｍｇ／ｍｌ）を表す。〕
例として、実施例１のフェニトインのプロドッグ１についてのフィッティンググラフを、図３に表す。
フィッティンググラフから求められた各実施例のプロドラッグのｐＨ７．４のＰＢＳ溶液における半減期を、表１に示す。
以上の通り、実施例１〜１０のプロドラッグの半減期は、１分間以内〜１時間以内であり、速やかに有用化合物が生成された。
実施例１〜３のプロドラッグから分かる通り、脱離する基にメチル基を導入することで、半減期が１０分の１以下に減少した。また、実施例５および６のプロドラッグから分かる通り、脱離基を式（ａ）または式（ｂ）のいづれを用いるかで半減期を変化させることができた。さらに、実施例７および８のプロドラッグから分かる通り、脱離する基が５員環か６員環かによって、半減期を大きく変化させることができた。
以上の通り、構造を変化させることで半減期を所望の時間に調整することができることが分かる。
フィッティンググラフから求められた各実施例のプロドラッグのｐＨ７．４のＰＢＳ溶液における半減期を、表１に示す。
実施例１〜３のプロドラッグから分かる通り、脱離する基にメチル基を導入することで、半減期が１０分の１以下に減少した。また、実施例５および６のプロドラッグから分かる通り、脱離基を式（ａ）または式（ｂ）のいづれを用いるかで半減期を変化させることができた。さらに、実施例７および８のプロドラッグから分かる通り、脱離する基が５員環か６員環かによって、半減期を大きく変化させることができた。
以上の通り、構造を変化させることで半減期を所望の時間に調整することができることが分かる。
実施例１３
プロドラッグの水溶性
有用化合物および本発明のプロドラッグを蒸留水に溶解して飽和溶液を作製し、水温２５℃で超音波を１５分間、照射した。２５μｍのポアサイズのメンブランフィルターで濾過し、この飽和溶液１０μｌをＨＰＬＣで分析し、飽和溶液に含まれている有用化合物およびプロドラッグの濃度を計算した。各有用化合物および各プロドラッグの溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を表２に示す。
以上の通り、本発明のプロドラッグとすることで、蒸留水への溶解度を格段に高くすることができることが分かる。この溶解性の向上によって、有用化合物の吸収性を向上させることができる。
プロドラッグの水溶性
有用化合物および本発明のプロドラッグを蒸留水に溶解して飽和溶液を作製し、水温２５℃で超音波を１５分間、照射した。２５μｍのポアサイズのメンブランフィルターで濾過し、この飽和溶液１０μｌをＨＰＬＣで分析し、飽和溶液に含まれている有用化合物およびプロドラッグの濃度を計算した。各有用化合物および各プロドラッグの溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を表２に示す。
本発明のプロドラッグは、アミノ基、イミノ基、水酸基、チオール基またはセレノール基を有する多数の有用化合物に適用することができ、水性溶媒への溶解度が有用化合物に比べて高く、中性〜弱塩基性条件下ですみやかに有用化合物を生成することができる。
Claims (3)
- 式：Ｄ−Ｘ−Ｌ
〔式中、Ｄは、Ｄ−Ｘ−Ｈとなって有用化合物を表す。
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、ＳまたはＳｅを表す。
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表すか、あるいはＤと結合して、Ｒ１が結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成する。
Ｌは、式（ａ）または式（ｂ）で表される基を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニルまたは置換されていてもよいアリールスルホニルを表す。また、Ａにおける置換基およびＲ２〜Ｒ５のうちの隣接する２つは、一緒になって環を形成してもよい。
ただし、Ｌが式（ｂ）で表される基である場合は、ＸはＮＲ１である。〕
で表されるプロドラッグまたはその塩。 - ＸがＮＲ１またはＯである、請求項１に記載のプロドラッグまたはその塩。
- Ａが置換されていてもよいメチレンまたはエチレンである、請求項１または２に記載のプロドラッグまたはその塩。
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