KR20090063203A - 파이로[1,2-ｂ]파이리다지논 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 파이로[1,2-b]파이리다지논 화합물들 및 C형 간염 바이러스를 치료하는데 유효한 이런 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스, 약학적 조성물
Description
본 발명은 파이로[1,2-b]파이리다지논 화합물들 및 C형 간염 바이러스를 치료하는데 유효한 이런 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들에 관한 것이다.
C형 간염은 전세계의 중요한 건강 문제이다. 세계보건기구는 1억7000천만 인구가 C형 간염 바이러스(HCV)의 만성 보균자이고, 미국에만 4백만 보균자가 있다고 예측한다. 미국에서, HCV 감염은 만성 간염 질환의 40%를 차지하고 HCV 질환은 간 이식에 대한 가장 일반적인 원인이다. HCV 감염은 만성 감염을 유도하고 감염자들의 약 70%는 간에서 만성 조직적 변화(만성 간염)를 나타낼 것이고 10-40%는 간경변 위험과 대략 4%는 간암의 평생 위험이 있다. CDC는 매년 미국에 35,000의 새로운 케이스의 HCV 간염이 있고 HCV 질환으로 대략 1만 명이 사망한다고 예측한다.
치료의 일반적인 표준은 페길화된 인터페론/리바비린 조합이고 비용이 대략 $ 31,000/년이다. 이런 약물들은 어려운 복용 문제들과 진단된 환자들의 거의 절반에서 사용을 방해하는 부작용을 가진다. 페길화된 인터페론 치료는 독감 유사 증상, 과민, 집중력 부재, 자살 충동 및 백혈구감소증과 관련이 있다.
이런 표준 치료에 대한 전체적인 반응은 낮다; 대략 환자들의 1/3이 반응하지 않는다. 반응하는 사람들 중에서, 대부분이 6-12개월 치료 완료기간 중 6개월 내에 교체한다. 그 결과, 치료에 참여하는 모든 환자들의 장기간 반응 비율은 단지 약 50%이다. 비교적 낮은 반응 비율과 일반적인 치료인 항-HCV 약물 치료의 현저한 부작용과 더불어 만성 HCV 감염의 나쁜 장기간 효과는 개선된 치료에 대한 지속적인 의학적 요구를 만든다. HCV와 같은 RNA 바이러스 질환들을 치료하는 항바이러스 약물들이 적으며, 상기한 대로 종종 여러 부작용을 동반한다.
여러 최근 공개공보는 C형 간염의 치료에 유효한 NS5B 억제제들을 기술한다. 예를 들어, 미국특허출원 공개공보 US 2006/089602(특정 파이리다지논 개시); 미국특허출원 공개공보 US 2006/0252785(선택된 헤테로사이클 개시); 및 국제공개공보 WO 03/059356, WO 2002/098424 및 WO 01/85172(각각 치환된 티아디아진의 특정 종류 개시) 참조.
일부 경우에, 질환 증상들을 감소시킬 수 있는 구입가능한 약물들이 있지만, 내재하는 바이러스의 복제를 효과적으로 저지하는 소수의 약물들이 있다. C형 간염에 의한 만성 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 RNA 바이러스 질환들의 중대함과 더불어 현재의 항바이러스 약물의 제한된 이용가능성과 효과는 이런 질환들을 치료하기 위한 새로운 약물들에 대한 강제적이고 지속적인 요구를 만들었다.
본 발명은 신규한 파이로[1,2-b]파이리다지논 화합물들 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들을 개시하며, 파이로[1,2-b]파이리다지논 화합물들의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 필요한 환자의 C형 간염을 치료 또는 예방하는데 유효하다.
한 일반적인 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 토토머 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
여기서
R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, -NR8R9, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)NR8R9, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), 아릴, 또는 1, 2, 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택된 1-3개 모이어티이고, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R8 및 R9는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고,
R2는 C3-C8 사이클로알킬, C1-C7 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 또는 1, 2 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일이고,
R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R4는
로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,
R6는 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이고,
고리 A는 선택적으로 1-3개 R7 모이어티로 치환된 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로사이클일이고, R7은 H, 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 헤테로사이클일, 할로, 사이아노, 나이트로, OH, -O-알킬, -O-(C1-C6 하이드록시알킬), -O-(C1-C6 알콕시), -O-(C1-C6 알킬렌)-사이아노, -O-(C1-C6 알킬렌)-C(O)R10, -OCHR10C(O)O-R11, -OCHR10C(O)NHOH, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)R11, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)OR11, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)NR11R12, -OCHR10C(O)NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -O-(C1-C6 알킬)-S(O)2R10 , -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2R11, -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10 , -O-(C1-C6 알킬렌)-NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)R11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2R11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)OR11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR10, -(C1-C6 알킬렌)-NR11R12, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR10S(O)2R11, -NR10S(O)2NR11R12, -C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, 또는 -S(O)2NR11R12 이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R10 및 R11 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자(들)와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고,
R1, R2, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 에 제공된 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 모이어티들은
알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체에 의해 선택적이고 독립적으로 치환되고, 여기서 이들의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자, 카복실, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캡토, 옥소, -C(O)OH, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(헤테로사이클일), -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)아릴, -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)헤테로사이클일, -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)사이클로알킬, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로사이클일), -C(O)(C1-C6 알킬렌)아릴, -C(O)(C1-C6 알킬렌)헤테로사이클일 및 -C(O)(C1-C6 알킬)사이클로알킬에 의해 가로막힐 수 있고,
상기 선택적인 치환체들의 각각은 아미노, 사이아노, 할로 및 나이트로, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, C1-C6 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5개 치환체들로 더 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 알킬은 하나 이상의 할로 치환체들로 선택적으로 치환된다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, R1은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, -NR8R9, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)NR8R9, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), 아릴, 또는 1, 2, 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R8 및 R9는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고 여기서 R1은
로부터 선택되고, 여기서 R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카복실, 사이아노, 할로 및 하이드록실로부터 선택되거나, R13 및 R14는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성한다.
다른 한 실시예에서, R1은 수소, 플루오로, 사이아노 및 메틸로부터 선택된다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, 여기서 R2는 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 및 1, 2, 또는 3개 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 모이어티들은 각각 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며, 이의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자들에 의해 가로막힐 수 있고 선택적으로 사이아노 또는 할로에 의해 치환될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고, 여기서 R2는
로부터 선택되며, 여기서 X는 O 또는 S이고 n은 0, 1 또는 2이다.
다른 한 실시예에서, R2는
로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, R2는
로부터 선택된다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고 여기서 R3 및 R5는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고 여기서 R6는 수소, 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고 여기서 n은 2이다.
한 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물들에 관한 것이고 여기서 고리 A는
로부터 선택되며, X는 S, O, NH 또는 -N(C1-C6 알킬)이다.
다른 실시예에서, 고리 A는
로부터 선택된다.
다른 한 실시예에서, 고리 A는
로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, 또는 -NR10S(O)2NR11R12이다.
다른 한 실시예에서, R7은
로부터 선택되며, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택되거나 R16, R17 및 R18이 부착되는 원자(들)과 결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고, R19는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -S(O)2R10, 또는 -S(O)2NR11R12 이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택되거나 11 및 R12는 이들이 부착되는 N 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성한다.
다른 실시예에서, 본 발명은
로부터 선택된 화합물들이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물들을 제조하는 유익한 방법들도 기술된다.
한 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 포유류, 바람직하게는 인간의 C형 바이러스 간염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 한 실시예에서, 본 발명은 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제인 화학식 1의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 환자에게 투여함으로써 C형 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 운반체의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 환자의 C형 바이러스 간염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 다른 치료제, 바람직하게는 추가 항바이러스제 또는 면역조절제의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 환자의 C형 바이러스 간염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
다음 용어들이 본 명세서에서 사용되는 경우, 다음과 같이 정의된다.
포함하는("comprising," "having" and "including")이란 용어는 개방적이고, 비제한적인 의미로 사용된다.
본 발명에서 사용된 "알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 직선형, 가지형 또는 고리형(예를 들어, "사이클로알킬") 모이어티(퓨즈드 및 브릿지드 바이사이클릭 및 스파이로사이클릭 모이어티) 또는 상기 모이어티들의 조합을 가진 포화 1가 탄화수소 라디칼들을 포함한다. 사이클릭 모이어티를 가진 알킬기의 경우, 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다.
본 발명에서 사용된 "알켄일"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가진 알킬 모이어티를 포함하며 알킬은 상기와 같고 상기 알켄일 모이어티의 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "알카인일"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 알킬 모이어티를 포함하며, 알킬은 상기와 같다.
본 발명에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 나타내지 않는 한, O-알킬기를 포함하며 알킬은 상기와 같다.
"Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "Ac"는 아세틸, "Bz"는 벤조일 및 "Tol"은 톨루일을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 전체 3 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 5-8개 고리 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 포화, 모노사이클릭 또는 퓨즈드, 스파이로 또는 언퓨즈드 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 예시적 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 3-7개, 바람직하게는 3-6개 탄소 원자를 가진 모노사이클릭 고리를 포함한다. 사이클로알킬의 실례들은 다음과 같으나 이에 제한되지 않는다:
본 발명에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 페닐 또는 나프틸과 같이 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 이형원자를 함유하는 방향족(예를 들어, 헤테로아릴) 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 각 헤테로사이클릭 그룹은 고리 시스템에 4-10개 원자를 가지며, 상기 그룹의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들은 고리 시스템에 단지 4개 원자들을 가진 그룹들을 포함하나 방향족 헤테로사이클릭 그룹들은 고리 시스템에 적어도 5개 원자들을 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹들은 벤조-퓨즈드 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티딘일(아제티딘으로부터 유도)이다. 5원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸일이고 10원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀린일이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들의 예는 파이롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로파이란일, 다이하이드로파이란일, 테트라하이드로티오파이란일, 파이퍼리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥산일, 파이퍼라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모파이퍼리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로파이리딘일, 2-파이롤린일, 3-파이롤린일, 인돌린일, 2H-파이란일, 4H-파이란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥소란일, 파이라졸린일, 다이티안일, 다이티오란일, 다이하이드로파이란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로퓨란일, 파이라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥센일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵텐일, 3H-인돌일 및 퀴놀리진일이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹들의 예는 파이리딘일, 이미다졸일, 파이리미딘일, 파이라졸일, 트라이아졸일, 파이라진일, 테트라졸일, 퓨릴, 티엔일, 아이소옥사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 아이소티아졸일, 파이롤일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 시놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 파이리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌일, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오펜일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴나졸린일, 퀴녹사린일, 나프티리딘일, 및 퓨로파이리딘일이다. 상기한 그룹들로부터 유도된 상기 그룹들은 C-부착 또는 N-부착일 수 있다. 예를 들어, 파일로로부터 유도된 그룹은 파이롤-1-일(N-부착) 또는 파이롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도딘 그룹은 아미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 4-10원 헤테로사이클릭은 고리 당 1개 또는 2개 옥소에 의해 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자(들) 상에 선택적으로 치환될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자들이 옥소 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 예는 1,1-다이옥소-티오모르폴린일이다. 4-10원 헤테로사이클릭의 다른 실례들은 다음으로부터 유도되나 이에 제한되지 않는다:
달리 정의하지 않는 한, "알킬", "알켄일", "알카인일", "아릴", "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릴"은 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체들에 의해 각각 선택적으로 및 독립적으로 치환되며, 이의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자, 카본일, 사이아노, 할로, 하이드록시, 나이트로, -C(O)OH, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(헤테로사이클일), -C(O)2-(C1-C6 알킬)아릴, -C(O)2-(C1-C6 알킬)헤테로사이클일, -C(O)2-(C1-C6 알킬)사이클로알킬, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로사이클일), -C(O)(C1-C6 알킬)아릴, -C(O)(C1-C6 알킬)헤테로사이클일, 및 -C(O)(C1-C6 알킬)사이클로알킬에 의해 가로막힐 수 있고, 이런 선택적 치환체들의 각각은 아미노, 사이아노, 할로, 하이드록시, 나이트로, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5개 치환체들에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있고, 각 알킬은 예를 들어, CF3와 같이 하나 이상의 할로 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
"면역조절제"라는 용어는 자극 또는 억제를 통해 정상 또는 비정상 면역 시스템을 변경할 수 있는 천연 또는 합성 생성물을 의미한다.
"예방한다"라는 용어는 질환을 가진 것으로 진단되거나 이런 질환이 발병할 위험이 있는 환자들에서 본 명세서에서 확인한 질환을 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 능력을 의미한다. 또한 상기 용어는 이미 질환을 앓고 있거나 이런 질환의 증상을 가진 환자들에서 질환의 추가 진행을 예방하는 것을 포함한다.
"환자" 또는 "피험자"라는 용어는 키메라 또는 형질전환 동물 및 포유류fmf 포함하는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 등) 또는 포유류를 의미한다. HCV 감염의 치료 또는 예방에서, "환자" 또는 "피험자"라는 용어는 원숭이 또는 인간을 의미하는 것이 바람직하고, 인간을 의미하는 것이 가장 바람직하다. 특정 실시예에서, 환자 또는 피험자는 C형 간염 바이러스에 감염되거나 노출된다. 특정 실시예에서, 환자는 유아(0-2세), 어린이(2-17세), 청소년(12-17세), 성인(18세 이상) 또는 노인(70세 이상) 환자이다. 또한, 환자는 HIV 양성 환자, 암환자, 면역치료 또는 화학요법치료를 받는 환자와 같은 면역손상 환자를 포함한다. 한 특정 실시예에서, 환자는 다른 바이러스 감염의 증상을 나타내지 않는 건강한 개인이다.
"치료적 유효량"이란 용어는 바이러스 질환의 치료 또는 예방에 효과를 제공하고, 바이러스 감염 또는 바이러스-유도 질환과 관련된 증상들을 지연 또는 최소화하거나 질환 또는 감염 또는 이의 원인을 치료 또는 완화하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료적 유효량은 생체 내 치료 효과를 제공하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 치료를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 감소하거나 피하거나 치료 효과 또는 다른 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"예방적 유효량"이란 용어는 바이러스 감염의 감염, 재발 또는 확산의 예방을 일으키는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 의미한다. 예방적 유효량은 최조 감염 또는 감염의 재발 또는 확산 또는 감염과 관련된 질환을 예방하는데 충분한 양을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 예방을 개선하고, 예방 효과 또는 다른 예방제 또는 치료제와 시너지효과를 향상시키는 비-독성 양을 포함하는 것이 바람직하다.
"조합해서"라는 용어는 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제를 동시에 또는 연속적으로 및 이들의 각 효과가 누적되거나 상승하는 방식으로의 사용을 의미한다.
"치료하는"이란 용어는
(i) 질환, 장애 및/또는 병태의 경향이 있으나 이를 가진 것으로 진단되지 않은 동물에서 발생하는 질환, 장애 또는 병태를 예방하고;
(ii) 질환, 장애 또는 병태를 막고, 즉, 이의 성장을 정지시키고;
(iii) 질환, 장애 또는 병태를 완화하고, 즉, 질환, 장애 및/또는 병태의 경감을 일으키는 것을 의미한다.
"R" 및 "S"라는 용어는 도시된 화학 구조에서 비대칭 탄소 원자에서 치환기의 특정한 입체화학 형태를 나타낸다.
"rac"라는 용어는 라세미 화합물을 의미하며, 한 쌍의 거울상 이성질체의 동일 몰량의 혼합물로 정의된다. "rac" 화합물은 광학 활성을 나타내지 않는다. 라세미 화합물의 화학명 또는 화학식은 접두사 (±)- 또는 rac-(또는 racem-) 또는 기호 RS 및 SR에 의한 거울상 이성질체의 화학명 또는 화학식과 구별된다.
본 발명의 화합물들은 토토메리 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 그림은 모든 가능한 토토메리 형태를 명백히 묘사할 수 없지만, 묘사된 화합물의 어떠한 토토메리 형태를 나타내며 단지 화학식 도면에 의해 묘사된 특정한 화합물 형태에 제한되지 않는 것으로 생각된다. 예시적이고 제한되지 않는 토토머의 범위에서, 화학식 1의 화합물들은 다음과 같이 존재할 수 있다:
본 발명 화합물들의 일부는 단일 입체이성질체(즉, 다른 입체이성질체들이 필수적으로 제거됨), 라세믹 화합물 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이런 단일 입체이성질체, 라세믹 화합물 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다고 생각된다. 바람직하게는, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물들은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
당업자가 일반적으로 이해하는 것과 같이, 하나의 키랄 중심(즉, 하나의 비대칭 탄소 원자)을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 2개의 가능한 거울상 이성질체 중 하나로 필수적으로 구성된 것(즉, 거울상 이성질체적으로 순수함)이고, 하나 이상의 키랄 중심을 가진 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수하고 거울상 이성질체적으로 순수한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물들은 적어도 90% 광학적으로 순수한 형태, 즉, 적어도 90%의 단일 이성질체(80% 거울상 이성질체 양("e.e.") 또는 부분입체 이성질체 양("d.e.")), 더욱 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 더욱 더 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 형태로 사용된다.
또한, 화학식 1의 프로드럭들은 확인된 구조들의 용해되지 않은 형태뿐만 아니라 용해된 형태를 포함한다. 예를 들어, 화학식 1은 수화된 형태 및 비-수화된 형태의 표시된 구조의 화합물들을 포함한다. 용매 화합물들의 다른 예는 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 결합된 구조를 포함한다.
화학식 1의 화합물들 이외에, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 프로드럭들, 약학적으로 활성인 대사 산물들, 및 이런 화합물들 및 대사 산물들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 프로드럭"은 생리학적 상태하에서 또는 가용매 분해에 의해 특정 화합물 또는 약리학적 효과(들)를 나타내기 이전의 이런 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 변형될 수 있는 화합물이다. 통상적으로, 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 장기 선택성, 개선된 제제화(예를 들어, 증가된 수소용해도) 및/또는 감소된 부작용(예를 들어, 독성)의 목표(들)를 갖도록 제제화된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995)에 개시된 것과 같은 당업계에서 공지된 방법들을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 또한 Bertolini et al., J. Med . Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm . Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr . B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); 및 Prox et al., Xenobiol ., 3, 103-112 (1992)을 참조.
"약학적으로 활성인 대사 산물"은 신체에서 신진대사를 통해 생산된 특정 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 신체 속에 들어간 후, 대부분의 약물은 물리적 특성과 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학 반응의 기질들이다. 이런 신진대사의 변환은 주로 본 발명의 화합물들의 극성에 영향을 주어 약물들이 신체에 분포되거나 신체로부터 배출되는 방식을 변화시킨다. 그러나, 일부 경우에, 약물의 신진대사는 치료 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 항-대사산물 종류의 항암제들은 암세포에 전달된 후 활성 형태로 변환되어야 한다.
대부분의 약물이 일부 종류의 신진대사의 변환을 경험하기 때문에, 약물 신진대사에서 중요한 역할을 하는 생화학적 반응들은 여러 가지이고 다양할 수 있다. 비록 다른 조직들도 관여할 수 있으나, 약물 신진대사의 주요 장소는 간이다.
많은 이런 변환의 두드러진 특징은 비록 극성 약물이 때때로 덜 극성인 생성물을 생산하지만, 대사 생성물 또는 "대사 산물"은 모체 약물보다 더 극성이라는 것이다. 막을 쉽게 통과하는 높은 지질/물 분배 계수를 가진 물질들은 신장 세뇨관세포들을 통해 세뇨관 소변으로부터 혈장 속으로 쉽게 다시 확산한다. 따라서, 이런 물질들은 신체에서 낮은 신장 청소율과 긴 지속성을 갖는 경향이 있다. 만일 약물이 더욱 더 낮은 분배 계수를 가진 극성 화합물로 신진대사 된다면, 이의 세뇨관 재흡수율이 크게 감소할 것이다. 또한, 근위 신장 세뇨관과 간 실질세포에서 음이온과 양이온에 대한 특이적 분비 작용기작은 높은 극성 물질들에 대해 작용한다.
구체적인 예로서, 페나세틴(아세토페네티딘) 및 아세트아닐라이드는 약한 진통제와 해열제이나 신체 내에서 오늘날 널리 사용되는 더욱 극성이고 더욱 효과적인 대사 산물인 p-하이드록시아세트아닐라이드(아세트아미노펜)로 변환된다. 아세트아닐라이드의 복용량은 사람에게 제공될 때, 연속적인 대사 산물은 혈장에서 연속적으로 증가하고 감소한다. 1시간 동안, 아세트아닐라이드는 중요한 혈정 성분이다. 2시간 후에, 아세토나이트릴 양이 감소함에 따라, 대사 산물인 아세토페논 농도는 최고에 달한다. 마지막으로, 수 시간 후에, 주요 혈장 성분은 불활성이고 신체로부터 배출될 수 있는 추가 대사 산물이다. 따라서, 약물 자체뿐만 아니라 하나 이상의 대사 산물의 혈장 농도는 약리학적으로 중요할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리산들 및 염기들의 생물학적 효과를 가지며 생물학적으로 또는 그 이외로 바람직한 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이고, 충분히 염기성이거나 둘 다인 작용기를 가질 수 있고 여러 무기 또는 유기 염기들 및 무기 및 유기산들 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 생성한다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염들은 본 발명의 화합물들과 미네랄 또는 유기산 또는 무기염기의 반응에 의해 제조된 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데카논산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소뷰틸산염, 카프로산염, 헵타논산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베린산염, 세박산염, 퓨마르산염, 말레산염, 뷰타인-1,4-다이오산염, 헥사인-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐뷰티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시뷰티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메테인-설폰산염, 프로페인설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염 및 만델산염을 포함하는 염과 같은 염들 포함한다.
만일 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 사용하는 한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 파이루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산, 또는 갈락튜론산과 같은 파이라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산, 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 시나믹산과 같은 방향족 산, p-폴루엔술폰산 또는 에테인술폰산과 같은 술폰산 등과 같은 유기산의 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
만일 본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 사용하는 한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염과 유리산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염들의 구체적인 예들은 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 아미노산 및 파이퍼리딘, 모르폴린 및 파이퍼라진과 같은 사이클릭 아민 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
약물이 고체인 경우, 당업자는 본 발명의 화합물들 및 염들은 다른 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이의 모두는 본 발명과 첨부된 화학식의 범위 내에 있다고 생각된다고 이해한다.
C형 바이러스 감염의 치료 및 예방법
본 발명은 필요한 환자의 C형 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 C형 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에서 환자의 혈류 속에 화학식 1의 화합물 또는 이런 화합물들의 조합의 치료적 유효량을 첨가하는 방법을 추가로 제공한다.
그러나, 감염의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 방법들은 특히 인간 환자에게 매우 적합하다. 특히, 본 발명의 방법과 복용량은 암 환자, HIV 감염 환자 및 면역퇴행성 질환 환자를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역손상 환자에게 효과적이다. 또한 상기 방법들은 현재 회복 상태 의 면역손상 환자에게 효과적이다. 본 발명의 방법과 복용량은 다른 항바이러스 치료를 받고 있는 환자들에게 효과적이다. 본 발명의 예방법은 바이러스 감염의 위험에 있는 환자들에게 특히 효과적이다. 이런 환자들은 건강 보호 종사자, 예를 들어, 의사, 간호사, 호스피스 간호사; 군인; 교사; 육아 종사자; 외국, 특히 사회복지 종사자, 선교사 및 외교관을 포함하는 제 3 세계로 여행가거나 제 3 세계에서 사는 환자들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마지막으로, 상기 방법과 조성물은 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제에 대한 저항력과 같은 치료에 대해 저항력이 있는 난치병 환자 또는 환자의 치료를 포함한다.
복용량
본 발명의 화합물들의 독성과 효과는, 예를 들어, LD50(인구의 50% 치사량) 및 ED50(인구의 50%에 치료적으로 효과적인 복용량)을 결정하기 위한 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 약학적 방법들에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료효과 사이의 복용량 비율은 치료 지수이고 비율 LD50/ED50으로 표현할 수 있다.
세포 배양 분석법과 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 화합물들의 복용량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이런 화합물들의 복용량은 적은 독성 또는 독성이 없는 ED50을 포함하는 변하는 농도 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 복용량은 사용된 복용 형태와 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 분석법으로부터 최초로 측정될 수 있다. 복용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상들의 반-최대 억제를 얻는 검사 화합물의 농도)을 포함하는 변하는 혈장 온도 범위를 얻을 수 있는 동물 모델에서 제제화될 수 있고; 선택적으로, 화합물들의 복용량은 반응의 고정된 크기를 얻기 위해 필요한 농도에 해당하는 화합물의 변하는 혈장 농도 범위를 얻기 위해 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러 정보는 인간에서 유효한 복용량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장의 양은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 인간에 사용하기 이전에, 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해 생체 외, 그런 후에 생체 내에서 검사되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 치료 방법의 시행이 필요한 지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 생체 외 분석법은 화학식 1의 화합물들의 효과에 반응하는 세포들이 적절한 기술에 의해 평가되는 세포 외 배양 분석법을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 평가는 화학식 1의 화합물 효능, 화학식 1의 화합물 프로드럭의 변환 정도에 대해 평가된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물들은 인간에서 검사하기 이전에 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적절한 동물 모델 시스템에서 검사될 수 있다. 그런 후에 화합물들은 적절한 임상적 실험에서 사용될 수 있다.
감염 또는 병태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 본 발명의 화학식 1의 프로드럭 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 수화물의 예방적 또는 치료적 복용량의 크기는 감염의 특성과 심각성 및 활성 성분이 투여되는 경로에 의해 변할 것이다. 복용량 및 일부 경우에 복용 주기는 치료될 감염, 나이, 체중 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 복용 요법은 이런 인자들을 고려하여 당업자가 쉽게 선택할 수 있다. 한 실시예에서, 투여된 복용량은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중 및 병태에 의존한다. 또한, 복용량은 본 발명의 다양한 특정 화학식 1의 화합물들에 대해 변할 것이고; 적절한 복용량은 상기 생체 외 측정값 및 동물 연구를 기초로 하여 예상할 수 있어서, 더 적은 복용량은 본 발명에서 기술하거나 참조한 시스템에서 측정될 때 다른 화학식 1의 화합물들보다 낮은 농도에서 효과를 보이는 화합물들에 대해 적절할 것이다. 일반적으로, 하루당 복용량은 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 15mg/kg의 범위이다. C형 바이러스 간염에 의해 감염된 인간들의 치료의 경우, 하루당 약 0.1mg 내지 약 15g/kg, 바람직하게는 하루당 100mg 내지 12g, 더욱 바람직하게는 하루당 100mg 내지 8000mg이 하루당 약 1회 내지 4회로 투여된다.
또한, 권장 하루 복용량은 단일 약물로서 또는 다른 약물과 조합해서 주기적으로 투여될 수 있다. 한 실시예에서, 하루 복용량은 1회 복용량 또는 동일하게 나눈 복용량으로 투여될 수 있다. 한 관련된 실시예에서, 권장 하루 복용량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회 또는 주당 5회로 투여될 수 있다.
한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 환자 내에서 화합물을 전신으로 분산하기 위해 투여된다. 한 관련된 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 신체에서 전신 효과를 나타내기 위해 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 한 구체적인 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입, 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 경구 투여를 통해 투여되지 않는다.
다른 치료적 유효량은 당업자가 쉽게 알 수 있듯이 다른 감염들에 사용될 수 있다. 유사하게, 이런 감염들을 치료 또는 예방하기에 충분하나 통상적인 치료들과 관련된 나쁜 효과를 일으키기에 불충분하거나 감소하는데 충분한 양들은 상기한 복용량 및 복용 주기 계획에 포함된다.
병용 요법
본 발명의 구체적인 방법들은 추가 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 더 포함한다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 본 발명의 화합물들은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합해서 사용될 수 있다. 치료제들은 항생제, 항구토제, 항우울제, 항균제, 항염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 알킬화제, 호르몬, 사이토카인 또는 톨 수용체-유사 조절제(toll receptor-like modulator)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 바람직한 실시예에서 본 발명은 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 추가 치료제의 투여를 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항생제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 마크로라이드(예를 들어, 토브라마이신(Tobi®)), 세팔로스포린(예를 들어, 세파레진(Keflex®)), 세파라딘(Velosef®), 세퓨록심(Ceftin®), 세퓨로질(Cefzil®), 세파클로(Ceclor®), 세픽심(Suprax®) 또는 세포드록실(Duricef®)), 클라리트로마이신(예를 들어, 클라리트로마이신(Biaxin®), 에리트로마이신(예를 들어, 에리트로마이신(EMycin®)), 페니실린(예를 들어, 페니실린 V(V-Cillin K® 또는 Pen Vee K®)) 또는 퀴놀론(예를 들어, 오플록사신(Floxin®), 시프로플록사신(Cipro®) 또는 노르플록사신(Noroxin®), 아미노글리코시드 항생제(예를 들어, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 뷰티로신, 다이베카신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시스모마이신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제(예를 들어, 아지담페니콜, 클로암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제(예를 들어, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세피미스(예를 들어, 로르아카르베프), 카르바페넴(예를 들어, 바이아페넴 및 이미페넴), 세팔로스포린(예를 들어, 세파클로 세파드록실, 세파만돌, 세파트라이진, 세파제돈, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드 및 세프피롬), 세파마이신(예를 들어, 세프부페라존, 세프메타졸, 및 세프미녹스), 모노박탐스(예를 들어, 아즈트레오남, 카루모남, 및 티게모남), 옥사세펨(예를 들어, 플로목세프 및 목사락탐), 페니실린(예를 들어, 암디녹실린, 암디녹실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 소듐, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남실린, 페니타메이트 하이드리오 다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라브아민, 페니메피사이클린 및 페니실린 칼륨), 린코사마이드(예를 들어, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 테트라사이클린(예를 들어, 아피사이클린, 클로테트라사이클린, 클로모사이클린 및 데메클로사이클린), 2,4-다이아미노파이리미딘(예를 들어, 브로다이모프림), 나이트로퓨란(예를 들어, 퓨랄타돈 및 퓨라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이의 유사체(예를 들어, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸 및 그레파글록사신), 설폰아마이드(예를 들어, 아세틸 설파메톡시파이라진, 벤질설프아마이드, 노프릴설프아마이드, 프탈일설프아세트아마이드, 설파크리소이딘 및 설파사이틴), 설폰(예를 들어, 다이아티모설폰, 글루코설폰 소듐 및 솔라설폰), 사이클로세린, 뮤피로신 및 튜베린으로 제제화될 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항구토제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항구토제들은 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로프로마진, 트라이메토벤즈아마이드, 온단세트론, 그라니세트론, 하이드록시진, 아세틸루신 모노에탄놀아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀸아마이드,바이에타나우틴, 브로모프라이드, 부클리진, 클레보프라이드, 사이클리진, 다이멘하이드리네이트, 다이페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페르딘일, 파이파마진, 스코폴아민, 설피라이드, 테트라하이드로카나비놀, 티에틸퍼라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항우울제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항우울제들은 바이네달린, 카록사존, 시탈로프람, 다이메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진, 염산, 네오팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파르옥세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 아이소카복사지드, 나알아마이드, 옥타모신, 페넬진, 코티닌, 롤리사이프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트라인돌, 마이안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥사이드, 아목사핀, 뷰트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 다이벤제핀, 다이메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 아미프라민 N-옥사이드, 이프린돌, 로페프라민, 메리트라센, 메타프라민, 노르트립타일린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립타일린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트라이미프라민, 아드라피닐, 베나악티진, 부프로피온, 부타아세틴, 다이옥사드롤, 듈록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜페ㅌ나다이올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이퍼리신, 레보파아세토페레인, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 파이베라린, 프로린테인, 파이리숙시데아놀, 리탄세린, 로신돌, 루비듐 클로라이드, 설피라이드, 탄도스피론, 토질리논, 토페나신, 톨록사톤, 트란일사이프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌옥사진 및 지멜딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항균제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 적절한 항균제들은 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 인트라쎄칼, 플루사이토신, 마이코나졸, 부토코나졸, 클로트라이마졸, 니스타 틴, 터코나졸, 티오코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트, 및 그리세오풀딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항염제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항염제들은 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸실리실산염, 다이플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페나미산, 메클로페나메이트 소듐, 톨메틴, 카토로락, 다이클로페낙, 이부프로펜, 나프로젠, 나프로젠 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루빈프로펜, 옥사프로진, 파이록시캄, 멜록시캄, 암파이록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메토메, 페닐뷰타존, 옥시페닐뷰타존, 안티파이린, 아미노파이린, 아파존 및 니메설리드와 같은 비-스테로이드 항염제; 질레우톤, 아우로티오글구코스, 골드 소듐 티오말레이트 및 아우라노핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 레우코트리엔 효현제; 알클로메타손, 다이프로피오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르토론 파이발레이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시놀사이드, 메드리손, 메틸프레디니솔론, 메프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레디니솔론 소듐 숙시네이트, 모메타손 퓨로레이트, 파라메타손 아세테이트, 프레디니솔론, 프레디니솔론 아세테이트, 프레디니솔론 소듐 포스페이트, 프레디니손, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 다이아세테이트 및 트 라이암시놀론 헥사아세토나이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 스테로이드; 및 메토트렉세이트, 클치신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 설핀파아리존 및 벤즈브로마론을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 항염제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 다른 항바이러스제와 조합해서 투여될 수 있거나 제제화될 수 있다. 효과적인 항바이러스제들은 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항바이러스제들은 지도부딘, 아실클로버, 강사이클로버, 바이다라빈, 이독수리딘, 트라이플루리딘, 레보비린, 바이라미딘 및 리바비린뿐만 아니라 포스카르네이트, 아만다딘, 리만다딘, 사퀴나버, 인디나버, 암프레나버, 로피나버, 리토나버, α-인터페론; β-인터페론; 아데포버, 클레바딘, 엔테카버, 플레코나릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 면역조절제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 면역조절제들은 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시롤리무스), 미조리빈, 데옥시스퍼구아린, 브레퀴나르, 말로노나이트릴로아민데스(예를 들어, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제 및 사이토카인 수용체 조절제, 펩타이드 모방체 및 항체들(예를 들어, 인간, 인간화된, 키메릭, 단클론, 다클론, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 절편 또는 에피토프 결합 절편), 핵산 분자(예를 들어, 안티센스 핵산 분자 및 3중 나선), 소형 분자, 유기 화합물들 및 무기 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조절제들의 예는 안티-T 세포 수용체 항체들(예를 들어, 안티-CD4 항체들(예를 들어, cM-T412(Boeringer), IDEC-CE9.1®(IDEC and SKB), mAB 4162W94, 오르쏘클론 및 OKTcdr4a(Janssen-Cilag), 안티-CD3 항체들(예를 들어, 뉴비온(Product Design Labs), OKT3(Johnson & Johnson) 또는 리튜잔(IDEC), 안티-CD5 항체들(예를 들어, 안티-CD5 리신-연결 면역접합체), 안티-CD7 항체들(예를 들어, CHH-380(Novartis)), 안티-CD8 항체들, 안티-CD40 리간드 단클론 항체들(예를 들어, IDEC-131(IDEC)), 안티-CD52 항체들(예를 들어, CAMPATH 1H(Ilex)), 안티-CD2 항체들, 안티-CD11a 항체들(예를 들어, 자넬림(Genentech)) 및 안티-B7 항체들(예를 들어, IDEC-114(IDEC)) 및 CTLA4-면역글로불린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이토카인 수용체 조절제들의 예는 수용성 사이토카인 수용체(예를 들어, TNF-α 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인 및 IL-6 수용체 또는 이의 절편의 세포외 도메인), 사이토카인 또는 이의 절편(예를 들어, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론(IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 안티-사이토카인 수용체 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체 항체들, 안티-IL-2 수용체 항체들(예를 들어, 제나팍스(Protein Design Labs)), 안티-IL-4 수용체 항체들, 안티-IL-6 수용체 항체들, 안티-IL-10 수용체 항체 및 안티-IL-12 수용체), 안티-사이토카인 항체들(예를 들어, 안티-IFN 수용체들, 안티-TNF-α 항체들, 안티-IL-β 항체들, 안티-IL-6 항체들, 안티-IL-8 항체들(예를 들어, ABX-IL-8(Abgenix)) 및 안티-IL-12 항체들)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 또는 VX-950과 같은 HCV 프로테아제의 억제제 및 NM107(이의 프로드럭 NM283), R1626, R7078, BILN1941, G나25433, GILD9128 또는 HCV-796과 같은 NS5b 폴리머라제의 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 바이러스 효소들을 억제하는 물질과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003;3(3):207-19에 기술된 것과 같은 HCV 폴리머라제를 억제하는 물질과 조합해서 또는 Bretner M, et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids., 22(5-8), 1531 (2003)에 기술된 것과 같은 바이러스들의 나선효소 기능을 억제하는 화합물들과 조합해서 또는 Zhang X., IDrugs., 5(2), 154-8 (2002)에 기술된 것과 같은 다른 HCV 특이적 표적의 억제제들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 바이러스 복제를 억제하는 물질들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 사이토카인과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 사이토카인의 예들은 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-3(IL-3), 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-7(IL-7), 인터루킨-9(IL-9), 인터루킨-10(IL-10), 인터루킨-12(IL-12), 인터루킨-15(IL-15), 인터루킨-18(IL-18), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 에리트로포이에틴(Epo), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 과립구 거식세포 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 거식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF), 프로락틴 및 인터페 론(IFN)(예를 들어, IFN-알파 및 IFN-감마)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 호르몬들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 호르몬들의 예는 황체형성 호르몬 방출호르몬(LHRH), 성장 호르몬(GH), 성장 호르몬 방출 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저 분자량 헤파린, 헤파리노이드, 합성 및 천연 오피오이드, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하나 이에 제한되지 않는 β-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 인터페론 알파-1, 인터페론 알파-2a(로페론), 인터페론 알파-2b, 인트론, 페그-인트론, 페가시스, 컨센서스 인터페론(인퍼겐) 및 알부페론을 포함하나 이에 제한되지 않는 α-인터페론과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 흡수 강화제, 특히 소듐 글리코콜레이트; 소듐 카프레이트; N-라우릴-β-D-말토파이라노시드; EDTA; 혼합된 마이셀; 전문이 참조로 포함된 Muranishi Crit . Rev . Ther . Drug Carrier Syst., 7-1-33에 보고된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 림프계를 표적으로 하는 것들과 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 다른 공지된 흡수 강화제들도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화학식 1의 화합물들 및 하나 이상의 흡수 강화제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 알킬화제와 조합해서 투여되거나 제제화될 수 있다. 알킬화제들의 예는 질소 머스터드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아, 트라이아젠, 메클로에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로암부실, 헥사메틸멜라인, 티오티파, 부설판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 데카바진 및 테모졸로미드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물들 및 다른 치료제들은 부가적으로 또는 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일한 조성물 또는 본 발명의 화합물들을 포함하는 것과 다른 조성물의 일부일 수 있는 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 한 별개의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이전에 치료를 받지 않거나 현재 치료를 받지 않는 환자에게 다른 치료제, 특히 항바이러스제와 투여된다.
한 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가 치료제 없이 하나 이상의 본 발명의 화학식 1의 화합물들의 투여를 포함한다.
약학적 조성물 및 제형
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물들 및 1회 제형들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개개의 제형은 경구, 점막(혀, 볼, 직장, 코 또는 질), 비경구(피하, 근육내, 일시 주입 동맥 또는 정맥), 경피 또는 국소 투여를 통해 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들은 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포 함한다. 또한 살균 제형들이 고려된다.
한 다른 실시예에서, 본 실시예에 포함된 약학적 조성물은 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함한다. 추가 치료제들의 예는 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형들의 조성물, 모양 및 종류는 통상적으로 이들의 용도에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 질환 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용된 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용된 제형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게는, 비경구 제형은 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 제형보다 적은 양의 하나 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정 제형들이 서로 변하는 이런 방식 및 다른 방식은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조. 제형들의 예는 정제; 캐플릿; 연 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카셰; 트로키; 마름모꼴 정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포(습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 젤; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 오일-인-워터 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼), 용액 및 엘리서제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형; 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 복원될 수 있는 살균 고체(예를 들어, 결정 또는 비결정 고체)를 포함하 나 이에 제한되지 않는다.
통상적인 약학적 조성물들 및 제형들은 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적절한 부형제들은 약학 분야의 당업자에게 주지되어 있고, 적절한 부형제들의 비 제한적인 예가 본 명세서에 제공된다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 제형에 포함되기 적합한 지는 제형이 환자에게 투여될 방식을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 주지된 다양한 인자들에 의존한다. 예를 들어, 정제들과 같은 경구 제형들은 비경구 제형에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 포함한다. 특정 부형제의 적합성은 제형의 구체적인 활성 성분들에 의존할 수 있다.
본 발명은 활성 성분들을 포함하는 무수 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함하는데, 물은 일부 화합물들의 열화를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)의 첨가는 반감기 또는 시간이 지난 후 제제의 안정성과 같은 특징들을 측정하기 위해서 장기간 저장의 수단으로서 약학 분야에서 널리 채택된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80 참조. 사실상, 물과 열은 일부 화합물들의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요한데 이는 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 처리, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 통상적으로 만나게 되기 때문이다.
본 발명의 무수 약학적 조성물들 및 제형들은 무수 또는 낮은 수분 함유 성분들 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다.
무수 약학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한 다. 따라서, 무수 조성물들은 적절한 공식규격 키트에 포함되도록 하기 위해서 물에 노출되는 것을 막도록 공지된 물질들을 사용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예들은 기밀하게 밀폐된 호일, 플라스틱, 1회량 용기(예를 들어, 작은병), 블리스터 포장(blister pack) 및 스트립 포장(strip pack)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들 및 제형들을 더 포함한다. 본 발명에서 "안정제"로 불리는 이런 화합물들은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 버퍼 또는 염 버퍼를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
부형제들의 양과 종류와 같이, 제형에서 활성 성분들의 양과 구체적인 종류는 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 변할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형들은 본 발명의 화학식 1의 화합물들을 포함하거나 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 하루당 약 0.01 내지 200mg/kg의 복용량을 제공하기 위해 단위당 0.1mg 내지 1500mg을 포함한다.
경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향기나는 시럽)와 같은 개개의 제형으로 제공될 수 있다. 이런 제형들은 소정량의 활성 성분들을 포함하고 당업자에게 주지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형들은 통상적인 약학적 화합 기술들에 따라 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)과 적어도 하나의 부형제를 결합하여 제조된다. 부형제들은 투여하기 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제들은 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 고체 제형들(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)로 사용하기 적합한 부형제들의 예는 전분, 설탕, 미세-결정 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 접합제 및 분해제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
투여하기 쉽기 때문에, 정제들 및 캡슐들이 가장 바람직한 경구 제형을 대표하며, 이 경우 고체 부형제들이 사용된다. 원한다면, 정제들은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이런 제형들은 조제 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물들 및 제형들은 활성 성분들을 액체 담체들, 곱게 나뉜 고체 담체들, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합하고 필요하다면 제품을 원하는 형태로 만들어 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제들은 선택적으로 부형제들과 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 적절한 장치에서 압축하여 제조될 수 있다. 주조된 정제들은 불활성 액체 희석제로 축축해진 분말 화합물을 적절한 장치에서 주조하여 제조될 수 있다. 본 발명의 경구 제형들에 사용될 수 있는 부형제들의 예는 접합제, 충전제, 분해제 및 윤활제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물들 및 제형들에 사용하기 적합한 접합제들은 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 알긴 소다, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트래거캔스, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 폴리바이닐 파이롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 선-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물들과 제형들에 사용하기 적합한 충전제들의 예는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카오린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 선-젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물들에 접합제 또는 충전제는 통상적으로 약학적 조성물 또는 제형의 약 50 내지 99 중량%로 존재한다.
미세결정 셀룰로오스의 적절한 형태들은 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA에서 구입가능)로 판매되는 물질 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적인 접합제는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 낮은 수분 부형제들 또는 첨가제들은 AVICEL-PH-103TM 및 전분 1500 LM을 포함 한다.
분해제들은 수성 환경에 노출될 때 분해되는 정제들을 제공하기 위해 본 발명의 조성물들에 사용된다. 너무 많은 분해제들을 포함하는 정제들은 저장시에 분해될 수 있는 반면, 너무 적은 분해제들을 포함하는 정제들은 원하는 속도 또는 원하는 조건하에서 분해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분들의 방출을 불리하게 바꾸기 위해서 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 분해제가 본 발명의 고체 경구 제형들을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 분해제의 양은 제제의 종류에 따라 변하고 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 전형적인 약학적 조성물들은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 분해제, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량%의 분해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 분해제들은 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 글리콜산 전분 나트륨, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 선-젤라틴화 전분, 다른 전분들, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물들 및 제형들에 사용될 수 있는 윤활제들은 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 황산라우릴나트륨, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 한천 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가 윤활제들은, 예를 들어, 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, MD, 볼티모어의 W.R. 그레이스에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(TX, 플라노의 데구사에 의해 판매), CAB-O-SIL(MA, 보스톤의 카보에 의해 판매된 발열성 이산화 실리콘 제품) 및 이의 혼합물을 포함한다. 모두 사용되는 경우, 윤활제들은 전형적으로 이들의 포함될 약학적 조성물들 또는 제형들의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방형 제형
본 발명의 활성 성분들은 당업자에게 주지된 서방 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예들은 참조로 본 발명에 포함된 미국특허 제 3,845,770호;제 3,916,899호;제 3,536,809호;제 3,598,123호; 및 제 4,008,719호, 제 5,674,533호, 제 5,059,595호, 제 5,591,767호, 제 5,120,548호, 제 5,073,543호, 제 5,639,476호, 제 5,354,556호, 및 제 5,733,566호에 기술된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 제형들은 변하는 비율로 원하는 방출 형태를 제공하기 위해서, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 흡수막, 삼투 시스템, 다층 코팅제, 미세입자들, 리포솜, 미세구 또는 이의 조합을 사용하는 하나 이상의 활성 성분들의 느린 또는 서방성을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 기술된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 적절한 서방형 제제는 본 발명의 활성 성분들과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 서방성에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일 제형을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
모든 서방형 약품들은 이들의 비서방형 약품들에 의해 얻은 약물 치료를 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 서방형 제제의 사용은 최소의 시간으로 병태의 치료 또는 제어에 사용된 최소의 약물을 특징으로 한다. 서방형 제제들의 장점은 약물의 증가된 활성, 감소된 복용 주기 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 서방형 제제들은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈액 수치와 같은 다른 특징에 영향을 주는데 사용될 수 있고 부작용(예를 들어, 악영향)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 서방형 제제들은 원하는 치료 효과를 즉시 나타내고 오랜 시간 동안 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위해서 다른 양의 약물을 점차적이고 연속적으로 방출하는 양의 약물(활성 성분)을 최초로 방출하도록 설계된다. 신체에서 이런 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대신할 속도로 제형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 서방성은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건들 또는 화합물들을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극된다.
비경구
제형
비경구 제형들은 피하, 정맥(일시 주입(bolus injection)을 포함), 근육 내 및 동맥 내를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염에 대한 환자의 고유 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형들은 살균되거나 환자에게 투여되기 전에 살균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 제형들의 예는 주사용 용액, 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 부 형제에 용해되거나 현탁될 건조 제품 및/또는 동결건조 제품(복원가능한 분말), 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 제형들을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제들은 당업자에게 주지되어 있다. 예들은 주사 USP를 위한 물; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 젖산 링거 주사에 제한되지 않는 수성 부형제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 물-혼합가능 부형제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 올레산 에틸, 미리스산 아이소프로필 및 벤조산 벤질에 제한되지 않는 비수성 부형제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 개시된 하나 이상의 활성 성분들의 용해도를 증가시키는 화합물들이 본 발명의 비경구 제형 속에 포함될 수 있다.
경피
제형
경피 제형은 원하는 양의 활성 성분들의 침투를 허용하도록 피부에 도포될 수 있고 특정 시간 동안 소모될 수 있는 "저장조 형" 또는 "매트릭스 형" 패치를 포함한다.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
국소 제형
본 발명의 국소 제형들은 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조.
본 발명에 포함된 경피 및 국소 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가 성분들이 본 발명의 활성 성분들로 치료하기 이전, 치료와 함께 또는 치료 이후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 강화제들은 조직에 활성 성분들을 전달하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적절한 침투 강화제들은 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 다이메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 다이메틸 아세트아마이드; 다이메틸 포름아마이드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리바이닐파이롤리돈과 같은 파이롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아 및 트윈 80(폴리소르베이트 80) 및 스판 60(소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 슈가 에스터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
점막 제형
본 발명의 점막 제형은 안구 용액, 스프레이 및 에어로졸 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 제형들은 양치질 약 또는 구강 젤로 제제화될 수 있다. 한 실시예에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 다른 실시예에서, 에어로졸은 담체가 없다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 화학식 1의 화합물은 여러 다른 장치에 의해 폐에 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 저 비등점 촉진제, 예를 들어, 다이클로로플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 함유하는 깡통을 사용하는 정량식 흡입기("MDI")는 폐에 화합물을 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치들은 3M, 아벤티스, 베링거인겔하임, 포레스트 레보러토리, 글락소-웰컴, 스케링 플로우 및 벡튜라와 같은 여러 공급업체들로부터 구입할 수 있다.
선택적으로, 건조 분말 흡입기(DPI)는 폐에 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Raleigh et al., Proc . Amer. Assoc . Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397 참조). DPI 장치들은 전형적으로 용기 내에 건조 분말의 구름을 생성하기 위해 환자에게 흡입될 수 있는 가스의 분출과 같은 작용기작을 사용한다. 또한 DPI 장치들은 당업계에 주지 되어 있고, 예를 들어, 피슨, 글락소-웰컴, 인해일 써래퓨틱 시스템, ML 레버러터리, 퀴도스 및 벡튜라를 포함하는 여러 회사로부터 구입할 수 있다. 인기 있는 변형물은 1회 이상의 치료량을 전달하는 수회 복용 DPI("MDDPI") 시스템이다. MDDPI 장치들은 아스트라지네카, 글락소 웰컴, IVAX, 스케링 플로우, 스카이파마 및 벡튜라와 같은 회사들로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 살포기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들은 화합물 및 이런 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 염기의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
폐에 화학식 1의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 종류의 장치는, 예를 들어, 아라딤 코퍼레이션에 의해 공급된 액체 스프레이 장치이다. 액체 스프레이 시스템은 폐에 직접 흡입될 수 있는 약체 약물 제제를 에어로졸하기 위해 매우 작은 노즐을 사용한다.
한 바람직한 실시예에서, 분무 장치는 폐에 화학식 1의 화합물을 전달하기 위해 사용된다. 분무기들은, 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 고운 입자들을 형성하기 위해, 예를 들어, 초음파 에너지를 사용하여 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96 참조). 분무기들의 예는 세필드/시스테믹 플로나리 딜리버리사(Armer et al., U.S. Pat. No. 5,954,047; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,950,619; van der Linden et al., U.S. Pat. No. 5,970,974 참조), 아벤티스 및 바텔레 플모너리 써라퓨틱에 의해 공급된 장치들을 포함한다.
한 특히 바람직한 실시예에서, 전기유체역학("EHD") 에어로졸 장치는 폐에 본 발명의 화합물들을 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 장치들은 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화하기 위해 전기 에너지를 사용한다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 Noakes et al., U.S. Pat. No. 4,765,539; Coffee, U.S. Pat. No., 4,962,885; Coffee, PCT 출원, WO 94/12285; Coffee, PCT 출원, WO 94/14543; Coffee, PCT 출원, WO 95/26234, Coffee, PCT 출원, WO 95/26235, Coffee, PCT 출원, WO 95/32807 참조). 화학식 1의 화합물들인 제제의 전기화학적 특성들은 EHD 에어로졸 장치에 의해 폐에 이 약물을 전달할 때 최적화하기 위해 중요한 변수들일 수 있고 이런 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치들은 현재의 폐 전달 기술들보다 폐에 약물들을 더욱 효과적으로 전달할 수 있다. 화학식 1의 화합물들의 폐 내 전달의 다른 방법들은 당업자에게 공지될 것이고 본 발명의 범위 내에 있다.
분무기들 및 액체 스프레이 장치들 및 EHD 에어로졸 장치들과 사용하는데 적합한 액체 약물 제제들은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체들과 화학식 1의 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질이 화학식 1의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성들을 변화시키기 위해 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치들에 사용하기 적합한 약체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 다른 방법들은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 본 발명에 참조로 포 함된 Biesalski, U.S. Pat. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611 참조). 화학식 1의 한 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 염기들을 함유하는 좌약들 또는 정체 관장과 같은 직장 또는 질 조성물 내에 제제화될 수 있다.
상기한 제제들 이외에, 본 발명의 화합물은 디팟 제제(depot perparation)로 제제화될 수 있다. 이런 장기간 작용하는 제제들은 주입(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물들은 적절한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어, 약간 용해되는 염과 같은 약간 용해되는 유도체들로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 다른 약학적 전달 시스템들은 사용될 수 있다. 리포솜들 및 에멀젼들은 본 발명의 화합물들을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 부형제의 주지된 예들이다. 비록 일반적으로 독성이 높으나, 다이메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매들이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 서방성 시스템에서 전달될 수 있다. 한 실시예에서, 펌프가 사용될 수 있다(Sefton, CRC Crit . Ref Biomed Eng ., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl . J. Med., 1989, 321, 574). 다른 실시예에서, 폴리머 물질들이 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem ., 1983, 23, 61 참조; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann . Neurol ., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg . 71, 105 참조). 또 다른 실시예에서, 서방성 시스템은 본 발명의 화합물들의 표적, 예를 들어, 폐의 근처에 위치될 수 있어서, 전신 복용량의 단지 일부를 필요로 한다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984) 참조). 다른 서방성 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, Science, 1990, 249, 1527 참조).
본 발명에 포함된 점막 제형들을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제들(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 의약계의 당업자에게 주지되며 소정의 약학적 조성물 또는 제형이 투여될 특정 부위 또는 방법에 따라 결정된다. 이 사실을 숙지하고, 전형적인 부형제들은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이런 추가 성분들의 예는 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
약학적 조성물 또는 제형, 또는 약학적 조성물 또는 제형이 사용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분들의 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 독성은 전달을 향상시키도록 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물들은 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분들의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시키도록 약학적 조성물들 또는 제형들에 첨가될 수 있다. 이에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 부형제로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분들의 다른 염들, 수화물들 또는 용매 화합물들은 최종 조성물의 특성들을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 1의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 다른 실시예들에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 1의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 특히 항바이러스제, 인터페론, 바이러스 효소를 억제하는 물질 또는 바이러스 복제를 억제하는 물질인 상기한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가 치료제들을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공하며, 상기 추가 치료제는 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성을 나타내는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물들의 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 하나 이상의 용기들을 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 고시가 선택적으로 이런 용기(들)에 결합되며, 이 고시는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 나타낸다.
본 발명의 약물들은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질들을 사용하여 당업계에 공지된 일반적인 기술들을 사용하여, 하기한 반응 경로 및 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 예증되지 않은 화합물들의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어, 간섭하는 작용기를 적절하게 보호하고, 당업계에 공지된 다른 적절한 시약들로 교체하거나 반응 조건들을 일반적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 개시되거나 당업계에 일반적으로 공지된 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위한 이용가능성을 갖는 것으로 이해될 것이다.
화합물들의 제조
하기한 합성 방법들에서, 달리 나타내지 않으면 모든 온도들은 화씨로 설명되며 모든 부 및 퍼센트는 중량부와 중량 퍼센트이다.
시약들은 알드리치 화학 회사 또는 란카스터 합성 회사와 같은 공급업체로부터 구입하였고 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 용매들은 알드리치, EMD 케미컬 또는 피셔와 같은 공급업체로부터 구입하였고 받은 대로 사용하였다.
하기한 반응들은 무수 용액에서 주위 온도(달리 나타내지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압하에서 일반적으로 이루어지고 반응 플라스크들은 주사기를 통해 기질들과 반응물을 주입하기 위해 고무 격막이 장착되었다. 유리제품은 오븐 및/또는 열로 건조시켰다.
반응들은 TLC 및/또는 LC-MS로 분석하였고 출발 물질의 소비로 판단되어 종 료되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25mm 판(EMD 케미컬)로 미리 코팅된 유리-판에서 수행하였고 UV 광(254nm) 및/또는 실리카 겔 상의 요오드 및/또는 에탄올성 포스포몰리브덴산, 닌하이드린 용액, 과망간산 칼륨 용액 또는 황산 세륨 용액과 같은 TLC 착색 시약으로 가열하여 요오드로 가시화하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.5mm 판(20 x 20cm, 톰슨 인스트루먼트 컴퍼니)로 미리 코팅된 유리-판에서 수행하였고 UV 광(254nm)으로 가시화하였다.
워크업은 전형적으로 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피를 두 배로 하고 달리 나타내지 않는 한 25 부피%의 추출 용량을 사용하여 지시된 수용액을 세척하여 수행되었다. 제품 용액들을 회전 증발기에서 감압하에서 용매들의 여과와 증발 이전에 무수 Na2SO4 및/또는 MgSO4에서 건조하고 진공하에서 제거한 용매라고 표시하였다. 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60, 230-400 메시 또는 50-200 메시 천연 알루미나, 미리 채워진 레디셉 실리카 겔 컬럼을 사용하는 ISCO 플래시-크로마토그래피 또는 미리 채워진 슈퍼플래쉬 실리카 겔 컬럼을 사용하는 아니로직 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 양압하에서 완료하였다. 수소화 분해는 실시예들에 나타낸 압력 또는 주위 온도에서 수행되었다.
1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR은 400MHz에서 작동하는 바리안 머큐리-VX400 장치에 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로 클로로폼(프로톤의 경우 7.27ppm 및 탄소의 경우 77.00ppm), CD3OD(프로톤의 경우 3.4 및 4.8ppm 및 탄소의 경우 49.3ppm), DMSO-d 6 (프로톤의 경우 2.49ppm) 또는 적절한 경우 내부로 테트라메틸실란(0.00ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm으로 나타냄)으로 얻는다. 다른 NMR 용액들은 필요에 따라 사용하였다. 피크 다중도를 나타낼 때, 다음 약어들을 사용한다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broadened), bs(broad singlet), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 결합 상수들은 Hertz(Hz)로 나타낸다.
적외선(IR) 스펙트럼은 비수용성 오일 또는 고체로서 ATR FT-IR 분광계에 기록하였고 파수(cm-1)로 나타낸다. 나타낸 질량 스펙트럼은 아나디스 제약회사의 분석 화학부에 의해 수행된 (+)-ES 또는 APCI(+)LC/MS이다. 원소 분석은 GA, 노크로스, 아틀란틱 마이크로랩 또는 CA, 샌디에고, 뉴메가 레조넌스 랩에 의해 수행되었다. 용융점(mp)은 개방 모세관 장치에서 측정하였고 교정되지 않았다.
개시된 합성 경로 및 실험 방법들은 많은 일반적인 화학적 약어, 2,2-DMP(2,2-dimethoxypropane), Ac(acetyl), ACN(acetonitrile), Aliquat®336 (trioctylmethylammonium chloride), Bn(benzyl), BnOH(benzyl alcohol), Boc(tert-butoxycarbonyl), Boc2O(di-tert-butyl dicarbonate), Bz(benzoyl), CSI(chlorosulfonyl isocyanate), DAST(diethylaminosulfur trifluoride), DBU (1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene), DCC(N, N' -dicyclohexylcarbodiimide), DCE (1,2-dichloroethane), DCM(dichloromethane), DEAD(diethylazodicarboxylate), DIEA(diisopropylethylamine), DMA(N,N-dimethylacetamide), DMAP(4-(N,N- dimethylamino)pyridine), DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), EDC(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride), Et(ethyl), EtOAc(ethyl acetate), EtOH(ethanol), Et2O(diethyl ether), HATU(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HBTU(O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate), HF(hydrogen fluoride), HOAc(acetic acid), HOBT(1-hydroxybenzotriazole hydrate), HPLC(high pressure liquid chromatography), iPrOH(isopropyl alcohol), IPA(isopropyl alcohol), KHMDS(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KN(TMS)2(potassium bis(trimethylsilyl)amide), KO t Bu(potassium tert-butoxide), KOH(potassium hydroxide), LDA(lithium diisopropylamine), MCPBA(3-chloroperbenzoic acid), Me(methyl), MeCN(acetonitrile), MeOH (methanol), MTBE (methyl tert-butyl ether), NaCNBH3(sodium cyanoborohydride), NaH(sodium hydride), NaN(TMS)2(sodium bis(trimethylsilyl)amide), NaOAc(sodium acetate), NaOEt(sodium ethoxide), NIS(N-iodosuccinimide), Phe(phenylalanine), PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate), PS(polymer supported), Py(pyridine), pyBOP (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), TEA (triethylamine), TFA(trifluoroacetic acid), TFAA(trifluoroacetic anhydride), THF(tetrahydrofuran), TLC(thin layer chromatography), Tol(toluoyl), Val (valine) 등을 사용한다.
방법 1은 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용한 일반적인 방법을 제공한다.
방법 1
하기한 대로 얻을 수 있는 사이클릭 무수 중간체는 수소화나트륨과 같은 강한 염기의 존재하에서 다이알킬말로산염과 응축시켜 도시된 에스터를 형성한다. 상기 에스터는 오르쏘-아미노 설파미드 화합물과 함께 융합되어 아마이드를 형성하며, 염기(예를 들어, KOH)의 존재하에서 고리화되어 원하는 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 형성한다.
방법 2는 사이클릭 무수 중간체들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 2
상업적으로 구입할 수 있는 파이롤-2-카복실산 에스터(선택적으로, 상업적으로 구입할 수 있는 에스터 형성을 위한 표준 방법들을 사용하여 적절한 에스터로 보호될 수 있다)는 모노클로로아민을 사용하여 N-아미화되어 하이드라진 중간체들을 생산한다. 이런 물질들은 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 N-알킬화될 수 있고, Rx 및 Rw는 C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알킬렌alkylene(C3-C8 사이클로알킬), C1-C5 알킬렌(아릴), C1-C5 알킬렌(헤테로사이클일), 아릴 또는 헤테로사이클일이고 또는 Rw는 Rx와 결합되어 3- 내지 8-원 고리 및 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 형성한다. 고리화 이후에 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용하는 에스터들의 탈보호는 원하는 사이클릭 무수 중간체들을 형성한다.
방법 3은 4-(3-메틸-뷰틸)-6-옥사-3a,4-다이아자-인덴-5,7-다이온 중간체를 제조하기 위해 사용된 방법을 제공한다.
방법 3
파이롤-2-카복실산은 에스터 형성을 위한 표준 방법들을 사용하여 에스터(예를 들어, 알릴 에스터)로 보호될 수 있다. 사이클릭 질소는 모노클로로아민을 사용하여 N-아민화되어 하이드라진 중간체를 형성하며, 환원성 아민화의 공지된 방법들을 사용하여 알데하이드로 N-알킬화될 수 있다. 고리화 이후에 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용하는 에스터들의 탈보호는 원하는 4-(3-메틸-뷰틸)-6-옥사-3a,4-다이아자-인덴-5,7-다이온 중간체를 형성한다.
방법 4(a) 및 4(b)는 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠술폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용된 일반적인 방법을 제공한다.
방법 4(a)
상업적으로 구입할 수 있는 4-나이트로아닐린은, 예를 들어, 염화 메테인설폰일과 같은 염화 설폰일로 처리되어 유사한 설폰아마이드를 형성한다. 표준 조건 들을 사용하는 나이트로 그룹의 환원은 유사한 아닐린을 형성하고, 염화 설폰일 아이소시아네이트으로 처리되고 뒤이어 염화 알루미늄으로 처리되어 유사한 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온을 형성한다. 강산(예를 들어, 염산)으로 사이클릭 우레아를 개방시켜 원하는 2-아미노-5-설폰일아미노-벤젠술폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 4(b)
한 바람직한 경로에서, 상업적으로 구입할 수 있는 4-나이트로아닐린은, 예를 들어, 염화 메테인설폰일과 같은 염화 설폰일로 처리되어 유사한 설폰아마이드를 형성한다. 표준 조건들을 사용하는 나이트로 그룹의 환원은 유사한 아닐린을 형성하고, 염화 설폰일 아이소시아네이트으로 처리되고 뒤이어 염화 알루미늄으로 처리되어 유사한 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온을 형성한다. 강산(예를 들어, 황산)으로 사이클릭 우레아들을 개방시켜 원하는 2-아미노-5-설폰일아미노-벤젠설폰아마이드 중간체와 일부의 가수분해된 2,5-다이아미노벤젠설폰아마이드를 생산하며, 염화 설폰일, 예를 들어, 염화 메테인설폰일 로 처리되어 다시 변환되어 원하는 2-아미노-5-설폰일아미노-벤젠술폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 5는 2-아미노-5-메톡시-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 제공한다.
방법 5
상업적으로 구입할 수 있는 4-메톡시아닐린을 염화 설폰일 아이소시아네이트로 처리하고 뒤이어 염화 알루미늄으로 처리하여 유사한 7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온을 형성한다. 강산(예를 들어, 황산)으로 사이클릭 우레아들을 개방시켜 원하는 2-아미노-5-설폰일아미노-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 6은 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 제공한다.
방법 6
상업적으로 구입할 수 있는 2-아미노-벤젠설폰아마이드는 N-아이도숙신이미드로 처리하여 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 7은 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용된 다른 일반적인 방법을 제공한다.
방법 7
1-치환 4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파일롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에스터 중간체들은 선택적으로 치환된 오르토-아미노 설폰아마이드 화합물들과 적절한 용매에서 함께 융합되어 유사한 아마이드를 형성한다. 아마이드 중간체들은 염기(예를 들어, DBU)의 존재하에서 고리화되어(사전 분리 없이) 원하는 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 형성한다.
방법 8은 1-치환 4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파일롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에스터 중간체들을 제조하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 방 법을 제공한다.
방법 8
상업적으로 허용가능한 4-옥소-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터-2-메틸 에스터는 DAST와 같은 플루오르화제로 처리되어 유사한 다이플루오로 중간체를 형성한다. 에스터의 가수분해는 산을 형성하고, 표준 조건들을 사용하여 적절한 에스터(알릴 에스터)로 변형될 수 있다. 표준 조건들하에서 보호기들을 제거하면 유리 아민을 형성한다. 산화제(예를 들어, 이산화 망간)에 의한 뒤이은 산화는 유사한 파이롤 중간체를 형성한다. 모노클로로아민에 의한 N-아민화는 하이드라진 중간체를 형성하고, 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 N-알킬화될 수 있고, Rx 및 Rw는 C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알킬렌alkylene(C3-C8 사이클로알킬), C1-C5 알킬렌(아릴), C1-C5 알킬렌(헤테로사이클일), 아릴 또는 헤테로사 이클일이고 또는 Rw는 Rx와 결합되어 3- 내지 8-원 고리 및 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 형성한다. 염화 말론일(예를 들어, 메틸 염화 말론일)에 의한 질소의 아실화는 유사한 하이드라지드를 형성하며, 염기(예를 들어, 에톡시화 나트륨)의 존재하에서 고리화되어 원하는 1-치환 6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터 중간체들을 형성한다.
방법 9는 1-치환 6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터 중간체들을 형성하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 9
메틸 에스터와 같은 1H-파이롤-2-카복실산 에스터는 클로로설폰일 아이소시아네이트(CSI)로 처리하고 뒤이어 N,N-다이메틸포름아마이드로 처리하여 사이아노 모이어티를 유도한다. 모노클로로아민에 의한 N-아민화는 하이드라진 중간체를 형 성하고, 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 N-알킬화될 수 있고, Rx 및 Rw는 C1-C5 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C5 알킬렌alkylene(C3-C8 사이클로알킬), C1-C5 알킬렌(아릴), C1-C5 알킬렌(헤테로사이클일), 아릴 또는 헤테로사이클일이고 또는 Rw는 Rx와 결합되어 3- 내지 8-원 고리 및 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 형성한다. 염화 말론일 모노에스터(예를 들어, 메틸 염화 말론일)에 의한 질소의 아실화는 유사한 하이드라지드를 형성하며, 염기(예를 들어, 에톡시화 나트륨)의 존재하에서 고리화되어 원하는 1-치환 6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터 중간체들을 형성한다.
방법 10은 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용한 다른 일반적인 방법을 제공한다.
방법 10
방법 2, 3, 8 및 9에 개시된 대로 제조될 수 있는 1-치환-1-아미노-1H-파이 롤-2-카복실산 에스터(예를 들어, 메틸 에스터)는 DCC와 같은 표준 펩타이드 결합 조건을 사용하여 산 중간체들과 결합되어 유사한 아마이드 중간체들을 형성한다. 염기(예를 들어, 에톡시화 나트륨)로 이런 물질들을 처리하면 원하는 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온 화합물들을 형성한다.
방법 11은 7-치환-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일-아세트산 중간체들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 11
상업적으로 구입할 수 있는 2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰산을 염화 티오닐로 처리하여 염화 설폰일을 형성하고 암모니아로 추가 처리하여 설폰아마이드 중간체를 형성한다. 염화물은 황산 구리(II)의 존재하에서 수산화암모늄과 탄산암모늄으로 처리하여 암모니아와 교체될 수 있다. 표준 수소화 조건하에서 나이트로 그룹의 환원은 아닐린 중간체를 형성하며, 염화메틸설폰일과 같은 염화설폰일로 처리하 여 유사한 설폰아마이드를 형성하다. 염화 말론일, 예를 들어, 에틸 3-클로로-3-옥소-프로피오네이트와의 2-아미노 모이어티의 아실화는 유사한 아마이드를 형성하고, 동시에 티아다이아진-다이옥사이드로 고리화되고 원하는 산 중간체로 가수분해될 수 있다.
방법 12는 2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 제공한다.
방법 12
상업적으로 구입할 수 있는 1-클로로-4-나이트로-벤젠은 염화술폰산과 반응하여 유사한 염화설폰일을 형성한다. 메탄올에서 암모니아의 포화 용액으로 처리하여 원하는 2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 13은 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 제공한다.
방법 13
2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체(방법 11 및 12에 제조)는 벤질 아민과 같은 벤질 아민으로 처리되어 클로로 모이어티를 교체한다. 표준 조건하 에서의 수소화는 벤질 그룹을 제거하고 동시에 나이트로 그룹을 환원시켜 원하는 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 14는 2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 제공한다.
방법 14
2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰산의 상업적으로 구입할 수 있는 나트륨 염은, 설포란과 같은 적절한 보조-용매의 존재하에서 염화 포스피릴에 의해 유사한 염화 설폰일로 변형될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 속의 암모니아 용액 또는 암모니아 기체와 같은 암모니아에 의한 처리는 원하는 2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 15는 2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 제공한다.
방법 15
상업적으로 구입할 수 있는 2-아미노-5-나이트로-벤젠술폰산은 설포란과 같은 적절한 보조-용매의 존재하에서 염화 포스피릴에 의해 유사한 염화 설폰일로 변형될 수 있다. 예를 들어, 수성 수산화암모늄 용액 또는 암모니아 기체와 같은 암 모니아에 의한 처리는 원하는 2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드 중간체를 형성한다.
방법 16은 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말로남 산 에틸 에스터 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 방법을 제공한다.
방법 16
2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(방법 4 및 12에 기술된 대로 제조)는 말론산 다이에틸과 같은 말론산 다이알킬로 처리되어 원하는 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말로남 산 에틸 에스터 중간체를 형성한다.
방법 17은 (7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 17
에틸 3-클로로-3-옥소-프로피오네이트와 같은 말론일 할로 모노에스터 또는 다이알킬 말로네이트에 의한 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드의 아실화는 유사 한 아마이드를 형성하며, 원하는 동시에 티아다이아진-다이옥사이드로 고리화되고 원하는 산 중간체로 가수분해될 수 있다.
방법 18은 유사한 아이도 전구체들로부터 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 18
선택적으로 치환된 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온들은 구리-매개 치환 반응에서 치환된 설폰아마이드들로 처리되어 원하는 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물들 제공한다.
방법 19는 상응하는 아이도 전구체들로부터 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 19
선택적으로 치환된 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온들은 스틸-타입 팔라듐-촉매 반응에서 상기한 불포화 사이클릭 설폰과 같은 스탠난으로 처리되어 도시된 불포화 중간체들을 형성한다. 표준 수소화 조건들을 사용하는 알켄의 환원은 화학식 1의 원하는 3-(1,1-다이옥소벤조[1,2,4]티아다이아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물들을 형성한다.
방법 20은 화학식 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,4]티아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 20
사이클릭 무수물 및 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에틸 에스터 중간체는 염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에서 응축되어 원하는 1의 3-(1,1-다이옥소벤조[1,4]티아진)-파이롤로[1,2,b]파이리다진-2-온 화합물을 형성한다.
방법 21은 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에틸 에스터 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 제공한다.
방법 21
상업적으로 구입가능한 6-나이트로벤조티아졸은 하이드라진으로 처리되어 2-아미노-5-나이트로-벤젠티올을 형성하며, 뒤이어 클로로아세토아세테이트와 반응되어 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 형성한다. 나이트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원은 염화 주석(II)과의 반응으로 이루어질 수 있다. 염화 메테인설폰일과의 후속 반응은 유사한 설폰아마이드를 형성하는데 사용될 수 있다. Boc 그룹과 같은 적절한 보호 그룹에 의한 질소들의 보호는 아미노 그룹을 보호하기 위한 표준 방법들을 사용하여 이루어질 수 있다. 황화물은 적절한 산화제(예를 들어, MCPBA)를 사용하여 산화되어 설폰을 형성한다. 마지막으로, 트라이플루오로아세트산을 사용하는 아미노 그룹들의 탈보호는 원하는 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에틸 에스터 중간체를 형성하는데 사용될 수 있다.
방법 22는 7-치환-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 중간체들을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 순서를 제공한다.
방법 22
7-치환-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에스터의 가수분해는 표준 조건들(예를 들어, 수산화리튬)을 사용하여 이루어져 원하는 7-치환-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 중간체를 형성한다.
방법 23은 7-(N-메틸)-치환-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 중간체를 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 순서를 제공한다.
방법 23
상업적으로 구입가능한 6-나이트로벤조티아졸은 염화 메테인설폰일과 같은 염화 설폰일로 처리되어 유사한 설폰아마이들을 형성한다. 염기의 존재하에서, 요오드 메틸과의 반응은 유사한 N-메틸 설폰아마이드를 형성한다. 하이드라진 수화물과의 반응과 메틸 클로로아세토아세테이트에 의한 후속 처리는 4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 메틸 에스터를 형성한다. Boc 그룹과 같은 적절한 보호 그룹에 의한 고리 질소들의 보호는 아미노 그룹을 보호하기 위한 표준 방법들을 사용하여 이루어질 수 있다. 황화물은 적절한 산화제(예를 들어, MCPBA)를 사용하여 산화되어 설폰을 형성한다. 마지막으로, 에스터의 가수분해는 원하는 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]타이진-3-일)-아세트산 에틸 에스터 중간체를 형성하는데 사용될 수 있다.
실시예 1: 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b] 파이라진-2-온
a) 1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(50mL) 속의 1H-파이롤-2-카복실산(1.5g, 14mmol)의 용액에 탄산 세슘(4.8g, 14.7mmol)과 브롬화 알릴(1.34mL, 15.4mmol)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄과 다이에틸에터(20mL)로 처리하였다. 층들을 분리하였고 수성층을 다이에틸에터(3 x 100mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 노란색 오일의 1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(1.6g, 10.6mmol, 76% 수율)를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J 1 = 10.4 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 5.39 (1H, dd, J 1 = 16.8 Hz, J 2 = 1.6 Hz), 6.26 (1H, m), 5.96 (1H, m), 6.94 (2H, m), 9.2 (1H, bs).
b) 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(50mL) 속의 1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1a, 0.75g, 4.96mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.316g, 7.29mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 다이에틸에터(0.2M) 속의 모노클로로아민(36mL, 7.19mmol)의 용액을 첨가하고 1시간 동안 교반하고 그런 후에 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50mL)과 물(25mL)으로 처리하였다. 층들을 분리하였고 수성층을 다이에틸에터(3 x 50mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 노란색 오일의 1-아 미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(1.6g, 10.6mmol, 76% 수율)를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 (2H, m), 5.28 (1H, dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 5.40 (1H, dd, J 1 = 17.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz), 6.03-5.90 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 2.0 Hz).
선택적으로, 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터는 다음과 같이 제조될 수 있다:
1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1a, 11.73g, 78.12mmol)를 메틸 tert-뷰틸 에터(150mL)에 용해하고 물(150mL) 속의 수산화나트륨(37g, 925mmol)의 용액을 첨가하였다. 고체 염화암모늄(25.1g, 469mmol), 염화트라이옥틸메틸암모늄("Aliquat®"336, 1mL) 및 28% 수성 수산화암모늄 용액(50mL)을 2상 혼합물에 첨가하였다. 격렬히 교반하면서, 6.15% 수성 표백제("Chlorox", 250mL)를 첨가 깔때기를 통해 45분 동안 천천히 첨가하였고 용액의 색깔은 오렌지색으로 변했다. 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸-tert-뷰틸 에터(150mL) 속에 붓고 층들을 분리하였다. 유기층을 물(200mL) 속의 티오황산나트륨(10g)의 용액으로 세척하고 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 원하는 생성물인 갈색 오일의 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(8.03g, 48.32mmol, 62% 수율)를 얻었다.
c) 1-(3-메틸-뷰티아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
메탄올(12mL) 속의 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1b, 0.88g, 5.3mmol)의 용액에 아이소발레릴 알데하이드(0.74mL, 6.9mmol)과 1 방울의 10% 수성 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 25℃에서 교반하고, 그 후 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.201g, 3.2mmol)를 첨가하고 결과로 얻은 용액을 16시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 염산으로 천천히 급랭시키고 진공하에서 농축시켰다. 원료 슬러리를 다이에틸에터에 재용해시켰다. 층들을 분리하였고 수성층을 다이에틸에터로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인, 20-40%)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 1-(3-메틸-뷰티아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(0.70g, 2.96mmol, 60% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (2H, q, J 1 = 14.4 Hz, J 2 = 7.2 Hz), 1.68 (1H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.01-6.04 (2H, m), 6.89-6.90 (1H, m), 6.96-6.97 (1H, m).
d) 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산
다이클로로메테인(70mL) 속의 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1c, 2.8g, 16mmol)의 용액에 O-벤질하이드록실아민 염산(2.56g, 16mmol)을 첨가하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(3.6g, 3.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열하였다. 미정제 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 에틸아세테이트(150mL)에 재용해하고 10% 수성 염산 용액(3 x 50mL)과 물로 세척하였다. 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인, 20-60%)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산(2.5g, 13mmol, 82% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.41-1.47 (2H, q, J 1 = 15.2 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 1.68 (1H, m), 6.18 (1H, dd, J 1 = 4.0 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 6.98-7.02 (2H, m).
e) 4-(3-메틸-뷰틸)-6-옥사-3a,4-다이아자-인덴-5,7-다이온
물(2mL) 속의 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1d, 0.25g, 1.27mmol)의 용액에 탄산칼륨을 첨가하였다(0.175g, 1.27mmol). 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포스겐(톨루엔 속의 20% 용액)(0.95mL, 1.91mmol)을 천천히 적하하였다. 최종 노란색 용액을 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(4mL)를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성층을 다이에틸에터(3 x 5mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인, 20-50%)로 정제하여 원하는 생성물인 황갈색 고체의 4-(3-메틸-뷰틸)-6-옥사-3a,4-다이아자-인덴-5,7-다이온(0.16g, 0.72mmol, 57% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.56 (2H, m), 1.65 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.70 (1H, m).
(f) 4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(1mL) 속의 4-(3-메틸-뷰틸)-6-옥사-3a,4-다이아자-인덴-5,7-다이온(실시예 1e, 0.080g, 0.36mmol) 및 다이에틸 말론산염(0.58mL, 3.6mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.017g, 0.43mmol)과 1방울의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트로 급랭하였다. 층들을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/다이클로로메테인, 2-5%)로 정제하여 원하는 생성물인 옅은 황갈색 고체인 4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터(0.058g, 0.20mmol, 55% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.49 (2H, q, J 1 = 15.2 Hz, J 2 = 7.6 Hz), 1.63 (1H, m), 4.23-4.30 (4H, m), 6.56 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.68 (1H, m); LC-MS (ESI) calcd for C15H20N2O4 292.33, found 293.30 [M+H+].
(g) 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3- 일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 1f, 0.040g, 0.14mmol)를 2-아미노-벤젠설폰아마이드(0.0235g, 0.14mmol)와 혼합하고 결과로 얻은 혼합물을 20분 동안 180℃로 가열하였다. 결과로 얻은 미정제 오일을 25℃로 냉각하고 에탄올(0.5mL)을 첨가하고 초음파처리하여 황갈색 침전물을 얻었고, 수집해서 진공하에서 건조하였다. 미정제 고체를 1.0M 수성 수산화칼륨 용액(0.3mL)에 용해하고 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 10% 수성 염산 용액(0.5mL)을 첨가하고 결과로 얻은 흰색 침전물을 수집하였다. 고체를 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 흰색 고체의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(0.028g, 0.07mmol, 52% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (2H, bs), 1.61 (2H, q, J 1 = 15.2 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 1.74 (1H, m), 4.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J 1 = 4.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, m); LC-MS (ESI) calcd for C19H20N4O4S 400.45, found 401.28 [M+H+].
실시예 2: 4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
a) 7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온
클로로설폰일 아이소시아네이트(17mL, 195mmol)를 나이트로에테인(150mL)에 용해하고 -40℃로 냉각시켰다. 나이트로에테인(100mL) 속의 4-메톡시아닐린(20g, 162mmol)의 용액을 교반하면서 적하하여 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하고 염화 알루미늄(25g, 195mmol)을 첨가하였다. 그런 후에 혼합물을 빠르게 110℃로 가열하고 20분 동안 교반하였다. 그런 후에 미정제 재료를 얼음에 붓고 침전물을 진공 여과로 수집하고 찬물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 보라색 분말의 7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온(35g, 153.5mmol, 79% 수율)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.6 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.2 (m, 3H), 11.05 (s, 1H).
b) 2-아미노-5-메톡시-벤젠설폰아마이드
50% 수성 황산 용액(140mL) 속의 7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온(실시예 2a, 15g, 65.7mmol)의 용액을 6시간 동안 130℃로 가열하였다. 그런 후에 용액을 얼음에 붓고 0℃에서 포화 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 중화하였다. 그런 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 갈색 고체의 2-아미노-5-메톡시-벤젠설폰아마이드(8.1g, 40.1mmol, 61% 수율)를 얻는다. Girard, Y., et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1043-1047 (1979).에 개시된 방법 참조. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.65 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.19 (s, 2H).
c) 4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
4-하이드록시-1-(3-메틸-1-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 1f, 0.040g, 0.14mmol)를 2-아미노-5-메톡시-벤젠설폰아마이드(실시예 2b, 0.0235g, 0.14mmol)와 혼합하고 결과로 얻은 혼합물을 20분 동안 180℃로 가열하였다. 결과로 얻은 미정제 오일을 25℃로 냉각하고 에탄올(0.5mL)을 첨가하고 초음파처리하여 황갈색 침전물을 얻었고, 수집해서 진공하에서 건조하였다. 미정제 고체를 1.0M 수성 수산화칼륨 용액(0.5mL)에 용해하고 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 10% 수성 염산 용액(0.5mL)을 첨가하고 결과로 얻은 흰색 침전물을 수집하였다. 고체를 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 흰색 고체의 4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(0.027g, 0.063mmol, 47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 1.07 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.69 (1H, m), 1.78 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J 1 = 4.4 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.25 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz); LC-MS (ESI) calcd for C19H22N4O5S 430.49, found 431.33 [M+H+].
실시예 3: N -{3-[4- 하이드록시 -1-(3- 메틸 - 뷰틸 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로 - 파이롤로[1,2- b ]파이리다진 -3-일]-1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아다이아진 -7-일}- 메테인설폰아마이드
a) N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드
4-나이트로-페닐아민(25g, 181mmol)을 파이리딘(450mL) 속에 용해하였다. 염화 메테인설폰일(14.0mL, 181mmol)을 교반하면서 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 ~50mL의 부피를 얻었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 1.0M 수성 염산 용액(5 x 200mL)으로 세척하였다. 결합된 수성층들을 에틸 아세테이트(200mL)로 역 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축 하여 ~250mL의 부피를 얻었다. 생성물이 침전되었고 진공 여과하여 수집하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 ~125mL의 부피를 얻었고 추가 생성물이 침전되었다. 고체를 진공 여과로 수집하였다. 고체들을 결합하여 원하는 생성물인 옅은 노란색 고체인 N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드(25g, 115.62mmol, 64% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.17 (3H, s), 7.35 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.69 (1H, s).
b) N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드
N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드(실시예 3a, 25g, 115.62mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드에 용해하고 히트건을 통해 ~50℃로 약하게 가열하였다. 에틸 아세테이트(100mL)와 메탄올(100mL)을 첨가하고 뒤이어 10% 탄소 상의 팔라듐(4g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 탈기체하고 플라스크에 둥근 바닥 플라스크를 통해 수소 기체를 채웠다. 혼합물을 4.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(에틸 아세테이트로 세척)를 통해 여과하고 ~10mL의 부피를 가진 무광 연녹 용액을 얻을 때까지 진공하에서 농축하였다. 다이클로로메테인(~50mL)을 첨가하고 고체는 침전되기 시작하였다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고 진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 베이지색 분말의 N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드(15.32g, 82.26mmol, 71% 수율)을 얻었 다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
c) N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드
클로로-설폰일-아이소시아네이트(1.7mL, 19.6mmol)를 나이트로에테인(10mL)에 용해하고 질소하에서 -40℃로 냉각하였다. N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드(실시예 3b, 3g, 16.1mmol)를 나이트로에테인(25mL)에 미리 용해된 용액으로 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -40℃로 냉각하였다. 염화 알루미늄(8g, 60mmol)을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 30분 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부었다(~150g). 용융되자마자, 생성물을 에틸 아세테이트(5 x 250mL) 속에 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물인 베이색 고체의 N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드(3.63g,12.46mmol, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.00 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.92 (1H, s), 11.20 (1H, s).
d) 2-아미노-5-메테인설폰일아민-벤젠설폰아마이드
N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드(실시예 3c, 1g, 3.4mmol)을 12M 수성 염산 용액(60mL)에 현탁하였다. 혼합물을 16시간 동안 105℃에서 교반하였다. 모든 고체들을 이 지점에서 용해하였다. 혼합물을 물(250mL)로 희석하였다. 용액을 오렌지색 고체로 진공하에서 농축하였다. 고체를 물(20mL)에 용해하고 오렌지색 고체로 진공하에서 농축하였다. 고체를 물(5mL)에 용해하고 생성물을 에틸 아세테이트(6 x 20mL) 속에 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 오렌지색 고체로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 헥세인 속의 75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 베이지색 고체인 2-아미노-5-메테인설폰일아민-벤젠설폰아마이드(0.41g, 1.55mmol, 45% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.16 (1H, s).
선택적으로, 3(d)의 2-아미노-5-메테인설폰일아민-벤젠설폰아마이드 중간체 는 다음 방법에 따라 제조되는 것이 바람직하다:
(a)': N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드
아세토나이트릴(160mL) 속의 염화 메테인설폰일(47.1mL, 0.61mol)의 용액을 25℃에서 아세토나이트릴(400mL) 속의 4-나이트로아닐린(80.0g, 0.58mol)과 파이리딘(70.2mL, 0.87mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 19시간 동안 25℃에서 교반한 후 물(800mL)을 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 30분 동안 25℃에서 교반하고 버쳐 깔때기를 사용하여 매질 종이를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 물(2 x 150mL)로 세척하고 하루 동안 공기 건조시켜 원하는 생성물인 옅은 노란색 고체의 N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드(111.4g, 0.52mol, 89% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 3.17 (3H, s), 7.35 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.69 (1H, s).
(b)': N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드
탄소 상의 5% 팔라듐("젖음", 11.1g)을 25℃에서 테트라하이드로퓨란(900mL) 속의 N-(4-나이트로-페닐)-메테인설폰아마이드(실시예 3 a', 111.4g, 0.52mol)의 용액에 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 수소 기체로 대체하고 반응 혼합물을 여러 둥근 바닥 플라스크를 사용하여 4일 동안 25℃에서 수소의 1 기압 이하로 유지하였다. 그런 후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 테트라하이드로퓨란(3 x 100mL)으로 세척하였다. 결합된 여과물과 세척물을 진공하에서 대략 300mL 부피로 농축하고 헵테인(500mL)을 격렬히 교반하면서 25℃에서 추가로 45분 동안 첨가 깔때기를 통해 적하하여 첨가하였고 버쳐 깔때기를 사용하여 매질 종이를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 헵테인(1 x 150mL)으로 세척하고 공기 건조하여 원하는 생성물인 베이지색 분말의 N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드(90.7g, 0.49mol, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 2.79 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
(c)': N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드
나이트로에테인(900mL) 속의 N-(4-아미노-페닐)-메테인설폰아마이드(실시예 3b', 90.7g, 0.49mol)의 용액을 1.5시간 동안 -20℃에서 나이트로에테인(150mL) 속의 클로로설폰일아이소시아네이트(50.6mL, 0.54mol)의 기계적으로 교반된 용액에 첨가하였다. 결과로 얻은 현탁액을 30분 동안 -20℃에서 교반하고, 염화 알루미늄(77.9g, 0.58mol)을 1분 동안 1/4 첨가하였다. 결과로 얻은 갈색 용액을 25℃로 가열하고 그런 후에 1시간 동안 110℃로 가열하였다(상당한 기체가 이 시간 동안 발생). -5℃으로 냉각한 후, 물(300mL)을 15분 동안 첨가 깔때기를 통해 적하하여 첨가하고 물(100mL)을 빠르게 첨가한다. 결과로 얻은 현탁액을 25℃로 가열하고 30분 동안 격렬히 교반하고 그런 후에 버처 깔때기를 사용하여 매질 종이를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 물(1 x 300mL)로 세척하고 공기 건조하여 원하는 생성물인 베이지색 고체의 N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드(115.2g, 0.40mmol, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 3.00 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.92 (1H, s), 11.20 (1H, s).
(d)': 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드
9.0M 수성 황산(500mL) 속의 N-(1,1,3-트라이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일)-메테인설폰아마이드(실시예 3 c', 115.2g, 0.40mol)의 기계적으로 교반된 현탁액을 2.5시간 동안 130℃로 가열하였다(상당한 기체가 이 시간 동안 발생). 결과로 얻은 갈색 용액을 0℃로 냉각하고 수산화나트륨의 수용액(750mL 물속의 351g; ca 11.7M)을 45분 동안 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 3.0M 수성 탄산 나트륨 용액을 첨가하여 대략 7.0으로 조절하였다. 결과로 얻은 현탁액을 25℃로 가열하고 1시간 동안 격렬히 교반하고 그런 후에 버처 깔때기를 사용하여 매질 종이를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 물(1 x 300mL)로 세척하고 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 원하는 생성물인 갈색 고체의 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드와 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드의 혼합물(1.5:1.0 비율, 70.0g, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.86 (3H, s), 4.54 (2H, bs), 4.98 (2H, bs), 5.77 (2H, s), 6.55 - 6.60 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (2H, bs), 7.11 (1H, dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.16 (1H, s).
아세토나이트릴(100mL) 속의 염화 메테인설폰일(8.2mL, 0.11mol)의 용액을 15분 동안 25℃에서 아세토나이트릴(500mL) 속의 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드와 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드의 혼합물 및 파이리딘(12.0mL, 0.15mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반한 후, 대략 300mL 부피로 진공하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(300mL)를 첨가하고 결과로 얻은 현탁액을 10분 동안 25℃에서 교반하고 버쳐 깔때기를 사용하여 매질 종이를 통해 여과하였다. 수집된 고체를 물(1 x 200mL)로 세척하고 50℃에서 진공 오븐에 건조시켜 원하는 생성물인 베이지색 고체인 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(54.0g, 0.20mol, 80% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 2.86 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.25 (2H, bs), 7.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.16 (1H, s).
e) N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 1f, 0.098g, 0.33mmol) 및 2-아미노-5-메테인설폰아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 3d 또는 실시예 3d', 0.089g, 0.33mmol)을 파이리딘(1.5mL)에 혼합하고 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS 분석으로 출발 물질이 사라지고 고리화되지 않은 중간체 4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-아마이드가 형성된 것을 확인하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-켄(DBU)(150㎕, 1.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS 분석 은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었고 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 미정제 물질을 다이메틸설폭사이드에 용해하고 분취용 HPLC(컬럼 ODS-A 100Å, 5μ. 150 x 21.2mm. 흐름 22mL/min, 0.01% 트라이플루오로아세트산에 의한 30-100% 아세토나이트릴/물)로 정제하고 물과 1,4-다이옥세인으로 동결건조하여 원하는 생성물인 옅은 갈색 분말의 N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.55-1.60 (2H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 3.07 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.52-7.67 (3H, m), 7.90 (1H, s), 10.20 (1H, s); LC-MS (ESI) calcd for C20H23N5O6S2 493.1 found 494.3 [M+H+].
실시예
4
:
N
-{3-[1-(3,3-
다이메틸
-
뷰틸
)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조
[
1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드
2-아미노-벤젠설폰아마이드(5.15g, 29.3mmol)를 클로로포름(87mL)에 용해하고 N-아이도숙신이미드(7.29g, 30.77mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하고, 25℃로 냉각하고 신터 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 클로로포름과 10% 메탄올/클로로포름로 세척하여(3-8회) 원하는 생성물인 갈색 결정 고체의 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드(6.78g, 22.75mmol, 78% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 5.98 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
b) (7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산
2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드(실시예4a, 2.0g, 6.71mmol)을 N,N-다이에틸아세트아마이드(5mL)와 다이에틸에터(7mL)에 용해하였다. 에틸-3-클로로-3-옥소-프로피오네이트(0.916g, 6.71mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸에터(10mL)와 물로 희석하였다. 격렬하게 혼합하자마자, 침전물이 형성되었다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 1.0M 수성 염산 용액(2 x 10mL)으로 세척하고 2시간 동인 진공하에서 건조하였다. 고체를 8% 수성 수산화나트륨 용액(50mL)에 용해하고 15분 동안 100℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각하자마자, 용액을 6.0M 수성 염산 용액으로 중화하였다. 추가 1.0M 수성 염산 용액(20mL)을 첨가하고 원하는 생성물을 침전시켰다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 1.0M 수성 염산 용액(2 x 10mL)으로 세척하고 16시간 동안 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 옅은 핑크색 분말의 (7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(2.0g, 5.46mmol, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.58 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.33 (1H, bs), 13.05 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C9H7IN2O4S 365.92, found 366.95 [M+H+].
c) 1-(3,3-다이메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
다이메틸설폭사이드(6.80 mL, 95.7 mmol)를 5분 동안 -78℃에서 다이클로로메테인 속의 옥살일클로라이드(23.9 mL, 47.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하고, 3,3-다이메틸-뷰탄-1-올(5.22mL, 43.1mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 추가 30분 교반한 후, 트라이에틸아민(23.3mL, 167mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가열하고 그 온도에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 0.5M 수성 염산으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 약 70mL의 부피로 농축하였다(수조 온도 = 0℃). 메탄올(100mL)을 첨가하고 뒤이어 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1b, 7.16g, 43.1mmol), 아세트산(6mL) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(5.42g, 86.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하고 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(400mL)과 에틸 아세테이트 및 헥세인(2 x 200mL)의 1:1 혼합물로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 헥세인 속의 5→10% 에틸 아세테이트)에 의한 잔류물의 정제로 원하는 생성물인 깨끗한 액체의 1-(3,3-다이메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(4.04g, 16.15mmol, 37% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.91 (9H, s), 1.42 - 1.46 (2H, m), 2.98 - 3.04 (2H, m), 4.75 - 4.77 (2H, m), 5.26 - 5.28 (1H, m), 5.37 - 5.41 (1H, m), 5.96 - 5.99 (1H, m), 6.01 - 6.05 (1H, m), 6.27 - 6.30 (1H, m), 6.89 - 6.91 (1H, m), 6.96 - 6.98 (1H, m).
d) 1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온
(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(실시예 4b, 0.3g, 0.819mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(4.1mL)에 용해하였다. 1-(3,3-다이메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 4c, 0.205g, 0.819mmol)를 첨가하고 뒤이어 다이클로로메테인(0.860mL, 0.86mmol) 속의 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. N,N-다이사이클로헥실우레아 침전은 이 지점에서 볼 수 있다. 혼합물을 다이클로로메테인(5mL)로 희석하고 감압하에서 여과하였다. 여과물을 1.0M 수성 염산 용액(2 x 10mL), 포화 수성 염수 용액(10mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 금색 오일을 얻었다. 오일을 에탄올(4.1mL)에 용해하였다. 에탄올(0.673mL) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 에탄올(0.673mL) 속의 추가 에톡시화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각하자마자, pH를 3.0M 수성 염산 용액을 첨가하여 대략 6으로 조절하였다. 즉시 침전이 관찰되었다. 메탄올(3mL)을 첨가하고 혼합물을 격렬히 흔들었다. 고체를 진공 여과로 수집하고 메탄올(3 x 2mL)로 세척하고 16시간 동안 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 흰색 분말의 1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이 드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온(0.268g, 0.67mmol, 82% 수율)을 얻었다. LC-MS(ESI) calcd for C20H21IN4O4S, found 540.03, found 366.95 [M+H+].
e) N-{3-[1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온(실시예 4d, 0.065g, 0.120mmol), 삼인산칼륨(0.128g, 0.60mmol), 사르코신(0.006g, 0.072mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.006g, 0.03mmol)를 혼합하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)를 첨가하고 뒤이어 메테인설폰아마이드(0.114g, 1.2mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하면서 감압하에서 탈기체하고 플라스크를 질소로 정제하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 1.0M 수성 염산 용액(3 x 50mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 전체 유기층을 실리카겔의 마개를 통과시켰다. 여과물 을 진공하에서 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트와 헥세인의 1:1 혼합물로 분쇄하였고, 진공 여과로 수집하고, 메탄올로 분쇄하고 진공 여과로 수집하였다. 고체를 진공하에서 16시간 동안 건조하여 원하는 생성물인 옅은 노란색 분말인 N-{3-[1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드(0.031g, 0.061mmol, 51% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d: 1.01 (9H, s), 1.57 - 1.62 (2H, m), 3.07 (3H, s), 4.39 - 4.43 (2H, m), 6.70 - 6.72 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 10.20 (1H, s), 13.72 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C21H25N5O6S2, found 507.12, found 508.36 [M+H+].
실시예
5
:
N
-{3-[1-(3,3-
다이메틸
-
뷰틸
)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조
[
1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
N
-
메틸
-
메테인설폰아마이드
1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온(실시예 4d, 0.257g, 0.476mmol), 삼인산칼륨(0.505g, 2.38mmol), 사르코신(0.025g, 0.285mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.033g, 0.119mmol)를 혼합하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(9.5mL)를 첨가하고 뒤이어 N-메틸-메테인설폰아마이드(0.519g, 4.76mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하면서 감압하에서 탈기체하고 플라스크를 질소로 정제하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 추가 요오드화 구리(I)(0.1g, 0.525mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 계속 교반하였다. 냉각하자마자, 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 1.0M 수성 염산 용액(2 x 100mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 전체 유기층을 실리카겔의 마개를 통과시켰다. 진공하에서 대략 10mL로 농축시켜, 원하는 생성물을 침전시켰다. 고체를 진공 여과로 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정하였고, 진공 여과로 수집하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 옅은 노란색 분말의 N-{3-[1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.02 (9H, s), 1.58 - 1.62 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.40 - 4.44 (2H, m), 6.72 - 6.72 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.70 - 7.76 (3H, m), 7.88 (1H, s), 13.78 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C22H27N5O6S2, found 521.14, found 522.6 [M+H+].
실시예
6
:
N
-{3-[4-
하이드록시
-(3-
다이메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-파이롤로[
1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
N
-
메틸
-
메테인설폰아마이드
a) 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-1-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(실시예 4b, 0.2g, 0.546mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2.7mL)에 용해하였다. 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1c, 0.129g, 0.546mmol)를 첨가하고 뒤이어 다이클로로메테인(0.574mL, 0.574mmol) 속의 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시 간 동안 25℃에서 교반하였다. N,N-다이사이클로헥실우레아 침전은 이 지점에서 볼 수 있다. 혼합물을 다이클로로메테인(5mL)로 희석하고 감압하에서 여과하였다. 여과물을 1.0M 수성 염산 용액(2 x 10mL), 포화 수성 염수 용액(10mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 금색 오일을 얻었다. 오일을 에탄올(2.7mL)에 용해하였다. 에탄올(0.448mL) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 에탄올(0.448mL) 속의 추가 에톡시화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각하자마자, pH를 3.0M 수성 염산 용액을 첨가하여 대략 6으로 조절하였다. 즉시 침전이 관찰되었다. 메탄올(3mL)을 첨가하고 혼합물을 격렬히 흔들었다. 고체를 진공 여과로 수집하고 메탄올(3 x 2mL)로 세척하고 16시간 동안 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 흰색 분말의 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온(0.196g, 0.372mmol, 68% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI) calcd for C19H19IN4O4S, found 526.02, found 527.15 [M+H+].
b) N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드
4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파아라진-2-온(실시예 6a, 0.188g, 0.357mmol), 삼인산칼륨(0.379g, 1.78mmol), 사르코신(0.019g, 0.214mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.017g, 0.089mmol)를 혼합하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)를 첨가하고 뒤이어 메테인설폰아마이드(0.39g, 3.57mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하면서 감압하에서 탈기체하고 플라스크를 질소로 정제하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 추가로 요오드화 구리(I)(0.1g, 0.525mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 계속 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 1.0M 수성 염산 용액(2 x 100mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 위에서 건조하고 여과하고 진공하에서 고체로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 속의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트로 분쇄하고 진공 여과에 의해 수집하여 원하는 생성물인 옅은 노란색 분말의 N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드(0.057g, 0.112mmol, 31% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, septet, J = 6.5 Hz), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 7.9 Hz), 6.70 - 6.72 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.69 - 7.76 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, s), 13.79 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C21H25N5O6S2, found 507.12, found 508.4 [M+H+].
실시예
7
:
N
-{3-[4-
하이드록시
-1-(3-
메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,4]티아진
-7-일}-
N
-
메틸
-
메테인설폰아마이드
a) N-벤조티아졸-6-일-메테인설폰아마이드
염화 메테인설폰일(4.93mL, 63.7mmol)을 25℃에서 파이리딘(100mL) 속의 벤조티아졸-6-일아민(9.58g, 63.8mmol)의 용액에 5분 동안 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 1.0M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층들을 황 산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 다이에틸에터로 잔류물을 분쇄하여 진공 여과로 수집하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 핑크색 고체의 N-벤조티아졸-6-일-메테인설폰아마이드(13.3g, 58.3mmol, 91% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.03 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.27 (1H, s), 9.95 (1H, s).
b) N-벤조티아졸-6-일-N-메틸-메테인설폰아마이드
수산화물 나트륨(미네랄 오일 속의 60% 분산액의 2.56g, 64.0mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 속의 N-벤조티아졸-6-일-메테인설폰아마이드(실시예 7a, 13.3g, 58.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에, 아이도메테인(36.2mL, 581mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 1.0M 수성 염산 용액(300mL)과 에틸 아세테이트(2 x 250mL)로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 다이에틸에터로 잔류물을 분쇄하여 진공 여과로 수집하고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 핑크색 고체의 N-벤조티아졸-6-일-N-메틸-메테인설폰아마이드(12.1g, 50mmol, 86% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.00 (3H, s), 3.31 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J 1 = 2.2 Hz, J 2 = 8.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.40 (1H, s).
c) [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-4H-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산 메틸 에스터
하이드라진 모노하이드레이트(20.1mL, 414mmol)를 25℃에서 에탄올 속의 N-벤조티아졸-6-일-N-메틸-메테인설폰아마이드(실시예 7b, 10.06g, 41.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 13시간 동안 50℃로 가열하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 1.0M 수성 염산 용액(100mL)에 용해하고 pH를 6.0M 수성 염산 용액을 첨가하여 3으로 조절하고 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 중화하였다. 혼합물을 다시 에틸 아세테이트(1 x 150mL)로 추출하고 모든 유기층들을 혼합하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 이렇게 얻은 오렌지색 고체를 테트라하이드로퓨란(150mL)과 트라이에틸아민(12.3mL, 88.2mmol)에 용해하고 4-클로로-3-옥소-뷰티르산 메틸 에스터(5.10mL, 44.2mmol)을 뒤이어 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하고 1.0M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 헥세인 속의 20→100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-4H-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산 메틸 에스터(8.40g, 25.6mmol, 64% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.72 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.63 (1H, s).
d) 7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-3-메톡시카본일메틸-1,1-다이옥소-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-카복실산 tert-뷰틸 에스터
Di-tert-뷰틸 카보네이트(11.2g, 51.1mmol)와 4-다이메틸아미노파이리딘(0.625g, 5.11mmol)을 25℃에서 테트라하이드로퓨란(100mL) 속의 [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-4H-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산 메틸 에스터(실시예 7c, 8.40g, 25.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반하고 1.0M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 25℃에서 다이클로로메테인(150mL) 속에 용해하고 m-클로로퍼벤조산(17.2g, 77% 최대 순도, 76.7mmol)을 첨가하였다. 50분 동안 25℃에서 교반한 후, 티오황산나트륨(15g, 150mL 물에 용해)을 첨가하고 2상 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고 에틸 아세테이트와 헥세인(350mL)의 1:1 혼합물을 함유하는 분별 깔때기 속에 부었다. 상들을 분리하고 유기층을 1.0M 수성 수산화나트륨 용액(100mL), 1.0M 수성 염산 나트륨(100mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 헥세인 속의 20→90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 기포의 7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-3-메톡시카본일메틸-1,1-다이옥소-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-카복실산 tert-뷰틸 에스터(4.29g, 9.32mmol, 36% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (여러 이성질체/토토머의 혼합물) δ: 1.51 (s), 1.54 (s), 1.55 (s), 2.87 (s), 2.88 (s), 3.35 (s), 3.37 (s), 3.71 (s), 3.83 (s), 3.87 (s), 5.88 (s), 6.39 (s), 7.64 - 7.68 (m), 7.77 - 7.78 (m), 7.83 - 7.85 (m), 10.02 (s).
e) [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산
수산화리튬(7.0mL, 14.0mmol)의 2.0M 수성 용액에 25℃에서 메탄올 속의 7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-3-메톡시카본일메틸-1,1-다이옥소-1H-1λ6-벤조[1,4]티아진-4-카복실산 tert-뷰틸 에스터(실시예 7d, 1.29g, 2.80mmol)의 용액에 첨가하 였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 0.5M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 다이에틸에터와 아세토나이트릴의 5:1 혼합물로 분쇄하여 원하는 생성물인 오렌지색 고체의 [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산(0.286g, 0.83mmol, 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.96 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.48 (2H, s), 6.03 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 9.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.80 (1H, s), 12.79 (1H, s).
f) N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드
1-(3-메틸-뷰티아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1c, 0.112g, 0.473mmol) 및 [7-(메테인설폰일-메틸-아미노)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이 드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일]-아세트산(실시예 7e, 0.164g, 0.473mmol)을 25℃에서 다이클로로메테인과 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)의 3:1 혼합물에 용해하였다. N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(0.473mL, 다이클로로메테인 속의 1.0M, 0.473mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 25℃에서 에탄올(4mL)에 용해하였다. 에탄올(0.368mL, 1.14mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 혼합물을 0.5M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 헥세인 속의 50→100% 에틸 아세테이트)와 분취용 HPLC[컬럼 = Luna 5μ C18(2) 100Å Axia 50 x 21.2mm Id; 용출액 = 0→100% 물속의 아세토나이트릴(모두 0.05% 트라이플루오르아세트산 함유) over 7.0min, 흐름 = 30mL/min]로 연속 정제하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드(0.060g, 0.119mmol, 25% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.94 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 - 1.54 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 2.99 (3H, bs), 3.28 (3H, bs), 4.29 - 4.32 (2H, m), 5.74 (1H, s), 6.12 (1H, bs), 6.49 (1H, bs), 6.90 (1H, bs), 7.30 (1H, bs), 7.60 (1H, bs), 7.82 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C22H26N4O6S2 506.13, found 507.25 [M+H+].
실시예
8
:
N
-{3-[1-(3,3-
다이메틸
-
뷰틸
)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조
[
1,4]티아진
-7-일}-
N
-
메틸
-
메테인설폰아마이드
a) 2-아미노-5-나이트로-벤젠티올
에탄올(50mL) 속의 6-나이트로벤조티아졸(5g, 27.7mmol)의 용액을 모노 하이드리진 하이드레이트(19g, 388mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 결과로 얻은 붉은 오일을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 용액이 옅은 노란색으로 변할 때까지 조심스럽게 0.1M 수성 염산 용액으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 결과로 얻은 오렌지색 고체를 다이에틸에터로 분쇄하고 진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 2-아미노-5-나이트로-벤젠티올(4.1g, 23.9mmol, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 6.43 (bs, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 2.7 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C6H6N2O2S [M+H+] 171.01, found 193.20 [M+Na+].
b) (7-나이트로-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(60mL) 속의 2-아미노-5-나이트로-벤젠티올(실시예 8a, 4.1g, 23.9mmol)의 용액을 트라이에틸아민(4.8g, 47.8mmol)과 에틸 클로로아세토아세테이트(4.3g, 26.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트에서 흡수시키고 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 결과로 얻은 갈색 고체를 다이에틸에터로 분쇄하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 (7-나이트로-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(5.8g, 20.7mmol, 87% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.49 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.89 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 (dd, 1H, J 1 = 9.5 Hz, J 2 = 2.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 10.95 (bs, 1H). LC-MS (ESI) calcd for C12H12N2O4S [M+H+] 281.05, found 281.23 [M+H+].
c) (7-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
에탄올(90mL) 속의 (7-나이트로-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8b, 5.8g, 20.7mmol)의 용액을 염화 주석(II)과 1.0M 수성 염산 용액(3mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 현탁액을 냉각하고 농축하였다. 미정제 원료를 에틸 아세테이트(90mL)에 현탁하고 6.0M 수성 수산화나트륨 용액(90mL)으로 처리하였다. 결과로 얻은 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여과물을 염수 용액으로 세척하고, 진공하에서 농축하였다. 미정제 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물인 흰색 고체의 (7-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(2.38g, 9.51mmol, 46% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.30 (s, 2H), 3.43 (bs, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.52 (s, 1H), 6.39 (dd, 1H, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.38 (bs, 1H). LC-MS (ESI) calcd for C12H14N2O2S [M+H+] 251.08, found 251.23 [M+H+].
d) (7-메테인설폰일아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(80mL) 속의 (7-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8c, 2.38g, 9.51mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 트라이에틸아민(3.1g, 30.4mmol)으로 처리하였고 뒤이어 염화 메테인설폰일(1.37g, 9.51mmol)을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고 25℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물인 옅은 황갈색 고체의 (7-메테인설폰일아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(2.2g, 6.7mmol, 71% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.19 (quartet, 2H, J = 7.1 Hz), 4.73 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.99 (dd, 1H, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.64 (bs, 1H). LC-MS (ESI) calcd for C13H16N2O4S [M+H+] 329.06, found 329.10 [M+H+].
e) [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카본일-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
무수 테트라하이드로퓨란(60mL) 속의 (7-메테인설폰일아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8d, 2.2g, 6.7mmol)의 용액을 di-tert-뷰틸-다이카보네이트(3.2g, 14.7mmol)와 4-(다이메틸아미노)파이리딘(0.82g, 6.7mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 질소 분위기 하에서 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 다이클로로메테인에 용해하였다. 결과로 얻은 용액을 1.0M 수성 염산 용액으로 세척하고, 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물인 무색 레진의 [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카본일-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(1.59g, 3.01mmol, 45% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.48 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 6.26 (s, 1H), 7.09 (, 1H, J 1 = 0.0 Hz, J 2 = 0.0 Hz), 7.08 - 7.11 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C23H32N2O8S2 [M+H+] 529.16, found 429.48 [M-Boc+].
f) [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카 본일-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
다이클로로메테인(50mL) 속의 [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카본일-4H-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8e, 1.59g, 3.01mmol)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(2.23g, 12.9mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 티오황산 나트륨(2.0g, 12.9mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 1.0M 수성 수산화나트륨 용액, 1.0M 수성 염산 용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 에틸 아세테이트/헥세인)으로 정제하여 원하는 생성물인 흰색 고체의 [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카본일-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(1.1g, 1.96mmol, 64% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.50 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 6.40 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 2.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C23H32N2O8S2 [M+H+] 560.16, found 361.18 [M-(2xBoc)+].
g) 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터
1:1 다이클로로메테인/트라이플루오로아세트산 속의 [7-(메테인설폰일아미노-tert-뷰틸옥시카본일-아미노)-4-tert-뷰틸옥시카본일-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8f, 0.30g, 0.54mmol)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액과 염수 용액을 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(0.17g, 0.47mmol, 86% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 3.03 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 10.73 (s, 1H). LC-MS (ESI) calcd for C13H16N2O6S2 [M+H+] 361.04, found 361.18 [M+H+].
h) 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산
메탄올(15mL) 속의 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 8g, 0.245g, 0.680mmol)의 용액을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하고 2.0M 수성 수산화 리튬 용액(1.7mL, 3.40mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 위에 놓인 0.5M 수성 염산 용액(50mL) 속에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 미정제 고체를 다이에틸에터로 분쇄하여 원하는 생성물인 옅은 오렌지색 고체의 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산(0.175g, 0.526mmol, 77% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI) calcd for C11H12N2O6S2 332.4, found 333.3 [M+H+].
i) N-{3-[1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파 이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-메테인설폰아마이드
N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(다이클로로메테인 속의 1.0M의 0.476mL, 0.476mmol)를 25℃에서 다이클로로메테인과 N,N-다이메틸포름아마이드(6mL)의 3:1 혼합물 속의 7-(메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산(실시예 8h, 0.190g, 0.572mmol)과 1-(3,3-다이메틸-뷰틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 4c, 0.119g, 0.475mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 25℃에서 에탄올(12mL) 속에 용해하였다. 에탄올(0.23mL, 0.71mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 혼합물을 1.0M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 40→100% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하고 다이에틸에터로 분쇄하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 N- {3-[1-(3,3-다이메틸-뷰틸)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-메테인설폰아마이드(0.101g, 0.20mmol, 42% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.65 - 1.72 (2H, m), 3.09 (3H, s), 4.25 - 4.29 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.43 - 6.45 (1H, m), 7.01 - 7.03 (1H, m), 7.08 - 7.09 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, bs), 7.61 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C22H26N4O6S2 506.13, found 507.27 [M+H+].
실시예
9
:
N
-{3-[1-(4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조
[1,
2, 4]티아다이아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 1-(4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
소듐 사이아노보로하이드라이드(2.29g, 36.4mmol)을 25℃에서 메탄올(120mL) 속의 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1b, 3.03g, 18.2mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(1.96mL, 18.3mmol) 및 아세트산(6mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고 진공하에서 약 30mL의 부피로 농축하였다. 남아있는 액체를 반-포화 수성 중탄산 나트륨 용액(150mL)과 에틸 아세테이트와 헥세인(2 x 200mL)의 1:1 혼합물로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 40→100% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 깨끗한 액체의 1-(4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(1.87g, 6.8mmol, 37% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.75 - 4.77 (1H, m), 5.27 - 5.30 (1H, m), 5.37 - 5.41 (1H, m), 5.95 - 5.97 (1H, m), 5.98 - 6.05 (1H, m), 6.58 - 6.61 (1H, m), 6.75 - 6.76 (1H, m), 6.89 - 6.91 (1H, m), 6.97 - 7.01 (2H, m), 7.22 - 7.25 (2H, m).
b) 1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하 이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온
N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(다이클로로메테인 속의 1.0M의 4.33mL, 4.33mmol)를 25℃에서 다이클로로메테인과 N,N-다이메틸포름아마이드(6mL)의 4:1 혼합물 속의 (7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(실시예 4b, 1.58g, 4.32mmol)과 1-(4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 9a, 1.08g, 3.94mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 25℃에서 교반하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 25℃에서 에탄올(20mL) 속에 용해하였다. 에탄올 속(8.0mL, 24.6mmol)의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 혼합물을 1.0M 수성 염산 용액(150mL)과 에틸 아세테이트(2 x 150mL)로 분할하였다. 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 검은색 고체를 얻었다. 이 물질을 메탄올로 분쇄하여 얻은 회색 고체를 진공 여과해서 수집하여 원하는 생성물인 1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(1.42g, 2.52mmol, 64% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 5.64 (2H, s), 6.58 - 6.60 (1H, m), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.70 - 7.70 (1H, m), 8.02 - 8.04 (1H, m), 8.12 - 8.12 (1H, m), 13.70 (1H, s).
c) N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2, 4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(실시예 9b, 0.257g, 0.455mmol), 인산칼륨(3염기)(0.483g, 2.28mmol), 요오드화 구리(I)(0.022g, 0.11mmol), 사르코신(0.024g, 0.273mmol) 및 메테인설폰아마이드(0.433g, 4.55mmol)를 25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(9mL)에 용해하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 0→10% 다이클로로메테인 속의 메탄올)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다. 이 물질을 메탄올과 다이에틸에터 로 연속 분쇄하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드(0.113g, 0.21mmol, 47% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.08 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.01 - 7.02 (1H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.71 (1H, s), 10.21 (1H, s), 13.66 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C22H18FN5O6S2 531.07, found 532.10 [M+H+].
실시예
10
:
N
-{3-[1-(4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,
2, 4]
티아다이아진
-7-일}-
N
-
메틸
-
메테인설폰아마이드
1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(실시예 9b, 0.269g, 0.477mmol), 인산칼륨(3염기)(0.506g, 2.38mmol), 요오드화 구 리(I)(0.023g, 0.119mmol), 사르코신(0.026g, 0.290mmol) 및 N-메틸-메테인설폰아마이드(0.520g, 4.77mmol)를 25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(9mL)에 용해하였다. 혼합물을 6시간 동안 100℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 0→10% 다이클로로메테인 속의 메탄올)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다. 이 물질을 메탄올과 다이에틸에터로 연속 분쇄하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2, 4]티아다이아진-7-일}-N-메틸-메테인설폰아마이드(0.169g, 0.31mmol, 65% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.02 (3H, s), 3.31 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.01 - 7.03 (1H, m), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.68 - 7.71 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 13.72 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C23H20FN5O6S2 545.08, found 546.15 [M+H+].
실시예
11
: 3-[7-(1,1-
다이옥소
-
테트라하이드로
-1λ
6
-티오펜-2-일)-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,2,4]티아다이아진
-3-일)-1-(4-
플루오로
-벤질)-4-하
이드록
시-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-2-온
a) 트라이뷰틸-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-스탄난
n-뷰틸리튬(헥세인 속의 1.6M 용액의 6.72mL, 10.7mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(60mL) 속의 2,3-다이하이드로-티오펜 1,1-다이옥사이드(1.21g, 10.2mmol, J. Organomet . Chem., 665, 167 (2003)에 개시된 대로 제조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고 염화 트라이뷰틸틴(3.04mL, 11.2mmol)을 5분 동안 첨가하였다. 45분 동안 -78℃에서 교반한 후, 혼합물을 25℃로 가열하고 추가로 45분 동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름(50mL)으로 희석하고 여과하였다. 여과물을 물(100mL)과 에틸 아세테이트와 헥세인(1 x 200mL)의 1:1 혼합물로 분할하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20→30% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 트라이뷰틸-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드 로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-스탄난(1.13g, 2.77mmol, 27% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90 - 0.95 (9H, m), 1.15 - 1.21 (6H, m), 1.29 - 1.40 (8H, m), 1.50 - 1.67 (6H, m), 2.96 - 3.00 (1H, m), 3.11 - 3.14 (1H, m), 6.57 (1H, t, J = 3.1 Hz).
b) 3-[7-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(실시예 9b, 0.207g, 0.477mmol), 트라이뷰틸-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-스탄난(실시예 11a, 0.181g, 0.442mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.025g, 0.020mmol)를 25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(8mL)에 용해하였다. 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 셀라이트를 통 해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 0→7% 다이클로로메테인 속의 메탄올)로 정제하여 갈색 고체를 얻었다. 이 재료를 재크로마토그래피하여(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 40→100% 헥세인 속의 에틸 아세테이트, 뒤이어 100% 에틸 아세테이트, 뒤이어 0→7% 다이클로로메테인 속의 메탄올) 원하는 생성물인 3-[7-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(0.100g, 0.180mmol, 48.6% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI) calcd for C25H19FN4O6S2 554.07, found 555.00 [M+H+].
c) 3-[7-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-2-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온
3-[7-(1,1-다이옥소-4,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-2-일)-1,1-다이옥소- 1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(실시예 11b, 0.100g, 0.180mmol) 25℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(15mL)에 용해하였다. 탄소 상의 팔라듐(5%, 0.250g)을 첨가하고 반응 플라스크의 분위기를 둥근 바닥 플라스크로부터 수소로 대체하였다. 수소 둥근 바닥 플라스크 하에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 0→3% 다이클로로메테인 속의 메탄올)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다. 이 재료를 다이에틸에터로 분쇄하여 원하는 생성물인 3-[7-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-2-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(0.028g, 0.050mmol, 28% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.23 - 2.29 (1H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 3.20 - 3.28 (1H, m), 3.31 - 3.37 (1H, m), 4.56 - 4.61 (1H, m), 5.65 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.02 - 7.03 (1H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.42 - 7.46 (1H, m), 7.67 - 7.75 (2H, m), 7.87 (1H, bs), 13.73 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C25H21FN4O6S2 556.09, found 557.15 [M+H+].
실시예
12
: 3-(1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,2,4]티아다이아 진
-3-일)-1-(4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-2-온
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온을 실시예 11b에개시된 반응으로부터 부산물로 얻었다. 상기한 컬럼 크로마토그래피로 원하는 생성물인 노란색 고체의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-파이롤로[1,2-b]파이리다진-2-온(0.020g, 0.046mmol, 8.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 5.65 (2H, s), 6.59 (1H, bs), 7.00 - 7.01 (1H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.87 - 7.89 (1H, m), 13.69 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C21H15FN4O4S2 438.08, found 439.20 [M+H+].
실시예
13
: 사이클로프로페인설폰산[3-[4-
하이드록시
-1-(3-
메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-b]파이라진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ6-
벤조[1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
아마이드
a) 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]타이다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온
4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 1f, 0.218g, 0.75mmol)를 파이리딘(1.5mL)에 용해하고 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아미이드(실시예 4a, 0.222g, 0.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동아 120℃로 가열하고 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.12mL, 0.78mmol)을 4시간 동안 가열하여 첨가하였다. 파이리딘을 진공하에서 제거하여 미정제 원하는 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 5-10% 다이클로로메테인 속의 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물인 흰색 고체의 4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]타이다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(0.110g, 0.209mmol, 28% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI) calcd for C19H19IN4O4S, found 526.02, found 527.20 [M+H+].
b) 사이클로프로페인설폰산[3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-아마이드
4-하이드록시-3-(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]타이다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(실시예 13a, 0.105g, 0.199mmol), 삼인산칼륨(0.127g, 0.598mmol), 사르코신(0.011g, 0.119mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.015g, 0.080mmol)를 혼합하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(7mL)를 첨가하고 사이클로프로페인설폰산 아마이드(0.12g, 1mmol)를 첨가하였다. 용액을 교반하면서 진공하에서 탈기체하고 플라스크를 질소로 세척하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각하자마자, 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고 1.0M 수성 염산 용액(2 x 100mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 고체로 농축하였다. HPLC(컬럼 Luna 5μ C18(2) 100Å 크기 50 x 21.2mm, 5 마이크론, 40%-95% 0.05% 아세토나이트릴 속의 트라이플루오로아세트산/0.05% 물속의 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 원하는 생성물인 옅은 노란색 분말의 사이클로프로페인설폰산[3- [4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-아마이드(0.052g, 0.10mmol, 50% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 0.97 (10H, m), 1.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.73 (1H, m), 2.71 (1H, m), 4.41(2H, t, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.58 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.88 (1H, s), 10.12 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C22H25N5O6S2, found 519.12, found 520.3 [M+H+].
실시예
14
:
N
-{3-[6-
플루오로
-4-
하이드록시
-1-(3-
메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다
이하이드로-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-벤조[
1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터
4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터를 Tetrahedron Lett ., 44, 7809-12 (2003)에 기술된 대로 제조하였다. 4-옥소-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(7.12g, 29.287mmol)를 다이클로로메테인(150mL)에 용해하고 -78℃로 냉각하였다. N,N-다이에틸아민설퍼 트라이플루오라이드(23.58g, 146,436mmol)를 5분 동안 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음(200mL)에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 물과 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제의 원하는 생성물인 노란색 오일의 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(1.90g, 7.167mmol, 58.1% 수율)를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.47 (1H, qd, J 1 = 13.3 Hz, J 2 = 4.9 Hz), 2.63 - 2.78 (1H, m), 3.75 - 3.96 (5H, m), 4.50 (5H, dm, J 1 = 40.4 Hz, J 2 = 0.0 Hz), 4.43 - 4.57 (1H, m).
b) 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터
4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 14a, 7.53g, 28.403mmol)를 아세토나이트릴(330mL)에 용해하고 물 (110mL)속의 수산화리튬(1.36g, 56.807mmol)의 용액을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 교반한 후, 아세토나이트릴을 진공하에서 제거하고 수용액 상을 침전이 형성될 때까지 1.0M 수성 염산 용액으로 천천히 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50mL) 속에 추출하고 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 원하는 생성물인 부서지기 쉬운 황갈색 고체의 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터(1.54g, 6.13mmol,95.6% 수율)를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.51 (9H, s), 2.50 - 2.84 (2H, m), 3.71 - 3.90 (2H, m), 6.73 (1H, bs).
c) 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 2-알릴 에스터 1-tert-뷰틸 에스터
4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터(실시예 14b, 6.77g, 26.96mmol)를 5% 수성 중탄산나트륨 용액(50mL)에 용해하였다. 브롬화 알릴(3.26g, 26.96mmol) 및 염화 트라이옥틸메틸암모늄("Aliquat®336", 10.90g, 26.97mmol)을 다이클로로메테인(50mL)에 용해하고 수용액에 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 격렬히 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 다 이클로로메테인(3 x 70mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제의 원하는 생성물을 얻었고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 깨끗한 약간 노란색의 오일의 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 2-알릴 에스터 1-tert-뷰틸 에스터(5.85g, 20.09mmol, 74.5% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.43 - 2.54 (1H, m), 2.64 - 2.80 (1H, m), 3.78 - 3.94 (2H, m), 4.46 - 4.73 (3H, m), 5.24 - 5.37 (2H, m), 5.87 - 5.96 (1H, m).
d) 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-2-카복실산 알릴 에스터 트라이플루오로아세트산 염
4,4-다이플루오로-파이롤리딘-1,2-다이카복실산 2-알릴 에스터 1-tert-뷰틸 에스터(실시예 14c, 5.85g, 20.09mmol)를 다이클로로메테인 속의 트라이플루오로아세트산의 5% 용액에 용해하고 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-2-다이카복실산 알릴 에스터(6.14g, 20.09mmol, 100% 수율)를 트라이플루오로아세트산 염으로 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.75 - 2.86 (1H, m), 2.90 - 3.02 (1H, m), 3.76 - 3.93 (2H, m), 4.68 - 4.78 (3H, m), 5.33 - 5.39 (2H, m), 5.84 - 5.94 (1H, m).
e) 4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
무수 테트라하이드로퓨란(300mL) 속의 4,4-다이플루오로-파이롤리딘-2-카복실산 알릴 에스터 트라이플루오로아세트산 염(실시예 14d, 6.13g, 20.08mmol)의 용액에 이산화 망간(IV)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고 뜨거운 테트라하이드로퓨란으로 세척한 후 찬 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 어두운 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해하고 오렌지색 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 30% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(3.01g, 17.80mmol, 88.7% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.77 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.94 - 6.04 (1H, m), 6.64 - 6.65 (1H, m), 6.72 - 6.74 (1H, m), 8.91 (1H, bs).
f) 1-아미노-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
1-아미노-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터를 Tetrahedron Lett., 47, 5341-43 (2006)에 기술된 N-아민화 방법에 따라 제조하였다. 4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 14e, 2.49g, 14.74mmol)를 메틸 tetr-뷰틸 에터(50mL) 속의 고체 염화 암모늄(4.81g, 90.75mmol), 30% 수성 수산화나트륨 용액(42.4mL), 29.56% 수성 수산화암모늄 용액(13.71mL) 및 염화 트라이옥틸메틸암모늄("Aliquat®336", 0.166g, 0.411mmol)과 함께 혼합하였다. 격렬히 교반하면서, 6.15% 수성 표백제("Chlorox", 146mL)를 첨가 깔때기를 통해 45분 동안 천천히 첨가하였고 용액의 색깔은 오렌지색으로 변했다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 층들을 분리하고 수성층을 메틸-tert-뷰틸 에터(2 x 10mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 포화 티오황산나트륨 용액(50mL)으로 세척하고 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 1-아미노-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(2.02g, 10.99mmol, 62.1% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.73 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.26 - 5.29 (1H, m), 5.34 - 5.40 (1H, m), 5.52 (2H, bs), 5.93 - 6.02 (1H, m), 6.49 - 6.53 (1H, m), 6.78 - 6.80 (1H, m).
g) 4-플루오로-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
메탄올(20mL) 속의 1-아미노-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 14f, 0.5g, 2.717mmol)의 용액에 아이소발레알데하이드(0.257g, 2.988mmol)와 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.256g, 4.075mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 4-플루오로-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(0.264g, 1.039mmol, 38.2% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.38 - 1.45 (2H, m), 1.63 - 1.80 (1H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 4.74 - 4.76 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.38 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.94 - 6.03 (1H, m), 6.52 - 6.56 (1H, m), 6.79 - 6.81 (1H, m).
h) 1-[(2-메톡시카본일-아세틸)-(3메틸-뷰틸)-아미노]-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
4-플루오로-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 14g, 0.24g, 0.944mmol)를 무수 1,4-다이옥세인(10mL)에 용해하고 염화 메틸말론일을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 25℃로 냉각하자마자, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 옅은 노란색 오일의 1-[(2-메톡시카본일-아세틸)-(3메틸-뷰틸)-아미노]-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(0.335g, 0.944mmol, 100% 수율)를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.90 (3H, d, J = 4.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 5.2 Hz), 1.37 - 1.46 (1H, m), 1.54 - 1.64 (1H, m), 1.69 - 1.78 (1H, m), 3.13 (2H, d, J = 3.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.16 - 4.26 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 - 5.31 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J 1 = 17.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz), 5.91 - 6.01 (1H, m), 6.69 - 6.76 (2H, m).
i) 6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(10mL) 속의 1-[(2-메톡시카본일-아세틸)-(3메틸-뷰틸)-아미노]-4-플루오로-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 14h, 0.318g, 0.898mmol)의 용액에 에탄올(0.728g, 2.245mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 수용액을 첨가하였고 혼합물을 16시간 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20% 헥세인 속의 에틸 아세테이트, 그 후에 다이클로로메테인 속의 10% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터(0.137g, 0.441mmol, 49.1% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.63 (2H, m), 1.67 - 1.75 (1H, m), 4.18 - 4.22 (2H, m), 4.44 (2H, quartet, J = 7.1 Hz), 6.55 (1H, m), 7.04 (1H, m).
j) 6-플루오로-4-하이드록시-3(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온
6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이라진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 14i, 136.7mg, 0.441mmol)와 2-아미노-5-아이도-벤젠설폰아마이드(실시예 4a, 131.3mg, 0.441mmol)를 무수 파이리딘(2mL)에 혼합하고 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(200㎕)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 20% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 어두운 핑크색 고체의 6-플루오로-4-하이드록시-3(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(0.047g, 0.086mmol, 19.5% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI) calcd for C19H18FIN4O4S 544.01, found 544.97 [M+H+].
k) N-{3-[6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
6-플루오로-4-하이드록시-3(7-아이도-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-1-(3-메틸-뷰틸)-파이롤로[1,2-b]파이라진-2-온(실시예 14j, 0.047g, 0.086mmol), 삼인산칼륨(0.055g, 0.258mmol), 사르코신(0.0046g, 0.0516mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.0066g, 0.0344mmol)를 혼합하였다. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)를 첨가하고 메테인설폰아마이드(0.0245g, 0.258mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 세척하고 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각하자마자, 혼합물을 셀라이트 위에서 여과하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(컬럼 Luna 5μ C18(2) 100Å 크기 50 x 21.2mm, 5 마이크론, 40%-95% in 11min @ 25mL/min 유속, 0.05% 아세토나이트릴 속의 트라이플루오로아세트산/0.05% 물속의 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 원하는 생성물인 고체의 N-{3-[6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드(0.0068g, 0.0133mmol, 15.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.96 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.53 - 1.59 (2H, m), 1.66 - 1.76 (1H, m), 3.07 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, bs), 7.51 - 7.63 (3H, m), 8.06 (1H, bs), 10.17 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C20H22FN5O6S2 511.10, found 512.3 [M+H+].
실시예
15
:
N
-{3-[6-
사이아노
-4-
하이드록시
-1-(3-
메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조
[1,
2,4]티아다이아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터
4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터를 Can . J. Chem ., 59, 2673-76 (1981)에 개시된 제조하였다. 1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(2.00g, 16.00mmol)를 아세토나이트릴(5mL)에 용해하고 용액을 -20℃로 냉각하였다. 클로로설폰일아이소시아네이트(3.40g, 24.00mmol)를 아세토나이트릴(5mL)에 용해하고 상기 용액에 5분 동안 주사기를 통해 적하하여 첨가하였다. 용액을 25℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, N,N-다이메틸포름아마이드(2mL) 를 첨가하고 용액을 15분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 클로로포름으로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 40% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 회백색 고체의 4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(1.09g, 7.265mmol, 45.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.91 (3H, s), 7.12 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.40 - 7.41 (1H, m), 9.60 (1H, bs). FT-IR (ATR) ν max (neat): 2228, 1691 cm-1.
b) 1-아미노-4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터
고체 염화 암모늄(5.8g, 109.4mmol)을 다이에틸에터(300mL)에 현탁하고 현탁액을 -5℃로 냉각하였다. 여기에 29.56% 수성 염화 암모늄 용액(16mL)과 6.15% 수성 표백제("Chlorox", 240mL)를 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 여과하고 -5℃에서 염화 칼슘 고체 위에 저장하였다. 4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 15a, 1.09g, 7.265mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(30mL)에 용해하고 미네랄 오일(0.378g, 9.445mmol) 속의 수소화나트륨의 60%의 현탁액을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에터(26mL, 9.445mmol) 속의 모노클로로아민의 상기 ~0.36M 용액을 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 급랭하고 뒤이어 물로 급랭하였다. 층들을 분리하고 수성층을 다이에틸에터로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 1-아미노-4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 5.67 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.7 Hz).
c) 4-사이아노-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터
미정제 1-아미노-4-사이아노-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 15b, 0.60g, 3.635mmol)과 아이소발레알데하이드(0.313g, 3.635mmol)를 아이소프로판올(15mL)에 용해하고 72시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 노란색 오일인 이민을 얻었다. 중간체를 메탄올(20mL)에 용해하고 소듐보로하이드라이드(0.206g, 5.453mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 25℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1.0M 수산화나트륨 용액으로 급랭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출 하고 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60, 40-63㎛, 40% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 오일의 4-사이아노-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(0.604g, 2.591mmol, 71.3% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.37 - 1.43 (2H, m), 1.64 - 1.74 (1H, m), 2.99 - 3.04 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.40 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C12H17N3O2 235.13, found 236.3 [M+H+].
d) 4-사이아노-1-[(2-에톡시카본일-아세틸)-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터
무수 1,4-다이옥세인(25mL) 속의 4-사이아노-1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 15c, 0.600g, 2.552mmol)의 용액에 염화 메틸말론일(0.383g, 2.807mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각하자마자, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 급랭하고 50% 에틸 아세테이트/헥세인(3 x 30mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 노란색 오일 의 4-사이아노-1-[(2-에톡시카본일-아세틸)-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LC-MS (ESI) calcd for C16H21N3O5 335.15, found 336.4 [M+H+].
e) 6-사이아노-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(30mL) 속의 미정제의 4-사이아노-1-[(2-에톡시카본일-아세틸)-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 15d, 2.552mmol)의 용액에 에탄올(2.07g, 6.380mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 가열하였다. 냉각하자마자, 혼합물을 1.0M 수성 염산 용액과 염수로 급랭하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기층들을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 노란색 고체의 6-사이아노-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터를 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI) calcd for C16H19N3O4 317.14, found 318.3 [M+H+]. FT-IR (ATR) ν max (neat): 2231, 1642, 1610 cm-1.
f) N-{3-[6-사이아노-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
파이리딘(4mL) 속의 6-사이아노-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 15e, 0.25g, 0.788mmol)과 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 3d, 0.209g, 0.788mmol)의 용액을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(200㎕)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 마개를 통해 통과시키고 50%→100% 헥세인 속의 에틸 아세테이트로 용출하였다. 용매들을 진공하에서 제거하고 분취용 HPLC(컬럼 Luna 5μ C18(2) 100Å 크기 50 x 21.2mm, 5 마이크론, 40%-95% in 11min @ 25mL/min 유속, 0.05% 아세토나이트릴 속의 트라이플루오로아세트산/0.05% 물속의 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 원하는 생성물인 N-{3-[6-사이아노-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아 마이드(0.0275g, 0.0531mmol, 6.7% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.94 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.51 - 1.57 (2H, m), 1.65 - 1.75 (1H, m), 5.74 (1H, s), 3.05 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.49 - 7.57 (3H, m), 8.51 (1H, s), 10.12 (1H, s), 13.75 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C21H22N6O6S2 518.10, found 519.4 [M+H+].
실시예
16
:
N
-{3-[4-
하이드록시
-1-(3-
메틸
-
뷰틸
)-2-옥소-1,2-
다이하이드로
-파이롤로[
1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,4]티아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 1-[[2-(7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세틸]-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
(7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세트산(실시예 8i, 0.1g, 0.3mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)에 용해하였다. 1-(3-메틸-뷰틸아미노)-1H-파일롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1c, 0.07g, 0.3mmol)를 첨가하고 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산(0.06g, 0.315mmol)을 이어 첨가하였다. 그런 후에 N-메틸모르폴린(0.07mL, 0.63mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 1.0M 수성 염산 용액(50mL)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 미정제의 원하는 생성물인 노란색 오일의 1-[[2-(7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세틸]-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(0.3mmol)를 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI) calcd for C24H30N4O7S2 550.16, found 551.6 [M+H+].
b) N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-메테인설폰아마이드
미정제 1-[[2-(7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-3-일)-아세틸]-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 16a, 0.3mmol)를 에탄올(3mL)에 용해하였다. 에탄올(0.448mL, 1.2mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21% 용액을 상기 용액 속에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각하자마자, 혼합물을 1.0M 수성 염산 용액(50mL)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep; 헥세인 속의 20% 에틸 아세테이트 내지 100% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 N-{3-[4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]티아진-7-일}-메테인설폰아마이드(20mg, 0.04mmol, 2단계 이상 13% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 - 1.81 (3H, m), 3.11 (3H, s), 4.24 - 4.31 (2H, m), 5.53 (1H, s) , 6.41 - 6.46 (1H, m), 6.97 - 7.10 (3H, m), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, m). LC-MS (ESI) calcd for C21H24N4O6S2 492.11, found 493.3 [M+H+] .
실시예
17
:
N
-{3-[1-(3-
클로로
-4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-다이하이드로-
파이롤로[1,2-
b
]파이리다진
-3-일]-1,1-
다이옥소
-1,4-
다이하이드로
-1λ
6
-
벤조[1,2,4]티아다이아진
-7-일}-
메테인설폰아마이드
a) 2-클로로-5-나이트로벤젠설폰아마이드
염화 티오닐(11mL)과 2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰산(4.78g, 20.1mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아마이드(0.92㎕)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하여 가열하였다. 냉각하자마자, 반응 혼합물을 톨루엔(2-3x)으로 공비혼합물화하였다. 염화 설폰일을 최소량의 톨루엔에 용해하고 -10℃에서 농축 수성 수산화암모늄 용액(25mL)과 테트라하이드로퓨란(25mL)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 pH 4에 도달할 때까지 6.0M 수성 염산 용액을 첨가하여 급랭하였다. 층들을 분리하고 유기층을 진공하에서 슬러리로 농축하였다. 펜테인을 첨가하고 생성물을 진공 여과로 분리하여 원하는 생성물인 고체의 2-클로로-5-나이 트로벤젠설폰아마이드(2.0g, 8.48mmol, 42.4% 수율)를 얻었다.
선택적으로, 2-클로로-5-나이트로벤젠설폰아마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다:
4-클로로벤젠(10g, 63.5mmol)을 플라스크에 채우고, 클로로설폰산(21.1mL, 317mmol)을 첨가하고, 100시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 8.0N 수성 수산화암모늄 용액(200mL)을 함유하는 얼음(300mL)에 부어 급랭하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 원하는 생성물을 에틸 아세테이트(400mL)로 추출하고 머크 실리카 겔 60, 40-63㎛를 통해 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 2시간 동안 70℃에서 톨루엔(70mL)에 교반한 후 여과하여 원하는 생성물인 어두운 갈색 고체의 2-클로로-5-나이트로벤젠설폰아마이드(4.75g, 20.1mmol, 29% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (bs, 2H), 8.40 (dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 3.1 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 3.1 Hz).
b) 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드
농축 수성 수산화암모늄 용액(4.4mL) 속의 2-클로로-5-나이트로벤젠설폰아마이드(실시예 17a, 0.88g, 3.72mmol)의 혼합물을 압력 반응 용기에서 120℃에서 4시 간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 결과로 얻은 고체를 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 원하는 생성물인 황갈색 고체의 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드(0.295g, 1.36mmol, 36.5% 수율)를 얻었다.
선택적으로, 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다: 설포란(83mL) 속의 4-나이트로아닐린-2-설폰산 나트륨 염(20.00g, 83.27mmol)의 현탁액에 25℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(23mL, 249.82mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 120℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 다이클로로메테인(300mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 침전물을 다이클로로메테인(200mL)으로 세척하였다. 여과물을 아이스 바스에서 냉각하면서 10분 동안 암모니아 기체로 처리하고 5분 동안 25℃에서 교반하였다. 노란색 고체를 진공 여과로 수집하고 침전물을 다이클로로메테인(300mL, 그 후 200mL), 냉수(2 x 150mL)로 세척하고 60℃에서 16시간 동안 진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드(8.06g, 37.14mmol, 44% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.12 (bs, 2H), 7.57 (bs, 2H), 8.07 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
선택적으로 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다: 설포란(83mL) 속의 4-나이트로아닐린-2-설폰산 나트륨 염(20.00g, 83.27mmol)의 현탁액에 25℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(23mL, 249.82mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 120℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 톨 루엔(300mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 침전물을 톨루엔(200mL)으로 세척하였다. 여과물을 아이스 바스에서 냉각하면서 10분 동안 암모니아 기체로 처리하고 5분 동안 25℃에서 교반하였다. 노란색 고체를 진공 여과로 수집하고 침전물을 톨루엔(300mL, 그 후 200mL), 냉수(2 x 150mL)로 세척하고 60℃에서 16시간 동안 진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드(7.39g, 34.05mmol, 41% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.12 (bs, 2H), 7.57 (bs, 2H), 8.07 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
선택적으로, 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다: 설포란(10mL) 속의 2-아미노-5-나이트로-벤젠설폰산(3.00g, 13.75mmol)의 현탁액에 25℃에서 포스포러스 옥시클로라이드(23mL, 249.82mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 120℃로 가열하고 25℃로 냉각하고 수성 수산화암모늄 용액(30mL) 속에 천천히 부었다. 용액의 pH를 6-7로 조절하였고 고체는 이 pH에서 침전이 형성되었다. 고체를 진공 여과하여 수집하고 침전물을 물(100mL)로 세척하고 60℃에서 16시간 동안 진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 노란색-갈색 고체의 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드(1.87g, 8.62mmol, 63% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d: 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19 (bs, 2H), 7.37 (bs, 2H), 8.07 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
c) 2,5-다이아미노벤젠설폰아마이드
테트라하이드로퓨란(250mL) 속의 2-아미노-5-나이트로벤젠설폰아마이드(실시예 17b, 10g, 46.08mmol), 10% 석탄 상의 팔라듐(~1g)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크를 통해 수소 기체의 1 기압하에서 25℃에서 26시간 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하여 원하는 생성물을 얻었다. 촉매/셀라이트 혼합물을 16시간 동안 메탄올(400mL)에서 슬러리화하고, 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 원하는 생성물인 옅은 갈색 고체의 2,5-다이아미노벤젠설폰아마이드(결합: 7.79g, 41.65mmol, 90.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.54 (2H, bs), 4.98 (2H, bs), 6.55 - 6.60 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (2H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C6H9N3O2S 187.04, found 188.3 [M+H+].
선택적으로, 2,5-다이아미노벤젠설폰아마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다:
i) 2-벤질아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드
아세토나이트릴(169mL) 속의 2-클로로-5-나이트로-벤젠설폰아마이드(20g, 84.52mmol)의 용액을 벤질아민(13.85mL, 126.78mmol), 다이아이소프로필 에틸아민(29.44mL, 169.04mmol)으로 처리하고 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물(1.0L) 속에 붓고 교반하면서 아이스 바스에 놓았다. 4시간 후 침전물을 여과하고 모액체로 세척하여 원하는 생성물인 노란색 고체의 2-벤질아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.64 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23 - 7.44 (6H, m), 7.77 (2H, bs), 8.11 (1H, dd, J 1 = 9.4 Hz, J 2 = 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 3.1 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C13H13N3O4S 307.06, found 308.2 [M+H+] (100%), 615.2 [2M+H+] (81%).
ii) 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드
메탄올(500mL) 속의 2-벤질아미노-5-나이트로-벤젠설폰아마이드(실시예 17ci 15g, 48.81mmol)와 5% 활성 탄소 분말(젖음, 보통 50% 물, 6g) 상의 5% 팔라듐을 55℃로 가열하였다. 혼합물을 교반하면서 탈기체하고 플라스크에 둥근 바닥 플라스크를 통해 수소 기체를 채웠다. 수소 기체의 1 기압하에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하여 원하는 생성물인 황갈색 고체의 2,5-다이아미노-벤젠설폰아마이드(8.55g, 45.67mmol, 93.6% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 4.56 (2H, bs), 4.98 (2H, bs), 6.58 - 6.59 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.00 (2H, s). LC-MS (ESI) calcd for C6H9N3O2S 187.04, found 188.2 [M+H+] (100%).
d) 2-아미노-5-메테인설폰아미노-벤젠설폰아마이드
2.5-다이아미노벤젠설폰아마이드(실시예 17c, 11.16g, 59.61mmol)를 아세토나이트릴(300mL)에 용애하고 파이리딘(7.07g, 89.41mmol)을 첨가하였다. 염화 메테인설폰일(7.17g, 62.59mmol)을 10분 동안 적하하여 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하고 그 후 침전물이 형성되었다. 아세토나이트릴의 대부분을 진공하에서 제거하고 물(200mL)을 첨가하여 깨끗한 용액을 얻었다. 생성물을 천천히 침전시켰고 혼합물을 3시간 동안 아이스 바스에 놓았다. 침전물을 진공 여과로 수집하고 고 진공하에서 건조시켜 원하는 생성물인 갈색 고체의 2-아미노-5-메테인설폰 아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 3d 및 3 d'에서 제조)(11.1g, 41.84mmol, 70.2% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.89 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 2.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz). LC-MS (ESI) calcd for C7H11N3O4S2 265.02, found 266.0 [M+H+].
e) N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 에틸 에스터
2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 17d, 23.27g, 87.81mmol)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(100mL)와 다이에틸에터(100mL)에 용해하였다. 에틸 3-클로로-3-옥소-프로피오네이트(13.88g, 92.20mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고 물(400mL)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 200mL)로 역 추출하였다. 결합된 유기층들을 황산 나트륨에서 건조하고, 여과하고 대부분의 용매를 진공하에서 ~100mL의 부피까지 제거하였다. 교반된 용액에 헥세인(~100mL)을 첨가하고 그 후 침전물이 형성되었다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 헥세인으로 세척하고 고진공하에서 건조하여 분석적으로 순수한 생성물인 옅은 갈색의 고체의 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 에틸 에스터(31.22ㅎ, 85.53mmol, 97.4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.00 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.25 (2H, quartet, J = 6.9 Hz), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz).
선택적으로, N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 에틸 에스터를 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 17d, 175mg, 0.66mmol)에 다이에틸말로네이트(297mg, 1.66mmol)를 첨가하고 60분 동안 160℃에서 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 에틸 아세테이트/헥세인(5mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 흰색 고체가 침전되었다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트/헥세인의 1:1 혼합물로 2회 세척하고 고진공하에서 건조하여 원하는 생성물인 회백색 고체의 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 에틸 에스터(179mg, 0.47mmol, 72% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.25 (quartet, 2H, J = 6.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz). LC-MS (ESI+) calcd for C12H17N3O7S2 379.05, found 380.1 [M+H+].
f) N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 메틸 에스터
염화 메틸 말론일(9.05mL, 84,4mmol)을 10분 동안 0℃에서 N,N-다이메틸아세트아마이드(90mL) 속의 2-아미노-5-메테인설폰일아미노-벤젠설폰아마이드(실시예 17d, 20.35g, 76.7mmol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 1시간 동안 그 온도에서 가열하였다. 물(200mL) 속의 중탄산나트륨(7.09g, 84.4mmol)의 혼합물을 15분 동안 첨가 깔때기를 통해 첨가(가스 발생과 온화한 발열반응이 나타남)하고 뒤이어 추가의 물(200mL)을 빠르게 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 소량의 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일페닐)말론암산 메틸 에스터(ca. 15mg)으로 씨를 형성하였다. 혼합물을 25℃에서 21시간 동안 교반하고 그 시간 동안 침전물이 형성되었다. 이 물질을 여과하여 수집하고, 물(150mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐으로 건조하여 원하는 생성물인 황갈색 고체의 N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 메틸 에스터(24.33g, 66.6mmol, 87% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.02 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.66 (3H, s), 7.38 (1H, dd, J 1 = 2.3 Hz, J 2 = 8.6 Hz), 7.53 (2H, bs), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.43 (1H, s), 9.99 (1H, s).
g) (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산
N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 에틸 에스터(실시예 17e, 9.55g, 26.16mmol)를 8% 수성 수산화나트륨 용액(262mL)에 용해하고 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 용액을 12.0M 수성 염산 용액을 천천히 첨가하여 pH 1-2가 될 때까지 산성화하였다. 침전물이 형성되기 시작하였고 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과하여 수집하고, 냉수로 세척하고 고진공하에서 건조하여 핑크색 고체의 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(7.20g, 21.621mmol, 82.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 3.03 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.52 - 7.54 (2H, m), 10.09 (1H, s), 12.24 (1H, s), 13.02 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C10H11N3O6S2 333.01, found 334.1 [M+H+].
선택적으로, (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산은 다음과 같이 17f로부터 제조할 수 있다: N-(4-메테인설폰일아미노-2-설파모일-페닐)-말론암산 메틸 에스터(실시예 17f, 21.75g, 59.53mmol)를 25℃에서 수산화나트륨(7.14g, 178.5mmol; 180mL 물속에 용해)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하고 30분 동안 0℃로 점차적으로 냉각하였다. 12.0M 수성 염산 용액(20mL, 240mmol)을 첨가 깔때기를 통해 10분 동안 적하하여 첨가하여 황갈색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 25℃로 가열하고 그 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물(150mL)로 세척하고, 22시간 동안 45℃에서 진공 오븐에서 건조하여 황갈색 고체의 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(18.36g, 55.1mmol, 93% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 3.03 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.32 - 7.34 (1H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.09 (1H, s), 12.26 (1H, s), 13.01 (1H, bs). LC-MS (ESI) calcd for C10H11N3O6S2 333.01, found 334.1 [M+H+].
h) 1-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
소듐 사이아노보로하이드라이드(1.11g, 16.8mmol)를 25℃에서 메탄올(50mL) 속의 1-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 1b, 1.12g, 6.74mml), 3- 클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(1.32g, 8.08mmol) 및 아세트산(1.2mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기층들을 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep 40g, 0→40% 헥세인 속의 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물인 회백색 오일의 1-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(1.36g, 4.41mmol, 65% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.40 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.96-6.05 (2H, m), 6.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.76 1H, (t, J = 1.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J 1 = 4.3 Hz, J 2 = 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J 1 = 7.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz).
i) 1-{(3-클로로-4-플루오로-벤질)-[2-(7-메테인설폰일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일}-아세틸]-아미노}-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(3.0mL) 속의 1-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 17h, 150.7mg, 0.488mmol)의 용액에 (7-메테인설폰일아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일)-아세트산(실시예 17f, 195.2mg, 0.586mmol), 4-다이메틸아미노파이리딘(18.1mg, 0.147mmol) 및 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 염산(114.5mg, 0.586mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 25℃에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1.0M 수성 염산 용액으로 pH 1까지 산성화하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하고 진공하에서 건조하여 미정제의 원하는 생성물인 옅은 노란색 오일의 1-{(3-클로로-4-플루오로-벤질)-[2-(7-메테인설폰일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일}-아세틸]-아미노}-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터를 얻었다. 미정제의 원하는 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI) calcd for C25H23ClFN5O7S2 623.07, found 624.2 [M+H+].
j) N-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이 드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드
무수에탄올(5mL) 속의 1-{(3-클로로-4-플루오로-벤질)-[2-7(-메테인설폰일메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-일}-아세틸]-아미노-1H-파이롤-2-카복실산 알릴 에스터(실시예 17i, 304.5mg, 0.488mmol)의 용액에 에탄올(1.1mL, 2.95mmol) 속의 에톡시화 나트륨의 21%의 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1.0M 수성 염산 용액으로 산성화하였고 그 후 침전물이 형성되었다. 고체를 진공 여과로 수집하여 원하는 생성물인 회백색 고체의 N-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드(88.5mg, 0.156mmol, 32% 수율)를 얻었다. 여과물을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 미정제 혼합물을 HPLC(컬럼 Luna 5μ C18(2) 100Å AXIA 150 x 21.2mm, 5 마이크론, 25%-100% in 11min @ 30mL/min 유속, 0.05% 아세토나이트릴 속의 트라이플루오로아세트산/0.05% 물속의 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 원하는 생성물인 회백색 고체의 N-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-파이롤로[1,2-b]파이리다진-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아다이아진-7-일}-메테인설폰아마이드(18.4mg, 0.033mmol, 7% 수율; 전체 39% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.06 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.59-7.68 (4H, m), 10.17 (1H, s). LC-MS (ESI) calcd for C22H17ClFN5O6S2 565.03, found 566.2 [M+H+].
생물학적 검사
화학식 1의 화합물들의 HCV 복제를 억제하는 능력은 다음 생체 외 측정법에서 증명될 수 있다.
HCV 폴리머라제 억제를 위해 화합물들을 실험하였다. 측정법은 20nM 효소, [α-33P]GTP의 0.5μCi, 0.6μM GTP 및 20mM Tris-HCl 속의 250nM 5'바이오티닐화된 올리고 (rG13)/poly rC, pH 7.5, 5mM MgCl2, 5mM 다이티오트레이톨, 0.1 g/L 소 혈청 알부민, 및 100U/mL RNAse 억제제를 사용하는 96-웰 스트렙타비딘-코팅 플래쉬플레이트에서 수행하였다. 반응을 28℃에서 75분 후 흡기하여 멈췄고 플레이트를 여러 번 세척하였다. 플레이트를 세척하고 건조한 후, 포함된 방사능활성을 마이크 로베타 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수하였다. IC50 값들을 억제되지 않은 대조군과 비교하여 계산하고 억제 데이터를 4-파라미터 IC50 방정식과 일치하였다. 매우 효과적인 억제제들의 경우, 데어터는 IC50 값들을 얻기 위해 밀접 결합 이차 방정식에 일치하였다.
화학식 1의 화합물들에 대한 검사 결과들(IC50 값들)을 표 1에 요약하였고, ++는 0.10μM 미만의 IC50 값들을 가진 NS5B 폴리머라제 억제를 의미하고, +는 0.10μM 내지 3μM의 IC50 값들을 의미한다.
| 실시예 # | NS5B 폴리머라제 IC 50 |
| 1 | + |
| 2 | + |
| 3 | ++ |
| 4 | ++ |
| 5 | ++ |
| 6 | + |
| 7 | + |
| 8 | ++ |
| 9 | ++ |
| 10 | + |
| 11 | + |
| 12 | + |
| 13 | + |
| 14 | ++ |
| 15 | + |
| 16 | ++ |
| 17 | ++ |
HCV
레플리콘
측정법(
레플리콘
EC50
(μM))
측정의 세포 배양 성분은 Bartenschlager et al ., Hepatology , 35, 694-703 (2002)에 개시된 대로 필수적으로 수행하였고, HCV Huh-7/C24 레플리콘 세포들의 지수적 성장은 96웰 플레이트에서 4.5 x 103 cells/well에서 씨를 형성하였고 24시간 후 식스 포인트 하프-로그 농도의 화합물로 처리하였다. 72시간 노출 후, 화합물 측정 플레이트로부터 매질을 제거하고 세포 단층들을 150㎕ 용해 혼합물(Genospectra)을 첨가하여 용해하고 45분 동안 53℃에서 배양하였다. 배양 후, 각 용해물을 완전히 혼합하고 각 용해물의 5㎕(NS3 프로브) 또는 10㎕(GAPDH 프로브)를 캡쳐 플레이트에 옮기고 bDNA 측정법으로 분석하였다.
브랜치드
DNA
(
bDNA
) 측정법
NS3[AJ242652]에 대해 제공된 서열들을 기초로, 제노스펙트라(USA, CA, 프레몬트)가 이런 분석물들에 대한 프로브들을 설계하고 합성하였다(다른 GAPDH와 함께). 세포성 bDNA 분석을 제노스펙트라 프로토콜(세부사항은 Shyamala, V. et al ., Anal Biochem, 266, 140-7 (1999)에 있음)에 기술된 대로 필수적으로 수행하였고, 여기서 표적 특이적 캡쳐 익스텐더, 레이블 익스텐더 및 블러킹 프로브은 5 또는 10㎕ 세포 용해물을 첨가한 후 첨가한다. 표적 RNA가 캡쳐 익스텐더와의 상호작용을 통해 플레이트에 캡쳐되는 어닐링을 하루 동안 한 후, 플레이트를 세척하고 앰플리파이어(레이블 익스텐터를 통해 결합)와 레이블 프로브를 연속적으로 첨가한다.
케밀루미제닉 기질(chemilumigenic substrate)(dioxetan)을 뒤이어 첨가한 후, 각 플레이트를 휘도계(Wallac 1420 멀티레이블 HTS 카운터 빅터 2)로 읽는다. 발광 신호는 각 용해물에 존재하는 mRNA의 양에 비례한다. 이 샘플들 이외에, 셀 용해물 만(프로브 없음)의 백그라운드 대조군들이 각 bDNA 측정 플레이트에 포함되고 이런 대조군 웰들로부터의 평균 신호는 분석 전에 샘플 리딩을 통해 제거한다. 약물이 없는 대조군의 퍼센트는 각 화합물에 대한 NS3 및 GAPDH 신호들에 대해 결정된다. 퍼센트 억제는 EC50을 계산하기 위해 약물 없는 대조군에 대한 각 화합물 농도에 대해 결정된다.
상기 설명은 예시적이고 설명적이며 본 발명과 이의 바람직한 실시예들을 설명하려는 것으로 이해되어야 한다. 일반적인 실험을 통해, 당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않으며 할 수 있는 명백한 변형과 변화를 인식할 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
Claims (25)
- 화학식 1의 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 토토머 또는 입체이성질체:
여기서R1은 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, -NR8R9, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)NR8R9, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), 아릴, 또는 1, 2, 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택된 1-3개 모이어티이고, R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R8 및 R9는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고,R2는 C3-C8 사이클로알킬, C1-C7 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1- C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, 아릴 또는 1, 2 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일이고,R3는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,R4는
로부터 선택되며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고,R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고,R6는 수소, 할로 또는 C1-C6 알킬이고,고리 A는 선택적으로 1-3개 R7 모이어티로 치환된 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로사이클일이고, R7은 H, 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 헤테로사이클일, 할로, 사이아노, 나이트로, OH, -O-알킬, -O-(C1-C6 하이드록시알킬), -O-(C1-C6 알콕시), -O-(C1-C6 알킬렌)-사이아노, -O-(C1-C6 알킬렌)-C(O)R10, -OCHR10C(O)O-R11, -OCHR10C(O)NHOH, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)R11, -O- (C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)OR11, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)NR11R12, -OCHR10C(O)NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -O-(C1-C6 알킬)-S(O)2R10 , -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2NR11R12, -O-(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2R11, -O-(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10 , -O-(C1-C6 알킬렌)-NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)R11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2R11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)OR11, -(C1-C6 알킬렌)-NR10C(O)NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-NR10S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR10, -(C1-C6 알킬렌)-NR11R12, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR10S(O)2R11, -NR10S(O)2NR11R12, -C(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, 또는 -S(O)2NR11R12 이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R10 및 R11 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 원자(들)와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고,R1, R2, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 에 제공된 상기 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 모이어티들은알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C2-C6 알켄일, 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체에 의해 선택적이고 독립적으로 치환되고, 여기서 이들의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자, 카복실, 사이아노, 할로, 하이드록시, 머캡토, 옥소, -C(O)OH, -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(헤테로사이클일), -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)아릴, -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)헤테로사이클일, -C(O)2-(C1-C6 알킬렌)사이클로알킬, -C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)(C3-C8 사이클로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로사이클일), -C(O)(C1-C6 알킬렌)아릴, -C(O)(C1-C6 알킬렌)헤테로사이클일 및 -C(O)(C1-C6 알킬)사이클로알킬에 의해 가로막힐 수 있고,상기 선택적인 치환체들의 각각은 아미노, 사이아노, 할로 및 나이트로, C1-C6 알킬아민, C1-C6 다이알킬아민, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알켄일, C1-C6 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬로부터 선택된 1-5개 치환체들로 더 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 알킬은 하나 이상의 할로 치환체들로 선택적으로 치환된다. - 제 1 항에 있어서,R1은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 하이드록실, -NR8R9, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, -(C1-C6 알킬렌)NR8R9, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)(C1-C6 알킬), 아릴, 또는 1, 2, 또는 3 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택되며, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클일이거나 R8 및 R9는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1은
로부터 선택되고, 여기서 R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬아민, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 카복실, 사이 아노, 할로 및 하이드록실로부터 선택되거나, R13 및 R14는 이들이 부착되는 N 원자와 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하는 화합물. - 제 1 항에 있어서,R1은 수소, 플루오로, 사이아노 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2는 C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 및 1, 2, 또는 3개 N, O, 또는 S 원자들을 가진 헤테로사이클일로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알켄일, 알카인일, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 모이어티들은 각각 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C2-C6 알켄일 또는 C2-C6 알카인일로부터 선택된 1-3개 치환체들에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되며, 이의 각각은 하나 이상의 헤테로 원자들에 의해 가로막힐 수 있고 선택적으로 사이아노 또는 할로에 의해 치환될 수 있는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2는
로부터 선택되고, 여기서 X는 0 또는 S이고 n = 0, 1 또는 2인 화합물. - 제 6 항에 있어서,R2는
로부터 선택되는 화합물. - 제 6 항에 있어서,R2는
로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,R3 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R6는 수소, 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,n은 2인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,고리 A는
로부터 선택되고, 여기서 X는 S, 0, NH 또는 -N(C1-C6 알킬)인 화합물. - 제 12 항에 있어서,고리 A는
로부터 선택되는 화합물. - 제 13 항에 있어서,고리 A는
이고, R7은 수소, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2NR11R12, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)R10, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, 또는 -NR10S(O)2NR11R12인 화합물. - 제 1 항에 있어서,R7은
로부터 선택되며, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택되거나 R16, R17 및 R18이 부착되는 원자(들)과 결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하고, R19는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로 알킬, -S(O)2R10, 또는 -S(O)2NR11R12 이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일로부터 선택되거나 11 및 R12는 이들이 부착되는 N 원자와 결합되어 5- 또는 6-원 헤테로사이클일 고리를 형성하는 화합물. -
로부터 선택된 제 1 항의 화합물. -
로부터 선택된 화합물. - 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물.
- 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 C형 간염 바이러스에 노출하는 단계를 포함하여 C형 간염 복제를 억제하는 방법.
- 제 1 항의 화합물로 상기 세포를 배양하는 단계를 포함하여 C형 간염 바이러스의 적어도 일부 성분들을 가진 세포를 치료하는 방법.
- 제 1 항의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 필요한 포유류의 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 포유류는 인간인 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,추가 치료제를 포유류에게 투여하는 단계를 더 포함하는 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 23 항에 있어서,상기 추가 치료제는 항생제, 항구토제, 항우울제, 항균제, 항염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 알킬화제, 호르몬, 사이토카인 또는 톨 수용체-유사 조절제(toll receptor-like modulator)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제 23 항에 있어서,상기 추가 치료제는 톨 수용체-유사 조절제인 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
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