CN101501039A - 吡咯并[1,2-b]哒嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用来治疗丙型肝炎病毒感染的吡咯并[1，2－b]哒嗪酮化合物以及包含该化合物的药物组合物。

Description

吡咯并[1，2-b]哒嗪酮化合物
发明领域
本发明涉及吡咯并[1，2-b]哒嗪酮化合物以及适用于治疗丙型肝炎病毒感染的包含该化合物的药物组合物。
发明背景
丙型肝炎是全世界的重大健康问题。世界卫生组织估计一亿七千万人是丙型肝炎病毒(HCV)的长期携带者，其中单在美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病的40％，HCV疾病是肝移植的最常见原因。HCV感染导致慢性感染，受感染的人约70％将发展成为肝慢性组织学改变(慢性肝炎)，有10-40％发生肝硬化的危险性，估计有4％发生肝细胞癌的终生危险。CDC估计，在美国每年有35,000HCV感染的新病例，约一万人的死亡归因于HCV疾病。
现有的护理标准是聚乙二醇化的干扰素/利巴韦林(ribavirin)组合，费用约为31,000美元/年。这些药物的剂量问题和副作用难以对付，使它们在几乎一半的确诊患者中不能应用。聚乙二醇化的干扰素治疗伴有危险的流感样症状、过敏、注意力不能集中、自杀倾向以及白细胞减少。利巴韦林伴有溶血性贫血和新生儿缺陷。
对该标准疗法的总体应答较低，约1/3的患者没有应答。在那些有应答的人之中，很大一部分在完成6-12个月的治疗之后6个月内复发。因此，对于进行治疗的所有患者，长期应答率只有约50％。由于目前的抗-HCV药物疗法的应答率相当低，并具有显著的副作用，以及慢性HCV感染的长期不良影响，使得人们一直需要一种改进的治疗方法。治疗RNA病毒疾病如HCV的抗病毒药物很少，并且如上所述经常伴有多种不良作用。
许多近年来的出版物描述了适用于治疗丙型肝炎病毒感染的NS5B抑制剂。参见例如，美国专利申请公开US 2006/0189602(描述了一些哒嗪酮类化合物)；美国专利申请公开US 2006/0252785(描述了选定的杂环)；以及国际公开WO 03/059356，WO 2002/098424和WO 01/85172(分别描述了特定类别的取代的噻二嗪)。
虽然在有些情况下，有可以减轻疾病症状的药物，但有效抑制存在的病毒复制的药物很少。RNA病毒疾病，包括但不限于丙型肝炎病毒的慢性感染，其重要性和其流行性以及当前可用的抗病毒药物的有限的数量和有效性，造成对治疗这些疾病的新药物的迫切和持续的需求。
发明概述
本发明描述了新型吡咯并[1，2-b]哒嗪酮化合物及其药学上可接受的盐，它们可用于在需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染，包括给予患者治疗或预防有效量的吡咯并[1，2-b]哒嗪酮化合物。
在总体方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体：
Figure A200780030026D00121
其中
R1独立地是1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR8R9、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、烯基、炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)NR8R9、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、芳基、或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基的部分，其中R8和R9独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基、或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环，
R2是氢，C3-C8环烷基，C1-C7烷基，烯基，炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，芳基，或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4选自
Figure A200780030026D00131
其中n是0、1或2，
R5是氢或C1-C6烷基，
R6是氢、卤素或C1-C6烷基，
环A是5或6-元芳基或杂环基，任选地被1-3个R7部分取代，其中R7是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、OH、-O-烷基、-O-(C1-C6羟基烷基)、-O-(C1-C6烷氧基)、-O-(C1-C6亚烷基)-氰基、-O-(C1-C6亚烷基)-C(O)R10、-OCHR10C(O)O-R11、-OCHR10C(O)NHOH、-O-(C1-C6烷基)-C(O)NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)R11、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)OR11、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)NR11R12、-OCHR10C(O)NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-O-(C1-C6烷基)-S(O)2R10、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2R11、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R10、-O-(C1-C6亚烷基)-NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R10、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)R11、-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2R11、-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)OR11、-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR10、-(C1-C6亚烷基)-NR11R12、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR10S(O)2R11、-NR10S(O)2NR11R12、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10或-S(O)2NR11R12，其中R10、R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或R10和R11或R11和R12与它们所连接的原子一起形成5-或6元杂环基环，
其中，上述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基部分中，R1、R2、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：
烷基胺，
氨基，
芳基，环烷基，杂环基，
C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺，C1-C6二烷基胺，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各个基团可间隔有一个或多个杂原子，
羧基，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，
氧代，
-C(O)OH，-C(O)2-(C1-C6烷基)，-C(O)2-(C3-C8环烷基)，-C(O)2-(芳基)，-C(O)2-(杂环基)，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基，-C(O)(C1-C6烷基)，-C(O)(C3-C8环烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基，-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6烷基)环烷基，
其中，每个上述任选的取代基可进一步被1-5个选自以下的取代基所取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6羟基烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基所取代。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自氢，卤素，氰基，羟基，-NR8R9，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，烯基，炔基，C1-C6烷氧基，-(C1-C6亚烷基)NR8R9，-C(O)OR8，-C(O)NR8R9，-C(O)R8，芳基，或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，其中R8和R9独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自
Figure A200780030026D00151
Figure A200780030026D00152
或
其中R13、R14和R15独立地选自氢、烷基胺、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基，或R13和R14与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
在另一个实施方式中，R1选自氢、氟、氰基或甲基。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2选自C3-C8环烷基，C1-C6烷基，烯基，炔基，芳基或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基部分各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个基团可间隔有一个或多个杂原子且任选地被氰基或卤素所取代。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2选自
Figure A200780030026D00161
Figure A200780030026D00162
或
Figure A200780030026D00163
其中X是O或S，n＝0、1或2。
在另一个实施方式中，R2选自
Figure A200780030026D00171
Figure A200780030026D00172
或
Figure A200780030026D00173
在又一实施方式中，R2选自
Figure A200780030026D00174
或
Figure A200780030026D00175
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R5独立地选自氢、甲基或乙基。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6选自氢、氟、甲基或乙基。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中n是2。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中环A选自
Figure A200780030026D00176
Figure A200780030026D00177
或
Figure A200780030026D00178
其中X是S、O、NH或-N(C1-C6烷基)。
在另一实施方式中，环A选自
Figure A200780030026D00181
在另一个实施方式中，环A是
Figure A200780030026D00183
其中R7是氢、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-NR10S(O)2NR11R12。
在另一个实施方式中，R7选自
Figure A200780030026D00191
Figure A200780030026D00192
或
Figure A200780030026D00193
其中n是0-6的整数，m是1-6的整数，R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或者R16和R17或R17和R18与它们所连接的原子一起形成5-或6元杂环基环，R19是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-S(O)2R10或-S(O)2NR11R12，其中R10、R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或者R11和R12与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
在另一实施方式中，本发明涉及选自以下的化合物
Figure A200780030026D00201
本发明还涉及式I化合物药学上可接受的盐，水合物和溶剂合物。还描述了制备式I的化合物的有益方法。
在一个方面，本发明包括用于在有需要的哺乳动物(优选是需要治疗的人)中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I的化合物。在一个实施方式中，本发明包括通过给予有需要的患者治疗或预防有效量的式I的化合物(HCV NS5B聚合酶抑制剂)来治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。
在另一方面，本发明包括用于在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或运载体。
在另一方面，本发明包括用于在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效量的式I的化合物和额外的治疗剂，优选额外的抗病毒剂或免疫调节剂。
发明详述
本说明书中使用的以下术语具有如下定义：
本文使用的术语“包含”“具有”和“包括”表示开放的非限制性涵义。
在本文中，除非另有说明，术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分(包括稠合和桥接的双环以及螺环部分)或前述部分的组合的饱和一价烃基。对于含有环状部分的烷基，该基团必需含有至少3个碳原子。
在本文中，除非另有说明，术语“亚烷基”包括由烷基衍生的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。
在本文中，除非另有说明，术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如上所定义，包括所述烯基部分的E和Z异构体。
在本文中，除非另有说明，术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基如上所定义。
在本文中，除非另有说明，术语“烷氧基”，包括O-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Ac”指乙酰基。
在本文中，除非另有说明，术语“环烷基”指非芳族、饱和或部分饱和的，单环或稠合的，螺或非稠合的双环或三环的烃类，该烃类共含有3-10个碳原子，优选5-8个环碳原子。示例性环烷基包括具有3-7个、优选3-6个碳原子的单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的说明性例子来自但不限于下列基团：
Figure A200780030026D00221
Figure A200780030026D00222
或
Figure A200780030026D00223
除非另有说明，本文使用的术语“芳基”包括由芳烃去除一个氢得到的有机基团，如苯基或萘基。
除非另有说明，本文使用的术语“杂环”或“杂环基”包括含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族(如杂芳基)和非芳族杂环基团，其中每个杂环基团的环体系中有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O原子。非芳族杂环基团包括环体系中仅有3个原子的基团，但芳族杂环基团在其环体系中必须有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环体系。4元杂环基团的例子是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的例子是噻唑基，10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳族杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧杂吖庚因基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure A200780030026D0022174241QIETU
基、  硫杂吖庚因基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。衍生自上列基团的前述基团可为C-连接的或N-连接的，只要这种连接是可行的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。4-10元杂环中每个环在任何环碳、硫或氮原子上可任选地被1-2个氧代基所取代。2个环碳原子被氧代基取代的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。其它示例性的4-10元杂环来自但不限于下列基团：
或
Figure A200780030026D00232
除非另有说明，“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”或“杂环基”各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：烷基胺、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个基团可间隔有一个或多个杂原子、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、-C(O)OH、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基、-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基或-C(O)(C1-C6亚烷基)环烷基，其中每个任选的取代基可任选地进一步被1-5个选自以下的基团取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6羟基烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基取代，如CF3。
术语“免疫调节剂”指能通过刺激或抑制来改变正常或异常的免疫系统的天然或合成产品。
术语“预防”指本发明的化合物或组合物预防被诊断出患有疾病或具有患有疾病危险的患者的疾病的能力。该术语也涵盖了预防已经患有这类疾病或具有这类疾病症状的患者的疾病进一步发展。
术语“患者”或“对象”表示动物(如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)或哺乳动物，包括杂交和转基因动物和哺乳动物。在治疗或预防HCV感染中，术语“患者”或“对象”优选地表示猴子或人，最好是人。在一个具体实施方式中，患者或对象被丙型肝炎病毒感染或暴露于丙型肝炎病毒。在某些实施方式中，患者是婴孩(0-2岁)、儿童(2-17岁)、青少年(12-17岁)、成人(18岁及以上)或老人(70岁及以上)的患者。另外，患者包括免疫受损的(immunocompromised)患者，如HIV阳性患者、癌症患者、经受免疫疗法或化疗的患者。在具体实施方式中，患者是健康个体，即没有显示出其它病毒感染的症状。
术语“治疗有效量”指足以能治疗或预防病毒疾病，延缓与病毒感染有关的症状或病毒引起的疾病，或使其最小化，或者治愈或缓解疾病或感染或其病因的本发明化合物的用量。具体说，治疗有效量表示体内足以产生治疗益处的量。与一定量本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖提高总体疗效，减少或避免疾病的症状或病因，或者增加另一种治疗剂的治疗效力或与另一种治疗剂产生协同作用的无毒性的用量。
术语“预防有效量”指本发明的化合物或其它活性组分足以预防感染、病毒感染的复发或传播的用量。预防有效量可指足以预防原发性感染或感染的复发或传播或与感染有关的疾病的量。与一定量的本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖提高总体预防效果，或者增加另一种预防剂或治疗剂的预防效力或与另一种预防剂或治疗剂产生协同作用的无毒性的用量。
术语“组合”指同时或相继使用一种以上的预防剂和/或治疗剂，使其各自产生的作用为加合的或协同的。
术语“治疗”指：
(i)预防疾病、失调或病情在偏向于可能发生该疾病、失调或病情、但尚没有诊断出已患有的动物中发生；
(ii)抑制疾病、失调或病情，即阻止其发展；和
(iii)缓解疾病、失调或病情，即，使疾病、失调和/或病情消退。
术语“R”，和“S”指图示的化学结构中不对称碳原子上的取代基的特定立体化学构型。
术语“rac”表示化合物是外消旋体，其定义为等摩尔量的一对对映异构体的混合物。“rac”化合物不显示旋光性。外消旋体的化学名称或通式与对映异构体的区别在于前缀(±)-或rac-(或racem-)或符号RS和SR。
本发明化合物可显示出互变异构现象。虽然式I不能显示出所有可能的互变异构形式，应当明白，式I趋向于代表所示的化合物所有的互变异构形式，不仅仅限于图示的特定化合物形式。为了说明而绝不是限制互变异构体的范围，式I的化合物可能以下列形式存在：
Figure A200780030026D00251
一些本发明的化合物可能存在单一的立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物。所有的这类单一立体异构体、外消旋体和其混合物都在本发明的范围内。优选的是，光学活性的本发明化合物以光学纯形式使用。
所属技术领域的技术人员都知道，有一个手性中心(即，一个不对称碳原子)的光学纯化合物是主要由两个可能的对映异构体中的一个构成的(即为对映异构体纯的)，有一个以上手性中心的光学纯的化合物同时是非对映异构体纯的和对映异构体纯的化合物。优选的是，所用的本发明化合物为至少90％不含该化合物的其它对映异构体或非对映异构体，即它含有至少90％单一异构体(80％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，更佳的是至少95％单一异构体(90％e.e.或d.e.)，更佳的是至少97.5％单一异构体(95％e.e.或d.e.))，最佳是至少99％单一异构体(98％e.e.或d.e.)。
此外，式I趋向于包括所示结构的溶剂合形式和非溶剂合形式。例如，式I包括水合和非水合形式的所示结构的化合物。溶剂合物的其它例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的结构。
除了式I化合物外，本发明还包括这类化合物和代谢物的药学上可接受的前药、药物活性代谢物和药学上可接受的盐。
“药学上可接受的前药”指在生理条件下可被转化、或被溶剂分解为特定化合物或这类化合物的药学上可接受的盐，然后发挥其药理效应的化合物。典型的是，配制前药的目的是改善化学稳定性、改善患者可接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官的选择性、改善制剂(如提高水溶性)和/或降低副作用(如毒性)。用现有技术中已知的方法，如Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Chemistry，1，172-178，949-982(1995)容易地从式I化合物制备前药。也可参见Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，前药的设计(Design of Prodrugs)(Elsevier Press 1985)；Larsen，前药的设计和应用，药物设计和开发(Design and Application of Prodrugs，DrugDesign and Development)(Krogsgaard-Larsen等，主编，Harwood AcademicPublishers，1991)；Dear等，J.Chromatogr.B，748，281-293(2000)；Spraul等，J.Pharmaceutical & Biomedical Analysis，10，601-605(1992)；以及Prox等，Xenobiol.，3，103-112(1992)揭示的方法。
“药物活性代谢物”表示一种特定的化合物或其盐在体内通过代谢后产生的药理活性产物。进入体内后，大多数药物是化学反应的底物，这些反应会改变其物理性质和生物效应。这些代谢转变常常会影响式I化合物的极性，改变药物在体内的分布和排泄方式。但是，在一些情况下，药物的代谢对于治疗效应来说是需要的。例如，抗代谢类的抗癌药在其转运到癌细胞后必须转化成它们的活性形式。
由于大多数药物经历一些类型的代谢转化，在药物代谢中起作用的生化反应可能很多且是不同的。药物代谢的主要位点是肝脏，但其它组织也会参与。
这些转化的许多特征中的一个特征是代谢产物或“代谢物”比母体药物的极性更大，但极性药物有时也会得到极性更小的产品。具有高的脂/水分配系数的物质很容易地通过膜，也能容易地从管状尿道通过肾小管细胞扩散返回进入血浆。因此，这类物质趋向于有低的肾清除率，在体内持续时间长。若药物被代谢成极性更大的化合物，其分配系数更低，它的肾小管重吸收会大大减少。此外，在近肾小管里和在肝实质细胞中对阴离子和阳离子特定的分泌机制对高极性物质起作用。
作为特定的例子，非那西丁(乙酰氧乙苯胺)和乙酰苯胺都是温和的止痛剂和退热剂，但是在体内转化为极性更大、更为有效的代谢物，对-羟基乙酰苯胺(扑热息痛)，这在今天被广泛使用。当对人给予一剂乙酰苯胺时，血浆中相继出现代谢物的峰值和衰减。第一小时中，乙酰苯胺为主要的血浆成份。第二小时中，随着乙酰苯胺的水平下降，代谢物扑热息痛浓度达到峰值。最终，数小时后，主要的血浆组分是惰性的进一步的代谢物，它可从体内排泄出去。这样，一种或多种代谢物的血药水平，以及药物本身的血药水平可能在药理学上是很重要的。
“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物游离酸和碱的生物效应且不是生物学或其它方面不利的盐。本发明的化合物可能具有足够的酸性、足够的碱性或两者兼具的官能团，因此，可与许多无机或有机碱、无机酸和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子包括使本发明化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的盐，如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
若发明化合物是碱，所需的药学上可接受的盐可通过现有技术中任何合适的方法制备，例如，用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱来制备。
若本发明化合物是一种酸，所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法，例如用无机或有机碱处理游离酸制备，所述的碱例如为胺(伯、仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的例子包括衍生自氨基酸，如甘氨酸和精氨酸，氨，伯、仲或叔胺以及环胺，如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
对于固体试剂，所属技术领域的技术人员知道本发明的化合物和盐可存在不同的晶体或多形态形式，所有这些都在本发明和特定结构式的范围内。
治疗和预防丙型肝炎病毒感染的方法
本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。
本发明进一步提供了向治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的患者的血流中引入治疗有效量的式I化合物或这类化合物的组合的方法。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在急性或慢性治疗或预防感染中的预防或治疗剂量大小会随感染的性质和严重程度、给予活性组分的途径而改变。剂量，有时是给药频率也会根据被治疗的感染、个体患者的年龄、体重和反应而改变。合适的剂量方案可由所述领域的人员考虑这些因素而容易地决定。
本发明的方法特别适合于人类患者。具体来说，本发明的方法和剂量可用于免疫损伤患者，包括但不限于，癌症患者、HIV感染患者和患有免疫退化疾病的患者。此外，这些方法可用于目前处于好转状态的免疫损伤患者。本发明的方法和剂量也可用于经受其它抗病毒治疗的患者。本发明的预防方法特别可用于处于病毒感染危险中的患者。这些患者包括但不限于，健康护理工作人员，如，医生、护士、疗养所护理人员；军事人员；教师；育儿工作者；旅行或居住在外国，特别是第三世界的患者，包括社会救助工作者，传教士和外交使节。最后，这些方法和组合物包括对难控制的患者或对治疗产生耐药性，如对逆转转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等产生耐药性的患者的治疗。
剂量
通过在细胞培养或试验动物中的标准药物过程来测定本发明化合物的毒性和效应，如测定LD50(50％种群死亡的剂量)和ED50(对50％种群治疗有效的剂量)。毒性和治疗效应的剂量比为治疗指数，表示为LD50/ED50。
从细胞培养分析和动物研究中得到的数据可用来决定用于人体的化合物的剂量范围。这类化合物的剂量优选的在包括几乎没有或没有毒性的ED50的分布浓度范围内。可以根据使用的剂型和给药途径在此范围内改变剂量。对于用于本发明方法的任何化合物，治疗有效剂量可从细胞培养分析中最初估算。可在动物模型中配制剂量以得到包括细胞培养中测定的IC50(即达到症状最大抑制的一半的试验化合物的浓度)的循环血浆浓度范围；或者，在动物模型中调配式I化合物的剂量，以使化合物的循环血浆浓度范围对应于实现固定响应幅度所需的浓度。这类信息可以更准确地决定对人体有用的剂量。血浆水平可通过，例如高效液相色谱进行测定。
本发明的方案和组合物在给人体使用前优选地先对所需的治疗或预防活性进行体外试验，然后再进行体内试验。例如，体外分析可用来决定给予特定的治疗方案是否是需要的，体外分析包括体外细胞培养分析，使对式I化合物有反应的细胞暴露于配体，并通过合适的技术测量应答的大小。然后根据式I化合物效能和式I化合物前药的转化程度来评估式I化合物。用于本发明方法的化合物可在给人体试验前用合适的动物模型体系进行试验，所述的动物模型体系包括但不限于，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔子、仓鼠等。然后化合物可用于合适的临床试验。
本发明式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的前药在急性或慢性治疗或预防感染或疾病的预防剂量或治疗剂量的大小会随感染的性质和严重程度、活性组分的给药途径等而改变。剂量，可能是给药频率也会随被治疗的感染、患者的年龄、体重和反应而改变。所属领域的技术人员可考虑这类因素容易地选择合适的剂量方案。在一个实施方式中，给予的剂量根据使用的特定化合物和患者的体重和病情而定。剂量也可根据不同的特定式I化合物而不同；合适的剂量可根据前述的体外测试基础和在动物研究的基础上来预测，结果在所述的系统或参照本文所引用的内容测量时显示出在较低浓度下有效的这些式I化合物可用较小的剂量。一般来说，每天的剂量范围为约0.001-100毫克/千克，优选的是约1-25毫克/千克，更好的是约5-15毫克/千克。对于治疗被丙型肝炎病毒感染的人，给予约0.1毫克-15克/天，每天分1-4次给药，优选的是100毫克/天到12克/天，最好是100-8000毫克/天。
另外，推荐的每日剂量可在一段时间里单剂给予或与其它治疗剂组合给予。在一个实施方式中，每日剂量为单剂量或等分的剂量。在一个相关的实施方式中，推荐的每日剂量可为每周给药一次，每周给药两次、每周给药三次、每周给药四次或每周给药五次。
在一个实施方式中，本发明的化合物在患者体内全身分布给药。在相关的实施方式中，这样给予本发明的化合物，使其在体内产生全身作用。
在另一个实施方式中，本发明的化合物通过以下方式给药：口服、粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。在一个具体实施方式中，本发明的化合物通过粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药，胃肠外(包括皮下、肌内、静脉推注、动脉内或静脉内)给药，透皮给药，或局部给药。在其他具体实施方式中，本发明的化合物通过口服给药。在其他具体实施方式中，本发明的化合物不经过口服给药。
正如所属技术领域的技术人员所了解的那样，对于不同的感染可采用不同的治疗有效量。类似地，足以治疗或预防这类感染、但不足以引起或足以减少与常规治疗有关的不利作用的量也涵盖在上述的剂量范围和给药频率方案内。
组合疗法
本发明的具体方法进一步包括给予额外的治疗剂(即，非本发明化合物的治疗剂)。在本发明某些实施方式中，本发明化合物可与至少一种其它治疗剂组合使用。所述治疗剂包括但不限于，抗生素、止吐药、抗抑郁剂和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗癌药、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、烷化剂、激素、细胞因子或Toll受体样调节剂。在本发明的一个实施方式中，包括给予具有HCV特异性或显示出抗-HCV活性的额外的治疗剂。
本发明的式I化合物可与抗生素组合给药或配制。例如，它们可与大环内酯类(如妥布霉素(
Figure A200780030026D00311
))、头孢菌素(如头孢氨苄(
Figure A200780030026D00312
)、头孢拉定
Figure A200780030026D00313
头孢呋辛
Figure A200780030026D00314
头孢丙烯
Figure A200780030026D00315
头孢克洛
Figure A200780030026D00316
头孢克肟
Figure A200780030026D00317
或头孢羟氨苄
Figure A200780030026D00318
)、克拉霉素(如克拉霉素
Figure A200780030026D00319
)、红霉素(如红霉素
Figure A200780030026D003110
)、青霉素(如青霉素V(
Figure A200780030026D003111
或
Figure A200780030026D003112
))或是喹喏酮(如氧氟沙星(
Figure A200780030026D003113
)、环丙沙星
Figure A200780030026D003114
或诺氟沙星
Figure A200780030026D003115
)、氨基糖苷类抗生素(如安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、新霉素、新霉素、十一烯酸酯(盐)、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星和大观霉素)、氨苯吡啶酮类抗生素(如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素)、安莎霉素类抗生素(如利福米特和利福平)、碳头孢烯(如氯碳头孢)、碳青霉烯(如比阿培南和亚胺培南)、头孢菌素(如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺和头孢匹罗)、头霉素类(如头孢拉宗、头孢美唑和头孢米诺)、单菌霉素类(如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)、氧头孢烯类(如氟氧头孢和拉氧头孢)、青霉素类(如氮
Figure A200780030026D0032163838QIETU
脒青霉素、氮
Figure A200780030026D0032163838QIETU
脒青霉素匹酯、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉素酸、苄基青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、培那西林、喷沙西林氢碘化物、苯乙苄胺青霉素O(penicillin o-benethamine)、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青呱环素和苯氧苄青霉素钾(phencihicillin potassium))、林可酰胺(如克林霉素和林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、多粘菌素E、持久霉素、恩维霉素、四环素类(如阿呱环素、金霉素、氯莫环素和地美环素)、2，4-二氨基嘧啶类(如溴莫普林)、硝基呋喃类(如呋喃他酮和呋唑氯铵)、喹诺酮及其类似物(如西诺沙星、克林沙星、氟甲喹和格帕沙星)、磺胺类(如乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、磺胺柯定和磺胺西汀)、砜类(如地百里砜、葡砜钠和苯丙砜)、环丝氨酸、莫匹罗星和马铃薯球蛋白。
本发明的式I化合物也可与止吐剂组合给药或配制。合适的止吐剂包括但不限于：甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托呱丙嗪、大麻隆、氮羟呱丙嗪、匹呱马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、氨砜拉嗪、托烷司琼和它们的混合物。
本发明的式I化合物可与抗抑郁药组合给药或配制。合适的抗抑郁药包括但不限于：苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔呱汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯酰甲苄肼、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、美西平(mirtazepine)、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、三氟丙嗪、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹呱醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托呱酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法呱酯、美地沙明、米那普仑、苯哒吗啉、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、甲苯噁酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
本发明的式I化合物可与抗真菌剂组合给药或配制。合适的抗真菌剂包括但不限于：两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲赛可(intrathecal)、氟胞嘧啶、咪康唑、布康唑、克霉唑、制霉菌素、特康唑、噻康唑、环吡酮、益康唑、碘氯苯炔醚、萘替芬、特比萘芬、十一烯酸酯(盐)和灰黄霉素。
本发明的式I化合物可与抗炎剂组合给药或配制。有用的抗炎剂包括但不限于：非甾体类抗炎药，如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯灭酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯非那胺、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟吡洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈恶昔康、匹伏昔康(pivoxicam)、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利；白三烯拮抗剂，包括但不限于：齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠和金诺芬；甾体类，包括但不限于：阿氯米松二丙酸酯、安西奈德、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松、倍他米松苯甲酸酯、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸酯钠、倍他米松戊酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯可托龙戊酸酯、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟尼缩松、氟可辛松(flucoxinolide)、氟氢缩松、氯氟松、甲羟松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、莫米松糠酸酯、帕拉米松乙酸酯、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙二乙酸酯和己曲安奈德；以及其它的抗炎药，包括但不限于：甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。
本发明的式I化合物可与另一种抗病毒剂组合给药或配制。有用的抗病毒剂包括但不限于，蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和核苷类似物。抗病毒剂包括但不限于，齐多夫定、无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、左韦林(levovirin)、三氮唑核苷(viramidine)和利巴韦林、以及膦甲酸、金刚烷胺、金刚乙胺、沙奎那韦、茚地那韦、安泼那韦、洛匹那韦、利托那韦、α-干扰素；β-干扰素；阿德福韦、抗来呋定、思替卡韦、普来可那立。
本发明的式I化合物可与免疫调节剂组合给药或配制。免疫调节剂包括但不限于，甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A、麦考酚酸吗乙酯、雷伯霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(malononitriloamindes)(如来氟米特(leflunamide))、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽模拟物和抗体(如人的、人源化的、嵌合、单克隆、多克隆、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(如反义核酸分子和三螺旋体)、小分子、有机化合物和无机化合物。T细胞受体调节剂的例子包括但不限于：抗-T细胞受体抗体(如抗-CD4抗体(如cM-T412(柏林格公司(Boeringer))、  IDEC-CE9.1
Figure A200780030026D0034174557QIETU
(IDEC和  SKB)、mAB4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(JC公司(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(产品设计实验室(Product Design Labs))、OKT3(强生公司(Johnson&Johnson))、或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻蛋白连接的免疫结合物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(诺华公司(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配合物单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(如CAMPATH1H(Ilex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(如，Xanelim(gene科技公司(Genentech))、和抗-B7抗体(如，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白和Toll受体样(TLR)调节剂。细胞因子受体调节剂的例子包括但不限于：可溶的细胞因子受体(如，细胞外域的TNFα受体或其片段、细胞外域IL-1β受体或其片段、和细胞外域IL-6受体或其片段)、细胞因子或其片段、(如，白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、和GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(如，抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如，Zenapax(蛋白质设计实验室(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体、和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(如，抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如，ABX-IL-8(Abgenix))、和抗-IL-12抗体)。
本发明的式I化合物可与抑制病毒酶的试剂组合给药或配制，所述试剂包括但不限于：HCV蛋白酶的抑制剂，如BIL N 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950；NS5B聚合酶的抑制剂，如NM107(及其前药NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796。
本发明的式I化合物可与如Wu，Curr Drug Targets Infect Disord.，207-19(2003)所述的抑制HCV聚合酶的药剂组合给药或配制，或与如Bretner M，等Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2003；22，1531所述的抑制病毒螺旋化功能的试剂组合，或与如Zhang X.Idrugs，5(2)，154-8(2002)所述的HCV特定靶向物的抑制剂组合给药或配制。
本发明的式I化合物可与抑制病毒复制的药剂组合给药或配制。
本发明的式I化合物可与细胞因子组合给药或配制。细胞因子的例子包括但不限于，白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)、白介素15(IL-15)、白介素18(IL-18)、来自血小板的生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(Epo)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)、泌乳刺激素和干扰素(IFN)如IFN-α和IFN-γ。
本发明的式I化合物可与激素组合给药或配制。激素的例子包括但不限于，黄体化激素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、ACTH、生长激素抑制素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、下丘脑释放因子、胰岛素、胰增血糖素、脑啡肽、抗利尿激素、降血钙素、肝素、低分子量肝素、类肝素、合成和天然的阿片、胰岛素甲状腺刺激激素和内啡肽。
本发明的式I化合物可与包括但不限于干扰素β-1a、干扰素β-1b的β-干扰素组合给药或配制。
本发明的式I化合物可与包括但不限于干扰素α-1、干扰素α-2a(roferon)、干扰素α-2b、内含子、Peg-内含子、Pegasys、同义干扰素(infergen)和阿布芬龙(albuferon)的α-干扰素组合给药或配制。
本发明的式I化合物可与吸收促进剂组合给药或配制，所述的吸收促进剂具体说以淋巴系统为靶向的，包括但不限于，甘胆酸钠；癸酸钠；N-月桂酰基-β-D-麦芽吡喃糖苷；EDTA；混合的胶束；以及Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，7-1-33所报告的物质，该文献全文并入本文供参考。也可使用其它已知的吸收促进剂。这样，本发明也涵盖了包含一种或多种本发明的式I化合物和一种或多种吸收促进剂的药物组合物。
本发明式I化合物可与烷化剂组合给药或配制。烷化剂的例子包括但不限于，氮芥，氮丙啶，甲基蜜胺，磺酸烷基酯，亚硝基脲，三氮烯、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、三胺硫磷、白消安、卡氯芥、链脲菌素、氮烯唑胺和替莫唑胺。
本发明的化合物和其它治疗剂可有加合作用，更优选是协同作用。在一个实施方式中，含有本发明化合物的组合物可与另一种治疗剂同时给药，所述的另一种治疗剂可以是该组合物的一部分或来自与含有本发明化合物的组合物不同的组合物。在另一个实施方式中，在给予另一种治疗剂之前或之后给予本发明的化合物。在一个独立的实施方式中，对以前或目前不使用另一种治疗剂，具体说抗病毒剂治疗的患者给予本发明的化合物。
在一个实施方式中，本发明的方法包括给予一种或多种本发明的式I化合物，不再给予额外的治疗剂。
药物组合物和剂型
包含本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，或其水合物的药物组合物和单剂剂型也在本发明的范围内。本发明的剂型适合口服、粘膜给药(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道给药)、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。本发明的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。无菌剂型也在本发明的范围内。
在一个可选的实施方式中，其中的药物组合物包括本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以及至少一种额外的治疗剂。额外的治疗剂的例子包括但不限于上述物质。
本发明剂型的组合物、形状和类型通常随其应用而改变。例如，用于一种疾病或相关疾病的急性治疗的剂型可含有比慢性治疗相同疾病所用量更大的一种或多种活性组分。类似地，胃肠外剂型可含有比用于治疗相同疾病或失调的口服剂型更少量的一种或多种活性组分。所属技术领域的人员可以很显而易见地了解这些和涵盖于本发明的特定剂型来实施的其它方式。参见，例如，  《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Science)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚Eston(1990)。剂型的例子包括但不限于，片剂、囊片；诸如软弹性明胶胶囊的胶囊；扁胶剂(cachets)；含片(troche)；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂(poutices)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合对患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮剂(如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液和酏剂；适合对患者胃肠外给药的液体剂型；和可用来重新构成适合对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(如，结晶或无定形固体)。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂是药学领域中公知的，本文提供了合适的赋形剂的非限定性例子。一种特定的赋形剂是否合适掺入药物组合物或剂型取决于该技术领域公知的各种因素，包括但不限于患者的给药途径。例如，诸如片剂的口服剂型可含有不适合胃肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性也根据剂型中的具体活性成分而定。
本发明进一步涵盖包含活性组分的无水药物组合物和剂型，因为水会加速某些化合物的降解。例如，加入水(如5％的水)是药学领域中普遍接受的，它可作为模拟长期存放的手段来测定诸如制剂在一段时间里的贮存寿命或稳定性之类的性质。例如参见Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，美国纽约州纽约，1995，第379-80页。实际上，水和热量会加速一些化合物的分解。因此，由于在制造、处理、包装、贮存、运输和使用制剂时一般会遇到潮气和/或湿气，水对制剂的作用是极为巨大的。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低湿度的组分和低湿度或低潮湿的条件进行制备。
可制备无水药物组合物并贮存使其无水性质得以维持。因此，无水组合物优选地使用已知的防水材料进行包装，使它们能包在合适规定的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于，密封箔、塑料、单位剂型容器(如小药水瓶)、泡罩包装和带包装。
本发明还包括包含一种或多种减少活性组分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这类化合物(下面称为稳定剂)包括但不限于，抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型类似，剂型中活性组分的量和具体的类型可根据各种因素，例如但不限于，对患者给药途径的不同而改变。但是，本发明典型的剂型包含0.1-1500毫克/单位的本发明式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以提供每天约0.01到200毫克/千克的剂量。
口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可为不连续的剂型，例如但不限于，片剂(如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(如调味的糖浆剂)。这类剂型含有预定量的活性组分，可用药学领域公知的方法制备。一般参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚州Easton(1990)。
通过以下步骤制备本发明典型的口服剂型：使活性组分与根据常规药物复合技术的至少一种赋形剂密切混合。根据给药所需的制剂形式来选取各种形式的赋形剂。例如，适合用于口服液体或气雾剂的赋形剂包括但不限于，水、多元醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂例子包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表了口服剂型中最好的剂型，其中使用了固体赋形剂。需要时，片剂可用标准的水性或非水性技术进行包衣。该剂型可用药学中的任何方法进行制备。一般来说，制备药物组合物和剂型，使活性组分与液体载体、细分散固体载体或这两种载体均匀密切地混合，之后根据需要对产品进行成形，将其制成所需的形状。
例如，片剂可通过压制或模压来制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式的活性组分，如粉末或颗粒来制备。模压的片剂可通过在合适的机器中对惰性液体稀释剂湿润的粉末化的化合物的混合物进行模压而制得。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的胶(诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末化黄芪胶、瓜耳胶)、纤维素和它的衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预明胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(如，第2208、2906、2910号)、微晶纤维素和其混合物。
适合用于本文的药物组合物和剂型中的填充剂的例子包括但不限于，滑石粉、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预明胶化的淀粉和它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50-99重量％。
微晶纤维素的合适类型包括但不限于，商品名AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(购自FM公司(FMCCorporation)，American Viscose Division，Avicel销售部，美国宾夕法尼亚Marcus Hook)，和它们的混合物。特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，商品名为AVICEL RC-581。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
用于本发明组合物的崩解剂使片剂在暴露于水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂会在贮存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂不能以所需的速率崩解或不能在所需的条件下崩解。这样，制备本发明的固体口服剂型所用的崩解剂既不能太多也不能太少，其用量不应显著改变活性组分的释放。崩解剂的用量可随制剂的类型而改变，这对于所述领域的普通技术人员来说是显而易见的。通常药物组合物包含约0.5-15重量％崩解剂，优选约1-5重量％的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾(polacrillin potassium)、淀粉乙醇酸钠、土豆淀粉或木薯淀粉、预明胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶和它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，硅酸盐硅胶(AEROSIL200，由美国马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷公司(W.R.Grace Co.)制造)、合成二氧化硅的凝结气雾胶(由美国得克萨斯州布兰多(TX，Plano)的德固赛公司(Degussa Co)出售)、CAB-O-SIL(热解法二氧化硅产品，由美国马萨诸塞州波士顿(MA，Boston)的卡伯公司(Cabot Co.)出售)以及它们的混合物。若需要使用时，润滑剂的用量通常约低于结合了它们的药物组合物或剂型的1重量％。
缓释剂型
可通过控制释放方式或通过本领域普通技术人员公知的递送设备给予本发明的活性组分。例子可包括但不限于，美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566所描述的，这些专利都纳入本文作为参考。这类剂型通过使用各种比例的下列物质而缓释或控释一种或多种活性组分，所述的物质是例如羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，从而得到所需的释放曲线。为了使用本发明的活性组分，可以容易地选择本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些。因此本发明涵盖了适合口服给药的单位剂型，包括但不限于，适合控释的片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcaps)和囊片(caplets)。
所有的控释药品的一般目的是使其药物疗效相对于非控释的对映药物获得提高。理想的是，在药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于在最短的时间里使用来治愈或控制病情的药物用量最少。控释制剂的优点包括药物的活性延长、给药频率减小、患者的顺应性增加。另外，控释制剂可用来影响作用的时间或其它特性，如药物的血药水平，并因此影响共同发生的副作用(例如不良反应)。
大多数控释制剂被设计成开始释放一定量的药物(活性组分)以迅速产生所需的治疗作用，然后逐渐和持续地释放其它量的药物以在一段延长的时间里维持治疗或预防作用的水平。为了在体内维持该稳定的血药水平，药物必须以代替被代谢和排泄的药物的速率从剂型中释放。通过各种条件，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物可刺激活性组分的控释。
胃肠外剂型
胃肠外剂型可通过各种途径给药，包括但不限于皮下给药、静脉内(包括推注)给药、肌内给药和动脉内给药。由于它们的给药通常绕过患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的，或在给予患者前能进行消毒。胃肠外剂型的例子包括但不限于，备用的注射液、准备溶于或悬浮于供注射的药学上可接受的运载体的无水和/或冻干产品(可重建的粉末)、注射用悬浮液、和乳剂。
用于本发明胃肠外剂型的合适的运载体是该领域技术人员公知的。例子包括但不限于，注射用水USP；水性运载体，例如但不限于，氯化钠注射液、林格(Ringer)注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、以及乳酸化的林格注射液；可与水混溶的运载体是例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；非水性运载体是例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
也可将能增加本文揭示的一种或多种活性组分的溶解度的化合物掺入本发明的胃肠外剂型中。
透皮剂型
透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，它可用于皮肤并施用一段时间，让所需量的活性组分渗透。
可用来提供本发明的透皮和局部剂型的合适的赋形剂(如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域中的技术人员公知的，可根据给予药物组合物或剂型的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。
根据被处理的特定组织，在用本发明的活性组分处理前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织递送。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)级(吡维酮、聚维酮)；脲；和各种水溶性或水不溶性糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
可以调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、它的离子强度或张力来改善递送。硬脂酸盐之类的化合物也可加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性来改进递送。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的脂质赋形剂，作为乳化剂或表面活性剂，并可作为递送促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。
局部剂型
本发明的局部剂型包括但不限于，霜剂、洗液、膏剂、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂或该领域技术人员公知的其它剂型。例如参见《雷明登药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(Easton PA)(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)，第4版，Lea&Febiger，美国费城(1985)。
本发明所涵盖的可用来提供透皮和局部剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域技术人员众所周知的，根据给定的药物组合物或剂型给予的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。
根据被处理的特定组织，在用本发明活性组分处理前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织递送。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)级(吡维酮、聚维酮)；脲和各种水溶性或非水溶性糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
粘膜剂型
本发明的粘膜剂型包括但不限于，眼溶液，喷雾剂和气溶胶，或本领域技术人员已知的其它形式。例如可参见《雷明登药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)，第4版，Lea & Febiger，美国费城(1985)。适合用来治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成口腔洗液或口腔凝胶。在一个实施方式中，气溶胶包含载体。在另一个实施方式中，气溶胶不含载体。
本发明的式I的化合物也可通过吸入直接对肺部给药。对于吸入给药，式I化合物可通过许多不同的设备对肺部进行常规的递送。例如，计量吸入器(“MDI”)使用含有合适的低沸点推进剂的小罐直接将式I的化合物递送到肺部，所述的推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。MDI设备可从许多供货商处购得，如3M公司(3MCorporation)、阿凡替斯(Aventis)、BI公司(Boehringer Ingleheim)、森林实验室(Forest Laboratories)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、先灵保雅(ScheringPlough)和凡克拉公司(Vectura)。
或者，可使用干粉吸入器(DPI)对肺部给予式I的化合物(例如参见Raleigh等，Proc.Amer.Assoc.癌症研究年会(Cancer Research AnnualMeeting)，1999，40，397，该文献纳入本文作为参考)。DPI设备通常使用诸如气体爆发机制在容器中产生干粉的烟雾，该烟雾然后可为患者吸入。DPI设备也是本领域中众所周知的，可从许多供货商处购得，包括例如费氏(Fisons)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、吸入治疗体系(Inhale TherapeuticSystems)、ML实验室(ML Laboratories)、库都(Qdose)和凡克拉公司(Vectura)。受欢迎的变体是多剂量DPI(″MDDPI″)系统，它准许递送一种以上的治疗药剂。MDDPI设备可购自例如阿斯特拉公司(AstraZeneca)、，葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、IVAX、先灵保雅(Schering Plough)、天空制药(SkyePharma)和凡克拉公司(Vectura)。例如，用于吸入器或吹药器的明胶胶囊和装药筒可配制成含有化合物和用于这些系统的合适的粉末基底(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用来将式I的化合物递送到肺部的另一种设备是液体喷雾设备，例如阿拉丁公司(Aradigm Corporation)出产的设备。液体喷雾设备使用极小的喷嘴使液体药物制剂气溶胶化，然后可直接吸入肺部。
在一个实施方式中，使用喷雾装置将式I的化合物递送到肺部。通过使用，例如超声波能量形成容易吸入的细小颗粒，喷雾器由液体药物制剂制造气溶胶(例如参见Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，增补2，96，该文献纳入本文作为参考)。喷雾器的例子包括史菲/系统性肺部输递有限公司(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)(参见，Armer等，美国专利第5,954,047号；van der Linden等，美国专利第5,950,619号；van der Linden等，美国专利第5,970,974号，纳入本文作为参考)；阿凡提斯(Aventis)和巴代尔肺部治疗(Batelle Pulmonary Therapeutics)提供的设备。
在一个实施方式中，使用电流体力学(“EHD”)气溶胶装置向肺部递送式I的化合物。EHD气溶胶装置使用电能使气溶胶液体药物溶液或悬浮液气溶胶化(例如参见Noakes等，美国专利第4,765,539号；Coffee，美国专利第4,962,885号；Coffee，PCT申请WO 94/12285；Coffee，PCT申请WO94/14543；Coffee，PCT申请WO 95/26234，Coffee，PCT申请WO95/26235，Coffee，PCT申请WO 95/32807，这些文献纳入本文作为参考)。当使用EHD气溶胶设备向肺部递送该药物时，式I的化合物制剂的电化学性质可能是最优化的重要参数，这类最优化可由本领域的技术人员依常规进行。EHD气溶胶装置可比现有的肺部递送技术更有效地向肺部递送药物。其它的肺内递送式I化合物的方法是本领域技术人员公知的，也在本发明的范围内。
适合用喷雾器和液体喷雾设备和EHD气溶胶设备使用的液体药物制剂通常包括式I化合物和药学上可接受的载体。优选的是，药学上可接受的载体是诸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳的液体。任选的是，可加入另一种材料来改变式I化合物溶液或悬浮液的气溶胶性质。优选的是，该材料是诸如醇、多元醇、聚多元醇或脂肪酸的液体。配制适合用于气溶胶设备的液体药物溶液或悬浮液的其它方法是该技术领域中公知的(例如参见Biesalski，美国专利第5,112,598号；Biesalski，第5,556,611号，这些专利纳入本文作为参考)。式I化合物也可配制成直肠组合物或阴道组合物，如栓剂或滞留灌肠剂，例如可含有诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除了前述的制剂外，式I的化合物也可配制成长效制剂。这类长期作用的制剂可通过(例如皮下或肌内)植入药或通过肌内注射药。这样，化合物可用合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。
或者，可使用其它的药物递送系统。脂质体和乳剂是可用来递送式I的化合物的公知的递送运载体的例子。可使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂，但是该溶剂通常会有较大的毒性。式I的化合物也可在控释系统中递送。在一个实施方式中，可使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref Biomed Eng，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方式中，可使用聚合物材料(参见控释的药学应用(Medical Applications of Controlled Release)，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；控释药物生物利用度(Controlled DrugBioavailability)，《药品设计与性能》(Drug Product Design andPerformance)，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，纽约(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也可参见Levy等，Science，1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71，105)。在另一个实施方式中，控释系统可置于本发明化合物的靶向物的附近，如肺部，这样就只需要全身剂量的一部分(例如参见Goodson，控释的医学应用(Medical Applications of ControlledRelease)，同上，第2卷，115页(1984))。也可使用其它的控释系统(例如参见Langer，Science，1990，249，1527)。
合适的赋形剂(如载体和稀释剂)和可用来提供本发明的粘膜剂型的其它材料是药学领域技术人员众所周知的，可以根据给定药物组合物或剂型给予的特定位点或方法而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物，所述的赋形剂是无毒的且药学上可接受的。这类另外的组分例子是本领域众所周知的。例如参见，  《雷明登药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)。
也可调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、溶剂载体的离子强度或张力以改善递送。也可将硬脂酸盐之类的化合物加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的液体运载体、作为乳化剂或表面活性剂，并作为递送促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。
试剂盒
本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式I的化合物。在其它实施方式中，本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式I化合物，所述药物包装或试剂盒还包括一个或多个容器，这些容器包含额外的治疗剂，包括但不限于上述上文所述的药物，具体说抗病毒剂，干扰素，抑制病毒酶的试剂，或抑制病毒复制的试剂，优选的额外的治疗剂有HCV特异性或显示出抗HCV活性。
本发明还提供了包括一个或多个容器的药物包装或试剂盒，所述的容器包含一种或多种本发明的药物组合物的组分。这些容器任选地具有由政府机构规定的药品或生物制品生产、使用或销售所需形式的告示，该告示显示人类使用的所述药品或生物制品的制造、使用或销售已获得政府机构许可。
本发明的试剂可用下述反应途径和合成流程，使用可容易获得的起始物质和该技术领域已知的常规技术进行制备。可通过本技术人员显而易见的改良，如通过合适地保护干扰基团、通过使用本技术领域公知的其它合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的改良可以成功地合成本发明未例举的化合物。或者，本文所述的或本领域技术人员普遍了解的其它反应也可用于制备本发明的其它化合物。
化合物的制备
在下述合成流程中，除非特别指出，所有的温度为摄氏度，所有的份数和百分数是以重量为基础的。
反应试剂可购自如阿尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)或兰卡斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.)等供应商，除非特别指出，所述的试剂无需进一步纯化即可使用。所有溶剂购自如阿尔德里奇EMD化学公司(Aldrich，EMD Chemicals)或菲氏公司(Fisher)并可直接使用。
一般在氩气或氮气的正压力和环境温度(除非特别指出)、在无水溶剂中进行下列反应，反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经注射器引入底物和反应试剂。烘箱干燥和/或加热干燥玻璃器皿。
反应用TLC和/或LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层色谱(TLC)在预先涂覆有硅胶60F254 0.25毫米板(EMD化学)的玻璃板上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘和/或与TLC显色剂如醇制磷钼酸，茚三酮溶液，高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热而显像。制备型薄层色谱(制备型TLC)在预先涂敷硅胶60F254 0.5毫米板(20×20厘米，购自汤姆森器械公司(Thomson Instrument Company))的玻璃板上进行，用UV光(254nm)显象。
除非特别指出，一般进行以下的后处理：用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，然后使用萃取体积的25％体积的指定的水性溶液进行洗涤。用无水Na2SO4和/或Mg2SO4干燥产品溶液，然后过滤并在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂，溶剂可真空除去。使用默克(Merck)硅胶60、230-400目或50-200目的中性氧化铝、ISCO快速-色谱(使用预装填的RediSep硅胶柱)、或Analogix快速柱色谱(使用预装填的SuperFlash硅胶柱)，在正压下进行柱色谱分析。氢解作用在实施例指示的压力或环境压力下进行。
使用Varian Mercury-VX400仪、在400MHz下操作记录1H-NMR光谱和13C-NMR。NMR光谱从CDCl3溶液(单位ppm)中得到，在适当的情况下，用氯仿作为参比的标准品(氢谱为7.27ppm，碳谱为77.00ppm)，CD3OD(氢谱为3.4和4.8ppm，碳谱为49.3ppm)，DMSO-d6(氢谱为2.49ppm)，或内标的四甲基硅烷(0.00ppm)。其它的NMR溶剂可按需使用。若有峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加宽的峰)、bs(宽的单峰)、dd(成对的双峰)、dt(成对的三重峰)。偶合常数记录的单位为赫兹(Hz)。
在ATR FT-IR波谱仪上记录净相油或固体的红外(IR)光谱，以波数(cm-1)表示。质谱记录为(+)-ES或APCI(+)LC/MS，由安那迪斯药品股份有限公司(Anadys Pharmaceuticals，Inc)的分析化学部(Analytical Chemistry Department)进行。元素分析由佐治亚州诺克罗斯的大西洋显微实验室有限公司(AtlanticMicrolab，Inc.，Norcross，GA)或加州圣地亚哥的NMR实验室有限公司(NuMega Resonance Labs，Inc.)进行。熔点(mp)在开放毛细管设备上测定，未校正。
所述的合成途径和实验过程使用许多常见的化学缩写：2，2-DMP(2，2-二甲氧基丙烷)，Ac(乙酰基)，ACN(乙腈)，
Figure A200780030026D0048161243QIETU
 336(氯化三辛基甲基铵)，Bn(苄基)，BnOH(苄基醇)，Boc(叔丁氧基羰基)，Boc2O(二-叔丁基二碳酸酯)，Bz(苯甲酰)，CSI(氯磺酰基异氰酸酯)，DAST(三氟化二乙基氨基硫)，DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)，DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)，DCE(1，2-二氯乙烷)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMA(N，N-二甲基乙酰胺)，DMAP(4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，Et(乙基)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et2O(乙醚)，HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)，HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓)，HF(氟化氢)，HOAc(乙酸)，HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)，HPLC(高效液相色谱)，iPrOH(异丙醇)，IPA(异丙醇)，KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)，KN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)，KOtBu(叔丁醇钾)，KOH(氢氧化钾)，LDA(二异丙基胺锂)，MCPBA(3-氯过苯甲酸)，Me(甲基)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaCNBH3(氰基硼氢化钠)，NaH(氢化钠)，NaN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)，NaOAc(乙酸钠)，NaOEt(乙醇钠)，NIS(N-碘琥珀酰亚胺)，Phe(苯丙氨酸)，PPTS(对甲苯磺酸吡啶鎓)，PS(支持的聚合物)，Py(吡啶)，pyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，Tol(甲苯酰)，Val(缬氨酸)等。
方案1提供了用于制备式I化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的一般过程。
方案1
Figure A200780030026D00501
由下述过程获得的环酐中间体可以在强碱如氢化钠的存在下，与二烷基丙二酸酯发生缩合，形成所示的酯。该酯可与邻-氨基磺酰胺化合物稠合到一起形成酰胺，在碱(如，KOH水溶液)的存在下环化形成所需的3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮化合物。
方案2提供了可用于制备环酐中间体的一般过程。
方案2
Figure A200780030026D00511
市售吡咯-2-羧酸酯(或者，可用标准酯形成方法以合适的酯形式保护市售的酸)可用一氯化胺进行N-氨化，得到肼中间体。这些实体可与醛或酮以及还原剂如氰基硼氢化钠反应发生N-烷基化，所述醛或酮中Rx和Rw是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw可与Rx组合形成3-8元环。酯脱保护，然后用光气或光气等同物环化，得到所需的环酐中间体。
方案3提供了用于制备4-(3-甲基-丁基)-6-氧杂-3a，4-二氮杂-茚-5，7-二酮中间体的过程。
方案3
Figure A200780030026D00512
可用标准酯形成方法以酯的形式(如烯丙酯)保护吡咯-2-羧酸。环氮原子可用一氯化胺进行N-氨化，得到肼中间体，肼中间体可采用已知的还原氨基化方法与醛发生N-烷基化。酯脱保护，然后用光气或光气等同物进行环化，得到所需的4-(3-甲基-丁基)-6-氧杂-3a，4-二氮杂-茚-5，7-二酮中间体。
方案4(a)和4(b)提供了可用于制备2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺中间体的一般方法。
方案4(a)
市售4-硝基苯胺可用磺酰氯如甲磺酰氯进行处理，得到相应的磺酰胺。采用标准条件还原硝基得到相应的苯胺，用氯磺酰基异氰酸酯，再用氯化铝处理苯胺，得到相应的1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮。用强酸(如盐酸)使环脲开环，得到所需的2-氨基-5-磺酰基氨基-苯磺酰胺中间体。
方案4(b)
Figure A200780030026D00522
在优选的途径中，可用磺酰氯如甲磺酰氯处理市售4-硝基苯胺，得到相应的磺酰胺。用标准条件还原硝基得到相应的苯胺，用氯磺酰基异氰酸酯，再用氯化铝处理苯胺，得到相应的1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮。用强酸(如硫酸)使环脲开环，得到所需的2-氨基-5-磺酰基氨基-苯磺酰胺中间体以及一些水解的2，5-二氨基苯磺酰胺，用磺酰氯如甲磺酰氯处理2，5-二氨基苯磺酰胺可使其转化，得到所需的2-氨基-5-磺酰基氨基-苯磺酰胺中间体。
方案5提供了可用于制备2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺中间体的过程。
方案5
市售4-甲氧基苯胺可用氯磺酰基异氰酸酯，再用氯化铝进行处理，得到相应的7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮。用强酸(如硫酸)使环脲开环，得到所需的2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺中间体。
方案6提供了可用于制备2-氨基-5-碘-苯磺酰胺中间体的方法。
方案6
Figure A200780030026D00532
市售2-氨基-苯磺酰胺可用N-碘琥珀酰亚胺进行处理，得到所需的2-氨基-5-碘-苯磺酰胺中间体。
方案7提供了可用于制备式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的可选的一般方法。
方案7
Figure A200780030026D00541
1-取代的4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸酯中间体可以净相或在合适的溶剂(如吡啶)中与任选取代的邻-氨基磺酰胺化合物稠合到一起，形成相应的酰胺。该酰胺中间体可以在碱(如DBU)的存在下发生环化(无需事先分离)，得到所需的3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮化合物。
方案8提供了可用于制备1-取代的6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯中间体的一般方法。
方案8
Figure A200780030026D00551
市售4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯可用氟化试剂如DAST进行处理，得到相应的二氟中间体。酯水解得到酸，用标准条件使酸转化为合适的酯(如烯丙酯)。标准条件下除去保护基团，得到游离胺。然后用氧化剂(如，二氧化锰)氧化得到相应的吡咯中间体。用一氯化胺进行N-氨化，得到肼中间体，这些肼中间体可用醛或酮以及还原剂如氰基硼氢化钠进行处理发生N-烷基化，所述醛或酮中Rx和Rw是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw可与Rx组合形成3-8元环。用丙二酰氯(如甲基丙二酰氯)使氮原子酰化，得到相应的酰肼，酰肼在碱(如乙醇钠)的存在下发生环化，得到所需的1-取代的6-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯中间体。
方案9提供了可用于制备1-取代的6-氰基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯中间体的一般方法。
方案9
Figure A200780030026D00561
1H-吡咯-2-羧酸酯(如甲酯)可用氯磺酰基异氰酸酯(CSI)，再用N，N-二甲基甲酰胺进行处理以引入氰基部分。用一氯化胺进行N-氨化得到肼中间体，肼中间体用醛或酮以及还原剂如氰基硼氢化钠处理进行N-烷基化，所述醛或酮中Rx和Rw是C1-C5烷基、C3-C8环烷基、-C1-C5亚烷基(C3-C8环烷基)、-C1-C5亚烷基(芳基)、-C1-C5亚烷基(杂环基)、芳基或杂环基，或Rw可与Rx组合形成3-8元环。用丙二酰氯单酯(如甲基丙二酰氯)使氮原子酰化得到相应的酰肼，酰肼在碱(如乙醇钠)的存在下发生环化得到所需的1-取代的6-氰基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯中间体。
方案10提供了可用于制备式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的可选的一般方法。
方案10
Figure A200780030026D00571
1-取代的-1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸酯(如甲酯)可根据方案2、3、8和9进行制备，采用标准肽偶联条件如DCC与酸中间体发生偶联，得到相应的酰胺中间体。用碱(如乙醇钠)处理这些实体得到所需的式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮。
方案11提供了可用于制备7-取代的-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基-乙酸中间体的一般方法。
方案11
Figure A200780030026D00572
市售2-氯-5-硝基苯磺酸可用亚硫酰氯进行处理，得到磺酰氯，再用氨处理得到磺酰胺中间体。在硫酸铜(II)的存在下，用氢氧化铵和碳酸铵处理，可使氯被置换成胺。在标准氢化条件下还原硝基，得到苯胺中间体，再用磺酰氯(如甲磺酰氯)处理，得到相应的磺酰胺。用丙二酰氯(如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯)酰化2-氨基部分，得到相应的酰胺，该酰胺可同时环化成噻二嗪-二氧化物，并水解成所需的酸中间体。
方案12提供了可用于制备2-氯-5-硝基苯磺酰胺中间体的可选方法。
方案12
Figure A200780030026D00581
市售1-氯-4-硝基苯可与氯磺酸反应形成相应的磺酰氯。用饱和的氨的甲醇溶液处理，得到所需的2-氯-5-硝基苯磺酰胺中间体。
方案13提供了可用于制备2，5-二氨基-苯磺酰胺中间体的可选方法。
方案13
Figure A200780030026D00582
2-氯-5-硝基苯磺酰胺中间体(根据方案11和12制备)可用苄型胺(如苄胺)处理，以置换氯部分。在标准条件下氢化，可除去苄型基团，同时还原硝基，得到所需的2，5-二氨基-苯磺酰胺中间体。
方案14提供了可用于制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺中间体的可选方法。
方案14
Figure A200780030026D00583
在合适的助溶剂(如环丁砜)的存在下，用磷酰氯可将市售2-氨基-5-硝基苯磺酸的钠盐转化为相应的磺酰氯。用氨(如氨的甲醇溶液或氨气)处理，得到所需的2-氨基-5-硝基苯磺酰胺中间体。
方案15提供了可用于制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺中间体的可选方法。
方案15
Figure A200780030026D00584
在合适的助溶剂(如环丁砜)的存在下，用磷酰氯可将市售2-氨基-5-硝基苯磺酸转化为相应的磺酰氯。用氨(如氢氧化铵水溶液或氨气)处理，得到所需的2-氨基-5-硝基苯磺酰胺中间体。
方案16提供了可用于制备N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯中间体的可选方法。
方案16
Figure A200780030026D00591
2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(根据方案4和12制备)可用丙二酸二烷基酯(如丙二酸二乙酯)进行处理，得到所需的N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯中间体。
方案17提供了可用于制备(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸中间体的一般方法。
方案17
Figure A200780030026D00592
用丙二酰氯单酯(如3-氯-3-氧代-丙酸乙酯)或用丙二酸二烷基酯(如丙二酸二乙酯)酰化2-氨基-5-碘-苯磺酰胺，得到相应的酰胺，酰胺同时环化形成噻二嗪-二氧化物并水解成所需的酸中间体。
方案18提供了可用于从相应的碘前体制备式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的一般方法。
方案18
在铜介导的置换反应中，可用取代的磺酰胺处理任选取代的4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮，得到所需的式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮。
方案19提供了可用于从相应的碘前体制备式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的一般方法。
方案19
在Stille型钯催化的反应中，任选取代的4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮可用锡烷(如上述不饱和环状砜)进行处理，得到所示不饱和中间体。采用标准氢化条件还原烯烃，得到所需的式I的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，2，4]噻二嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮。
方案20提供了可用于制备式1的化合物3-(1，1-二氧代苯并[1，4]噻嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮的一般方法。
方案20
环酐和(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯中间体可在碱(如氢化钠)的存在下发生缩合，产生所需的3-(1，1-二氧代苯并[1，4]噻嗪)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮化合物。
方案21提供了可用于制备(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯中间体的方法。
方案21
Figure A200780030026D00612
市售6-硝基苯并噻唑可用肼进行处理，得到2-氨基-5-硝基苯硫醇，然后再与氯代乙酰乙酸酯反应，得到(7-硝基4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯。与氯化锡(II)反应可将硝基还原成氨基。然后与甲磺酰氯反应，得到相应的磺酰胺。采用保护氨基的标准方法，可实现用合适的保护基团如Boc基团保护两个氮原子。采用合适的氧化剂(如MCPBA)可将硫化物氧化成砜。最后，用三氟乙酸使氨基去保护，得到所需的(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯中间体。
方案22提供了可用于制备7-取代的-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸中间体的一般方法。
方案22
Figure A200780030026D00621
采用标准条件(如氢氧化锂)水解7-取代的-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸酯，得到所需的(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸中间体。
方案23提供了可用于制备7-(N-甲基)-取代的-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基-乙酸中间体的一般方法。
方案23
Figure A200780030026D00622
市售6-氨基苯并噻唑可用磺酰氯(如甲磺酰氯)进行处理，得到相应的磺酰胺。在碱的存在下，与甲基碘反应，得到相应的N-甲基磺酰胺。与水合肼反应，再用氯代乙酰乙酸甲酯处理，得到相应的4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸甲酯。可采用保护氨基的标准方法，用合适的保护基团(如Boc基团)保护环氮原子。采用合适的氧化剂(如MCPBA)将硫化物氧化形成砜。最后，酯水解得到所需的[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸中间体。
实施例1：3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00631
a)1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00632
25℃向1H-吡咯-2-羧酸(1.5克，14毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入碳酸铯(4.8克，14.7毫摩尔)和烯丙基溴(1.34毫升，15.4毫摩尔)并搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙醚(20毫升)进行处理。分层并用乙醚(3×100毫升)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的所需粗产物1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(1.6克，10.6毫摩尔，产率76％)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 4.77(1H，m)，5.35(1H，dd，J1＝10.4Hz，J2＝1.2Hz)，5.39(1H，dd，J1＝16.8Hz，J2＝1.6Hz)，6.26(1H，m)，5.96(1H，m)，6.94(2H，m)，9.2(1H，bs)。
b)1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00633
25℃向1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1a，0.75克，4.96毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入氢化钠(0.316克，7.29毫摩尔)并搅拌1小时。加入一氯化胺(36毫升，7.19毫摩尔)的乙醚(0.2M)溶液并搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和水(25毫升)进行处理。分层并用乙醚(3×50毫升)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的所需粗产物1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(0.90克)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.75(2H，m)，5.28(1H，dd，J1＝10.0Hz，J2＝1.2Hz)，5.40(1H，dd，J1＝17.2Hz，J2＝1.6Hz)，6.03-5.90(2H，m)，6.87(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝1.6Hz)，6.97(1H，t，J＝2.0Hz)。
或者，可根据以下过程制备1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯：
将1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1a，11.73克，78.12毫摩尔)溶解在甲基叔丁基醚(150毫升)中，加入氢氧化钠(37克，925毫摩尔)的水(150毫升)溶液。将固体氯化铵(25.1克，469毫摩尔)、氯化三辛基甲基铵(“
Figure A200780030026D0064175401QIETU
336”，1毫升)和28％氢氧化铵水溶液(50毫升)加入该两相混合物中。剧烈搅拌下，45分钟的时间内经加液漏斗缓慢加入6.15％漂白水溶液(“Chlorox”，250毫升)，导致溶液颜色变成橙色。25℃搅拌1.5小时后，将混合物倒入甲基叔丁基醚(150毫升)中，分层。用硫代硫酸钠(10克)的水(200毫升)溶液洗涤有机层，有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空去除溶剂，得到褐色油状的所需产物1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(8.03克，48.32毫摩尔，产率62％)。
c)1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00641
向1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1b，0.88克，5.3毫摩尔)的甲醇(12毫升)溶液中加入异戊酰醛(0.74毫升，6.9毫摩尔)和1滴10％的盐酸水溶液。将该反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.201克，3.2毫摩尔)，并将所得黄色溶液回流加热16小时。用10％盐酸水溶液缓慢淬灭反应，真空浓缩。将粗品浆液重新溶解在乙醚中。分层并用乙醚萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷，20-40％)进行纯化，得到黄色油状的所需产物1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(0.70克，2.96毫摩尔，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42(2H，q，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz)，1.68(1H，m)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，4.76(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(1H，d，J＝9.6Hz)，5.40(1H，d，J＝17.2Hz)，6.01-6.04(2H，m)，6.89-6.90(1H，m)，6.96-6.97(1H，m)。
d)1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A200780030026D00651
向1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1c，2.8克，16毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液中加入盐酸O-苄基羟胺(2.56克，16毫摩尔)。加入四(三苯基膦)钯(O)(3.6克，3.2毫摩尔)并将该反应混合物回流加热16小时。使粗产物冷却至25℃。真空除去溶剂，重新溶解在乙酸乙酯(150毫升)中，然后用10％盐酸水溶液(3×50毫升)和水(50毫升)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷，20-60％)进行纯化，得到黄色油状的所需产物1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.5克，13毫摩尔，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.41-1.47(2H，q，J1＝15.2Hz，J2＝6.8Hz)，1.68(1H，m)，6.18(1H，dd，J1＝4.0Hz，J2＝2.8Hz)，6.98-7.02(2H，m)。
(e)4-(3-甲基-丁基)-6-氧杂-3a，4-二氮杂-茚-5，7-二酮
Figure A200780030026D00652
向1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸(实施例1d，0.25克，1.27毫摩尔)的水(2毫升)溶液中加入碳酸钾(0.175克，1.27毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴缓慢加入光气(20％的甲苯溶液)(0.95毫升，1.91毫摩尔)。将所得黄色溶液搅拌16小时。加入乙酸乙酯(4毫升)并分层。用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷，20-50％)进行纯化，得到茶色固体形式的所需产物4-(3-甲基-丁基)-6-氧杂-3a，4-二氮杂-茚-5，7-二酮(0.16克，0.72毫摩尔，产率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.56(2H，m)，1.65(1H，m)，4.16(2H，t，J＝7.2Hz)，6.50(1H，m)，7.08(1H，m)，7.70(1H，m)。
(f)4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
向4-(3-甲基-丁基)-6-氧杂-3a，4-二氮杂-茚-5，7-二酮(实施例1e，0.080克，0.36毫摩尔)和丙二酸二乙酯(0.58毫升，3.6毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(1毫升)溶液中加入氢化钠(0.017克，0.43毫摩尔)和1滴甲醇。将该反应混合物加热至120℃并搅拌16小时。使反应液冷却至25℃，用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯淬灭反应。分层并用乙酸乙酯(3×3毫升)萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/二氯甲烷，2-5％)进行纯化，得到淡茶色固体形式的所需产物4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.058克，0.20毫摩尔，产率55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，t，J＝6.8Hz)，1.49(2H，q，J1＝15.2Hz，J2＝7.6Hz)，1.63(1H，m)，4.23-4.30(4H，m)，6.56(1H，m)，6.87(1H，m)，7.68(1H，m)；LC-MS(ESI)计算值C15H20N2O4 292.33，实测值293.30[M+H+]。
(g)3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00662
将4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例1f，0.040克，0.14毫摩尔)与2-氨基-苯磺酰胺(0.0235克，0.14毫摩尔)混合并将所得混合液加热至180℃持续20分钟。使所得粗品油冷却至25℃，加入乙醇(0.5毫升)，超声处理得到茶色沉淀物，收集沉淀物并真空干燥。将粗品固体溶解在1.0M氢氧化钾水溶液(0.3毫升)中并加热至110℃持续20小时。使反应混合物冷却至25℃，加入10％盐酸水溶液(0.5毫升)，收集所得白色沉淀物。用甲醇洗涤固体，真空干燥，得到白色固体形式的所需产物3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.028克，0.07毫摩尔，产率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.97(6H，d，J＝6.4Hz)，1.28(2H，bs)，1.61(2H，q，J1＝15.2Hz，J2＝6.8Hz)，1.74(1H，m)，4.43(2H，t，J＝8.0Hz)，6.71(1H，dd，J1＝4.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝4.4Hz)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，m)；LC-MS(ESI)计算值C19H20N4O4S 400.45，实测值401.28[M+H+]。
实施例2：  4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00671
a)7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮
Figure A200780030026D00672
将氯代磺酰基异氰酸酯(17毫升，195毫摩尔)溶解在硝基乙烷(150毫升)中，冷却至-40℃。然后在搅拌的同时逐滴加入4-甲氧基苯胺(20克，162毫摩尔)的硝基乙烷(100毫升)溶液。加入完全后，将反应液再搅拌5分钟，加入氯化铝(25克，195毫摩尔)。然后将混合物快速加热至110℃，搅拌20分钟。然后将粗产物倒到冰上，真空过滤收集沉淀，用冷水洗涤，真空干燥，得到紫色粉末的所需产物7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(35克，153.5毫摩尔，产率79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.6(br，1H)，3.78(s，3H)，7.2(m，3H)，11.05(s，1H)。
b)2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺
Figure A200780030026D00673
将7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(实施例2a，15克，65.7毫摩尔)在50％硫酸水溶液(140毫升)中的溶液在130℃下加热6小时。然后将溶液倒到冰上，0℃加入饱和氢氧化钠水溶液进行中和。然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空干燥，得到褐色固体形式的所需产物2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺(8.1克，40.1毫摩尔，产率61％)。过程参见Girard，Y.，等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1043-1047(1979)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.65(s，3H)，5.40(s，2H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.90(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz)，7.07(d，1H，J＝2.8Hz)，7.19(s，2H)。
c)4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00681
将4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例1f，0.040克，0.14毫摩尔)与2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺(实施例2b，0.0235克，0.14毫摩尔)混合，并将所得混合液加热至180℃持续20分钟。使所得粗品油冷却至25℃，加入乙醇(0.5毫升)，超声处理，得到茶色沉淀物，收集沉淀物并真空干燥。将粗品固体溶解在1.0M氢氧化钾水溶液(0.5毫升)中，加热至110℃持续12小时。使反应混合物冷却至25℃，加入10％盐酸水溶液(0.5毫升)，收集所得白色沉淀物。粗品固体用甲醇洗涤，真空干燥，得到白色固体形式的所需产物4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.027克，0.063毫摩尔，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.69(1H，m)，1.78(1H，m)，3.89(3H，s)，4.39(2H，t，J＝7.6Hz)，6.60(1H，dd，J1＝4.4Hz，J2＝2.8Hz)，7.04(1H，d，J＝4.4Hz)，7.05(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝2.0Hz)，7.25(1H，m)，7.17(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)；LC-MS(ESI)计算值C19H22N4O5S430.49，实测值431.33[M+H+]。
实施例3：N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b] 哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00691
a)N-(4-硝基苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00692
4-硝基苯胺(25克，181毫摩尔)溶解在吡啶(450毫升)中。搅拌的同时逐滴加入甲磺酰氯(14.0毫升，181毫摩尔)。将该混合液在25℃搅拌16小时。将溶液真空浓缩至约50毫升的体积。用乙酸乙酯(400毫升)稀释该混合物，用1.0M盐酸水溶液(5×200毫升)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(200毫升)反萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩至约250毫升的体积。产物沉淀并通过真空过滤收集。将滤出液真空浓缩至约125毫升的体积，使产物进一步沉淀。真空过滤收集固体。合并固体，得到淡黄色固体形式的所需产物N-(4-硝基苯基)-甲磺酰胺(25克，115.62毫摩尔，产率64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.17(3H，s)，7.35(2H，d，J＝9.4Hz)，8.20(2H，d，J＝9.1Hz)，10.69(1H，s)。
b)N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00693
(4-硝基苯基)-甲磺酰胺(实施例3a，25克，115.62毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中，通过加热枪温和加热至约50℃。加入乙酸乙酯(100毫升)和甲醇(100毫升)，再加入10％钯/碳(4克)。搅拌的同时使混合物脱气，气球充气使烧瓶充满氢气。将混合物在25℃搅拌4.5小时。使混合物通过硅藻土滤器(Celite)过滤(用乙酸乙酯淋洗)，真空浓缩得到黄绿色溶液，体积约10毫升。加入二氯甲烷(约50毫升)，固体开始沉淀。将混合物在25℃搅拌30分钟。真空过滤收集固体，真空干燥得到米色粉末形式的所需产物N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(15.32克，82.26毫摩尔，产率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.79(3H，s)，5.00(2H，s)，6.49(2H，d，J＝8.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.87(1H，s)。
c)N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺
氯代-磺酰基-异氰酸酯(1.7毫升，19.6毫摩尔)溶解在硝基乙烷(10毫升)中，氮气下冷却至-40℃。逐滴加入N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(实施例3b，3克，16.1毫摩尔)预先溶解在硝基乙烷(25毫升)中的溶液。将该混合液在-40℃搅拌15分钟。加入氯化铝(8克，60毫摩尔)，搅拌的同时将混合物在110℃加热30分钟。将混合物倒到冰(约150克)上。融化后，用乙酸乙酯(5×250毫升)萃取产物。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到米色固体形式的所需产物N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺(3.63克，12.46毫摩尔，产率77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.00(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，9.92(1H，s)，11.20(1H，s)。
d)2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺
将N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺(实施例3c，1克，3.4毫摩尔)悬浮在12M盐酸水溶液(60毫升)中。将混合液在105℃搅拌16小时。所有固体在此时溶解。混合液用水(250毫升)进行稀释。真空浓缩溶液得到橙色固体。将该固体溶解在水(20毫升)中，真空浓缩得橙色固体。将固体溶解在水(5毫升)中，用乙酸乙酯(6×20毫升)萃取产物。合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到橙色固体。快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，75％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到米色固体形式的所需产物2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(0.41克，1.55毫摩尔，产率45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.86(3H，s)，5.77(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.25(2H，bs)，7.43(1H，d，J＝3.1Hz)，9.16(1H，s)。
或者，根据以下过程较佳地制备上述2-氨基-5-甲磺酰氨基-苯磺酰胺中间体3(d)：
(a)’：N-(4-硝基苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00711
25℃，40分钟内将甲磺酰氯(47.1毫升，0.61摩尔)的乙腈(160毫升)溶液加入4-硝基苯胺(80.0克，0.58摩尔)和吡啶(70.2毫升，0.87摩尔)的乙腈(400毫升)溶液中。将该混合液在25℃搅拌19小时，然后加入水(800毫升)。将所得悬浮液在25℃搅拌30分钟，然后用布氏漏斗过滤通过滤纸。收集的固体用水(2×150毫升)洗涤，空气干燥过夜，得到淡黄色固体形式的所需产物N-(4-硝基苯基)-甲磺酰胺(111.4克，0.52摩尔，产率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.17(3H，s)，7.35(2H，d，J＝9.4Hz)，8.20(2H，d，J＝9.1Hz)，10.69(1H，s).
(b)’：N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00712
25℃，将5％钯/碳(“湿”，11.1克)加入N-(4-硝基苯基)-甲磺酰胺(实施例3a’，111.4克，0.52摩尔)的四氢呋喃(900毫升)溶液中。所得悬浮液上方的大气置换成氢气，采用几个气球，使反应混合物在25℃、1氢气大气下维持4天。然后使混合液通过硅藻土滤器过滤，用四氢呋喃(3×100毫升)洗涤滤器。合并的滤液和洗涤液真空浓缩至约300毫升体积，25℃剧烈搅拌的同时在45分钟内通过加液漏斗逐滴加入庚烷(500毫升)。将所得悬浮液25℃再搅拌45分钟，然后用布氏漏斗过滤通过滤纸。收集的固体用庚烷(1×150毫升)洗涤，空气干燥得到米色粉末的所需产物N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(90.7克，0.49摩尔，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.79(3H，s)，5.00(2H，s)，6.49(2H，d，J＝8.5Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.87(1H，s)。
(c)’：N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺
-20℃，将N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(实施例3b’，90.7克，0.49摩尔)的硝基乙烷(900毫升)溶液在1.5小时内逐滴加入到机械搅拌的氯代磺酰基异氰酸酯(50.6毫升，0.54摩尔)的硝基乙烷(150毫升)溶液中。将所得悬浮液在-20℃搅拌30分钟，然后在1分钟内一次性加入氯化铝(77.9克，0.58摩尔)。所得褐色溶液升温至25℃，然后在110℃下加热1小时(该过程期间产生大量气体)。冷却至-5℃，15分钟内经加液漏斗逐滴加入水(300毫升)，然后快速加入更多的水(700毫升)。所得悬浮液升温至25℃，剧烈搅拌30分钟，然后用布氏漏斗过滤通过滤纸。收集的固体用水(1×300毫升)洗涤，空气干燥得到米色固体形式的所需产物N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺(115.2克，0.40毫摩尔，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，9.92(1H，s)，11.20(1H，s)。
(d)’：2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺
Figure A200780030026D00722
将机械搅拌的N-(1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-甲磺酰胺(实施例3c’，115.2克，0.40摩尔)在9.0M硫酸水溶液(500毫升)中的悬浮液加热至130℃持续2.5小时(该过程期间产生大量气体)。使所得褐色溶液冷却至0℃，45分钟内经加液漏斗加入氢氧化钠水溶液(351克，在750毫升水中；约11.7M)。然后通过逐滴加入3.0M的碳酸钠水溶液将反应混合液的pH调节至约7.0。所需悬浮液升温至25℃，搅拌1小时，然后用布氏漏斗过滤通过滤纸。收集的固体用水(1×300毫升)进行洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥，得到褐色固体的2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺和2，5-二氨基-苯磺酰胺(比率1.5:1.0，70.0克，产率75％)的混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.86(3H，s)，4.54(2H，bs)，4.98(2H，bs)，5.77(2H，s)，6.55-6.60(2H，m)，6.76(1H，d，8.6Hz)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99(2H，bs)，7.11(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.25(2H，bs)，7.43(1H，d，J＝3.1Hz)，9.16(1H，s)。
25℃，15分钟内将甲磺酰氯(8.2毫升，0.11摩尔)的乙腈(100毫升)溶液加入上述2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺和2，5-二氨基-苯磺酰胺(比率1.5:1.0，60.0克)的混合物和吡啶(12.0毫升，0.15摩尔)的乙腈(500毫升)溶液中。将该混合物在25℃搅拌15小时，然后真空浓缩至约300毫升体积。加入乙酸乙酯(300毫升)，所得悬浮液在25℃搅拌10分钟，然后用布氏漏斗过滤通过滤纸。收集的固体用水(1×200毫升)洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥，得到米色固体形式的所需产物2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(54.0克，0.20摩尔，产率80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.86(3H，s)，5.77(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz)，7.25(2H，bs)，7.43(1H，d，J＝3.1Hz)，9.16(1H，s)。
e)N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00731
将4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例1f，0.098克，0.33毫摩尔)和2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(实施例3d或实施例3d’，0.089克，0.33毫摩尔)在吡啶(1.5毫升)中混合，将该混合物120℃在氮气气氛下搅拌3小时。LC-MS分析证实起始物质的消失和开环中间体4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-酰胺的形成。加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)(150μL，1.0毫摩尔)并将该混合物在120℃氮气气氛下搅拌16小时。LC-MS分析表明反应完成，真空浓缩混合物。将粗产物溶解在二甲亚砜中，制备型HPLC(柱ODS-A 100
Figure A200780030026D0073180332QIETU
，5μ.150×21.2mm，流速22毫升/分钟，含0.01％三氟乙酸的30-100％乙腈/水)进行纯化，由水和1，4-二噁烷冻干，得到淡褐色粉末的所需产物N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.016克，0.032毫摩尔，产率9.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 0.96(6H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.60(2H，m)，1.67-1.77(1H，m)，3.07(1H，s)，4.40(2H，t，J＝7.8Hz)，6.70(1H，s)，7.02(1H，s)，7.52-7.67(3H，m)，7.90(1H，s)，10.20(1H，s)；LC-MS(ESI)计算值C20H23N5O6S2493.1实测值494.3[M+H+]。
实施例4：N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2- b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00741
a)2-氨基-5-碘-苯磺酰胺
Figure A200780030026D00742
氮气气氛下将2-氨基-苯磺酰胺(5.15克，29.3毫摩尔)溶解于氯仿(87毫升)和N-碘琥珀酰亚胺(7.29克，30.77毫摩尔)中。将该混合物回流加热24小时，冷却至25℃，通过垂熔漏斗过滤。固体用氯仿和10％甲醇/氯仿洗涤(3-8次)，得到褐色结晶固体形式的所需产物2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(6.78克，22.75毫摩尔，产率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：5.98(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(s，2H)，7.45(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.73(d，1H，J＝2.0Hz)。
b)(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸
Figure A200780030026D00743
将2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(实施例4a，2.0克，6.71毫摩尔)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5毫升)和乙醚(7毫升)中。加入3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(0.916克，6.71毫摩尔)并将该反应混合物在25℃搅拌2小时。反应混合物用乙醚(10毫升)和水(20毫升)进行稀释。剧烈混合后，形成沉淀。真空过滤收集固体，用1.0M盐酸水溶液(2×10毫升)淋洗，真空干燥2小时。将固体溶解在8％氢氧化钠水溶液(50毫升)中，100℃搅拌15分钟。冷却至25℃后，溶液用6.0M盐酸水溶液进行中和。加入额外的1.0M盐酸水溶液(20毫升)，所需产物沉淀出来。真空过滤收集固体，用1.0M盐酸水溶液(2×10毫升)淋洗，真空干燥16小时，得到淡粉红色粉末的所需产物(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(2.0克，5.46毫摩尔，产率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.58(3H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98(1H，dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，12.33(1H，bs)，13.05(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C9H7IN2O4S 365.92，实测值366.95[M+H+]。
c)1-(3，3-二甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00751
-78℃，5分钟内将二甲亚砜(6.80毫升，95.7毫摩尔)加入草酰氯(23.9毫升，47.8毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。将所得混合液在-78℃搅拌5分钟，然后加入3，3-二甲基-丁-1-醇(5.22毫升，43.1毫摩尔)。在-78℃再搅拌30分钟后，加入三乙胺(23.3毫升，167毫摩尔)，反应混合物升温至0℃并在该温度下搅拌45分钟。然后将混合液转移至分液漏斗，用0.5M盐酸水溶液洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩至体积约70毫升(水浴温度＝0℃)。加入甲醇(100毫升)，然后依次是1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1b，7.16克，43.1毫摩尔)、乙酸(6毫升)和氰基硼氢化钠(5.42克，86.3毫摩尔)。将该反应混合物在23℃搅拌2小时，然后在饱和碳酸氢钠水溶液(400毫升)和1:1的乙酸乙酯和己烷(2×200毫升)混合物之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，5→10％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到澄清液体形式的所需产物1-(3，3-二甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(4.04克，16.15毫摩尔，产率37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(9H，s)，1.42-1.46(2H，m)，2.98-3.04(2H，m)，4.75-4.77(2H，m)，5.26-5.28(1H，m)，5.37-5.41(1H，m)，5.96-5.99(1H，m)，6.01-6.05(1H，m)，6.27-6.30(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，6.96-6.98(1H，m)。
d)1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00761
(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(实施例4b，0.3克，0.819毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4.1毫升)中。加入1-(3，3-二甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例4c，0.205克，0.819毫摩尔)，然后是1.0M N，N-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷(0.860毫升，0.86毫摩尔)溶液。将该混合液在25℃搅拌2小时。此时可见N，N-二环己基脲沉淀物。该混合物用二氯甲烷(5毫升)进行稀释，减压过滤。滤液用1.0M盐酸水溶液(2×10毫升)、饱和盐水溶液(10毫升)进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到金色油。该油溶解在乙醇(4.1毫升)中。加入21％乙醇钠的乙醇(0.673毫升)溶液并将该混合物在80℃搅拌4小时。加入额外的乙醇钠的乙醇(0.673毫升)溶液，并将该混合物在80℃搅拌4小时。冷却至25℃后，通过加入3.0M盐酸水溶液将pH调节至约为6。观察到立即产生沉淀。加入甲醇(3毫升)，剧烈震摇混合物。真空过滤收集固体，用甲醇(3×2毫升)淋洗，真空干燥16小时，得到白色粉末的所需产物1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.268克，0.67毫摩尔，产率82％)。LC-MS(ESI)计算值C20H21IN4O4S，实测值540.03，实测值366.95[M+H+]。
e)N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00762
合并1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例4d，0.065克，0.120毫摩尔)、三磷酸钾(0.128克，0.60毫摩尔)、肌氨酸(0.006克，0.072毫摩尔)和碘化铜(I)(0.006克，0.03毫摩尔)。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)，然后是甲磺酰胺(0.114克，1.2毫摩尔)。真空下搅拌的同时对该溶液进行脱气，并用氮气吹扫烧瓶。混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯(100毫升)稀释该混合物，用1.0M盐酸水溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。整个有机层通过硅胶柱。滤出液真空浓缩，得到固体。该固体用1:1乙酸乙酯和己烷的混合液进行研磨，真空过滤进行收集，用甲醇研磨和真空过滤进行收集。固体在真空中干燥16小时，得到淡黄色粉末形式的所需产物N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.031克，0.061毫摩尔，产率51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.01(9H，s)，1.57-1.62(2H，m)，3.07(3H，s)，4.39-4.43(2H，m)，6.70-6.72(1H，m)，7.03(1H，d，J＝3.8Hz)，7.53(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.8Hz)，7.60(1H，d，J＝2.3Hz)，7.67(1H，d，，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，10.20(1H，s)，13.72(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C21H25N5O6S2，实测值507.12，实测值508.36[M+H+]。
实施例5：N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2- b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰 胺
Figure A200780030026D00771
合并1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例4d，0.257克，0.476毫摩尔)、三磷酸钾(0.505克，2.38毫摩尔)、肌氨酸(0.025克，0.285毫摩尔)和碘化铜(I)(0.022克，0.119毫摩尔)。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(9.5毫升)，再加入甲基-甲磺酰胺(0.519克，4.76毫摩尔)。真空下搅拌的同时对该溶液进行脱气，并用氮气吹扫烧瓶。混合物在100℃下搅拌1小时。加入额外的碘化铜(I)(0.1克，0.525毫摩尔)。将混合物在100℃继续搅拌3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物(200毫升)，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。整个有机相通过硅胶柱。真空浓缩至体积约10毫升后，所需产物沉淀出来。真空过滤收集固体。固体在乙酸乙酯中重结晶，真空过滤收集，真空干燥，得到淡黄色粉末的所需产物N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.082克，0.157毫摩尔，产率33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(9H，s)，1.58-1.62(2H，m)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，4.40-4.44(2H，m)，6.72-6.72(1H，m)，7.04(1H，d，J＝3.9Hz)，7.70-7.76(3H，m)，7.88(1H，s)，13.78(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C22H27N5O6S2，实测值521.14，实测值522.6[M+H+]。
实施例6：N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒 嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00781
a)4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00782
将(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(实施例4b，0.2克，0.546毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.7毫升)中。加入1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1c，0.129克，0.546毫摩尔)，然后是1.0M N，N-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷(0.574毫升，0.574毫摩尔)溶液。将该混合物在25℃搅拌2小时。此时可见N，N-二环己基脲沉淀。用二氯甲烷(5毫升)稀释混合物，减压过滤。滤液用1.0M盐酸水溶液(2×10毫升)、饱和盐水溶液(10毫升)进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到金色油。该油溶解在乙醇(2.7毫升)中。加入21％乙醇钠的乙醇(0.448毫升)溶液，混合物在80℃搅拌4小时。加入额外的乙醇钠的乙醇(0.448毫升)溶液，混合物在80℃搅拌4小时。冷却至25℃后，通过加入3.0M盐酸水溶液将pH调节至约6。观察到立即产生沉淀。加入甲醇(3毫升)，将混合物进行剧烈震摇。真空过滤收集固体，用甲醇(3×2毫升)淋洗，真空干燥16小时，得到白色粉末的所需产物4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.196克，0.372毫摩尔，产率68％)。LC-MS(ESI)计算值C19H19IN4O4S，实测值526.02，实测值527.15[M+H+]。
b)N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00791
合并4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例6a，0.188克，0.357毫摩尔)、三磷酸钾(0.379克，1.78毫摩尔)、肌氨酸(0.019克，0.214毫摩尔)和碘化铜(I)(0.017克，0.089毫摩尔)。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)，然后是N-甲基-甲磺酰胺(0.39克，3.57毫摩尔)。真空下搅拌的同时对该溶液进行脱气，并用氮气吹扫烧瓶。混合物在100℃下搅拌1小时。加入额外的碘化铜(I)(0.1克，0.525毫摩尔)。将该混合物在100℃继续搅拌3小时。冷却后，用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。通过快速柱色谱(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)进行纯化，再由乙酸乙酯研磨，真空过滤收集得到淡黄色粉末形式的所需产物N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.057克，0.112毫摩尔，产率31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(6H，d，J＝6.4Hz)，1.59(2H，q，J＝7.6Hz)，1.73(1H，七重峰(septet)，J＝6.5Hz)，3.01(3H，s)，3.31(3H，s)，4.41(2H，t，J＝7.9Hz)，6.70-6.72(1H，m)，7.04(1H，d，J＝4.5Hz)，7.69-7.76(2H，m)，7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，7.91(1H，s)，13.79(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C21H25N5O6S2，实测值507.12，实测值508.4[M+H+]。
实施例7：N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒 嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00801
a)N-苯并噻唑-6-基-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00802
25℃，5分钟内将甲磺酰氯(4.93毫升，63.7毫摩尔)加入苯并噻唑-6-基胺(9.58克，63.8毫摩尔)的吡啶(100毫升)溶液中。所得混合物在25℃搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨残留物得到固体，真空过滤收集固体，真空干燥后，得到粉红色固体形式的所需产物N-苯并噻唑-6-基-甲磺酰胺(13.3克，58.3毫摩尔，产率91％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.03(3H，s)，7.36(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz)，7.94(1H，d，J＝1.6Hz)，8.02(1H，d，J＝9.2Hz)，9.27(1H，s)，9.95(1H，s)。
b)N-苯并噻唑-6-基-N-甲基-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00803
0℃，将氢化钠(2.56克60％在矿物油中的分散体，64.0毫摩尔)加入N-苯并噻唑-6-基-甲磺酰胺(实施例7a，13.3克，58.2毫摩尔)的四氢呋喃溶液中。15分钟后，加入碘代甲烷(36.2毫升，581毫摩尔)，使反应混合物升温至25℃，搅拌4小时，然后在1.0M盐酸水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(2×250毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨残留物得到固体，真空过滤收集固体，真空干燥后，得到粉红色固体形式的所需产物N-苯并噻唑-6-基-N-甲基-甲磺酰胺(12.1克，50毫摩尔，产率86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.00(3H，s)，3.31(3H，s)，7.57(1H，dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.7Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，d，J＝1.7Hz)，9.40(1H，s)。
c)[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸甲酯
25℃，将一水合肼(20.1毫升，414毫摩尔)加入N-苯并噻唑-6-基-N-甲基-甲磺酰胺(实施例7b，10.06克，41.5毫摩尔)的乙醇(150毫升)溶液中。将该反应混合物加热至50℃持续13小时，然后真空浓缩。残留物溶解在1.0M盐酸水溶液(100毫升)中，通过加入6.0M盐酸水溶液将pH调节至7。所得混合物用乙酸乙酯(2×150毫升)进行萃取，通过加入6.0M盐酸水溶液将水层酸化至pH3，然后加入碳酸氢钠固体中和至pH 7。混合物再次用乙酸乙酯(1×150毫升)萃取，合并所有有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得橙色固体溶解在四氢呋喃(150毫升)中，25℃依次加入三乙胺(12.3毫升，88.2毫摩尔)和4-氯-3-氧代-丁酸甲酯(5.10毫升，44.2毫摩尔)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时，然后在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20→100％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到黄色固体形式的所需产物[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸甲酯(8.40克，25.6毫摩尔，产率64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.86(3H，s)，3.27(3H，s)，3.43(2H，s)，3.72(3H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，10.63(1H，s)。
d)7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲氧基羰基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-羧酸叔丁酯
Figure A200780030026D00821
25℃，将碳酸二叔丁酯(11.2克，51.1毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.625克，5.11毫摩尔)依次加入[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸甲酯(实施例7c，8.40克，25.6毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中。该反应混合物在25℃搅拌15小时，然后在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。25℃残留物溶解在二氯甲烷(150毫升)中，加入间氯过苯甲酸(17.2克，77％最大纯度，76.7毫摩尔)。25℃搅拌50分钟后，加入硫代硫酸钠(15克，溶解在150毫升水中)，将该两相混合物在25℃搅拌30分钟后倒入含1:1乙酸乙酯和己烷(350毫升)混合液的分液漏斗中。相分离，依次用1.0M氢氧化钠水溶液(100毫升)、1.0M盐酸水溶液(100毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)洗涤有机层。将有机层在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20→90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残留物，得到黄色泡沫的所需产物7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲氧基羰基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-羧酸叔丁酯(4.29克，9.32毫摩尔，产率36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)(几种同分异构体/互变异构体的混合物)δ：1.51(s)，1.54(s)，1.55(s)，2.87(s)，2.88(s)，3.35(s)，3.37(s)，3.71(s)，3.83(s)，3.87(s)，5.88(s)，6.39(s)，7.64-7.68(m)，7.77-7.78(m)，7.83-7.85(m)，10.02(s)。
e)[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸。
Figure A200780030026D00822
25℃，将2.0M氢氧化锂水溶液(7.0毫升，14.0毫摩尔)加入7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-3-甲氧基羰基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-羧酸叔丁酯(实施例7d，1.29克，2.80毫摩尔)的甲醇溶液中。该反应混合物在25℃搅拌5小时，然后在0.5M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残留物用5:1乙醚和乙腈的混合物进行研磨，得到橙色固体形式的所需产物[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸(0.286克，0.83毫摩尔，产率30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.96(3H，s)，3.26(3H，s)，3.48(2H，s)，6.03(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝9.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.3Hz)，10.80(1H，s)，12.79(1H，s)。
f)N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺.
Figure A200780030026D00831
25℃，将1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1c，0.112克，0.473毫摩尔)和[7-(甲磺酰基-甲基-氨基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸(实施例7e，0.164克，0.473毫摩尔)溶解在3:1二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)的混合液中。加入N，N-二环己基碳二亚胺溶液(0.473毫升，1.0M在二氯甲烷中，0.473毫摩尔)，并将该反应混合物在25℃搅拌1小时，然后过滤。滤出液真空浓缩，残留物在25℃溶解于乙醇(4毫升)中。加入21％乙醇钠的乙醇(0.368毫升，1.14毫摩尔)溶液，并将该反应混合物在80℃加热6小时。冷却至25℃后，混合物在0.5M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。依次通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，50→100％乙酸乙酯的己烷溶液)和制备型HPLC[柱＝Luna 5μ C18(2)100
Figure A200780030026D0073180332QIETU
Axia 50×21.2毫米内径(Id)；洗脱液＝0→100％乙腈的水溶液(两者都包含0.05％的三氟乙酸)，7.0分钟内，1流量＝30毫升/分钟]进行纯化，得到黄色固体形式的所需产物N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.060克，0.119毫摩尔，产率25％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.50-1.54(2H，m)，1.64-1.70(1H，m)，2.99(3H，bs)，3.28(3H，bs)，4.29-4.32(2H，m)，5.74(1H，s)，6.12(1H，bs)，6.49(1H，bs)，6.90(1H，bs)，7.30(1H，bs)，7.60(1H，bs)，7.82(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C22H26N4O6S2 506.13，实测值507.25[M+H+]。
实施例8：N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2- b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
Figure A200780030026D00841
a)2-氨基-5-硝基苯硫醇
Figure A200780030026D00842
用一水合肼(19克，388毫摩尔)处理6-硝基苯并噻唑(5克，27.7毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液。将该反应混合物在25℃搅拌3小时并真空浓缩。所得红色油用乙酸乙酯摄取，用0.1M盐酸水溶液小心酸化直到溶液变成浅黄色。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得橙色固体用乙醚研磨，真空干燥，得到黄色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯硫醇(4.1克，23.9毫摩尔，产率86％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 6.43(bs，2H)，6.82(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(dd，1H，J1＝8.9Hz，J2＝2.7Hz)。LC-MS(ESI)计算值C6H6N2O2S[M+H+]171.01，实测值193.20[M+Na+]。
b)(7-硝基4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00843
用三乙胺(4.8克，47.8毫摩尔)和氯代乙酰乙酸乙酯(4.3克，26.3毫摩尔)处理2-氨基-5-硝基苯硫醇(实施例8a，4.1克，23.9毫摩尔)的四氢呋喃(60毫升)溶液。将该反应混合物在25℃搅拌12小时，真空浓缩，用乙酸乙酯摄取，并在80℃加热3小时。使反应混合物冷却至25℃，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得褐色固体用乙醚研磨，得到黄色固体形式的所需产物(7-硝基4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(5.8克，20.7毫摩尔，产率87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，3.49(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，4.89(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(dd，1H，J1＝9.5Hz，J2＝2.3Hz)，8.12(d，1H，J=3.1Hz)，10.95(bs，1H)。LC-MS(ESI)计算值C12H12N2O4S[M+H+]281.05，实测值281.23[M+H+]。
c)(7-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00851
用氯化锡(II)和1.0M盐酸水溶液(3毫升)处理(7-硝基4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(实施例8b，5.8克，20.7毫摩尔)的乙醇(90毫升)溶液。将该反应混合物在100℃加热3小时。使悬浮液冷却并浓缩。将粗产物悬浮在乙酸乙酯(90毫升)中，用6.0M氢氧化钠水溶液(90毫升)处理。过滤所得沉淀物。滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液用盐水溶液洗涤并真空浓缩。粗品油通过快速色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到白色固体形式的所需产物(7-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(2.38克，9.51毫摩尔，产率46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.21(t，3H，J=7.1Hz)，3.30(s，2H)，3.43(bs，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，4.52(s，1H)，6.39(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz)，6.46(d，1H，J＝2.3Hz)，6.62(d，1H，J＝7.6Hz)，10.38(bs，1H)。LC-MS(ESI)计算值C12H14N2O2S[M+H+]251.08，实测值251.23[M+H+]。
d)(7-甲磺酰基氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00852
将(7-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(实施例8c，2.38克，9.51毫摩尔)的二氯甲烷(80毫升)溶液冷却至0℃，用三乙胺(3.1克，30.4毫摩尔)处理，再逐滴加入甲磺酰氯(1.37克，9.51毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，升温至25℃。将反应混合物真空浓缩并通过快速色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到浅茶色固体形式的所需产物(7-甲磺酰基氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(2.2克，6.7毫摩尔，产率71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.31(t，3H，J＝7.0Hz)，3.00(s，3H)，3.43(s，2H)，4.19(四重峰，2H，J＝7.1Hz)，4.73(s，1H)，6.28(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，6.99(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.4Hz)，7.12(d，1H，J＝2.3Hz)，10.64(bs，1H)。LC-MS(ESI)计算值C13H16N2O4S[M+H+]329.06，实测值329.10[M+H+]。
e)[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00861
用二碳酸二叔丁酯(3.2克，14.7毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.82克，6.7毫摩尔)处理(7-甲磺酰基氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(实施例8d，2.2克，6.7毫摩尔)的无水四氢呋喃(60毫升)溶液。将该反应混合物在氮气气氛下25℃搅拌3小时。真空去除溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷中。所得溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。粗品油通过快速色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到无色树脂形式的所需产物[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(1.59克，3.01毫摩尔，产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.16(t，3H，J＝7.0Hz)，1.48(s，9H)，1.52(s，9H)，3.42(s，3H)，3.67(bs，2H)，4.07(q，2H，J＝7.3Hz)，6.26(s，1H)，7.09(，1H，J1＝0.0Hz，J2＝0.0Hz)，7.08-7.11(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)。LC-MS(ESI)计算值C23H32N2O8S2[M+H+]529.16，实测值429.48[M-Boc+]。
f)[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00862
用3-氯过氧苯甲酸(2.23克，12.9毫摩尔)处理[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(实施例8e，1.59克，3.01毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液。将该反应混合物在25℃搅拌12小时。加入硫代硫酸钠(2.0克，12.9毫摩尔)水溶液，将反应液再搅拌0.5小时。分离有机层，依次用1.0M氢氧化钠水溶液，1.0M盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。粗品油通过快速色谱(默克硅胶60，40-63μm，乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到白色固体形式的所需产物[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(1.1克，1.96毫摩尔，产率64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 1.23(t，3H，J＝7.0Hz)，1.50(s，9H)，1.56(s，9H)，3.46(s，3H)，3.81(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.4Hz)，6.40(s，1H)，7.45(dd，1H，J1＝9.1Hz，J2＝2.7Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.91(d，1H，J＝8.6Hz)。LC-MS(ESI)计算值C23H32N2O8S2[M+H+]560.16，实测值361.18[M-(2×Boc)+]。
g)(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯
Figure A200780030026D00871
将[7-(甲磺酰基-叔丁氧基羰基-氨基)-4-叔丁氧基羰基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基]-乙酸乙酯(实施例8f，0.30克，0.54毫摩尔)在1:1二氯甲烷/三氟乙酸中的溶液在25℃搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液进行洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体形式的所需产物(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(0.17克，0.47毫摩尔，产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.32(t，3H，J＝6.9Hz)，3.03(s，3H)，4.02(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，5.02(s，1H)，6.96(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.65(d，1H，J＝2.2Hz)，10.73(s，1H)。LC-MS(ESI)计算值C13H16N2O6S2[M+H+]361.04，实测值361.18[M+H+]。
h)(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸
将(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸乙酯(实施例8g，0.245克，0.680毫摩尔)的甲醇(15毫升)溶液在冰水浴中冷却至0℃，用2.0M氢氧化锂水溶液(1.7毫升，3.40毫摩尔)进行处理。将该反应混合物升温至25℃，搅拌1小时。将反应液倒入在冰上的0.5M盐酸水溶液(50毫升)中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色固体。该粗产物固体用乙醚研磨，得到浅橙色固体形式的所需产物(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(0.175克，0.526毫摩尔，产率77％)。LC-MS(ESI)计算值C11H12N2O6S2 332.4，实测值333.3[M+H+]。
i)N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺。
Figure A200780030026D00881
25℃，将N，N-二环己基碳二亚胺(0.476毫升1.0M在二氯甲烷中的溶液，0.476毫摩尔)加入(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(实施例8h，0.190克，0.572毫摩尔)和1-(3，3-二甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例4c，0.119克，0.475毫摩尔)在3:1二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)的混合液中的溶液。将该反应混合物在25℃搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤出液，残余物在25℃溶解在乙醇(12毫升)中。加入21％乙醇钠的乙醇溶液(0.23毫升，0.71毫摩尔)并将反应混合物在80℃加热5小时。冷却至25℃后，使混合物在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，40→100％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到固体，用乙醚研磨该固体得到黄色固体形式的所需产物N-{3-[1-(3，3-二甲基-丁基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.101克，0.20毫摩尔，产率42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.65-1.72(2H，m)，3.09(3H，s)，4.25-4.29(2H，m)，5.54(2H，s)，6.43-6.45(1H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.08-7.09(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，bs)，7.61(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)。LC-MS(ESI)计算值C22H26N4O6S2 506.13，实测值507.27[M+H+]。
实施例9：N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒 嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00891
a)1-(4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00892
25℃，将氰基硼氢化钠(2.29克，36.4毫摩尔)加入1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1b，3.03克，18.2毫摩尔)、4-氟苯甲醛(1.96毫升，18.3毫摩尔)和乙酸(6毫升)的甲醇(120毫升)溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌18小时，然后真空浓缩至体积约30毫升。留下的液体在半饱和的碳酸氢钠水溶液(150毫升)和1:1乙酸乙酯和己烷(2×200毫升)的混合物之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，0→40％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到澄清液体的所需产物1-(4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(1.87克，6.8毫摩尔，产率37％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.08(2H，d，J＝5.4Hz)，4.75-4.77(1H，m)，5.27-5.30(1H，m)，5.37-5.41(1H，m)，5.95-5.97(1H，m)，5.98-6.05(1H，m)，6.58-6.61(1H，m)，6.75-6.76(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，6.97-7.01(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)。
b)1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00901
25℃，将N，N-二环己基碳二亚胺(4.33毫升1.0M在二氯甲烷中的溶液，4.33毫摩尔)加入(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(实施例4b，1.58克，4.32毫摩尔)和1-(4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例9a，1.08克，3.94毫摩尔)在4:1二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)的混合液中的溶液。将该反应混合物在25℃搅拌2.5小时，然后过滤。真空浓缩滤出液，残留物在25℃溶解在乙醇(20毫升)中。加入21％乙醇钠的乙醇溶液(8.0毫升，24.6毫摩尔)并将反应混合物在80℃加热8小时。冷却至25℃后，混合液在1.0M盐酸水溶液(150毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到深色固体。用甲醇研磨该物质，得到灰色固体，真空过滤收集该固体，得到所需产物1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(1.42克，2.52毫摩尔，产率64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.64(2H，s)，6.58-6.60(1H，m)，7.01-7.02(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.70-7.70(1H，m)，8.02-8.04(1H，m)，8.12-8.12(1H，m)，13.70(1H，s)。
c)N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00902
25℃，将1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例9b，0.257克，0.455毫摩尔)、磷酸钾(三元碱)(0.483克，2.28毫摩尔)、碘化亚铜(I)(0.022克，0.11毫摩尔)、肌氨酸(0.024克，0.273毫摩尔和甲磺酰胺(0.433克，4.55毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)中。将该混合物加热至100℃持续6小时，然后冷却至25℃，用乙酸乙酯(10毫升)稀释并通过硅藻土滤器过滤。真空浓缩滤出液，残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，0→10％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到黄色固体。依次用甲醇和乙醚研磨该物质，得到黄色固体形式的所需产物N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.113克，0.21毫摩尔，产率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.08(3H，s)，5.65(2H，s)，6.59-6.61(1H，m)，7.01-7.02(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.54(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.9Hz)，7.71(1H，s)，10.21(1H，s)，13.66(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C22H18FN5O6S2 531.07，实测值532.10[M+H+]。
实施例10：N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒 嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺。
Figure A200780030026D00911
25℃，将1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例9b，0.269克，0.477毫摩尔)、磷酸钾(三元碱)(0.506克，2.38毫摩尔)、碘化亚铜(I)(0.023克，0.119毫摩尔)、肌氨酸(0.026克，0.290毫摩尔和N-甲基-甲磺酰胺(0.520克，4.77毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)中。将该混合物加热至100℃持续6小时，然后冷却至25℃，用乙酸乙酯(10毫升)稀释并通过硅藻土滤器过滤。真空浓缩滤出液，残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，0→10％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到黄色固体。依次用甲醇和乙醚研磨该物质，得到黄色固体形式的所需产物N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺(0.169克，0.31毫摩尔，产率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.02(3H，s)，3.31(3H，s)，5.65(2H，s)，6.59-6.61(1H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.14-7.19(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.68-7.71(2H，m)，7.75(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，13.72(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C23H20FN5O6S2 545.08，实测值546.15[M+H+]。
实施例11：3-[7-(1，1-二氧代-四氢-1λ 6 -噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢- 1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00921
a)三丁基-(1，1-二氧代-4，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-锡烷
Figure A200780030026D00922
-78℃，将正丁基锂(6.72毫升1.6M在己烷中的溶液，10.7毫摩尔)在5分钟的时间内加入到2，3-二氢-噻吩1，1-二氧化物(1.21克，10.2毫摩尔，根据J.Organomet.Chem.，665，167(2003)所述制备)的四氢呋喃(60毫升)溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在5分钟的时间内加入氯化三丁基锡(3.04毫升，11.2毫摩尔)。在-78℃搅拌45分钟后，使混合物升温至25℃，再搅拌45分钟，然后真空浓缩。残余物用氯仿(50毫升)稀释并过滤。滤液在水(100毫升)和1:1乙酸乙酯和己烷(1×200毫升)的混合液之间进行分配。有机层在硫酸钠上干燥、过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20→30％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到黄色固体形式的所需产物三丁基-(1，1-二氧代-4，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-锡烷(1.13克，2.77毫摩尔，产率27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90-0.95(9H，m)，1.15-1.21(6H，m)，1.29-1.40(8H，m)，1.50-1.67(6H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.11-3.14(1H，m)，6.57(1H，t，J＝3.1Hz)。
b)3-[7-(1，1-二氧代-4，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00931
25℃，将1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例9b，0.207克，0.371毫摩尔)、三丁基-(1，1-二氧代-4，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-锡烷(实施例11a，0.181克，0.442毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(0.025克，0.020毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中。将该混合液加热至90℃持续24小时，然后冷却至25℃，通过硅藻土滤器过滤。真空浓缩滤出液，残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，0→7％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到褐色固体。对该物质再次进行色谱纯化(默克硅胶60，40-63μm，40→100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后是100％乙酸乙酯，再是0→7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需产物3-[7-(1，1-二氧代-4，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.100克，0.180毫摩尔，产率48.6％)。LC-MS(ESI)计算值C25H19FN4O6S2 554.07，实测值555.00[M+H+]。
c)3-[7-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮。
Figure A200780030026D00932
25℃，将3-[7-(1，1-二氧代-4，5-二氢-IH-1λ6-噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例11b，0.100克，0.180毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。加入钯/碳(5％，0.250克)，用氢气气囊置换反应烧瓶中的气体。氢气气囊下搅拌1小时后，将混合物通过硅藻土滤器过滤。真空浓缩滤出液，残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，0→3％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到黄色固体。用乙醚研磨该物质，得到所需产物3-[7-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-2-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.028克，0.050毫摩尔，产率28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.08-2.18(1H，m)，2.23-2.29(1H，m)，2.32-2.43(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，4.56-4.61(1H，m)，5.65(2H，s)，6.60(2H，d，J＝7.0Hz)，6.59-6.61(1H，m)，7.02-7.03(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.67-7.75(2H，m)，7.87(1H，bs)，13.73(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C25H21FN4O6S2 556.09，实测值557.15[M+H+]。
实施例12：3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(4-氟- 苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00941
作为实施例11b所述反应的副产物得到3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮。如上所述进行柱色谱纯化，得到黄色固体形式的所需产物3-(1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.020克，0.046毫摩尔，产率8.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.65(2H，s)，6.59(1H，bs)，7.00-7.01(1H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.69-7.75(2H，m)，7.87-7.89(1H，m)，13.69(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C21H15FN4O4S2 438.08，实测值439.20[M+H+]。
实施例13：环丙磺酸{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-酰胺
Figure A200780030026D00951
a)4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
Figure A200780030026D00952
将4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例1f，0.218克，0.75毫摩尔)溶解在吡啶(1.5毫升)中，加入2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(实施例4a，0.222克，0.75毫摩尔)。将该反应混合物在120℃加热16小时，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.12毫升，0.78毫摩尔)，再加热4小时。真空除去吡啶，得到所需粗产物。通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到白色固体形式的所需产物4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.110克，0.209毫摩尔，产率28％)。LC-MS(ESI)计算值C19H19IN4O4S，实测值526.02，实测值527.20[M+H+]。
b)环丙磺酸{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-酰胺
Figure A200780030026D00953
合并4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例13a，0.105克，0.199毫摩尔)、三磷酸钾(0.127克，0.598毫摩尔)、肌氨酸(0.011克，0.119毫摩尔)和碘化铜(I)(0.015克，0.080毫摩尔)。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)，再加入环丙磺酸酰胺(0.12克，1毫摩尔)。真空下并用氮气吹扫烧瓶，搅拌的同时对该溶液进行脱气。将混合物在100℃搅拌16小时。冷却后，用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用1.0M盐酸水溶液(2×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到固体。通过HPLC(柱Luna 5u C18(2)100
Figure A200780030026D0073180332QIETU
大小50×21.2mm，5微米，40％-95％0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)进行纯化，得到淡黄色粉末的所需产物环丙磺酸{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-酰胺(0.052克，0.10毫摩尔，产率50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(10H，m)，1.51(2H，q，J＝7.2Hz)，1.73(1H，m)，2.71(1H，m)，4.41(2H，t，J＝7.6Hz)，6.72(1H，m)，7.02(1H，d，J＝3.6Hz)，7.58(1H，m)，7.63(2H，m)，7.88(1H，s)，10.12(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C22H25N5O6S2，实测值519.12，实测值520.3[M+H+]。
实施例14：N-{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D00961
a)4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
根据Tetrahedron Lett.，44，7809-12(2003)所述制备4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。将4-氧代-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(7.12克，29.287毫摩尔)溶解在二氯甲烷(150毫升)中，冷却至-78℃。在5分钟的时间内向搅拌的溶液中缓慢加入N，N-二乙基氨基硫三氟化物(23.58克，146.436毫摩尔)。将反应液在16小时的时间内升温至25℃。将反应混合物倒入冰中(200毫升)，分层。有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空去除溶剂，得到黄色油状的所需粗产物4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(1.90克，7.167毫摩尔，产率58.1％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.47(1H，qd，J1＝13.3Hz，J2＝4.9Hz)，2.63-2.78(1H，m)，3.75-3.96(5H，m)，4.50(5H，dm，J1＝40.4Hz，J2＝0.0Hz)，4.43-4.57(1H，m)。
b)4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯
将4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(实施例14a，7.53克，28.403毫摩尔)溶解在乙腈(330毫升)中，加入氢氧化锂(1.36克，56.807毫摩尔)的水溶液(110毫升)，在25℃搅拌16小时后，真空除去乙腈，水相用1.0M盐酸水溶液缓慢酸化直到形成沉淀。将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中并将合并的有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空去除溶剂，得到易碎茶色固体形式的所需产物4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.54克，6.13毫摩尔，产率95.6％)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.50-2.84(2H，m)，3.71-3.90(2H，m)，6.73(1H，bs)。
c)4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸2-烯丙酯1-叔丁酯
Figure A200780030026D00972
将4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(实施例14b，6.77克，26.96毫摩尔)溶解在5％碳酸氢钠水溶液(50毫升)中。将烯丙基溴(3.26克，26.96毫摩尔)和氯化三辛基甲基铵(“
Figure A200780030026D0097181525QIETU
 336”，10.90克，26.97毫摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)中并加入到水性溶液中。将该两相反应混合物在25℃剧烈搅拌48小时。分层，用二氯甲烷萃取水层(3×70毫升)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂得到所需粗产物，粗产物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到澄清微黄色油状的所需产物4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸2-烯丙酯1-叔丁酯(5.85克，20.09毫摩尔，产率74.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.43-2.54(1H，m)，2.64-2.80(1H，m)，3.78-3.94(2H，m)，4.46-4.73(3H，m)，5.24-5.37(2H，m)，5.87-5.96(1H，m)。
d)4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸烯丙酯三氟乙酸盐
Figure A200780030026D00981
将4，4-二氟-吡咯烷-1，2-二羧酸2-烯丙酯1-叔丁酯(实施例14c，5.85克，20.09毫摩尔)溶解在5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，25℃搅拌16小时。真空除去溶剂，得到三氟乙酸盐形式的粗产物4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸烯丙酯(6.14克，20.09毫摩尔，产率100％)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.75-2.86(1H，m)，2.90-3.02(1H，m)，3.76-3.93(2H，m)，4.68-4.78(3H，m)，5.33-5.39(2H，m)，5.84-5.94(1H，m)。
e)4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00982
向4，4-二氟-吡咯烷-2-羧酸烯丙酯三氟乙酸盐(实施例14d，6.13克，20.08毫摩尔)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液中加入二氧化锰(IV)，并将该反应混合物在80℃加热4小时。混合物在硅藻土滤器上过滤，用热的四氢呋喃然后用冷的四氢呋喃进行洗涤。真空浓缩滤出液，得到暗橙色的油。将油溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。真空除去溶剂，得到橙色油，通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，30％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到黄色油状所需产物4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(3.01克，17.80毫摩尔，产率88.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.77(2H，d，J＝5.7Hz)，5.29(1H，d，J＝10.2Hz)，5.38(1H，d，J＝15.9Hz)，5.94-6.04(1H，m)，6.64-6.65(1H，m)，6.72-6.74(1H，m)，8.91(1H，bs)。
f)1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00991
根据Tetrahedron Lett.，47，5341-43(2006)所述的N-氨基化过程来制备1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯。将4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例14e，2.49克，14.74毫摩尔)与固体氯化铵(4.81克，90.75毫摩尔)、30％氢氧化钠水溶液(42.4毫升)、29.56％氢氧化铵水溶液(13.71毫升)和氯化三辛基甲基铵(“
Figure A200780030026D0097181525QIETU
 336”，0.166克，0.411毫摩尔)在甲基叔丁基醚(50毫升)中混合在一起。剧烈搅拌下，通过加液漏斗缓慢加入6.15％漂白水溶液(“Chlorox”，146毫升)，此时溶液颜色变成橙色。25℃搅拌2小时后，分层，用甲基叔丁基醚(2×10毫升)萃取水层。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液(50毫升)洗涤，有机层在硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到所需产物1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(2.02克，10.99毫摩尔，产率62.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.73(2H，d，J＝5.5Hz)，5.26-5.29(1H，m)，5.34-5.40(1H，m)，5.52(2H，bs)，5.93-6.02(1H，m)，6.49-6.53(1H，m)，6.78-6.80(1H，m)。
g)4-氟-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D00992
向1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例14f，0.5克，2.717毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中加入异戊醛(0.257克，2.988毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.256克，4.075毫摩尔)。将该混合液在25℃搅拌20小时。真空除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到黄色油状的所需产物4-氟-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(0.264克，1.039毫摩尔，产率38.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(3H，s)，0.93(3H，s)，1.38-1.45(2H，m)，1.63-1.80(1H，m)，3.00-3.05(2H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.29(1H，d，J＝10.4Hz)，5.38(1H，d，J＝18.8Hz)，5.94-6.03(1H，m)，6.52-6.56(1H，m)，6.79-6.81(1H，m)。
h)1-[(2-甲氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D01001
将4-氟-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例14g，0.24克，0.944毫摩尔)溶解在无水1，4-二噁烷(10毫升)中，并在氮气气氛下加入甲基丙二酰氯。将该反应混合物加热至100℃持续1小时。冷却至25℃后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，产物用50％乙酸乙酯/己烷进行萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状所需粗产物1-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(0.335克，0.944毫摩尔，产率100％)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝4.6Hz)，0.92(3H，d，J＝5.2Hz)，1.37-1.46(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.69-1.78(1H，m)，3.13(2H，d，J＝3.1Hz)，3.70(3H，s)，4.16-4.26(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.5Hz)，5.28-5.31(1H，m)，5.37(1H，dd，J1＝17.2Hz，J2＝1.6Hz)，5.91-6.01(1H，m)，6.69-6.76(2H，m)。
i)6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
向1-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例14h，0.318克，0.898毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液中加入21％乙醇钠的乙醇(0.728克，2.245毫摩尔)溶液，并将该混合液在40℃加热16小时。真空除去溶剂，残余物通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20％乙酸乙酯的己烷溶液，然后是10％甲醇的二氯甲烷溶液)进行纯化，得到黄色油状的所需产物6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.137克，0.441毫摩尔，产率49.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.99(3H，s)，1.00(3H，s)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，1.58-1.63(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，4.18-4.22(2H，m)，4.44(2H，四重峰，J＝7.1Hz)，6.55(1H，m)，7.04(1H，m)。
j)6-氟-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮
将6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例14i，136.7毫克，0.441毫摩尔)和2-氨基-5-碘-苯磺酰胺(实施例4a，131.3毫克，0.441毫摩尔)在无水吡啶(2毫升)中进行混合并在120℃加热3小时。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200μL)并将该混合液在120℃加热16小时。通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，20％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到暗紫色固体形式的所需产物6-氟-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(0.047克，0.086毫摩尔，产率19.5％)。LC-MS(ESI)计算值C19H18FIN4O4S544.01，实测值544.97[M+H+]。
k)N-{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01012
合并6-氟-4-羟基-3-(7-碘-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-2-酮(实施例14j，0.047克，0.086毫摩尔)、三磷酸钾(0.055克，0.258毫摩尔)、肌氨酸(0.0046克，0.0516毫摩尔)和碘化铜(I)(0.0066克，0.0344毫摩尔)。加入无水N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)，再加入甲磺酰胺(0.0245克，0.258毫摩尔)。用氮气吹扫烧瓶，将混合物在100℃加热16小时。冷却后，混合物在硅藻土滤器上过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空除去溶剂。通过制备型HPLC(柱Luna 5μ C18(2)100
Figure A200780030026D0102181710QIETU
大小150×21.2mm，5微米，40％-95％，以25毫升/分钟的流速持续11分钟，0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)进行纯化，得到固体所需产物N-{3-[6-氟-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.0068克，0.0133毫摩尔，产率15.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.96(3H，s)，0.97(3H，s)，1.53-1.59(2H，m)，1.66-1.76(1H，m)，3.07(3H，s)，4.32(2H，t，J＝7.5Hz)，6.83(1H，bs)，7.51-7.63(3H，m)，8.06(1H，bs)，10.17(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C20H22FN5O6S2 511.10，实测值512.3[M+H+]。
实施例15：N-{3-[6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并 [1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
a)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure A200780030026D01022
根据Can.J.Chem.，59，2673-76(1981)所述制备4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.00克，16.00毫摩尔)溶解在乙腈(5毫升)中，并将该溶液冷却至-20℃。将氯磺酰基异氰酸酯(3.40克，24.00毫摩尔)溶解在乙腈(5毫升)中，在5分钟的时间内经注射器逐滴加入上述溶液中。将该溶液升温至25℃，搅拌20小时。溶液冷却回到0℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)，并将溶液在50℃加热15分钟。将反应混合物倒入冰中，用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，40％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到所需产物灰白色固体的4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.09克，7.265毫摩尔，产率45.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(3H，s)，7.12(1H，t，J＝2.0Hz)，7.40-7.41(1H，m)，9.60(1H，bs)。FT-IR(ATR)v最大(净相)：2228，1691cm-1。
b)1-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将固体氯化铵(5.8克，109.4毫摩尔)悬浮在乙醚(300毫升)中，使悬浮液冷却至-5℃。在15分钟的时间内加入29.56％氢氧化铵水溶液(16毫升)和6.15％漂白水溶液(“Chlorox”，240毫升)。将该混合液在-5℃搅拌30分钟，然后分层。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上过滤，-5℃在固体氯化钙上储存。将4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例15a，1.09克，7.265毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中，加入60％氢化钠在矿物油(0.378克，9.445毫摩尔)中的分散体。25℃搅拌1小时后，加入上述约0.36M一氯化胺的醚(26毫升，9.445毫摩尔)溶液并在25℃搅拌2小时。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液，再用水进行淬灭。分层，水层用乙醚萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到所需粗产物1-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(3H，s)，5.67(2H，bs)，7.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.37(1H，d，J＝1.7Hz)。
c)4-氰基-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure A200780030026D01032
将粗品1-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例15b，0.60克，3.635毫摩尔)和异戊醛(0.313克，3.635毫摩尔)溶解在异丙醇(15毫升)中，50℃加热72小时。真空除去溶剂，得到浅黄色油状亚胺。将该中间体溶解在甲醇(20毫升)中，加入硼氢化钠(0.206克，5.453毫摩尔)。在25℃搅拌30分钟后，用1.0M氢氧化钠溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(默克硅胶60，40-63μm，40％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到浅黄色油状的所需产物4-氰基-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.604克，2.591毫摩尔，产率71.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(3H，s)，0.94(3H，s)，1.37-1.43(2H，m)，1.64-1.74(1H，m)，2.99-3.04(2H，m)，3.88(3H，s)，6.40(1H，t，J＝6.3Hz)，7.09(1H，d，J＝1.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)。LC-MS(ESI)计算值C12H17N3O2 235.13，实测值236.3[M+H+]。
d)4-氰基-1-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure A200780030026D01041
向4-氰基-1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例15c，0.600克，2.552毫摩尔)的无水1，4-二噁烷(25毫升)溶液中加入甲基丙二酰氯(0.383克，2.807毫摩尔)并将该反应混合物在100℃加热3小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用50％乙酸乙酯/己烷(3×30毫升)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色油状的所需粗产物4-氰基-1-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI)计算值C16H21N3O5 335.15，实测值336.4[M+H+]。
e)6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
向粗品4-氰基-1-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(实施例15d，2.552毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中加入21％乙醇钠的乙醇(2.07克，6.380毫摩尔)溶液并将该混合物在40℃加热16小时。冷却后，用1.0M盐酸水溶液和盐水淬灭混合物。用乙酸乙酯萃取水性混合液，将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体的所需粗产物6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI)计算值C16H19N3O4 317.14，实测值318.3[M+H+]。FT-IR(ATR)v最大(净相)：2231，1642，1610cm-1。
f)N-{3-[6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01052
将6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(实施例15e，0.25克，0.788毫摩尔)和2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(实施例3d，0.209克，0.788毫摩尔)的吡啶(4毫升)溶液加热至120℃持续3小时。加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(200μL)，将混合液在120℃加热16小时。使反应混合物通过硅胶柱，用50％→100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。真空除去溶剂，通过制备型HPLC(柱Luna 5μ C18(2)100
Figure A200780030026D0102181710QIETU
大小150×21.2mm，5微米，40％-95％以25毫升/分钟的流速持续11分钟，0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)进行纯化，得到所需产物N-{3-[6-氰基-4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(0.0275克，0.0531毫摩尔，产率6.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.94(3H，s)，0.96(3H，s)，1.17-1.23(2H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.65-1.75(1H，m)，5.74(1H，s)，3.05(3H，s)，7.40(1H，s)，7.49-7.57(3H，m)，8.51(1H，s)，10.12(1H，s)，13.75(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C21H22N6O6S2 518.10，实测值519.4[M+H+]。
实施例16：N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b] 哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01061
a)1-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D01062
将(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酸(实施例8i，0.1克，0.3毫摩尔)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中。加入1-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1c，0.07克，0.3毫摩尔)，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.06克，0.315毫摩尔)。然后将N-甲基吗啉(0.07毫升，0.63毫摩尔)加入上述反应混合物中。将混合物在25℃搅拌4小时。将溶液倒入1.0M盐酸水溶液(50毫升)中。用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水层。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状所需粗产物1-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(0.3毫摩尔)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI)计算值C24H30N4O7S2550.16，实测值551.6[M+H+]。
b)N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01071
将粗品1-[[2-(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-3-基)-乙酰基]-(3-甲基-丁基)-氨基]-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例16a，0.3毫摩尔)溶解在乙醇(3毫升)中。将21％乙醇钠的乙醇溶液(0.448毫升，1.2毫摩尔)加入上述溶液中。将混合液在60℃搅拌4小时。冷却至25℃后，将混合物倒入1.0M盐酸水溶液(50毫升)中。用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水层。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。通过快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep；20％乙酸乙酯的己烷溶液--100％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到黄色固体形式的所需产物N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-7-基}-甲磺酰胺(20毫克，0.04毫摩尔，两个步骤的产率13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.64-1.81(3H，m)，3.11(3H，s)，4.24-4.31(2H，m)，5.53(1H，s)，6.41-6.46(1H，m)，6.97-7.10(3H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.70-7.72(1H，m)。LC-MS(ESI)计算值C21H24N4O6S2 492.11，实测值493.3[M+H+]。
实施例17：N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b] 哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ 6 -苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01072
a)2-氯-5-硝基苯磺酰胺
Figure A200780030026D01081
向亚硫酰氯(11毫升)和2-氯-5-硝基苯磺酸(4.78克，20.1毫摩尔)的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.92μL)，并将该反应混合物回流加热4小时。冷却后，使反应混合物与甲苯(2-3x)共沸。将磺酰氯溶解在最少量的甲苯中，然后在-10℃加入浓的氢氧化铵水溶液(25毫升)和四氢呋喃(25毫升)的混合液。搅拌2小时后，通过加入6.0M盐酸水溶液直到pH 4来淬灭反应。分层，将有机层真空浓缩至浆液。加入戊烷，真空过滤分离产物，得到固体形式的所需产物2-氯-5-硝基苯磺酰胺(2.0克，8.48毫摩尔，产率42.4％)。
或者，可通过以下过程制备2-氯-5-硝基苯磺酰胺：
将4-氯硝基苯(10克，63.5毫摩尔)加入烧瓶中，然后加入氯磺酸(21.1毫升，317毫摩尔)，在120℃加热100小时。通过倒入含8.0N氢氧化铵水溶液(200毫升)的冰(300毫升)中来淬灭反应混合物，将混合物在25℃搅拌18小时。用乙酸乙酯(400毫升)萃取所需产物，通过默克硅胶60，40-63μm过滤，并真空浓缩。粗产物加入甲苯(70毫升)中，70℃搅拌2小时，然后过滤，得到暗褐色固体形式的所需产物2-氯-5-硝基苯磺酰胺(4.75克，20.1毫摩尔，产率29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.94(d，1H，J＝8.8Hz)，7.97(bs，2H)，8.40(dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝3.1Hz)，8.64(d，1H，J＝3.1Hz)。
b)2-氨基-5-硝基苯磺酰胺
在加压反应容器中，将2-氯-5-硝基苯磺酰胺(实施例17a，0.88克，3.72毫摩尔)、碳酸铵(0.88克，9.16毫摩尔)和硫酸铜(II)(0.175克，1.10毫摩尔)在浓氢氧化铵水溶液(4.4毫升)中的混合液在120℃加热4小时。使混合液冷却至25℃，真空过滤收集所得固体，用水洗涤，干燥后得到茶色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(0.295克，1.36毫摩尔，产率36.5％)。
或者，可根据以下过程制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺：25℃，向4-硝基苯胺(nitroanline)-2-磺酸钠盐(20.00克，83.27毫摩尔)在环丁砜(83毫升)中的悬浮液中缓慢加入磷酰氯(23毫升，249.82毫摩尔)。将该混合液在120℃加热3.5小时，冷却至25℃，用二氯甲烷(300毫升)稀释。过滤混合液，沉淀用二氯甲烷(200毫升)洗涤。在冰浴中冷却的同时用氨气处理滤液10分钟，然后在25℃搅拌5分钟。真空过滤收集黄色固体，进一步用二氯甲烷(300毫升，然后是200毫升)、冷水(2×150毫升)洗涤沉淀物，60℃真空干燥16小时，得到黄色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(8.06克，37.14毫摩尔，产率44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.12(bs，2H)，7.57(bs，2H)，8.07(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H)。
或者，可根据以下过程制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺：25℃，向4-硝基苯胺-2-磺酸钠盐(20.00克，83.27毫摩尔)在环丁砜(83毫升)中的悬浮液中缓慢加入磷酰氯(23毫升，249.82毫摩尔)。将该混合液在120℃加热3.5小时，冷却至25℃，用甲苯(300毫升)稀释。过滤混合液，用甲苯(200毫升)洗涤沉淀物。在冰浴中冷却的同时用氨气处理滤液10分钟，然后在25℃搅拌5分钟。真空过滤收集黄色固体，进一步用甲苯(300毫升，然后是200毫升)、冷水(2×150毫升)洗涤沉淀物，60℃真空干燥16小时，得到黄色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(7.39克，34.05毫摩尔，产率41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.12(bs，2H)，7.57(bs，2H)，8.07(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H)。
或者，可根据以下过程制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺：25℃，向2-氨基-5-硝基苯磺酸(3.00克，13.75毫摩尔)在环丁砜(10毫升)中的悬浮液中缓慢加入磷酰氯(3.43毫升，37.47毫摩尔)。将该混合液在120℃加热3.5小时，冷却至25℃，用二氯甲烷(50毫升)稀释。过滤混合液，用二氯甲烷(50毫升)洗涤沉淀物。在冰浴中冷却的同时用氨气处理滤液10分钟，然后在25℃搅拌5分钟。真空过滤收集黄色固体，进一步用二氯甲烷(2×50毫升)、冷水(2×50毫升)洗涤沉淀物，60℃真空干燥16小时，得到褐色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(1.46克，6.73毫摩尔，产率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19(bs，2H)，7.37(bs，2H)，8.07(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H)。
或者，可根据以下过程制备2-氨基-5-硝基苯磺酰胺：25℃，向2-氨基-5-硝基苯磺酸(3.00克，13.75毫摩尔)在环丁砜(10毫升)中的悬浮液中缓慢加入磷酰氯(3.43毫升，37.47毫摩尔)。将该混合液在120℃加热3.5小时，冷却至25℃，25℃缓慢倒入氢氧化铵水溶液(30毫升)中。将溶液的pH调节至约6-7，固体沉淀出来。真空过滤收集固体，用水(100毫升)洗涤沉淀物，60℃真空干燥16小时，得到黄褐色固体形式的所需产物2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(1.87克，8.62毫摩尔，产率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19(bs，2H)，7.37(bs，2H)，8.07(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H)。
c)2，5-二氨基苯磺酰胺
Figure A200780030026D01101
1个大气压的氢气气囊下，使2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(实施例17b，10克，46.08毫摩尔)、10％碳载钯(约1克)在四氢呋喃(250毫升)中的混合液在25℃氢化26小时。然后使混合液通过硅藻土滤器过滤，用四氢呋喃洗涤，真空去除溶剂，得到所需产物。将催化剂/硅藻土(Celite)混合物在甲醇(400毫升)中浆液化16小时，过滤，真空去除溶剂，得到第二批次淡褐色固体形式的所需产物2，5-二氨基苯磺酰胺(合并：7.79克，41.65毫摩尔，产率90.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.54(2H，bs)，4.98(2H，bs)，6.55-6.60(2H，m)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99(2H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C6H9N3O2S 187.04，实测值188.3[M+H+]。
或者，可根据以下过程制备2，5-二氨基苯磺酰胺：
i)2-苄基氨基-5-硝基苯磺酰胺
用苄胺(13.85毫升，126.78毫摩尔)、二异丙基乙基胺(29.44毫升，169.04毫摩尔)处理2-氯-5-硝基苯磺酰胺(20克，84.52毫摩尔)的乙腈(169毫升)溶液，并在55℃搅拌16小时。反应液冷却至25℃，倒入水(1.0L)中，然后置于冰浴中，同时搅拌。4小时后，滤出沉淀物，用母液洗涤，得到黄色固体形式的所需产物2-苄基氨基-5-硝基苯磺酰胺(21.65克，70.45毫摩尔，产率83.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.64(2H，d，J＝4.6Hz)，6.81(1H，d，J＝9.4Hz)，7.23-7.44(6H，m)，7.77(2H，bs)，8.11(1H，dd，J1＝9.4Hz，J2＝2.3Hz)，8.49(1H，d，J＝3.1Hz)。LC-MS(ESI)计算值C13H13N3O4S 307.06，实测值308.2[M+H+](100％)，615.2[2M+H+](81％)。
ii)2，5-二氨基-苯磺酰胺
Figure A200780030026D01111
将2-苄基氨基-5-硝基苯磺酰胺(实施例17ci，15克，48.81毫摩尔)和5％钯/活性碳粉末(湿，标称50％水，6克)在甲醇(500毫升)中的混合液加热至55℃。搅拌的同时对混合物进行脱气，经气囊使烧瓶充满氢气。1个大气压的氢气下搅拌16小时后，反应液通过硅藻土滤器过滤，真空浓缩，得到茶色固体形式的所需产物2，5-二氨基-苯磺酰胺(8.55克，45.67毫摩尔，产率93.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.56(2H，bs)，4.98(2H，bs)，6.58-6.59(2H，m)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00(2H，s)。LC-MS(ESI)计算值C6H9N3O2S 187.04，实测值188.2[M+H+](100％)。
d)2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺
Figure A200780030026D01112
将2，5-二氨基苯磺酰胺(实施例17c，11.16克，59.61毫摩尔)溶解在乙腈(300毫升)中，加入吡啶(7.07克，89.41毫摩尔)。在10分钟的时间内逐滴加入甲磺酰氯(7.17克，62.59毫摩尔)，将反应混合物在25℃搅拌16小时后，形成沉淀。真空除去大部分的乙腈，加水(200毫升)，得到澄清溶液。产物缓慢开始沉淀，将混合物置于冰浴中3小时。真空过滤收集沉淀，高度真空下干燥，得到褐色固体的所需产物2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(也在实施例3d和3d’中制备)(11.1克，41.84毫摩尔，产率70.2％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.89(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz)，7.58(1H，d，J＝2.5Hz)。LC-MS(ESI)计算值C7H11N3O4S2 265.02，实测值266.0[M+H+]。
e)N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯
将2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(实施例17d，23.27克，87.81毫摩尔)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(100毫升)和乙醚(100毫升)中。加入3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(13.88克，92.20毫摩尔)，将反应混合物在25℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(400毫升)稀释反应混合物，用水(400毫升)萃取。再用乙酸乙酯(2×200毫升)反萃取水层。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，真空除去大部分的溶剂至体积约100毫升。向搅拌的溶液中加入己烷(约100毫升)，形成沉淀。真空过滤收集沉淀，用己烷洗涤，高度真空下干燥，得到淡褐色固体形式的分析纯产物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(31.22克，85.53毫摩尔，产率97.4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，3.59(2H，s)，4.25(2H，四重峰，J＝6.9Hz)，7.42-7.45(1H，m)，7.86(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)。
或者，可根据以下过程制备N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯：向2-氨基-5-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(实施例17d，175毫克，0.66毫摩尔)中加入丙二酸二乙酯(297毫克，1.66毫摩尔)并在160℃加热60分钟。冷却至25℃后，加入1:1乙酸乙酯/己烷(5毫升)的混合液，此时白色固体沉淀出来。真空过滤收集固体，用1:1乙酸乙酯/己烷的混合液洗涤两次，高度真空下干燥，得到灰白色固体形式的所需产物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(179毫克，0.47毫摩尔，产率72％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.32(t，3H，J＝7.0Hz)，3.00(s，3H)，3.60(s，2H)，4.25(四重峰，2H，J＝6.8Hz)，7.44(dd，1H，J1＝3.2Hz，J2＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝5.6Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)。LC-MS(ESI+)计算值C12H17N3O7S2 379.05，实测值380.1[M+H+]。
f)N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸甲酯
Figure A200780030026D01131
0℃，在10分钟的时间内将甲基丙二酰氯(9.05毫升，84.4毫摩尔)逐滴加入到2-氨基-5-甲磺酰基氨基苯磺酰胺(实施例17d，20.35克，76.7毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(90毫升)溶液中。将该混合液升温至25℃，在该温度下搅拌1小时。然后在15分钟的时间内经加液漏斗加入碳酸氢钠(7.09克，84.4毫摩尔)的水溶液(200毫升)(放出气体，显示温和的放热峰)，然后快速加入额外体积的水(200毫升)。然后用少量N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基苯基)丙酰胺酸甲酯(约15毫克)晶种接种所得溶液。将混合液在25℃搅拌21小时，搅拌过程中形成茶色沉淀。过滤收集该物质，用水洗涤(150毫升)，在50℃真空烘箱中干燥，得到茶色固体形式的所需产物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基苯基)-丙酰胺酸甲酯(24.33克，66.6毫摩尔，产率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.02(3H，s)，3.60(2H，s)，3.66(3H，s)，7.38(1H，dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.6Hz)，7.53(2H，bs)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，9.43(1H，s)，9.99(1H，s)。
g)(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸
Figure A200780030026D01132
将N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸乙酯(实施例17e，9.55克，26.16毫摩尔)溶解在8％氢氧化钠水溶液(262毫升)中，在100℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入12.0M盐酸水溶液直到pH 1-2来酸化溶液。沉淀开始形成，将悬浮液在0℃搅拌30分钟。真空过滤收集沉淀，用冷水洗涤，高度真空下干燥，得到略微粉红色的固体(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(7.20克，21.621毫摩尔，产率82.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.03(3H，s)，3.56(2H，s)，7.33(1H，d，J＝9.1Hz)，7.52-7.54(2H，m)，10.09(1H，s)，12.24(1H，s)，13.02(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C10H11N3O6S2 333.01，实测值334.1[M+H+]。
或者，可根据以下过程由17f制备(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸：25℃，将N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基苯基)-丙酰胺酸甲酯(实施例17f，21.75克，59.53毫摩尔)溶解在氢氧化钠水溶液中(7.14克，178.5毫摩尔；溶解在180毫升水中)。将该反应混合物加热至100℃持续1小时，然后在30分钟的时间内逐渐冷却至0℃。10分钟的时间内经加液漏斗逐滴加入12.0M盐酸水溶液(20毫升，240毫摩尔)，导致形成茶色沉淀。将混合物升温至25℃并在该温度下搅拌21小时。过滤收集沉淀，用水(150毫升)洗涤，在真空烘箱中45℃干燥22小时，得到茶色固体(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(18.36克，55.1毫摩尔，产率93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.03(3H，s)，3.56(2H，s)，7.32-7.34(1H，m)，7.51-7.54(2H，m)，10.09(1H，s)，12.26(1H，s)，13.01(1H，bs)。LC-MS(ESI)计算值C10H11N3O6S2 333.01，实测值334.1[M+H+]。
h)1-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D01141
25℃，将氰基硼氢化钠(1.11克，16.8毫摩尔)加入1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例1b，1.12克，6.74毫摩尔)、3-氯-4-氟苯甲醛(1.32克，8.08毫摩尔)和乙酸(1.2毫升)的甲醇(50毫升)溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌18小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep40克，0→40％乙酸乙酯的己烷溶液)进行纯化，得到灰白色油状所需产物1-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(1.36克，4.41毫摩尔，产率65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.06(2H，d，J＝5.5Hz)，4.76(2H，d，J＝5.3Hz)，5.29(1H，d，J＝11.0Hz)，5.40(1H，d，J＝16.4Hz)，5.96-6.05(2H，m)，6.58(1H，t，J＝5.5Hz)，6.761H，(t，J＝1.9Hz)，6.91(1H，dd，J1＝4.3Hz，J2＝1.8Hz)，7.06(1H，t，J＝8.6Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.33(1H，dd，J1＝7.1Hz，J2＝1.4Hz)。
i)1-{(3-氯-4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯
Figure A200780030026D01151
向1-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例17h，150.7毫克，0.488毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)溶液中加入(7-甲磺酰基氨基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酸(实施例17f，195.2毫克，0.586毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(18.1毫克，0.147毫摩尔)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(114.5毫克，0.586毫摩尔)。在25℃搅拌12小时后，用乙酸乙酯稀释混合液并用1.0M盐酸水溶液酸化至pH 1。分离有机层，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取水层。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到淡黄色油状所需粗产物1-{[3-氯-4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯。该所需粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS(ESI)计算值C25H23ClFN5O7S2 623.07，实测值624.2[M+H+]。
j)N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺
Figure A200780030026D01152
向1-{(3-氯-4-氟-苄基)-[2-(7-甲磺酰基甲基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-乙酰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸烯丙酯(实施例17i，304.5毫克，0.488毫摩尔)的无水乙醇(5毫升)溶液中加入21％乙醇钠的乙醇溶液(1.1毫升，2.95毫摩尔)。在60℃搅拌12小时后，用乙酸乙酯稀释混合液，用1.0M盐酸水溶液酸化，导致形成沉淀。真空过滤收集固体，得到灰白色固体形式的所需产物N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(88.5毫克，0.156毫摩尔，产率32％)。用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取滤液。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。粗品混合物通过HPLC(柱Luna 5μC18(2)100
Figure A200780030026D0102181710QIETU
 AXIA 150×21.2mm，5微米，25％-100％以30毫升/分钟的流速持续12分钟，0.05％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)进行纯化，得到更多灰白色固体形式的所需产物N-{3-[1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-基]-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基}-甲磺酰胺(18.4毫克，0.033毫摩尔，产率7％；总产率39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.06(3H，s)，5.61(2H，s)，6.57(1H，s)，6.98(1H，s)，7.37(2H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.4Hz)，7.59-7.68(4H，m)，10.17(1H，s)。LC-MS(ESI)计算值C22H17ClFN5O6S2 565.03，实测值566.2[M+H+]。
生物学试验
式I的化合物抑制HCV复制的能力可用以下体外实验证明。
测试化合物对HCV聚合酶的抑制性。分析在96-孔抗生物素蛋白链菌素涂布的FlashPlate中进行，采用20纳摩尔(nM)酶，0.5μCi的[α-33P]GTP，0.6微摩尔GTP，在20毫摩尔Tris-HCl中的250纳摩尔5’生物素酰化寡糖(rG13)/聚rC，pH＝7.5，5毫摩尔MgCl2，5毫摩尔二硫苏糖醇和0.1克/升牛血清白蛋白和100U/mL RNA酶抑制剂。反应在28℃下进行75分钟后通过抽吸终止，清洗板数次。洗涤并干燥板之后，结合的放射性通过Microbeta闪烁计数器计数。计算相对于未抑制对照组的IC50值，抑制数据拟合成4参数IC50方程。对于每种强效抑制剂，将数据拟合至强结合二次方程，得到IC50值。
式I化合物的试验结果(IC50值)总结在表1中，其中++表示NS5B聚合酶抑制，其IC50值小于0.10μM，+表示IC50值在0.10μM至3μM之间。
表1
 
实施例# NS5B聚合酶IC50          
1        +             
2        +             
3        ++            
4        ++            
5        ++            
6        +             
7        +             
8        ++            
9        ++            
10       +             
11       +             
12       +             
13       +             
14       ++            
15       +             
16       ++            
17       ++            
HCV复制子试验(复制子EC50(μM))
基本上如Bartenschlager等，Hepatology，35，694-703(2002)所述进行细胞培养组分的分析，其中将指数级生长的HCV Huh-7/C24复制子细胞以4.5×103细胞/孔的密度接种到96孔板中，24小时后用六个化合物的半对数浓度点进行处理。72小时接触后，弃去化合物试验板中的培养液，加入150微升细胞溶解混合液(Genospectra)，53℃孵育45分钟以裂解细胞单层。孵育后，充分混合各细胞溶解物，每个溶解物加入5微升(NS3探针)或10微升(GAPDH探针)，然后转移至俘获板，通过bDNA试验进行分析。
分支DNA(bDNA)分析
基于NS3的给定序列[AJ242652]，设计并合成针对这些分析物的Genospectra(美国加利福尼亚州的弗莱蒙公司(Fremont，CA，USA))探针(以及GAPDH)。基本上根据Genospectra方案所述(详述参见Shyamala，V.等，AnalBiochem，266，140-7(1999))进行细胞bDNA分析，其中在加入5或10微升细胞溶解物后，将靶特异性俘获延伸物、标记延伸物、封闭探针加入俘获板中。退火过夜后，期间靶RNA通过与俘获延伸物之间的相互作用而被俘获至板，洗涤板，然后扩增(通过标记延伸物结合)，依次加入标记探针。
随后加入化学发光物质(dioxetan)之后，通过分光光度计(Wallac 1420多标记HTS计数仪Victor 2)对每块板进行读数。发光信号与每个细胞溶解物中存在的mRNA的量成比例。除样品外，每个bDNA分析板中还包括仅仅背景(无探针)的细胞溶解物对照，进行分析之前由样品读数减去这些对照孔的平均信号。还测定每种化合物NS3和GAPDH信号的无药物对照百分比。测定每种化合物浓度相对于无药物对照的百分抑制率以计算EC50。
应理解，上述说明是示例性和解释性的，是为了阐述本发明及其优选实施方式。通过常规实验，技术人员将明白在不背离本发明精神范围内进行的明显改进和变体。

Claims (25)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、互变异构体或立体异构体：
Figure A200780030026C00021
其中
R1独立地是1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、-NR8R9、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、烯基、炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)NR8R9、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、芳基、或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基的部分，其中R8和R9独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基、或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环，
R2是氢，C3-C8环烷基，C1-C7烷基，烯基，炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，芳基，或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，
R3是氢或C1-C6烷基，
R4选自
Figure A200780030026C00022
其中n是0、1或2，
R5是氢或C1-C6烷基，
R6是氢、卤素或C1-C6烷基，
环A是5或6-元芳基或杂环基，任选地被1-3个R7部分取代，其中R7是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、OH、-O-烷基、-O-(C1-C6羟基烷基)、-O-(C1-C6烷氧基)、-O-(C1-C6亚烷基)-氰基、-O-(C1-C6亚烷基)-C(O)R10、-OCHR10C(O)O-R11、-OCHR10C(O)NHOH、-O-(C1-C6烷基)-C(O)NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)R11、-O-(C1-C6亚烷基)-
NR10C(O)OR11、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)NR11R12、-
OCHR10C(O)NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-O-(C1-C6烷基)-
S(O)2R10、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-
NR10S(O)2NR11R12、-O-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2R11、-O-(C1-C6亚烷基)-
S(O)2R10、-O-(C1-C6亚烷基)-NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R10、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)R11、-(C1-C6亚烷基)-
NR10S(O)2R11、-(C1-C6亚烷基)-NR10C(O)OR11、-(C1-C6亚烷基)-
NR10C(O)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-NR10S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-
C(O)OR10、-(C1-C6亚烷基)-NR11R12、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-
NR10S(O)2R11、-NR10S(O)2NR11R12、-C(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10或-
S(O)2NR11R12，其中R10、R11和R12独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或R10和R11或R11和R12与它们所连接的原子一起形成5-或6元杂环基环，
其中，上述R1、R2、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基部分，各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：
烷基胺，
氨基，
芳基，环烷基，杂环基，
C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷
基胺，C1-C6二烷基胺，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各个基团可间隔
有一个或多个杂原子，
羧基，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，
氧代，
-C(O)OH，-C(O)2-(C1-C6烷基)，-C(O)2-(C3-C8环烷基)，-C(O)2-(芳基)，-C(O)2-(杂环基)，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)芳基，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)杂环基，-C(O)2-(C1-C6亚烷基)环烷基，-C(O)(C1-C6烷基)，-
C(O)(C3-C8环烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(杂环基)，-C(O)(C1-C6亚烷基)芳基，-C(O)(C1-C6亚烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6烷基)环烷基，
其中，每个上述任选的取代基可进一步任选地被1-5个选自以下的取代基所取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6羟基烷基，其中每个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自氢，卤素，氰基，羟基，-NR8R9，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，烯基，炔基，C1-C6烷氧基，-(C1-C6亚烷基)NR8R9，-C(O)OR8，-C(O)NR8R9，-C(O)R8，芳基，或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，其中R8和R9独立地是H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或R8和R9与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自
Figure A200780030026C00041
Figure A200780030026C00042
或
Figure A200780030026C00043
其中R13、R14和R15独立地选自氢、烷基胺、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、氰基、卤素或羟基，或R13和R14与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自氢、氟、氰基或甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自C3-C8环烷基，C1-C6烷基，烯基，炔基，芳基或具有1、2或3个N、O或S原子的杂环基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或杂环基部分各自任选地且独立地被1-3个选自以下的取代基所取代：芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个基团可间隔有一个或多个杂原子且任选地被氰基或卤素所取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自：
Figure A200780030026C00051
Figure A200780030026C00052
或
其中X是O或S，n＝0、1或2。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R2选自：
Figure A200780030026C00062
或
Figure A200780030026C00063
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R2选自：
Figure A200780030026C00064
，或
Figure A200780030026C00065
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R5独立地选自氢、甲基或乙基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自氢、氟、甲基或乙基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是2。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自：
Figure A200780030026C00066
Figure A200780030026C00067
或
Figure A200780030026C00068
其中X是S、O、NH或-N(C1-C6烷基)。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，环A选自：
Figure A200780030026C00071
Figure A200780030026C00072
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，环A是
Figure A200780030026C00073
其中R7是氢、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR11R12、-(C1-C6亚烷基)-S(O)R10、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-NR10S(O)2NR11R12。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7选自：
Figure A200780030026C00081
Figure A200780030026C00082
或
其中n是0-6的整数，m是1-6的整数，R16、R17和R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或者R16和R17或R17和R18与它们所连接的原子一起形成5-或6元杂环基环，R19是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基-S(O)2R10或-S(O)2NR11R12，其中R10、R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂环基，或者R11和R12与它们所连接的N原子一起形成5-或6元杂环基环。
16.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure A200780030026C00091
17.选自以下的化合物：
Figure A200780030026C00101
Figure A200780030026C00102
或
Figure A200780030026C00103
18.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
19.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒暴露于治疗有效浓度的权利要求1所述的化合物。
20.一种处理具有丙型肝炎病毒的至少一些成分的细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与权利要求1所述的化合物一起培养。
21.一种在需要的哺乳动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗或预防有效量的权利要求1所述的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予该哺乳动物额外的治疗剂。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述额外的治疗剂选自下组：抗生素、止吐药、抗抑郁剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗癌药、免疫调节剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、烷化剂、激素、细胞因子或toll受体样调节剂。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述额外的治疗剂是toll受体样调节剂。
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