KR20070100743A - 피리다지논 화합물 - Google Patents

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KR20070100743A
KR20070100743A KR1020077016317A KR20077016317A KR20070100743A KR 20070100743 A KR20070100743 A KR 20070100743A KR 1020077016317 A KR1020077016317 A KR 1020077016317A KR 20077016317 A KR20077016317 A KR 20077016317A KR 20070100743 A KR20070100743 A KR 20070100743A
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예펜 죠우
리안솅 리
스테판 이. 웨버
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애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 피리다지논 화합물 및 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 유용한 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

피리다지논 화합물 {PYRIDAZINONE COMPOUNDS}
본 발명은 피리다지논 화합물 및 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 유용한 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
C형 간염은 전세계적인 건강상 주요 문제이다. 세계보건기구는 1억 7천만명이 C형 간염 바이러스(HCV)의 만성 보균자이고, 미국에서만 4백만명의 보균자가 있는 것으로 추정하고 있다. 미국에서 HCV 감염은 만성 간질환의 40%에 이르고, HCV 질환은 간 이식의 가장 보편적인 원인이 된다. HCV 감염은 만성 감염을 유도하고, 감염된 약 70%는 간에서의 만성 이력 변화(만성 간염)가 일어나고, 이중 10 내지 40%는 간 경화 위험이, 그리고 4%는 평생 간세포성 암종의 위험을 갖는다. CDC는 매년 미국내 35,000건의 새로운 HCV 감염이 일어나고, 약 1만명의 사망이 HCV 질환에 기인하는 것으로 추정하고 있다.
현재 치료 표준은 연간 약 $31,000의 비용이 드는 페길화된 인터페론/리바비린 조합물이다. 이 약물은 진단받은 환자의 절반 가까이가 사용이 배제되는 부작용 및 어려운 투여 문제가 있다. 페길화된 인터페론 치료는 감기같은 증상, 과민성, 집중 불능, 자살충동, 백혈구감소증과 연관된다. 리바비린은 용혈성 빈혈 및 선천성 기형과 연관된다.
이러한 표준 치료법에 대한 전체 반응율은 낮다. 환자의 약 1/3이 반응하지 않는다. 반응하는 사람들중 대부분은 6 내지 12개월 치료 중 6개월내에 재발한다. 따라서, 치료에 참여하는 모든 환자에 대한 장기 반응율은 단지 약 50%이다. 상당히 낮은 반응율과 만성 HCV 감염의 부정적인 장기간 효과로 함께 현재의 치료법인 항-HCV 약물 치료는 개선된 치료법에 대한 지속되는 의료적 필요성을 유발한다. HCV와 같은 RNA 바이러스 질병을 치료하기 위한 항바이러스 약제는 거의 없으며, 상기 기재된 바와 같이 다수의 부작용과 연관되는 것이 흔하다. 몇몇 경우에, 질병 증상을 경감시키는 입수가능한 의약이 있기는 하지만, 근원 바이러스의 복제를 효과적으로 억제하는 약물은 거의 없다. C형 간염 바이러스에 의한 만성 감염을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 RNA 바이러스 질병의 중요성 및 만연은 현재의 항바이러스 약제의 제한된 이용가능성 및 효능과 함께, 이러한 질병을 치료하기 위한 신규한 약제에 대한 강력하고 지속적인 요구를 창출하였다.
발명의 요약
본 발명은 C형 간염 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 피리다지논 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자의 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용한, 신규한 피리다지논 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명의 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112007051686715-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기에서, 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 부분은
알카노일,
알킬아민,
아미노,
아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴,
C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 디알킬아민, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐(여기에서, 이들 각각은 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있다),
카르복실,
시아노,
할로,
히드록시,
니트로,
-N=N-NH2,
-C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(시클로알킬), -C(O)2-(헤테로시클릴), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)아릴, -O-(C1-C6 알킬)시클로알킬, -O-(C1-C6 알킬)헤테로시클릴, -O-(C1-C6 알킬)아미노, -0-(C1-C6 알킬)알킬아미노, -O-(C1-C6 알킬)디알킬아미노, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)OH, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NH2, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NH-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)-C(O)N-(C1-C6 알킬)디알킬, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)-헤테로시클릴, -0-아릴, -0-헤테로시클릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬렌), -NHC(O)-(아릴), -NHC(O)-(시클로알킬), -NHC(O)-(헤테로시클릴), -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)아릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)시클로알킬, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)헤테로시클릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)디알킬아민, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)C(O)아미노, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)C(O)알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)C(O)디알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)N(H)-(C1-C6 알킬)C(O)2-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-S-(헤테로시클릴), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -NHS(0)2-(아릴), -NHS(0)2-(시클로알킬), -NHS(0)2-(헤테로 시클릴), -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)(아릴), -NHS(0)(시클로알킬), -NHS(O)(헤테로시클릴), -NHS(C1-C6 알킬), -NHS(아릴), -NHS(시클로알킬), -NH-S-(헤테로시클릴)(여기에서, 이들 각각은 추가로,
아미노,
시아노,
할로,
니트로,
C1-C6 알킬아민, Cl-C6 디알킬아민, 및
C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 히드록실, 및 C1-C6 히드록시알킬(이들 각각은 할로에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 1-5개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일면에서, 본 발명의 화합물은 R1이 C1-C6 알킬, 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 지닌 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007051686715-PCT00002
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2가 C6-C10 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬, 및 1 내지 3개의 N, 0, 또는 S 원자를 지닌 C3-C9 헤테로시클릴, 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 추가로 Cl-C6 알킬 또는 할로로 치환되거나 비치환된다. 특정 구체예에서, R2는
Figure 112007051686715-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일면에서, 화학식(I)의 고리 A는 알킬, -할로, -OH, -0-알킬, -OCHR3C(O)O-알킬, -OCHR3C(O)NR4R5, -NHR4, -NR4C(O)-아릴, 또는 -NO2로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기에서, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 -H 또는 C1-C6 알킬이거나, R4과 R5는 이들이 결합되는 N 원자와 함께 -NH2 로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 고리 A는 융합되는 고리와 함께
Figure 112007051686715-PCT00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007051686715-PCT00005
상기 식에서,
R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같으며,
R6은
Figure 112007051686715-PCT00006
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R1이
Figure 112007051686715-PCT00007
로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure 112007051686715-PCT00008
로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007051686715-PCT00009
상기 식에서,
R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같으며,
R7은
Figure 112007051686715-PCT00010
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112007051686715-PCT00011
Figure 112007051686715-PCT00012
Figure 112007051686715-PCT00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure 112007051686715-PCT00014
로 이루어진 군으로부 선택된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007051686715-PCT00015
상기 식에서,
R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같으며,
R7은
Figure 112007051686715-PCT00016
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 화학식(I)의 화합물, 전구약물 또는 대사산물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물을 제조하는 유리한 방법이 또한 기술된다.
일면에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자의 C형 간염 바이러스 감염을 치 료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제인 화학식(I)의 화합물을 투여하므로써 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 비히클을 투여하는 것을 포함하여 환자의 C형 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 및 추가의 치료제, 바람직하게는 추가의 항바이러스제 또는 면역조절제를 투여하는 것을 포함하여 환자의 C형 바이러스 감염의 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
하기 용어가 본 명세서에서 사용되는 경우, 이들은 다음과 같이 정의되어 사용된다:
용어 "포함하는" 및 "지니는"은 개방된, 비제한적인 의미로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 부분(융합되거나, 가교된 비시클릭 및 시피로시클릭 부분을 포함), 또는 이러한 분의 조합을 지닌 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 부분을 지니는 알킬기에 대해, 이러한 기는 3개 이상의 탄소 원자를 지녀야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 달리 특정되지 않는 한, 알킬이 상기 정의된 부분과 같은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 알킬 부분을 포함하며, 이러한 알케닐 부분의 E 및 Z의 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 달리 특정되지 않는 한, 알킬이 상기 정의된 부분과 같은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 알킬 부분을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 달리 특정되지 않는 한, 알킬이 상기 정의된 부분과 같은 O-알킬기를 포함한다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 달리 특정되지 않는 한, 총 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5-8개의 고리 탄소 원자를 함유하는, 본원에서 언급되는 비방향족, 포화되거나 부분적으로 포화된, 모노시클릭 또는 융합된, 스피로, 또는 비융합된 시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 탄소수 3-7, 바람직하게는 3-6의 모노시클릭 고리, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. 시클로알킬의 예시적 예는 하기로부터 유래되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
Figure 112007051686715-PCT00017
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 특정되지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 수소 하나를 제거하므로써 유래된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 달리 특정되지 않는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 방향족(예컨대, 헤테로아릴) 및 비방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 각각의 세테로시클릭기는 이의 고리 시스템내 4-10의 원자를 지니며, 단 각 기의 고리는 두개의 인접하는 O 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리 시스템에 단지 3개의 원자를 지니는 기를 포함하나, 방향족 헤테로시클릭 기는, 이의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 지녀야 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유래된)이다. 5원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기재된 기로부터 유래되는 상술된 기들은 가능하게는 C-결합 또는 N-결합일 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일(N-결합) 또는 이미다졸-3-일(C-결합)일 수 있다. 4-10원 헤테로시클릭은 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자 상에서 고리당 1 내지 2개의 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 부분으로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 4-10원 헤테로시클릭의 또 다른 예시적 예는 하기로부터 유래되나, 이로 제한되는 것은 아니다:
Figure 112007051686715-PCT00018
용어 "면역조절제"는 자극 또는 억제를 통해 정상 또는 비정상 면역계를 개질시킬 수 있는 천연 또는 합성 생성물을 지칭한다.
용어 "예방하는"은 본원에서 확인된 질환을 갖는 것으로 진단되거나, 이러한 질환이 발병할 위험이 있는 포유동물에서 이러한 질환을 예방하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 능력을 지칭한다. 이 용어는 또한 이러한 질병을 이미 앓고 있거나 이러한 질환의 증상이 있는 포유동물에서 질환의 추가 진행을 억제하는 것을 포함한다.
용어 "환자" 또는 "피검체"는 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그 등) 또는 포유동물을 의미하며, 이는 키메라 및 유전자이식 동물 및 포유동물을 포함한다. HCV 감염의 치료 또는 예방에서, 용어 "환자" 또는 "피검체"는 바람직하게는 원숭이 또는 인간, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 특정 구체예에서, 환자 또는 피검체는 C형 간염 바이러스에 의해 감염되거나 이에 노출된다. 특정 구체예에서, 환자는 유아 (0세 내지 2세), 소아 (2세 내지 17세), 청소년 (12세 내지 17세), 성인 (18세 이상) 또는 노인 (70세 이상) 환자이다. 또한, 환자는 면역감약된 환자, 예를 들어 HIV 양성 환자, 암 환자, 면역요법 또는 화학요법을 받는 환자를 포함한다. 특정 구체예에서, 환자는 건강한 개체, 즉, 다른 바이러스 감염의 증상을 나타내지 않는 개체이다.
용어 "치료학적 유효량"은 바이러스 질병의 치료 또는 예방에서 이익을 제공하거나, 바이러스 감염 또는 바이러스 유도된 질병과 관련된 증상을 지연 또는 최소화시키거나, 질병 또는 감염 또는 이의 원인을 치료하거나 개선시키기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 특히, 치료학적 유효량은 생체내에서 치료 이익을 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용되는 경우, 이러한 용어는 바람직하게는 전반적인 치료를 개선시키거나, 질병의 증상 또는 원인을 감소 또는 제거시키거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키거나 이와 상승작용하는 비독성량을 포함한다.
용어 "예방학적 유효량"은 감염, 바이러스 감염의 재발 또는 확산을 예방하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 의미한다. 예방학적 유효량은 최초 감염, 감염의 재발 또는 확산, 또는 감염과 관련된 질병을 예방하기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 이러한 용어는 바람직하게는 전반적인 예방을 개선시키거나, 또 다른 예방제 또는 치료제의 예방학적 효능을 향상시키거나 이와 상승작용하는 비독성량을 포함한다.
용어 "병용하여"라는 용어는 한 가지 이상의 예방제 및/또는 치료제를 동시에 또는 순차적으로 이들 각각의 효과가 부가적 또는 상승적이 되도록 하는 방식으로 사용하는 것을 의미한다.
용어 "치료"는
(i) 질병, 장애 및/또는 병에 걸리기 쉽지만 이러한 질병이 있는 것으로 아직 진단되지 않은 포유동물에서 질병, 장애 또는 병이 일어나는 것을 예방하는 것;
(ii) 질병, 장애 또는 병을 억제, 즉 이의 발병을 저지하는 것; 및
(iii) 질병, 장애 또는 병을 경감, 즉 질병, 장애 및/또는 병의 회귀를 초래하는 것을 지칭한다.
용어 "α" 및 "β"는 도시된 화학 구조식에서 비대칭 탄소 원자에 있는 치환기의 특정한 입체화학적 배치를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다. 화학식(I)이 모든 가능한 호변이성질 형을 구체적으로 표현할 수는 없지만, 화학식(I)은 표현된 화합물의 임의의 호변이성질형을 나타내고자 하며, 단지 화학식에 의해 묘사된 특정 화합물로만 제한되지 않아야 하는 것으로 이해해야 한다. 호변이성질체의 범위를 제한하지 않는 방식으로, 예시적으로, 하기 화학식(I)의 화합물은 하기와 같이 존재할 수 있다:
Figure 112007051686715-PCT00019
본 발명의 화합물의 몇몇 화합물은 단일 입체이성질체(즉, 다른 입체이성질체의 실질적으로 존재하지 않음), 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입제이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
당업자들에게 일반적으로 이해되는 바와 같이, 하나의 키랄 센터(즉, 하나의 비대칭 탄소 원자)를 지닌 광학적으로 순수한 화합물은 실질적으로 두개의 가능한 거울상이성질체중 하나로 이루어진(즉, 거울상이성질적으로 순수한) 화합물이며, 하나 초과의 키랄 센터를 지닌 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성적으로도 순수하고, 거울상이성질적으로도 순수한 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 적어도 90% 광학적으로 순수한 형태로, 즉 적어도 90% 단일 이성질체 (80% 거울상이성질 과량("e.e") 또는 부분입체이성질 과량("d.e.")), 보다 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e 또는 d.e.), 더욱 더 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e 또는 d.e.) 및 가장 바람직하게는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.) 단일 이성질체를 함유하는 형태로 사용된다.
추가로, 화학식(I)은 상기 화학식의 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화학식(I)은 표시된 구조의 화합물을 수화된 형태 및 비수화된 형태 둘 모두로 포함한다. 용매화물의 일 예로는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 배합되는 상기 구조식을 포함한다.
화학식(I)의 화합물 이외에, 본 발명은 이러한 화합물 및 대사산물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 전구약물"은 물리적 조건 하에서 또는 가용매분해(solvolysis)에 의해 약리학적 효과를 나타내기 전에 명시된 화합물로, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환되는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 승낙율 및 순응성, 개선된 생체이용성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예컨대, 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예컨대, 독성)의 목적으로 제형된다. 전구 약물은 문헌(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995); Bertolini et al., J. Med . Chem ., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm . Sci ., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs , Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr . B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); and Prox et al., Xenobiol ., 3, 103-112 (1992))에 개시된 것들과 같은 당해 공지된 방법을 사용하여 화학식(I)의 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
용어 "약제학적으로 활성인 대사산물"은 체내에서 대사를 통해 생성된 특정 화합물 또는 이의 염의 약제학적으로 활성인 생성물을 의미하는 것으로 의도된다. 체내로 들어온 후, 대부분의 약물은 이들의 물리적 특성 및 생물학적 효과를 변화시킬 수 있는 화학 반응을 위한 기질이 된다. 통상적으로 화학식(I)의 화합물의 극성에 영향을 미치는 이러한 대사적 전환은 약물이 체내에 분포되고 이로부터 배출되는 방식을 변경시킨다. 그러나, 몇몇 경우, 약물의 대사는 치료 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 항-대사산물 부류의 많은 항암제는 이들이 암세포내로 전달된 후에 이들의 활성 형태로 전환되어야 한다.
대부분의 약물에는 몇몇 종류의 대사적 변형이 진행되기 때문에, 약물 대사에 관여하는 생화학적 반응은 무수히 많고 다양할 수 있다. 약물 대사작용의 주된 부위는 간이며, 다른 조직도 또한 참여할 수 있다.
많은 이러한 변형 중 특징적 특징은 극성 약물이 때때로 덜 극성인 생성물을 형성하기도 하지만, 대사적 산물, 또는 "대사산물"이 모 약물보다 극성이라는 점이다. 막 통과가 용이한, 높은 지질/물 분배 계수를 갖는 물질이 또한 세뇨관 요로부터 신세뇨관세포를 통해 혈장으로 용이하게 역확산한다. 따라서, 이러한 물질은 낮은 신장 배설률 및 오랜 신체내 지속율을 갖는 경향이 있다. 약물이 보다 극성인 화합물, 즉 보다 낮은 분배 계수를 갖는 화합물일 경우, 이의 세뇨관 재흡수는 크게 감소될 것이다. 또한, 인접 신세뇨관에서, 그리고 간 실질(parenchymal) 세포에서 음이온 및 양이온에 대한 특이적 분비 메카니즘이 고도의 극성 물질 상에서 작동한다.
특이적 예로서, 페나세틴(아세토페네티딘) 및 아세트아닐리드는 온화한 진통제 및 해열제이지만, 체내에서 보다 극성이고 보다 효과적인 대사산물인, 현재 널리 사용되고 있는 p-히드록시아세트아닐리드(아세트아미노펜)로 변형된다. 소정 용량의 아세트아닐리드가 사람에게 투여되는 경우, 성공적인 대사산물은 혈장내에서 정점을 이루고, 이어서 쇠퇴한다. 처음 한시간 동안, 아닐리드는 주요 혈장 선분이다. 두시간 후, 아닐리드 수준이 하강함에 따라 대사산물인 아세트아미노펜 농도가 정점에 이른다. 끝으로, 수시간 후에, 혈장 주성분은 불활성이고, 신체로부터 분비될 수 있는 추가의 대사산물이다. 따라서, 하나 이상의 대사산물 뿐만 아니라 약물 자체의 혈장 농도는 약리적으로 중요할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 명시된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하고, 생물학적으로나 다른 식으로도 비바람직하지 않는 염을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나 둘 모두의 작용성을 갖는 기를 지닐 수 있고, 이에 따라 임의의 다수의 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기산 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기, 예컨대, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, λ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하는 염과 반응시키므로써 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당해 입수할 수 있는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기의 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예를 들어 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 요망되는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을, 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 토금속 히드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 암모늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있다.
고형인 제제의 경우, 당업자들에게 본 발명의 화합물 및 염은 상이한 결정형 또는 다형체형으로 존재할 수 있는 것으로 이해되며, 이들 모두는 본 발명 및 특정된 화학식의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.
C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방 방법
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 C형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 환자의 혈류에 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물의 조합물을 도입하는 방법을 제공한다.
그러나, 감염의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에 있어서 예방학적 또는 치료학적 용량의 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 양은 감염의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 또한 용량, 및 몇몇 경우 투여 빈도는 치료되는 감염, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 투여 요법은 상기 인자를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
본 발명의 방법은 특히 사람 환자에게 매우 적합하다. 특히, 본 발명의 방법 및 용량은 암 환자, HIV 감염 환자, 및 면역퇴행성 질병 환자를 포함하나 이로 제한되지 않는 면역손상 환자에게 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 현재 완화 상태에 있는 면역손상 환자에게 유용할 수 있다. 본 발명의 방법 및 용량은 다른 항바이러스 치료를 받고 있는 환자에게 또한 유용하다. 본 발명의 예방 방법은 바이러스 감염의 위험이 있는 환자에게 특히 유용하다. 이러한 환자로는 보건업 종사자, 예컨대 의사, 간호사, 호스피스; 군인; 선생; 육아 종사자; 사회 구호 종사자, 선교사 및 외교관을 포함하는 외국, 특히 제 3세계를 여행하거나 또는 여기에 거주하는 환자가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 마지막으로, 상기 방법 및 조성물은 무반응성 환자의 치료 또는 치료에 내성이 있는 환자, 예컨대 역전사 효소 억제제, 프로테아제 억제제 등에 내성이 있는 환자의 치료를 포함한다.
용량
본 발명의 화합물의 독성 및 효능은 세포 배양의 표준 약제학적 공정 또는 동물 실험에 의해 측정될 수 있으며, 예컨대 LD50 (개체의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50 (개체의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)을 측정한다. 유독 효과 및 치료 효과간의 용량 비가 치료 지수이며 이것은 LD50/ED50의 비율로서 표시될 수 있다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사람에게 사용되는 화합물의 투여 범위를 처방하는데 사용할 수 있다. 상기 화합물의 용량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 용량은 적용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대하여, 치료학적 유효량은 먼저 세포 배양 검정으로부터 산정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50 (즉, 증상의 반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 처방될 수 있고; 대안적으로 화학식(I)의 화합물의 용량은 일정한 정도의 반응을 달성하는데 요구되는 농도에 상응하는 화학물의 순환 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 처방될 수 있다. 이러한 정보는 사람에게 유용한 용량을 보다 적합하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장내 레벨은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 프로토콜 및 조성물은 시험관내에서 시험되는 것이 바람직하고, 이후 사람에게 사용되기 전에 요망되는 치료 또는 예방 활성에 대해 생체내에서 시험된다. 예를 들어, 특정 치료 프로토콜의 투여가 필요한 지를 결정하는데 사용될 수 있는 시험관내 검정으로는 화학식(I)의 화합물의 효과에 반응성인 세포를 리간드에 노출시키고 반응의 정도를 적합한 기술에 의해 측정하는 시험관내 세포 배양 검정이 있다. 이후, 화학식(I)의 화합물 효능의 판단이 화학식(I)의 화합물 효능 및 화학식(I)의 화합물의 전환 정도와 관련하여 평가된다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 사람에게서 시험되기 이전에 래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼, 햄스터 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 적합한 동물 모델 시스템에서 시험될 수 있다. 이후, 화합물을 적합한 임상 시험에 사용할 수 있다.
감염 또는 질병의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에 있어서 예방학적 또는 치료학적 용량의 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물의 양은 감염의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 또한 용량, 및 어쩌면 투여 빈도는 치료되는 감염, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 요법은 상기 인자를 고려하여 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물, 및 환자의 체중 및 상태에 의존한다. 또한, 용량은 다양한 특정 화학식(I)의 화합물에 대해 상이할 수 있고; 적합한 용량은 상기 언급된 시험관내 측정에 근거하고, 동물 연구에 근거하여 예측될 수 있으며, 보다 적은 용량은 본원에 기술되거나 참조된 시스템에서 측정시 다른 화학식(I)의 화합물 보다 낮은 농도에서 유효성을 나타내는 그러한 화학식(I)의 화합물에 적합할 것이다. 일반적으로, 매일의 용량은 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 15 mg/kg의 범위이다. C형 간염 바이러스에 감염된 사람을 치료하기 위하여, 매일 약 0.1 mg 내지 약 15 g, 바람직하게는 매일 100 mg 내지 12 g, 보다 바람직하게는 매일 100 mg 내지 8000 mg이 하루에 약 1회 내지 4회로 나누어 투여된다.
추가로, 추천되는 매일의 용량은 단일 작용제로서 다른 치료제와 조합하여 주기적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 매일의 용량은 단일 용량으로 또는 동일하게 할당된 용량들로 투여된다. 관련 구체예에서, 추천되는 매일의 용량은 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 매주 4회 또는 매주 5회로 투여될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 환자내에서 화합물의 전신적인 분포를 제공하기 위해 투여된다. 관련 구체예에서, 본 발명의 화합물을 투여하여 체내에서 전신적인 효과를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구, 점막(설하, 구강, 직장, 비내 또는 질내를 포함), 비경구(피하, 근내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내를 포함), 경피, 또는 국소 투여에 의해 투여된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 점막(설하, 구강, 직장, 비내 또는 질내를 포함), 비경구(피하, 근내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내를 포함), 경피, 또는 국소 투여에 의해 투여된다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여에 의해 투여된다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여에 의해 투여되지 않는다.
상이한 치료학적 유효량이 상이한 감염에 대해 적용될 수 있으며, 이것은 당업자에 의해 용이하게 공지될 것이다. 유사하게, 상기 감염의 치료 또는 예방에 충분하나, 통상적인 치료와 관련된 부작용을 초래하기에는 충분하지 않거나 오히려 감소시키기에 충분한 양이 또한 상기 기술된 투여량 및 투여 빈도 스케쥴에 포함된다.
조합 치료
본 발명의 특정 방법은 추가의 치료제 (즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 추가로 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 치료제로는 항생제, 항구토제, 항우울제, 및 항진균제, 소염제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 알킬화제, 호르몬, 시토카인, 또는 톨(Toll) 수용체형 조절제가 있으나 이로 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 본 발명은 HCV 특이적이거나 항-HCV 활성이 입증된 추가의 치료제의 투여를 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 항생제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 예를 들어, 이들은 매크롤리드 (예컨대, 토브라마이신 (토비
Figure 112007051686715-PCT00020
), 세팔로스포린 (예컨대, 세팔렉신 (케플렉스
Figure 112007051686715-PCT00021
), 세프라딘 (벨로세프
Figure 112007051686715-PCT00022
, 세푸록심 (세프틴
Figure 112007051686715-PCT00023
), 세프프로질 (세프질
Figure 112007051686715-PCT00024
), 세파클로르 (세클로르
Figure 112007051686715-PCT00025
), 세픽심 (수프락스
Figure 112007051686715-PCT00026
) 또는 세파드록실 (두리세프
Figure 112007051686715-PCT00027
)), 클라리트로마이신 (예컨대, 클라리트로마이신 (비악신
Figure 112007051686715-PCT00028
)), 에리트로마이신 (예컨대, 에리트로마이신 (에마이신
Figure 112007051686715-PCT00029
)), 페니실린 (예컨대, 페니실린 V (V-실린 K
Figure 112007051686715-PCT00030
또는 Pen Vee K
Figure 112007051686715-PCT00031
)) 또는 퀴놀론 (예컨대, 오플록사신 (플록신
Figure 112007051686715-PCT00032
), 시프로플록사신 (시프로
Figure 112007051686715-PCT00033
) 또는 노르플록사신 (노록신
Figure 112007051686715-PCT00034
)), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제 (예컨대, 아지담페니콜, 클로르암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제 (예컨대, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세펨 (예컨대, 로라카르베프), 카르바페넴 (예컨대, 비아페넴 및 이미페넴), 세팔로스포린 (예컨대, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드 및 세프피롬), 세파마이신 (예컨대, 세프부페라존, 세프메타졸 및 세프미녹스), 모노박탐 (예컨대, 아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남), 옥사세펨 (예컨대, 플로목세프 및 목살락탐), 페니실린 (예컨대, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남실린, 페네타메이트 히드리요오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 0, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린 및 펜시히실린 칼륨), 린코사미드 (예컨대, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 박시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 테트라시클린 (예컨대, 아피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린 및 데메클로시클린), 2,4-디아미노피리미딘 (예컨대, 브로디모프림), 니트로푸란 (예컨대, 푸랄타돈 및 푸라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이의 유사체 (예컨대, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸 및 그레파글록사신), 설폰아미드 (예컨대, 아세틸 설파메톡시피라진, 벤질설파미드, 노프릴설파미드, 프탈릴설프아세트아미드, 설파크리소이딘 및 설파사이틴), 설폰 (예컨대, 디아티모설폰, 글루코설폰 나트륨 및 솔라설폰), 시클로세린, 무피로신 및 투베린과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한 항구토제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 적합한 구토제로는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신, 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디메틸드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이들의 혼합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 항우울제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 적합한 항우울제로는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 니알라미드, 옥타목신, 페넬진, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄인돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕십틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루악시진, 이미프라민, 이미프라민 N-산화물, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹십틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵핀, 트리미프라민, 아드라피닐, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 히페리신, 레보팍세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비디움 클로라이드, 술피리드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜딘이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 항진균제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 적합한 항진균제로는 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 인트라세칼, 플루시토신, 미코나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 니스타틴, 테르코나졸, 티오코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트 및 그리세오풀딘이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 소염제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 적합한 소염제로는 비스테로이드성 소염 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살사레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드; 질레우톤, 오로티오글루코오스, 금 나트륨 티오말레이트 및 오라노핀을 포함하나 이로 제한되지 않는 류코트리엔 길항제; 알클로메타존 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트. 베나메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메트프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 헥사세토니드를 포함하나 이로 제한되지 않는 스테로이드; 및 메토트렉세이트, 콜치킨, 알로푸리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 포함하나 이로 제한되지 않는 다른 소염제가 있으며, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또 다른 항바이러스제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 유용한 항바이러스제로는 프로테아제 억제제, 누클레오시드 역전사효소 억제제, 비누클레오시드 역전사효소 억제제 및 누클레오시드 유사체가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 항바이러스제로는 지노부딘, 아시클로버, 강시클로버, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘, 레보비린, 비라미딘 및 리바비린 뿐만 아니라 포스카르네트, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나버, 인디나버, 암프레나버, 로피나버, 리토나버, 알파-인터페론, 베타-인터페론, 감마-인터페론, 아데포버, 글레부딘, 엔테카버 및 플레코나릴이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 면역조절제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 면역조절제로는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 미코페놀레이트 모페틸, 람파마이신 (시롤리머스), 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 말로노니트릴로아민드 (예컨대, 레플루나미드), T 세포 수용체 조절제, 및 시토카인 수용체 조절제, 펩티드 유사작용제, 및 항체 (예컨대, 사람, 인간화된, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fvs, ScFvs, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예컨대, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선), 소분자, 유기 화합물, 및 무기 화합물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조절제의 예로는 항-T 세포 수용체 항체 (예컨대, 항-CD4 항체 (예컨대, cM-T412 (Boeringer), IDEC-CE9.1
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(IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), 항-CD3 항체 (예컨대, 누비온 (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson), 또는 리툭산 (IDEC)), 항-CD5 항체 (예컨대, 항-CD5 리신-결합된 면역컨쥬게이트), 항-CD7 항체 (예컨대, CHH-380 (Novartis)), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예컨대, IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예컨대, CAMPATH 1H (Ilex)), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예컨대, 크사넬림 (Genentech)), 및 항-B7 항체 (예컨대, IDEC-114 (IDEC)) 및 CTLA4-면역글로불린 및 톨수용체형(TLR) 조절제가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 시토카인 수용체 조절제의 예로는 가용성 시토카인 수용체 (예컨대, TNF-α 수용체 또는 이의 단편의 세포외 도메인, IL-1β 수용체 또는 이의 단편의 세포외 도메인, 및 IL-6 수용체 또는 이의 단편의 세포외 도메인), 시토카인 또는 이의 단편 (예컨대, 인터루킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ, 및 GM-CSF), 항-시토카인 수용체 항체 (예컨대, 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예컨대, 제나팍스 (Protein Design Labs)), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 및 항-IL-12 수용체 항체), 항-시토카인 항체 (예컨대, 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예컨대, ABX-IL-8 (Abgenix)), 및 항-IL-12 항체)가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 BILN 2061과 같은 HCV 프로테아제의 억제제 및 NM107 및 이의 전구약물 NM283 (Idenix Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA)과 같은 NS5b 폴리머라제의 억제제를 포함하나 이로 제한되지 않는, 바이러스 효소를 억제하는 작용제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 문헌 (참조: Wu, Curr Drug Targets Infect Disord. 2003; 3(3): 207-19)에 기술된 것과 같은 HCV 폴리머라아제를 억제하는 제제와 함께; 또는 문헌 (참조: Bretner M, et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003; 22(5-8): 1531)에 기술된 것과 같은 바이러스의 헬리카제(helicase) 기능을 억제하는 화합물)과 함께; 또는 문헌 (참조: Zhang X. IDrugs. 2002; 5(2): 154-8)에 기술된 것과 같은 그 밖의 HCV 특이적 표적의 억제제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 바이러스 복제를 억제하는 제제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 사이토킨과 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 사이토킨의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-3 (IL-3), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-7 (IL-7), 인터루킨-9 (IL-9), 인터루킨-10 (IL-10), 인터루킨-12 (IL-12), 인터루킨-15 (IL-15), 인터루킨-18 (IL-18), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 에리트로포이에틴 (Epo), 표피 성장 인자 (EGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 과립구 대식세포 자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 프롤락틴 및 인터페론 (IFN), 예를 들어 IFN-알파, 및 IFN-감마가 포함된다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 호르몬과 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 호르몬의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 황체 형성 호르몬 분비 호르몬 (LHRH), 성장 호르몬 (GH), 성장 호르몬 분비 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상샘 호르몬, 시상하부 분비 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파리노이드(heparinoid), 합성 및 천연 아편유사물질, 인슐린 갑상샘 자극 호르몬 및 엔돌핀이 포함된다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 이들에 한정되는 것은 아니나 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b를 포함하는 β-인터페론과 함께 투여되거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 이들에 한정되는 것은 아니나 인터페론 α-1, 인터페론 α-2a (로페론), 인터페론 α-2b, 인트론, Peg-인트론, 페가시스, 교감 인터페론 (인퍼젠) 및 알부페론을 포함하는 α-인터페론과 함께 투여되거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은, 흡수 증진제, 특히 이들에 한정되는 것은 아니나 나트륨 글리콜레이트, 나트륨 카프레이트; N-라우릴-β-D-말토피라노시드; EDTA; 혼합된 마이셀; 및 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 (참조: Muranishi Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 7-1-33)에 보고된 것을 포함하는, 림프 계통을 표적하는 것들과 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 그 밖의 공지된 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 흡수 증진제를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 알킬화제와 함께 투여되거나 제형화될 수 있다. 알킬화제의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 질소 머스타드(mustards), 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 트리아젠, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜란, 티오테파, 부설판, 카르머스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드가 포함된다.
본 발명의 화합물 및 기타 치료제는 부가적으로 또는, 더욱 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 동일한 조성물의 일부일 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과는 상이한 조성물인 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 별도의 구체예에서, 본 발명의 화합물은, 또 다른 치료제, 특히 항바이러스제로 현재 치료 중이 아니거나 이전에 치료받은 적이 없는 환자에게 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 추가 치료제없이 본 발명의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물의 투여를 포함한다.
약제 조성물 및 투여형
본 발명의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물을 포함하는 약제 조성물 및 단일 단위 투여형 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별 투여형은 경구, 점막 (설하, 협측, 직장, 코 또는 질을 포함하는), 비경구(피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내, 또는 정맥내를 포함하는), 경피, 또는 국소 투여에 대해 적합할 수 있다. 본 발명의 악제 조성물 및 투여형은 또한 전형적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 멸균성 투여형 또한 고찰된다.
대안적 구체예에서, 이러한 구체예에 의해 포함된 약제 조성물에는 본 발명의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물, 및 하나 이상의 부가적인 치료제가 포함된다. 부가적인 치료제의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나 상기 열거된 것들이 포함된다.
본 발명의 투여형의 조성물, 형태, 및 유형은 전형적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질병 또는 관련된 질병의 급성 치료에 사용된 투여형은, 동일 질병의 만성 치료에 사용된 투여형에 포함되는 것보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여형은 동일 질환 또는 질병을 치료하는데 사용된 경구 투여형에 포함되는 것보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함된 구체적 투여형이 서로 달라지게 되는 이러한 방법 및 기타 방법은 당업자에게 자명할 것이다 [참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]. 투여형의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 샤세; 트로치; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 찜질약 (습포제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유형 에멀션, 또는 유중수형 액체 에멀션), 용액 및 엘릭서를 포함하여, 환자에게 경구 또는 점막 투여로 투여하기에 적합한 액체 투여형; 환자에게 비경구 투여로 투여하기에 적합한 액체 투여형을 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균성 고형물 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고형물)이 포함된다.
전형적인 약제 조성물 및 투여형은 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적합한 부형제는 약제 기술의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비한정적인 예가 본원에 제공되어 있다. 특정 부형제가 약제 조성물 또는 투여형으로 혼입시키기에 적합한지 아닌지는, 이들에 한정되는 것은 아니나 투여형이 환자에게 투여되는 방법을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형으로 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여형 내 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 약제 조성물 및 투여형을 추가로 포함한다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는, 시간 경과에 따른 제형의 반감기 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기간 저장성을 시물레이팅하는 수단으로서 약제 분야에서 광범위하게 허용되고 있다 [참조: 예를 들어, Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제형에 대한 물의 효과는, 물 및/또는 습도가 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 이동, 및 사용 중에 일반적으로 접촉되기 때문에, 매우 현저할 수 있다.
본 발명의 무수성 약제 조성물 및 투여형은 무수 또는 저수분 함량의 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다.
무수성 약제 조성물은 무수성이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은, 이들 조성물이 적절한 제형화 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하도록 공지된 재료를 이용하여 포장되는 것이 바람직하다. 적당한 포장의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 발포 팩 및 스트립 팩이 포함된다.
본 발명은, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 투여형을 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 그러한 화합물에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함된다.
부형제의 양 및 유형과 같이, 투여형 내의 활성 성분의 양 및 특정 유형은 이들에 한정되는 것은 아니나 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물을 포함하는 본 발명의 전형적인 투여형은 단위 당 0.1 mg 내지 1500 mg을 포함하여, 일 당 약 0.01 내지 200 mg/kg의 용량을 제공한다.
경구 투여형
경구 투여로 적합한 본 발명의 약제 조성물은 개별 투여형, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미제 첨가된 시럽)로서 제공될 수 있다. 그러한 투여형은 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 공지된 조제 방법으로 제조될 수 있다 [참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)].
본 발명의 전형적인 경구 투여형은, 활성 성분(들)을 통상의 약제 화합 기술에 따라 하나 이상의 부형제와의 친밀한 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여를 위해 의도된 제제물의 형태에 따라 달라지기는 하나 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여형으로 사용하기에 적합한 부형제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 물, 글리세롤, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제가 포함된다. 고체 경구 투여형 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)으로 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함된다.
투여가 용이하다는 측면에서, 고체 부형제가 사용되는 경우에 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위형이다. 필요에 따라, 정제는 표준의 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여형은 임의의 조제 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합시킨 다음, 생성물을 필요에 따라 목적하는 형태로 형상화시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의적으로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는, 불활성 액체 희석제로 수분공급된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 포함된다. 약제 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말화된 트라가칸트, 구아르 고무, 셀룰로오스 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전 젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (예를 들어, 제 2208번, 제 2906번, 제 2910번), 미세결정성 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본원에 기술된 약제 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전재의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 약제 조성물에서의 결합제 또는 충전재는 전형적으로 약제 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99중량%로 존재한다.
미세결정성 셀룰로오스의 적합한 형태로는 이들에 한정되는 것은 아니나, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (펜실베니아 마르쿠스 훅에 소재한 FMC Corporation: American Viscose Division, Avicel Sales), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 구체적인 결합제는 AVICEL RC-581로서 시판되고 있는, 미세결정성 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적당한 무수 또는 저수분성 부형제 또는 첨가제에는 AVICEL-PH-103TM 및 전분 1500 LM이 포함된다.
본 발명의 조성물에는 붕해제가 사용되어, 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 목적하는 속도 또는 목적하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시키는 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제를, 본 발명의 고체 경구 투여형을 형성시키는데 사용해야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 달라지나, 이는 당업자에게 용이하게 인식된다. 전형적인 약제 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량%의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴스, 기타 셀룰로오스, 고무, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 약제 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 라이트 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아린산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소첨가된 식물성 유(예를 들어, 경화유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가르, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 추가적인 윤활제로는, 예를 들어 실로이드(syloid) 실리카 겔 (메릴랜드 볼티모어에 소재한 더블유. 알. 그레이스 코포레이션(W. R. Grace Co.) 제품인 AEROSIL 200), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(텍사스 플라노에 소재한 데구사 코포레이션(Degussa Co.) 제품), CAB-O-SIL (메사추세츠 보스톤에 소재한 캐봇 코포레이션(Cabot Co.) 제품인 발열성 실리콘 디옥시드 제품), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 모두 사용되는 경우, 윤활제는 일반적으로 이들이 혼입되는 약제 조성물 또는 투여형의 약 1중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방성 투여형
본 발명의 활성 성분은 당업자에게 공지된 서방성 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 미국 특허 제 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호; 및 4,008,719호, 5,674,533호, 5,059,595호, 5,591,767호, 5,120,548호, 5,073,543호, 5,639,476호, 5,354,556호 및 5,733,566호에 기술된 것들이 포함되며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다. 그러한 투여형은 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 침투성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미세구체, 또는 이들의 조합물을 이용하여 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공하도록 하나 이상의 활성 성분의 완속 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 서방성 제형이 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하도록 용이하게 선택될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나 제어 방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡(gelcaps), 및 캐플릿을 포함한다.
모든 서방성 약제 생성물은 이들의 비서방성 약제 생성물에 의해 달성된 것에 비해 개선된 약물 치료를 제공한다는 공통의 목적을 지니고 있다. 이상적으로, 의약 치료에서 최적으로 설계된 서방성 제제의 사용은, 최소 시간으로 증상을 제어하거나 치료하는데 최소량의 약물이 사용됨을 특징으로 한다. 서방성 제형의 이점에는, 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도수, 및 증가된 환자 순응성이 포함된다. 또한, 서방성 제형은 작용 개시 시간 또는 기타 특징, 예컨대 약물의 혈중 농도에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 이에 따라 부작용 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 서방성 제형은 목적하는 치료 효과를 신속하게 생성시키는 데 일정량의 약물 (활성 성분)을 먼저 방출시키고, 기타 양의 약물을 서서히 그리고 계속적으로 방출시켜, 연장된 시간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하도록 설계된다. 체내 약물 농도를 이렇게 일정하게 유지시키기 위해서, 약물은, 대사되어 체외로 배설되는 약물 양을 대체시키는 속도에서 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 서방성은, 이들에 한정되지는 않으나 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
비경구 투여형
비경구 투여형은, 이들로 한정되지 않으나 피하, 정맥내 (볼루스 주사를 포함하여), 근육내 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 바람직하게는 멸균성이거나, 환자에게 투여되기 전에 멸균처리될 수 있다. 비경구 투여형의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 주사 준비 용액, 주사를 위한 약제학적으로 허용되는 비히클 내에 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 및/또는 동결된 제품 (재구성가능한 분말), 주사 준비된 현탁액, 및 에멀션이 포함된다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 주사용 물; 수성 비히클, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액; 수 혼화성 비히클, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나, 옥수수유, 면실유, 경화유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 포함된다.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구 투여형으로 혼입될 수 있다.
경피 투여형
경피 투여형에는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 포함되는데, 이들은 특정 기간 동안 피부 또는 상처 부위에 적용되어, 목적하는 양의 활성 성분이 침투되도록 할 수 있다.
본 발명에 의해 포함된 경피 및 국소 투여형을 제공하는데 사용할 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 약제 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 제공된 약제 조성물 또는 투여형이 적용될 특정 조직에 따라 좌우된다. 전형적인 부형제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 유 및 이들의 혼합물이 포함된다.
치료할 특정 조직에 따라 달라지나, 부가 성분은 본 발명의 활성 성분으로 치료하기 전, 치료와 동시에 또는 치료 후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 증강제가 활성 성분의 조직 내로의 전달을 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 증강제에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 다양한 알코올, 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴; 알킬 설폭시드, 예컨대 디메틸 설폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 그레이드 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수 불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)이 포함된다.
약제 조성물 또는 투여형, 또는 약제 조성물 또는 투여형이 적용되는 조직의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키도록 조정될 수 있다. 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 강직성(tonicity)은 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 약제 조성물 또는 투여형에 첨가되어, 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시켜 전달을 개선시킬 수 있다. 이러한 측면에서, 스테아레이트는 제형에 대한 지질 비히클, 에멀션화제 또는 계면활성제, 및 전달 증강제 또는 침투 증강제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하는데 사용될 수 있다.
국소 투여형
본 발명의 국소 투여형의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀션, 현탁액, 또는 기타 당업자예게 공지된 형태가 포함된다 [참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)].
본 발명에 포함된 경피 및 국소 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 약제 기술 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으나, 이는 제공된 약제 조성물 또는 투여형이 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 전형적인 부형제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
치료할 특정 조직에 따라 달라지나, 부가 성분은 본 발명의 활성 성분을 이용한 치료 전, 치료와 동시에, 또는 치료 후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 증강제가 활성 성분의 조직 내로의 투여를 보조하는데 사용될 수 있다. 적당한 침투 증강제로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 아세톤; 다양한 알코올, 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라히드로푸릴; 알킬 설폭시드, 예컨대 디메틸 설폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 그레이드 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수 불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)가 포함된다.
점막 투여형
본 발명의 점막 투여형으로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 안과용 용액, 스프레이 및 에어로졸, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태가 포함된다 [참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]. 구강 내 점막을 치료하기에 적당한 투여형은 구강청결제 또는 경구 겔로서 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 에어로졸은 담체 비함유이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 화학식(I)의 화합물은 다수의 다양한 장치에 의해 폐로 편리하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 적당한 저비점 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적당한 기체를 함유하는 캐니스터를 이용하는 정량식 흡입제(Metered Dose Inhaler: MDI)가 화학식(I)의 화합물을 폐로 직접 전달시키는데 사용될 수 있다. MDI 장치는 다수의 공급처, 예컨대 3M 코포레이션, 아벤티스(Aventis), 뵈링거 인겔하임(Boehringer Ingleheim), 포레스트 라보라토리스(Forest Laboratories), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome), 쉐링 플라우(Schering Plough), 및 벡투라(Vectura)로부터 시판되고 있다.
대안적으로, 건식 분말 흡입제(DPI)가 화학식(I)의 화합물을 폐로 투여하는데 사용될 수 있다 [참조: 예를 들어, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, 이 내용이 본원에 참조로 포함됨]. DPI 장치는 용기 내부에 있는 건식 분말 덩어리를 형성한 다음 이것이 환자에 의해 흡입될 수 있도록, 전형적으로 기체 폭발과 같은 메커니즘을 이용한다. DPI 장치 또한 당업계에 공지되어 있으며, 이는 다수의 공급처, 예를 들어 피숀(Fisons), 글락소-웰컴, 인헤일 테라퓨틱 시스템스(Inhale Therapeutic Systems), 엠엘 라보라토리스(ML Laboratories), 큐도스(Qdose) 및 벡투라로부터 구입할 수 있다. 상기한 것들에 대한 대중적인 변형예로는 반복투여 DPI ("MDDPI") 시스템이 있는데, 이로써 1회 초과의 치료 용량이 전달될 수 있다. MDDPI 장치는 아스트라 제네카, 글락소웰컴, IVAX, 쉐링 플라우, 스키예파마(SkyePharma) 및 벡투라로부터 시판되고 있다. 예를 들어, 상기 화합물의 분말 혼합물 및 적당한 분말 베이스, 예컨대 이러한 시스템에 대한 락토오스 또는 전분을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 폐로 전달하는데 사용될 수 있는 또 다른 유형의 장치는, 예를 들어 아라디금 코포레이션(Aradigm Corporation)에 의해 공급된 액체 분무 장치이다. 액체 분무 장치는 극히 작은 노즐 구멍을 이용하여, 액체 약물 제형을 에어로졸화시킨 다음 이것을 폐로 직접 흡입시킬 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 분무 장치가 화학식(I)의 화합물을 폐로 전달시키는데 사용될 수 있다. 분무기는, 예를 들어 초음파 에너지를 이용하여, 용이하게 흡입될 수 있는 미세 입자를 형성함으로써, 액체 약물 제형으로부터 에어로졸을 형성시킨다 [참조: 예를 들어, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96, 본원에 참조로 포함됨]. 분무기의 예로는 셰필드/시스테믹 풀모네리 딜리버리 리미티드(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd), 아벤티스, 및 바텔 풀모네리 테라퓨틱스(Batelle Pulmonary Therapeutics)에 의해 공급된 장치들이 포함된다 [참조: 미국 특허 제 5,954,047호, 5,950,619호, 5,970,974호, 이들은 모두 본원에 참조로 포함됨].
특히 바람직한 일 구체예에서, 전기수력학적("EHD") 에어로졸 장치가 화학식(I)의 화합물을 폐로 전달시키는데 사용된다. EHD 에어로졸 장치는 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화시키는데 전기 에너지를 이용한다 [참조: Noakes et al., 미국 특허 제 4,765,539호; Coffee, 미국 특허 제 4,962,885호; Coffee, PCT 출원 WO 94/12285호; Coffee, PCT 출원 WO 94/14543호; Coffee, PCT 출원 WO 95/26234호; Coffee, PCT 출원 WO 95/26235호; Coffee, PCT 출원 WO 95/32807호, 이들은 모두 본원에 참조로 포함됨]. 화학식(I)의 화합물 제형의 전기화학적 특성은, 이러한 약물을 EHD 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달시키는 경우에 최적화를 위한 중요한 파라미터일 수 있으며, 이러한 최적화는 당업자에 의해 일상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치는 현존하는 폐 전달 기술보다 폐로의 약물 전달이 더욱 효과적일 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 기타 폐내 전달 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명의 범주에 포함된다.
분무기 및 액체 스프레이기 및 EHD 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 제형은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액체이다. 선택적으로, 기타 물질이 첨가되어 화학식(I)의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 성질을 변형시킬 수 있다. 바람직하게는, 이러한 물질은 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제형화시키는 기타 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[Biesalski, U.S.Pat. Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611] 참조). 화학식(I)의 화합물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장약과 같이 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수 있다.
이전에 기술된 제형 이외에, 화학식(I)의 화합물은 또한 저장 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 (예를 들어, 피하내 또는 근육내) 이식 또는 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질과 (예를 들어, 허용가능한 오일중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와 제형화될 수 있거나, 불용해성 유도체 예를 들어, 불용해성 염으로서 제형화될 수 있다.
대안적으로, 기타 약제학적 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀션은 화학식(I)의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 널리 공지된 전달 비히클의 예이다. 특정 유기 용매 예컨대, 디메틸설폭시드가 일반적으로 더 높은 독성에도 불구하고 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 서방형 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N.Engl.J.Med., 1989, 321, 574). 또 다른 구체예에서, 중합성 물질이 사용될 수 있다 (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performacne, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J.Macromal. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J.Neurosurg. 71, 105). 또 다른 구체예에서, 서방형 시스템은 본 발명의 화합물의 표적 예를 들어, 폐에 근접하게 위치하여 소량의 전신 용량만이 요구된다 (예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984) 참조). 기타 서방형 시스템이 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Langer, Science, 1990, 249, 1527) 참조).
본 발명에 의해 달성된 점막 투여형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 약제학적 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 제공된 약제학적 조성물 또는 투여형이 투여될 특정 부위 또는 방법에 의존적이다. 이러한 점을 염두해 두고, 전형적인 부형제는 비독성이며 약제학적으로 허용되는 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄유, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 부가적인 성분의 예는 당해분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
약제 조성물 또는 투여형의 pH, 또는 약제학적 조성물 또는 투여형이 적용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성성분의 전달을 증가시키도록 조절될 수 있다. 유사하게는, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 독성이 조절되어 전달성을 개선시킬 수 있다. 화합물 예컨대, 스테아레이트가 또한 약제 조성물 또는 투여형에 첨가되어 하나 이상의 활성성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변형시켜 전달성을 증대시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형에 대한 지질 비히클, 에멀션화제 또는 계면활성제, 및 전달 증진제 또는 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 추가로 조절하는데 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 하나 이상의 컨테이너, 및 상기 기술된 치료학적 제제 특히, 항바이러스제, 인터페론, 바이러스 효소를 억제하는 제제, 또는 바이러스 복제를 억제하는 제제를 포함하나 이에 제한되지 않은 추가적인 치료학적 제제를 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공하며, 바람직하게는 추가적인 치료학적 제제는 HCV 특이적이며, 항-HCV 활성을 갖는 것으로 입증된 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 약제 조성물의 하나 이상의 성분을 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 약제학적 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 통제하는 국가 기관에 의해 지시된 통지는 이러한 컨테이너(들)와 선택적으로 관련이 있을 수 있으며, 이러한 통지는 사람 투여물을 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인에 반영된다.
본 발명은 제제는 용이하게 입수될 수 있는 출발물질을 사용하는 당해 공지된 일반적인 기술을 이용하는, 하기 기술되는 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 비예시 화합물의 합성은 당업자들에게 자명한 변형, 예컨대 간섭기를 적절하게 보호하므로써, 당해 공지된 다른 적합한 시약으로 교체하므로써, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 기술되어 있거나 당해 일반적으로 공지되어 있는다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 적용할 수 있는 것으로 인지되어야 할 것이다.
화합물의 제조
하기 기재되는 합성 도식에서, 다르게 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨를 나타내는 것이며, 모든 부 및 퍼센트는 중량부 및 중량%이다. 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)와 같은 상업적 공급업체로부터 구입되었으며, 달리 지시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다. 테트라히드로푸란 (THF) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)는 알드리치로부터 슈어 실(Sure Seal) 병에 든 것으로 구입되었으며, 이를 그래로 사용하였다.
하기 기술되는 반응은 일반적으로 (달리 기술되지 않는 한) 주변 온도에서 아르곤 또는 질소의 양압력 하에서, 무수 용매 중에서 수행되었다. 유리용기는 오븐에서 건조되고/되거나 열로 건조되었다. 반응은 TLC에 의해 검정되고/되거나 LC-MS에 의해 분석되고, 출발 물질의 소비로 판단하므로써 종결된다. 분석용 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 60 F254 0.2 mm 판 (EM 사이언스)으로 사전코팅된 유리 판상에서 수행되고, UV 광 (254 mm)으로 가시화되고/되거나 상업용 에탄올 포스포몰리브드산으로 가열되었다. 제조용 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 60 F254 1.0 mm 판 (20x20cm, 톰슨 인스트루먼트 컴패니(Thomson Instrument Company))로 사전코팅되고 UV 광 (254 mm)으로 가시화된 유리판 상에서 수행되었다.
후처리(Work-up)는 다르게 명시되지 않는 한, 통상적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 두배로 만든 후 25 부피%의 추출 부피를 사용하여 지시된 수용액으로 세척하므로써 수행되었다. 생성물 용액은 여과 및 로터리 증발기상에서 감압하에서 용매의 증발 전에 무수 Na2SO4 및/또는 Mg2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 기술된 용매를 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피는 230 내지 400 메시 실리카겔을 사용하여 양압력 하에서 완료하였다. 가소수분해는 실시예에서 지시된 압력 또는 주변 압력에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury)-VX400 기기에서 기록되었으며, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에 작동하는 기기에서 기록되었다. NMR 스펙트럼은 기준 표준물로서 클로로포름 (양성자에 대해 7.27 ppm 및 탄소에 대해 77.00 ppm)을 사용한 CDCl3 용액 (ppm으로 기록됨), CD3OD (양성자에 대해 3.4 및 4.8 ppm 및 탄소에 대해 49.3 ppm), DMSO-d6(양성자에 대해 2.49ppm), 또는 적절한 경우, 내부적으로 테트라메틸실란 (0.00 ppm)으로서 얻어진다. 기타 NMR 용매는 필요한 경우 사용된다. 피크 다중도가 기록되는 경우, 하기 약자가 사용된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), br(넓게 퍼짐), dd(이중선 중의 이중선), dt(삼중선 중의 이중선). 커플링 상수는 제공되는 경우, 헤르츠(Hertz, Hz)로 기록된다.
질량 스펙트럼은 아나디스 파르마슈틸카스사(Anadys Pharmaceuticals, Inc.)의 분석화학부(Analytical Chemistry Department)에 의해 수행되는 (+)-ES 또는 APCI(+) LC/MS로 기록된다.
기술된 합성 경로 및 실험 과정에서는 많은 통상적인 화학적 약자를 사용하였다: THF (테트라히드로푸란), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EtOAc (에틸 아세테이트), DMSO (디메틸 술폭사이드), ACN(아세토니트릴), EtOH(에탄올), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TFA(트리플루오로아세트산), DIEA (디이소프로필에틸아민), BOC(3차-부톡시카르보닐), LDA(리튬 디이소프로필 아민, KO t Bu(칼륨 3차-부톡시드), NaOAc(나트륨 아세테이트), NaOEt(나트륨 에톡시드), Py(피리딘), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트), TEA(트리에틸아민), MeCN(아세토니트릴), MeOH(메탄올), DCM(디클로로메탄), DMA(디메틸아세트아미드), DCC(N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), HPLC(고압 액체 크로마토그래피), TLC(박막 크로마토그래피) 등.
방법 1-6은 표 1에 기재된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 제공한다.
방법 1: 하기 반응식(1)은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적인 절차를 제공한다.
반응식 1
Figure 112007051686715-PCT00036
일반적인 합성 경로에서, α-케토-에스테르(1)은 히드라진(2)로 처리되어 히드라존(3)을 형성시킬 수 있다[참조예:J. Heterocyclic Chem., 26(3), 619-24 (1989); Eur. Pat. Appl., 331061 (Sept 1989); J. Chem Soc. Perkin Trans. 1: Organic 및 Bio-Organic Chem. (1972-1999), (10), 2721-8 (1988)].
주 중간물질(3)과 (4)의 혼합에 이어 용매 없이 140-200℃ 범위내 온도로의 용융에 의해 목적하는 표적 분자(5)를 수득할 수 있다.
실시예 1-1: 반응식 1a는 화합물(5a)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 la
Figure 112007051686715-PCT00037
특이적인 본 실시예에서, α-케토-에스테르(la)(2.02g, 12.3mmol)을 n-부틸히드라진 옥살레이트 (2a) (3.3g, 18.5mmol), CH3CO2Na (1.5g, 18.5mmol) 및 40mL의 MeOH와 혼합하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물의 LC-MS 분석으로 반응의 종료를 확인하였다. 무기 고형물을 여과하고, MeOH (20mL x 2)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 이후, 액체-액체 추출을 EtOAc (30mL x 3) 및 H2O (20mL)를 사용하여 수행하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 Z-이성질체와 E-이성질체의 혼합물로서 순수한 목적 생성물(3a) (1.91g, 66% 분리 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00038
이 단계에 대한 반응 조건은 미국 특허 제 6,355,796호에 기술되어 있으며, 여기에서 케톤은 히드록실아민과 반응하였다.
화합물(4a) (894.2mg, 3mmol)를 상기 화합물(3a) (702.9mg, 3mmol)과 혼합하였다. 이 고형 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 N2 하에서 160℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료되지 않음을 나타냈다. 동일 온도에서 추가의 3시간 동안 가열을 연장하였으나 전환율이 개선되지 않았다. 미정제 생성물을 ACN 및 물의 구배를 사용하는 HPLC 정제에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 (5a)(73.8mg)을 수득하였다. 출발물질(4a)의 일부(213.4mg)가 HPLC 정제 동안에 회수되었다.
Figure 112007051686715-PCT00039
방법 2: 반응식 2는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 절차를 제공한다.
반응식 2
Figure 112007051686715-PCT00040
일반적인 반응 경로에서, α-케토-에스테르(1)를 아세트산의 존재 하에서 EtOH 중에서 환류하면서 3차-부틸 카바제이트(6)로 처리하여 히드라존(7)을 수득하였다. 히드라존(7)을 염기의 존재 하에서 브로마이드(8)로 처리하므로써 추가로 알킬화시켜 주 중간물질(9)을 형성하였다[참조: Lawton et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 885-897 (1987)]. 중간물질(9)와 (4)를 혼합하고 140-200℃ 범위의 온도에서 용융시키므로써 고리화된 생성물(5)을 수득할 수 있다.
실시예 2-1: 반응식 2a는 화합물 5b의 합성을 기술한 것이다.
Figure 112007051686715-PCT00041
반응식 2a
특이적인 본 실시예에서, α-케토-에스테르 (lb) (1.0g, 5.61mmol)를 3차-부틸 카바제이트 (6) (742mg, 5.61mmol), 150㎕의 아세트산 및 15mL의 EtOH와 혼합하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. LC-MS 결과는 반응의 완료 및 생성물(7a)이 E- 및 Z-형 이성질체를 모두 함유함을 보여주었다. 실온에서 방치시, 용액으로부터 백색 결정이 침전하였다. 상부 용액을 따라내고, 잔류하는 결정을 감압 하에서 건조시켜 순수한 목적 생성물(7a)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI+): m/e=293.2[M+1]+(정확한 ms: 292.14).
히드라존(7a) (949.8mg, 3.24mmol)을 이소아밀브로마이드(8a) (390㎕, 3.24mmol), K2CO3 (2.2g, 16.2mmol), DMF (3mL) 및 THF (3mL)와 혼합하였다. 이 혼합물을 17시간 동안 80℃에서 교반하였다. 무기 고형물을 여과해 내고, THF로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 440mg의 목적 생성물(9a)을 37.5%의 분리 수율로 수득하였다. LC-MS(ESI+): m/e=363.2[M+1]+(정확한 ms: 362.22).
화합물(9a) (285.1mg, 0.787mmol)을 화합물(4a) (235mg, 0.787mmol)와 혼합하였다. 이 고형 혼합물을 7시간 동안 N2 하에서 160℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물(5b)(17.1mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00042
Figure 112007051686715-PCT00043
실시예 2-2: 반응식 2b는 화합물(5c & 5d)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 2b
Figure 112007051686715-PCT00044
2-(2- 시클로프로필 -에틸)-5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 -벤조[1,2,4) 티아디아진 -3-일)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온 (5c)
특이적인 본 실시예, 화합물(9b)를 화합물(9a)의 방식과 동일한 방식으로 제조하였다. 화합물(9b) (654.2mg)를 화합물(4a) (533.8mg)와 혼합하고, 용매 없이 1시간 동안 N2 분위기 하에서 160℃로 가열하고 3시간 동안 185℃에서 가열하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(헥산 중의 0-100% EtOAc)을 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(5c) (86.5mg)을 10.2% 분리 수율로 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00045
2-(2- 시클로프로필 -에틸)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온 (5d)
화합물 9b (203mg)을 화합물 (4b) (131.2mg)와 혼합하고, 용매 없이 4시간 동안 N2 분위기 하에서 160℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(헥산 중의 0-100% EtOAc)을 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(5d) (9.11mg)을 4.3% 분리 수율로 수득하고, 출발 물질(9b) (115.8mg)을 회수하였다.
Figure 112007051686715-PCT00046
화학식(I)의 하기 화합물을 적합한 출발 물질은 제외하고, 방법 2에서 기술된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드:
Figure 112007051686715-PCT00047
2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온:
Figure 112007051686715-PCT00048
2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-lλ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온:
Figure 112007051686715-PCT00049
2-벤질-5-히드록시-4-(7-메톡시-l,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-페닐-2H-피리다진-3-온:
Figure 112007051686715-PCT00050
2-벤질-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온:
Figure 112007051686715-PCT00051
2-[3-(2-벤질-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드:
Figure 112007051686715-PCT00052
2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-lλ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00053
2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6- 벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00054
5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2H-피리다진-3-온.
Figure 112007051686715-PCT00055
방법 3: 반응식 3은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 절차를 제공한다.
반응식 3
Figure 112007051686715-PCT00056
반응식 3에 도시된 합성 경로에서, 히드라존(3)을 카르복실산(10)으로 또는 HBTU, HATU, DCC와 같은 활성화제를 첨가하므로써, 산 클로라이드 중간물질 또는 당해 공지된 그 밖의 아미드 커플링 방법을 통해 동일계 활성화 화합물(10)로 처리하여 주 중간물질(11)을 형성하였다[참조예: Lawton et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 885-897 (1987)]. 화합물(11)은 NaOEt, KOtBu, KOH, NaH, 또는 LDA와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 염기를 사용하여 분자내 고리화를 통해 상기 표제 화합물(5)로 변환될 수 있다.
실시예 3-1: 반응식 3a는 화합물(5e, 5f 및 5g)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 3a
Figure 112007051686715-PCT00057
2-(부틸-히드라조노)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (3b):
45mL의 CHC13중의 3-메틸-2-옥소-부티르산 에틸 에스테르(lc)(1.88g, 13.04mmol)의 용액에, 부틸-히드라진 옥살레이트 염 (2.11g, 11.85mmol)을 첨가한 후, NaOAc (1.94g, 23.4mmol) 및 MgSO4 (1.43g, 11.88mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3.5시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 고형물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 먼저 EtOAc (50mL x 3)과 H2O (20mL)간의 추출에 의해 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 밤새 건조시켜 2.17g의 미정제 생성물(3b)을 85.4% 수율로 E-이성질체와 Z-이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (EST): m/e = 215.4 [M+1]+, 237.1 [M+Na]+ (정확한 ms: 214.17).
2-{부틸-[2-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세틸]-히드라조노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (lla):
0.4mL의 무수 DMF 및 2mL의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 2-(부틸-히드라조노)-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (3b) (79mg, 0.37mmol) 및 (1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 ( l0a ) (100mg)의 용액에, 0.4mL의 메틸렌 클로라이드 중의 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) (76.3mg)의 용액을 첨가하고, 형성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과해 내고, 여액을 감압 하에서 농축시키고, H2O (10mL)을 첨가하고, EtOAc (20mL x 3)로 추출하였다. 이후, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (lla) (102.8mg) 및 추가의 고리화된 생성물 (5e) (9.5mg)을 총 수율 65.7%로 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/e = 467.0 [M+1]+ (정확한 ms: 466.19).
2-부틸-5-히드록시-6-이소프로필-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-l,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 (5e) :
1.1mL의 3차-부탄올 중의 2-{부틸-[2-(7-메톡시-1,1-디옥소-l,4-디히드로-1λ 6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세틸]-히드라조노}-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (11a) (68.9mg, 148μmol)의 용액에 3차-부탄올 중의 1.0M의 KOtBu(370㎕, 370μmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 2시산 동안 실온에서 흔들어 주었다. 이 반응 혼합물을 H2O 중의 1.0M HCl(370 ㎕)로 켄칭시키고, 3 mL의 염수를 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (5 mL x 2) 및 EtOAc (5 mLx3)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 추가로 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(5e) (37.1mg)을 59.6% 수율로 수득하였다. 이 생성물을 다수의 배치로 만들었으며, 분리 수율은 59% 내지 81%였다.
Figure 112007051686715-PCT00058
2-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티 아디아 진-3-일)-6-이소프로필-2H- 피리다진 -3-온 (5f):
2-부틸-5-히드록시-6-이소프로필-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 (5e) (56mg)을 3mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. BBr3 (466 ㎕, 메틸렌 클로라이드 중의 1.0 M)을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS 결과가 반응이 완료되지 않음을 보여주었다. BBr3 (0.5mL, 1.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 지속적으로 흔들어 주었다. LC-MS가 반응이 거의 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 얼음(10mL)에 붓고, CHC13 (20mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 추가로 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (5f) (42.2mg)을 78.0% 수율로 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00059
2-[3-(2-부틸-5-히드록시-6-이소프로필-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드 (5g):
무수 DMF (4mL) 중의 2-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-lλ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온(5f) (38.7mg, 95.2μmol)의 용액에 2-브로모-아세트아미드 (14.5mg, 104.7μmol)을 첨가한 후, K2CO3 (39.5mg, 285.6 μmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 교반하면서 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (5g) (21.7mg)을 49.2% 수율로 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00060
실시예 3-2: 반응식 3b는 화합물(5j 및 5k)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 3b
Figure 112007051686715-PCT00061
3-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-히드라조노]-부티르산 에틸 에스테르 (3c):
EtOH (55mL)에 용해된 2b (2.00g, 10.4mmol)의 용액에 에틸-3-메틸-2-옥소부티레이트 (lc) (1.7mL, 1.1mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 4시간 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 H2O (100mL)에 용해시키고, EtOAc (100mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(0-6% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화합물(3c)(1.0g, 43%)을 맑은 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI+) m/e 229 [M+H]+ (정확한 MS: 228.18).
4-(1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-1,6-디히드로-2H-피리다진-3-온 (5h):
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.447g, 2.17mmol), 화합물 10b (0.520g, 2.17mmol), 및 3c (0.494g, 2.17mmol)을 CH2C12 (12mL) 및 DMF (2mL)에 용해시켰다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 트리에틸아민 (0.95mL, 6.83mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 실온에서 90분 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2C12)에 의해 정제하여 화합물(5h) (0.413g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00062
5-히드록시-6-이소프로필-2-(3- 메틸 -부틸)-4-(7-니트로-1,1- 디옥소 -l,4- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2H- 피리다진 -3-온 (5i):
얼음조 상에서 냉각된, 농축된 H2SO4 (0.65mL) 중의 화합물(5h) (0.097g, 0.025mmol)의 용액에 농축된 HNO3 (0.10mL)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(1.5g)에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 화합물(5i) (0.091g, 85%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00063
4-(7-아미노-1,1- 디옥소 -1,4- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온 (5j):
MeOH (5mL) 및 THE (5mL) 중의 화합물(5i) (0.100g, 0.22mmol)의 용액에 라니-니켈(0.6mL, H2O중의 50% 슬러리)을 첨가한 후, 무수 NH2NH2 (0.3mL, 9.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 교반하고, 0.2㎛ PTFE 막이 구비된 실린지 필터를 사용하여 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 0-3% MeOH/CH2C12로 용리되는 실리카 겔을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(5j)(0.072g, 77%)을 적색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00064
N-{3-[5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-7-일}-벤즈아미드 (5k):
DMF 중의 화합물(5j) (0.048g, 0.11mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.0014g, 0.011mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18 ㎕, 0.125mmol)을 첨가한 후, 벤조일 클로라이드 (16 ㎕, 0.137mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 80℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (1mL)로 처리하고, EtOAc (3mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔(0-40% EtOAc/헥산)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(5k) (0.030g, 50%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00065
아닐린(5j)은 용이하게 유도체화되어 화합물(5j)을 설포닐 클로라이드와 반응시키므로써 설폰아미드를 형성시킬 수 있다. 또한, 활성화된 알킬 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시키므로써 알킬화될 수 있다. 또한, 아닐린(5j)은 당해 공지된 방법을 사용하여 환원적 아민화를 통해 알데히드와 반응하여 2차 아닐린을 형성할 수 있다.
화학식(I)의 하기 화합물은 방법 3을 사용하여 제조되었다.
2-부틸-5-히드록시-6-(2-히드록시-l,l-디메틸-에틸)-4-(7-메톡시-l,l-디옥소-l,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00066
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }-N- 메틸 -아 세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00067
4-{7-[2-(3-아미노-피롤리딘-l-일)-2-옥소-에톡시]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일}-5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00068
[4-히드록시-5-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-1-(3- 메틸 -부틸)-6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -3-일]- 페닐 - 아세토니트릴
Figure 112007051686715-PCT00069
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -l,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007051686715-PCT00070
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 프로피 온아미드
Figure 112007051686715-PCT00071
Figure 112007051686715-PCT00072
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }-프로피온산
Figure 112007051686715-PCT00073
4-(1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00074
5-히드록시-6-이소프로필-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -lλ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00075
5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-이소프로필-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00076
2-{3-[5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00077
5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-6-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00078
2-벤질-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-lλ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00079
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }-부틸-아미드
Figure 112007051686715-PCT00080
N-히드록시-2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00081
2-[3-(2-시클로부틸메틸-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 ]- 아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00082
2-{3-[2-(2- 시클로프로필 -에틸)-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00083
2- 시클로부틸메틸 -4-(1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00084
6-부틸-5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00085
6-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -lλ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00086
2-{3-[6-부틸-5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00087
2-부틸-5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00088
2-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6-벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00089
Figure 112007051686715-PCT00090
2-{3-[2-부틸-5-히드록시-6-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00091
2,6- 디부틸 -5-히드록시-4-(7- 메톡시 -l,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00092
2,6- 디부틸 -5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6-벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00093
2-[3-(2,6- 디부틸 -5-히드록시-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일)-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 ]- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00094
5-히드록시-4-(7- 메톡시 -l,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-6-프로필-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00095
5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-6-프로필-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00096
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-프로필-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00097
5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2,6- 비스 -(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00098
5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2,6- 비스 -(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00099
Figure 112007051686715-PCT00100
2-{3-[5-히드록시-2,6- 비스 -(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00101
6-푸란-2-일-5-히드록시-4-(7- 메톡시- 1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6-벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00102
2-(3,3-디메틸-부틸)-4-(1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00103
2-(2-시클로프로필에틸)-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00104
6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00105
3-[1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-프로피오니트릴.
Figure 112007051686715-PCT00106
2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6-벤 조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온.
Figure 112007051686715-PCT00107
2-{3-[2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 -피리다진-4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00108
2-{3-[2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-6-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로- 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조 [1,2,4] 티아디아진 -7-일옥시}-아세트아미드.
Figure 112007051686715-PCT00109
Figure 112007051686715-PCT00110
2-벤질-4-(1,1-디옥소-l,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2H-피리다진-3-온
Figure 112007051686715-PCT00111
2-{3-[2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00112
2-{3-[2- 시클로부틸메틸 -5-히드록시-6-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드
Figure 112007051686715-PCT00113
6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3 일)-2H-피리다진-3-온.
Figure 112007051686715-PCT00114
2-{3-[6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -l,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00115
방법 4: 반응식 4는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 절차를 제공한다.
반응식 4
Figure 112007051686715-PCT00116
일반적인 절차에서, α-케토에스테르를 히드라진과 반응시켜 히드라존을 형성시키고, 이를 에틸 말로닐 클로라이드로 처리한 다음, 염기 처리하여 고리화된 피리다지논(13) 중간물질을 생성하였다. 이후, 이 중간물질을 가열 조건 하에서 용매의 존재 또는 부재하에서 o-아미노 설폰아미드(14)와 혼합하여 화학식(I)의 목적하는 화합물(5)을 수득하였다.
실시예 4-1: 반응식 4a는 4-(1,1-디옥소-l,2-디히드로-lX6-피리도[4,3-e] [1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 (51)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 4a
Figure 112007051686715-PCT00117
[(3-메틸-부틸)-히드라조노]-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (3d):
순수 에탄올 (100mL) 중의 옥소-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (1d) (3.97g, 21.6mmol)의 용액에 (3-메틸-부틸)-히드라진 (2b) (2.0g, 19.6mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2-25시간 동안 N2 분위기 하에 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 및 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (3d)(2.48g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112007051686715-PCT00118
[(2-에톡시카르보닐-아세틸)-(3-메틸-부틸)-히드라조노]-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (12a).
0℃, N2 분위기 하에서, 무수 DMF (8mL)중의 [(3-메틸-부틸)-히드라조노]-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (3d) (400mg, 1.49mmol)의 용액에 NaH (Aldrich) (미네랄 오일 중의 60%, 78mg, 1.94mmol)를 첨가하고, 형성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 에틸 말로닐 클로라이드 (Alfa Aesar) (317 ㎕, 2.24mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, H2O를 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (50mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (12a) (380mg, 67%)을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00119
Figure 112007051686715-PCT00120
5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르 (13a).
실온에서 EtOH (6mL) 중의 [(2-에톡시카르보닐-아세틸)-(3-메틸-부틸)-히드라조노]-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (12a) (380mg, 1.0mmol)의 용액에 나트륨 에톡시드(Aldrich) (에탄올 중의 21중량%, 0.4mL, 1.1mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. HC1 수용액 (5%, 0.75mL)을 서서히 첨가한 후, H2O/EtOAc로 액체/액체 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (13a) (280mg, 83%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00121
4-(1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -lλ 6 -피리도(4,3-e][1,2,4] 티아디아진 -3-일)-5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온 (51).
5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 에틸 에스테르 (13a) (153mg, 0.46mmol) 및 4-아미노-3-피리딘 설폰아미드 (14a) (80mg, 0.46mmol)을 N2 분위기 하에서 N-메틸피롤리디논 (NMP) (2mL)중에 용해시킨 후, 30분 동안 180℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 H20을 사용하여 액체-액체 추출을 수행하였다. 합한 유기층을 로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, HPLC 정제로 정제하여 표제 화합물 (51) (5mg, 5%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00122
Figure 112007051686715-PCT00123
상기 화합물(51)의 피리딘 고리를 대체시키는 다른 6원 방향족 헤테로사이클을 포함하는 화학식(I)의 화합물이 이러한 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
하기 화학식(I)의 화합물은 적합한 출발 물질을 제외하고, 방법 4에 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조되었다.
5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-lλ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(3-메틸-티오펜-2-일)-2H-피리다진-3-온.
Figure 112007051686715-PCT00124
2-{3-[5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-6-(3- 메틸 -티오펜-2-일)-3-옥소-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-일]-1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -7- 일옥시 }- 아세트아미드 .
Figure 112007051686715-PCT00125
5-히드록시-4-(7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,2- 디히드로 -lλ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-2-(3- 메틸 -부틸)-6-티아졸-2-일-2H- 피리다진 -3-온
Figure 112007051686715-PCT00126
방법 5: 반응식 5는 화학식(I)의 화합물의 합성을 기술한 것이다.
반응식 5
Figure 112007051686715-PCT00127
일반적인 절차에서, 화합물(13)을 화합물(14)와 혼합하고, 용매 없이 160℃ 내지 170℃의 온도에서 가열하여 아미드(5)를 수득하였다. 이후, 화합물(15)를 140℃ 내지 160℃의 온도에서 밀봉된 튜브내 가열 조건 하에 피리딘의 존재 하에서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)으로 처리하여 목적 생성물(5)을 수득하였다.
실시예 5-1: 반응식 5a는 화합물(5m)의 합성을 기술한 것이다.
Figure 112007051686715-PCT00128
5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3- 디히드로 - 피리다진 -4-카 르복실 산 (5- 클로로 -2- 설파모일 -티오펜-3-일)-아미드 (15a)
방법 4에 의해 제조된 상기 에스테르 (13a)(86mg, 0.26mmol) 및 3-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드 (14b) (54mg, 0.26mmol)를 반응 바이알 중에서 혼합하고 예열된 오일조에서 10분 동안 160℃에서 교반하여 상응하는 5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-카르복실산 (5-클로로-2-설파모일-티오펜-3-일)-아미드 (15a)를 진한 황색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ERI+): m/e = 503.09 [M+1]+ (정확한 ms: 502.02).
4-(2- 클로로 -7,7- 디옥소 -4,7- 디히드로 -1,7λ 6 - 디티아 -4,6- 디아자 - 인덴 -5-일)-5-히드록시-2-(3- 메틸 -부틸)-6-티오펜-2-일-2H- 피리다진 -3-온 (5m).
밀봉된 튜브내 무수 피리딘 (1.5mL) 중의 아미드 중간물질(15a) (54mg, 0.11mmol)의 용액에, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)(20㎕)을 첨가하고, 24시간 동안 140℃(오일조 온도)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 추가로 2시간 동안 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 물질을 헥산 및 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물(5m)(8.0mg, 15%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00129
실시예 5-1에서 나타난 바와 같이 이전의 실시예의 티오펜 대신에 A 고리로서 5원 방향족 헤테로사이클을 함유하는 화학식(I)의 화합물이 방법 5와 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 6-11은 명시된 중간물질에 대한 합성 경로를 기술한 것이다.
반응식 6은 중간물질(2)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 6
Figure 112007051686715-PCT00130
반응식 6에서 기재된 일반적인 합성 경로에서, 브로마이드(8)은 문헌(Huck et al., Synlett, 2001 (9), 1467-1469 (2001) 및 Tetrahedron Letters, 40(18), 3543-3546 (1999))에 기술된 절차를 사용하여 가열 하에 K2CO3의 존재 하에서 3차-부틸 카바제이트와 반응하여 Boc-보호된 히드라진(1)을 형성할 수 있다. 상기 Boc-기는 TFA 또는 HC1로 처리하여 히드라진(2)을 TFA 또는 HC1 염으로서 형성시킨다.
실시예 6-1: 반응식 6a는 시클로부틸메틸-히드라진 트리플루오로아세트산 염의 합성을 기술한 것이다.
반응식 6a
Figure 112007051686715-PCT00131
특이적인 본 실시예, 브로마이드(8b) (2.39g, 18.1mmol)을 40mL의 DMF의 Cs2CO3 (12g, 36.24mmol)의 존재 하에서 80℃에서 밤새 3차-부틸 카바제이트(6) (3.24g, 21.74mmol)와 반응시켰다. MS 스펙트럼으로 목적 생성물(la)의 형성을 확인하였으며, 출발물질이 거의 잔류하지 않았다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 고형물을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 목적 생성물 1a (669.1mg)이 22.5%의 분리 수율로 수득되었다.
Figure 112007051686715-PCT00132
화합물(la) (306mg)을 메틸렌 클로라이드 중의 10mL의 20%의 TFA로 처리하고, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS 결과로 목적 생성물을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 고진공하에서 건조시켜 황색 오일로서 목적 생성물(2c)을 TFA 염으로 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: (ESI+): m/e = 201.4 [2M+1]+ (정확한 MS: 100.15).
반응식 7은 중간물질(2)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 7
Figure 112007051686715-PCT00133
브로마이드(8)을 환류 조건 하에서 에탄올 중의 과량의 히드라진 일수화물로 처리하여 목적하는 히드라진(2)을 수득할 수 있다.
실시예 7-1: 반응식 7a는 3-메틸-부틸-히드라진 (2)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 7a
Figure 112007051686715-PCT00134
(3-메틸-부틸)-히드라진(2b):
N2 분위기 하에서, EtOH (250mL) 중의 히드라진 일수화물 (Aldrich) (40mL)의 용액에 1-브로모-3-메틸-부탄 (8a) (Aldrich) (15.1g, 100mmol)을 신속하게 첨가하고, 형성된 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시키고. 잔류물을 H2O (40mL)/DCM(200mL)에 용해시키고, 고형 K2CO3 을 첨가하여 수성층을 포화시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 K2CO3 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 목적 생성물 (2b) (7.0g, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00135
실시예 7-2: 시클로부틸메틸-히드라진 (2c)의 합성:
시클로부틸메틸-히드라진 (2c):
시클로부틸메틸 브로마이드로 출발하는 유사한 합성 경로를 사용하여, 시클로부틸메틸-히드라진 (2c)을 또한 제조하였다.
Figure 112007051686715-PCT00136
반응식 8은 히드라진 옥살레이트 염(6)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 8
Figure 112007051686715-PCT00137
일반적인 절차에서, 알데히드(2)는 화합물(3)과 환원적 아민화를 진행하여 화합물(4)를 생성시킬 수 있으며, 화합물(4)는 화합물(5)로 환원될 수 있다. 화합물(5)는 NaOH로 처리된 후, 옥살산을 사용하여 산성화시키므로써 목적하는 히드라진 옥살레이트 염 (6)을 수득할 수 있다.
실시예 8-1: 반응식 8a는 2-시클로프로필에틸-히드라진 옥살레이트 염(6a)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 8a
Figure 112007051686715-PCT00138
N'-(2-시클로프로필에틸리덴)히드라진카르복실산 에틸 에스테르 (4a):
옥살릴 클로라이드 (4.7mL, 54.3mmol)를 120mL의 CH2C12에 용해시키고, 형성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸설폭시드 (7.7mL, 0.109mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-시클로프로필에탄올 (7) (4.25g, 49.3mmol)을 10mL의 CH2C12 에 용해시키고, 한번에 전부 상기 반응물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (34.7mL, 0.25mol)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이후, 불균질 혼합물을 CH2C12와 물 사이에서 분배시키고, CH2C12로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 형성된 2-시클로프로필에타날의 용액을 분쇄된 얼음이 충전된 회전 증발기 배쓰를 사용하여 진공 하에서 약 50mL의 부피로 농축시켰다. 이러한 알데히드의 휘발성으로 인해, 미정제조 혼합물로서 사용하고, 추가로 정제하지 않았다.
2-시클로프로필에타날의 용액을 50mL의 EtOH로 희석하였다. 에틸 카바제이트(5.14g, 49.3mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시키고, 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(CH2C12 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 7.1g(85%)의 히드라존(4a)을 무색의 결정질 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00139
N'-(2-시클로프로필에틸)히드라진카르복실산 에틸 에스테르 (5a):
N'-(2-시클로프로필에틸리덴)히드라진카르복실산 에틸 에스테르(4a)(1.5g, 8.9mmol)를 35mL의 EtOH에 용해시키고, 이 용액에 5% Pt/C (0.2g, 0.9mol)를 첨가하였다. 플라스크내 공기를 배기시키고, H2로 3회 대체하였다. 반응물을 H2의 약간 양압 하에서 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 천연 알루미나를 통해 여과하고, 농축시켜 1.4g (93%)의 목적 생성물(5a)을 맑든 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00140
2-시클로프로필에틸-히드라진 옥살레이트 염 (6a):
N'-(2-시클로프로필에틸)히드라진카르복실산 에틸 에스테르 (L.) (2.2g, 12.6mmol)를 7mL의 40% NaOH 수용액에 현탁시켰다. 2상 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 염수와 CH2C12 사이에서 분배시켰다. 유기층을 제거하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 옥살산(1.1g, 12.6mmol)을 상기 여액에 첨가하고, 이를 12시간 후에 여과하고, 진공 하에 건조시켜 1.7g(50%)의 옥살레이트 염(6a)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00141
실시예 8-2: 3-메틸부틸 히드라진 옥살레이트 염(6b)의 합성.
이소발레르알데히드 및 에틸 카바제이트로 출발하는 유사한 합성 경로를 사용하여, 3-메틸부틸 히드라진의 옥살레이트 염(6b)을 또한 제조하였다.
Figure 112007051686715-PCT00142
실시예 8-3: (3,3-디메틸-부틸)-히드라진 옥살레이트 염 (k)의 합성.
동일한 합성 경로를 사용하여, (3,3-디메틸-부틸)-히드라진 옥살레이트 염 (6c)을 또한 제조하였다.
Figure 112007051686715-PCT00143
반응식 9는 중간물질(9, 4a, 10a, 10b 및 4b)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 9
Figure 112007051686715-PCT00144
7- 메톡시 -1,1- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H-1λ 6 -벤조{1,2,4] 티아디아진 -3-온 (8)
클로로설포닐 이소시아네이트 (17mL, 195mmoL)의 용액을 150mL의 니트로에탄 중에 용해시키고, -40℃로 냉각시켰다. 이후, 100mL의 니트로에탄 중의 4-메톡시아닐린(7)(20g, 162mmol)를 교반하면서 적가 깔대기를 사용하여 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 추가의 5분 동안 교반하고, 염화알루미늄(25g, 195mmol)을 첨가하였다. 이후, 이 혼합물을 신속하게 110℃로 가열하면서 20분 동안 교반하였다. 이후, 미정제 물질을 얼음에 붓고, 침전물을 흡입 여과에 의해 수거하고, 여과하고, 냉각수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 35g의 목적 생성물(8)을 자주색 분말로서 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00145
2-아미노-5-메톡시-벤젠설폰아미드 (9)
화합물(8)(15g, 65.7mmol)의 용액을 140mL의 50% 황산 수용액 중에 용해시켰다. 이후, 이 용액을 6시간 동안 130℃로 가열하였다. 이후, 용액을 얼음에 붓고, 포화된 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 0℃에서 중화시켰다. 이후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 8.1g의 목적 생성물 (9)을 갈색 고형물로서 60% 수율로 수득하였다[참조: Girard, Y, et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans 1, 1043-1047 (1979)에 기술된 절차].
Figure 112007051686715-PCT00146
N-(4-메톡시-2-설파모일-페닐)-말로남산 에틸 에스테르( 10)
디에틸말로네이트 (14.1g, 82mmol) 중의 순수한 화합물(9)(8.0g, 40mmol)을 60분 동안 160℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 헥산으로 분쇄하고, 2회 따라내었다. 이후, 이 혼합물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 2회 따라내었다. 이후, 잔류하는 고형물을 진공 하에서 건조시켜 8.8g의 목적 생성물(10)을 갈색 고형물로서 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00147
(7-메톡시-l,l-디옥소-1,4-디히드로-lλ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4a)
옥시염화인 (150mL, 1.64mol) 중의 화합물(10) (8.0g, 28mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 2N 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진곤 하에서 농축시켰다. 이후, 고형 생성물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄시켜 6.6g의 목적 생성물 (4a)을 갈색 고형물로서 79% 수율로 수득하였다[국제 특허 출원 제 PCT/US03/16374호에 기술된 절차를 참조한다].
Figure 112007051686715-PCT00148
Figure 112007051686715-PCT00149
(7-메톡시-1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 (10a):
5mL의 THE 및 1mL의 IMF 중의 (7-메톡시-1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4a) (1.0g, 3.35mmol)의 슬러리에, H2O 중의 10mL의 6.0 M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 또는 일주일 동안 실온에서 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 세척하고, 고형물을 수거하고, 이를 추가로 고진공 하에서 밤새 건조시켜 목적 생성물 705.4mg을 생성물(l0a)의 제 1 배치로서 수득하였다. 여액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 추가로 고진공 하에서 밤새 건조시켜 목적 생성물(l0a)의 제 2 배치(185.2mg)를 수득하였다. 화합물(10a)은 총 890.6mg이 수득되었으며, 수율은 98.4% 이다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 이 반응은 보다 큰 규모에 대해 여러번 반복되었으며, 수율은 85 내지 98%였다.
(7-히드록시-1,1- 디옥소 -1,4- 디히드로 -1λ 6 - 벤조[1,2,4]티아디아진 -3-일)-아세트산 (10c):
디클로로메탄 (23mL) 중의 화합물 4a (1g, 3.7mmol)의 용액에 디클로로메탄 중의 1.0M의 BBr3를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. LC-MS 결과로 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 50mL의 얼음에 붓고, 이를 EtOAc (150mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 추가로 고진공 하에서 건조시켜 826.8mg의 목적 생성물(10c)을 갈색 포움으로서 87.2% 수율로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: (ESI+) m/e = 257.10 [M+1]+ (정확한 ms: 256.02).
별개의 실험으로, 상기 반응을 보다 큰 규모에 대해 반복하였으며, 이 경우1.5g(5.03 mmol)의 출발 물질(4a)을 사용하여 미정제 생성물(10c)을 형성시키고, 이를 화합물(4b)로 직접 전달하였다.
(7-히드록시-l,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4b):
EtOH (15mL) 및 150㎕의 H2SO4 (농축)을 상기 화합물(10c) (5.03mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 교반하면서 45분 동안 80℃로 가열하였다. 이 용매를 감압 하에서 원래 부피의 절반으로 부분적으로 증발시켰다. EtOAc (30mL)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 추출을 통해 H2O (15mL x 3)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (60mL)로 1회 역추출하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물(4b)(1.11g)을 회색 고형물로서 수득하였다. 이 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: (ESI+) m/e = 285.10 [M+l]+ (정확한 ms: 284.05).
반응식 10은 중간물질(10b)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 10
Figure 112007051686715-PCT00150
N-(2- 설파모일 - 페닐 )- 말로남산 에틸 에스테르(12):
디에틸말로네이트 (18.1mL) 중의 2-아미노벤젠설폰아미드(11)(10.0g, 58.1mmol)의 현탁액을 160℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물은 가열시 균질하게 되었으며, 계속해서 6시간 동안 160℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(150mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 침전을 유발시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 화합물(12)를 자주색 고형물(5.0g, 30%)로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00151
(1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4c):
옥시염화인 (50mL) 중의 화합물(12)(2.50g, 8.73mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200mL) 중에 용해시키고, 포화된 Na2CO3 (100mL)로 추출하였다. 유기층을 1N HC1 (50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물(4c) (1.99g, 85%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00152
(1,1-디옥소-1,4-디히드로-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-아세트산 (10b):
THF (10mL) 및 6 N HCl (20mL) 중의 화합물(4c)(1.98g, 7.36mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 클로로포름(20mL)을 상기 용액에 첨가하여 격렬하게 15분간 교반하여 침전을 유발시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 수거하여 화합물(15b)(1.50g, 85%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007051686715-PCT00153
반응식 11은 중간물질(14b)의 합성을 기술한 것이다.
반응식 11
Figure 112007051686715-PCT00154
중간물질(14b)를 문헌(Hansen, J. B. et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4171-4187)에 기술된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
3-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드(14b)
Figure 112007051686715-PCT00155
화합물(14b)의 상응하는 HCl 염인 (3-아미노-5-클로로티오펜-2-설폰아미드 히드로클로라이드)를 HC1 염으로서 상기 문헌의 동일 방법에 따라 제조하였다.
생물학적 시험
화학식(I)의 화합물의 HCV 복제 억제능이 하기 시험과내 검정으로 입증될 수 있다.
NS5B 폴리머라제 억제 검정
화합물을 HCV 폴리머라제 억제에 대해 시험하였다. 검정은 50nM 효소, 0.5 μCi의 [α-33P]GTP, 0.63μM GTP, 및 20mM Tris-HC1 중의 250 nM 5'비오티닐화된 올리고(rG13)/폴리 rC, pH 7.5, 5mM MgC12, 20mM NaCl, 5mM 디티오트레이톨, 및 0.1g/L BSA을 사용하여 96웰 스트렙타비빈 코팅된 플래시플레이트(FlashPlate)에서 수행하였다. 이 반응을 28℃에서 75분 후에 흡인에 의해 중단시키고, 상기 플레이트를 수회 세척하였다. 세척 후, 혼입된 방사능을 마이크로베타 신틸레이션 계수기(Microbeta scintillation counter)를 사용하여 계수하였다.
화학식(I)의 화합물에 대한 결과(IC50 값)가 표 1에 요약되며, 여기에서 ++는 10μM 미만의 IC50 값을 갖는 NS5B 폴리머라제 억제능을 의미하며, +는 10 내지 50μM 사이의 IC50 값을 갖는 것을 의미하며, 측정되지 않음은 IC50 값이 측정되지 않았음을 의미한다.
표 1의 각 화합물에 대한 측정된 질량은 예상 질량에 상응한다.
HCV 레플리콘 검정(레플리콘 EC 50 (μM))
세포주
HCV 디시스트론 레플리콘(dicistronic replicon)을 함유하는 사람 간세포인 Huh7 세포를 독일의 마인츠 대학의 랄프 바르텐슐라거(Ralf Bartenschlager)로부터 입수하였다. 이들 세포를 G418-지네티신 셀렉션(Geneticin selection) 하에 유지시키고, 80-90% 융합성인 경우에 통과시켰다.
상기 Huh7 세포주는 세포내 레플리콘의 생존이 의존하는, 복제에 필요한 비구조적 HCV 엘리먼트가 혼입되는 자율 복제 RNA 엘리먼트(레플리콘)을 함유한다. 화합물에 의한 임의의 중요 HCV 기능의 억제는 레플리콘 복사체 수의 소실을 유도한다.
상기 검정은 Huh7 세포를 포함하는 충분한 96웰 플레이트를 제조하므로써 수행되었으며, 여기에서 세포는 최종 평균 부피 200㎕로 4500개의 세포/웰로 시딩(seeding)되었다. 이후, 세포를 화합물이 첨가되지 전에 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 24시간 동안 인큐베이팅시켰다.
8 포인트 하프 로그(eight point half-log) 농도 반응 검정을 수행하여 HCV 레플리콘 복제를 억제하는 화학식(I)의 화합물의 효능/EC50을 측정하였다. 이 검정시스템에서 허용될 수 있는 최종 DMSO 퍼센트는 0.5%이다. 화합물을 적합한 포맷으로 매질로 희석시키고, 50㎕의 각각의 약물 희석제를 각 웰에 첨가하였다. 이후, 세포를 3일 동안 화합물과 함께 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에 대해 인큐베이팅시켰다.
RNA의 정량화를 RNA 바이러스 마커로서 NS3를 사용하고, 세포 RNA 마커로서 GAPDH를 사용하여 게놈스펙트럼으로부터 bDNA(branched DNA) 기술에 의해 수행하였다. 세포 독성은 GAPDH 수준에 의해 평가되었다.
72시간 노출 후, 매질을 검정 플레이트로부터 폐기하고, 세포 단층을 150㎕ 용해 혼합물의 첨가에 의해 용해시키면서(제노스펙트라(genospectra)), 45분 동안 53℃에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후에, 각각의 용해물을 완전히 혼합한 후, 각 용해물의 5㎕(NS3 프로브) 또는 10㎕(GAPDH 프로브)를 캡쳐 플레이트에 옮겨 bDNA 검정에 의해 분석하였다.
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
1
Figure 112007051686715-PCT00156
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
2
Figure 112007051686715-PCT00157
 5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3온 ++
3
Figure 112007051686715-PCT00158
 2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-4-(7-에톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
4
Figure 112007051686715-PCT00159
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
5
Figure 112007051686715-PCT00160
 2-벤질-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 +
6
Figure 112007051686715-PCT00161
 2-벤질-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
7
Figure 112007051686715-PCT00162
 2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
8
Figure 112007051686715-PCT00163
 2-[3-(2-벤질-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드
9
Figure 112007051686715-PCT00164
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2H-피리다진-3-온 +
10
Figure 112007051686715-PCT00165
 2-부틸-5-히드록시-6-이소프로필-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 +
11
Figure 112007051686715-PCT00166
 2-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온 ++
12
Figure 112007051686715-PCT00167
 2-[3-(2-부틸-5-히드록시-6-이소프로필-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
13
Figure 112007051686715-PCT00168
 2-시클로부틸메틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 측정되지 않음
14
Figure 112007051686715-PCT00169
 2-부틸-5-히드록시-6-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3일)-2H-피리다진-3-온 +
15
Figure 112007051686715-PCT00170
 2-부틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-페닐-2H-피리다진-3-온 +
16
Figure 112007051686715-PCT00171
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-페닐-2H-피리다진-3-온 +
17
Figure 112007051686715-PCT00172
 2-부틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
18
Figure 112007051686715-PCT00173
 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일]-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 측정되지 않음
19
Figure 112007051686715-PCT00174
 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 +
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
20
Figure 112007051686715-PCT00175
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-N-메틸-아세트아미드 ++
21
Figure 112007051686715-PCT00176
 4-{7-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에톡시]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일}-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
22
Figure 112007051686715-PCT00177
 [4-히드록시-5-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-1-(3-메틸-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐-아세토니트릴 측정되지 않음
23
Figure 112007051686715-PCT00178
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르 ++
24
Figure 112007051686715-PCT00179
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-프로피온아미드 ++
25
Figure 112007051686715-PCT00180
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-프로피온산 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
26
Figure 112007051686715-PCT00181
 5-히드록시-6-이소프로필-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 +
27
Figure 112007051686715-PCT00182
 4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-2 H-피리다진-3-온 +
28
Figure 112007051686715-PCT00183
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2H-피리다진-3-온 +
29
Figure 112007051686715-PCT00184
 5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 +
30
Figure 112007051686715-PCT00185
 4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-피리도[4,3-e][1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
31
Figure 112007051686715-PCT00186
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조-[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2H-피리다진-3-온 측정되지 않음
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
32
Figure 112007051686715-PCT00187
 6-푸란-2-일-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 ++
33
Figure 112007051686715-PCT00188
 2-{3-[5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
34
Figure 112007051686715-PCT00189
 2-부틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-l,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 ++
35
Figure 112007051686715-PCT00190
 6-부틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 ++
36
Figure 112007051686715-PCT00191
 6-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 ++
37
Figure 112007051686715-PCT00192
 2-{3-[6-부틸-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
38
Figure 112007051686715-PCT00193
 2-부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-(3-메틸-부틸)-2H-피리다진-3-온 ++
39
Figure 112007051686715-PCT00194
 2-{3-[2-부틸-5-히드록시-6-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
40
Figure 112007051686715-PCT00195
 2,6-디부틸-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 +
41
Figure 112007051686715-PCT00196
 2-벤질-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온 +
42
Figure 112007051686715-PCT00197
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-프로필-2H-피리다진-3-온 ++
43
Figure 112007051686715-PCT00198
 N-히드록시-2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
44
Figure 112007051686715-PCT00199
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-부티르아미드 ++
45
Figure 112007051686715-PCT00200
 2,6-디부틸-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 ++
46
Figure 112007051686715-PCT00201
 5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-프로필-2H-피리다진-3-온 ++
47
Figure 112007051686715-PCT00202
 2-[3-(2,6-디부틸-5-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드 ++
48
Figure 112007051686715-PCT00203
 4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
49
Figure 112007051686715-PCT00204
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-6-프로필-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
50
Figure 112007051686715-PCT00205
 4-(2-클로로-7,7-디옥소-4,7-디히드로-1λ6-디티아-4,6-디아자-인덴-5-일)-5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 +
51
Figure 112007051686715-PCT00206
 2-{3-[5-히드록시-2,6-비스-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
52
Figure 112007051686715-PCT00207
 2-[3-(2-시클로부틸메틸-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시]-아세트아미드 ++
53
Figure 112007051686715-PCT00208
 2-(3,3-디메틸-부틸)-4(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온 ++
54
Figure 112007051686715-PCT00209
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-티아졸-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
55
Figure 112007051686715-PCT00210
 2-{3-[2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디이소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
56
Figure 112007051686715-PCT00211
 2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7-메톡시-l,l-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-티오펜-2-일-2H-피리다진-3-온 ++
57
Figure 112007051686715-PCT00212
 2-(2-시클로프로필-에틸)-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온 ++
58
Figure 112007051686715-PCT00213
 3-[1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-프로피오니트릴 +
59
Figure 112007051686715-PCT00214
 2-벤질-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-2 H-피리다진-3-온 ++
60
Figure 112007051686715-PCT00215
 N-{3-[5-히드록시-6-이소프로필-2-(3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일}-벤즈아미드 측정되지 않음
61
Figure 112007051686715-PCT00216
 5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2-(3-메틸-부틸)-6-(3-메틸-티오펜-2-일)-2H-피리다진-3-온 ++
62
Figure 112007051686715-PCT00217
 2-{3-[2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-3-옥소-6-티오펜-2-일-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
63
Figure 112007051686715-PCT00218
 2-시클로부틸메틸-4-(1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-5-히드록시-6-이소프로필-2H-피리다진-3-온 +
64
Figure 112007051686715-PCT00219
 2-{3-[2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
65
Figure 112007051686715-PCT00220
 2-{3-[5-히드록시-2-(3-메틸-부틸)-6-(3-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
66
Figure 112007051686715-PCT00221
 6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7-메톡시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일]-2H-피리다진-3-온 +
67
Figure 112007051686715-PCT00222
 6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-4-(7-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-일)-2H-피리다진-3-온 ++
68
Figure 112007051686715-PCT00223
 2-{3-[2-(2-시클로프로필-에틸)-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
69
Figure 112007051686715-PCT00224
 2-{3-[2-시클로부틸메틸-5-히드록시-6-(5-메틸-티오펜-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++
구조식 화합물명 NS5B 폴리머라제 IC50
70
Figure 112007051686715-PCT00225
 2-{3-[6-3차-부틸-2-(3,3-디메틸-부틸)-5-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일]-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-7-일옥시}-아세트아미드 ++

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure 112007051686715-PCT00226
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
    고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기에서, 상기 알킬, 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 부분은
    알카노일,
    알킬아민,
    아미노,
    아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴,
    C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, C1-C6 디알킬아민, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐(이들 각각은 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있다),
    카르복실,
    시아노,
    할로,
    히드록시,
    니트로,
    -N=N-NH2,
    -C(O)2-(C1-C6 알킬), -C(O)2-(아릴), -C(O)2-(시클로알킬), -C(O)2-(헤테로시클릴), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)아릴, -O-(C1-C6 알킬)시클로알킬, -O-(C1-C6 알킬)헤테로시클릴, -O-(C1-C6 알킬)아미노, -0-(C1-C6 알킬)알킬아미노, -O-(C1-C6 알킬)디알킬아미노, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)OH, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NH2, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)NH-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬)-C(O)N-(C1-C6 알킬)디알킬, -O-(C1-C6 알킬)-C(O)-헤테로시클릴, -0-아릴, -0-헤테로시클릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬렌), -NHC(O)-(아릴), -NHC(O)-(시클로알킬), -NHC(O)-(헤테로시클릴), -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)아릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)시클로알킬, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)헤테로시클릴, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)아미노, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)디알킬아민, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)C(O)아미노, -NHC(O)-(Cl-C6 알킬)C(O)알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)C(O)디알킬아민, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)N(H)-(C1-C6 알킬)C(O)2-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-S-(헤테로시클릴), -NHS(O)2-(C1-C6 알킬), -NHS(0)2-(아릴), -NHS(0)2-(시클로알킬), -NHS(0)2-(헤테로시클릴), -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)(아릴), -NHS(0)(시클로알킬), -NHS(O)(헤테로시클릴), -NHS(C1-C6 알킬), -NHS(아릴), -NHS(시클로알킬), -NH-S-(헤테로시클릴)(여기에서, 이들 각각은 추가로,
    아미노,
    C1-C6 알킬아민, Cl-C6 디알킬아민,
    C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 히드록실, 및 C1-C6 히드록시알킬(이들 각각은 할로에 의해 치환되거나 비치환된다)
    시아노, 및
    니트로부터 선택된 1-5개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, 아릴, 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S 원자를 지닌 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이
    Figure 112007051686715-PCT00227
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 C6-C10 아릴 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬, 및 1 내지 3개의 N, 0, 또는 S 원자를 지닌 헤테로시클릴, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가
    Figure 112007051686715-PCT00228
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 고리 A가 -알킬, -할로, -OH, -0-알킬, -OCHR5C(O)O-알킬, -OCHR4C(O)NR5R6, -NHR5, -NR5C(O)-아릴, -NHSO2R7, 또는 -NO2로 치환되거나 비치환되는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기에서, R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 -H 또는 -알킬이거나, R5과 R6은 이들이 결합되는 N 원자와 함께 -NH2로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기에서 알킬은 (C1-C6) 알킬인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 고리 A가 이와 융합되는 고리와 함께
    Figure 112007051686715-PCT00229
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물이
    Figure 112007051686715-PCT00230
    Figure 112007051686715-PCT00231
    Figure 112007051686715-PCT00232
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  10. C형 간염 바이러스를 치료학적으로 효과적인 농도의 제 1항에 따른 화합물에 노출시키는 것을 포함하여, C형 간염 바이러스 복제를 억제시키는 방법.
  11. C형 간염 바이러스의 적어도 일부 요소를 지닌 세포를 제 1항에 따른 화합물과 함께 인큐베이팅시키는 것을 포함하여, C형 간염 바이러스의 적어도 일부 요소를 지닌 세포를 치료하는 방법.
  12. C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 포유 동물에게서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 추가의 치료제를 포유 동물에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 추가의 치료제가 항생제, 진토제, 항우울증제, 항균제, 항염증제, 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 알킬화제, 호르몬, 시토킨 및 톨(Toll) 수용체형 조절제로 이루어진 군으로부 터 선택되는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 추가의 치료제가 톨 수용체형 조절제인 방법.
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