JP2008526687A - ピリダジノン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ピリダジノン化合物の提供。
【解決手段】本発明は、ピリダジノン化合物、及び、上記化合物を含む、C型肝炎ウイルス感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、ピリダジノン化合物、及び、上記化合物を含む、C型肝炎ウイルス感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ピリダジノン化合物、及び、上記化合物を含む、C型肝炎ウイルス感染の治療に有用な医薬組成物に関する。
C型肝炎は、健康についての世界的に重大な問題である。世界保健機関は、1億7千万人がC型肝炎ウイルス(HCV)の慢性キャリアであり、米国だけでも4百万人のキャリアがいると推定している。米国では、HCV感染は慢性肝臓疾患の40%を占め、HCV疾患は肝移植の原因として最も多い。HCV感染は、慢性感染をもたらし、感染者の約70%は肝臓に慢性的な組織学的変化をきたし(慢性肝炎)、肝硬変のリスクが10〜40%及び肝細胞癌の生涯リスクが推定で4%である。CDCは、米国ではHCV感染の新たな症例は毎年3万5千件であり、HCV疾患に起因する死亡者数は約1万人であると推定している。
現在、標準的な治療法はペギル化インターフェロン(pegylated interferon)とリバビリンの併用であり、そのコストは1年間で約3万1千ドルである。これらの薬剤は、投与が困難であるという問題があり、かつ、治療患者のほぼ半数は使用が不可能になるほどの副作用を呈する。ペギル化インターフェロン療法は、危険なインフルエンザ様の症候、過敏症、集中力欠如、自殺念慮及び白血球減少症を伴う。リバビリンは、溶血性貧血及び先天異常を伴う。
この標準的な療法に対して応答する割合は全体としては低く、患者の約3分の1には応答がない。応答する者であっても、多くの場合、6〜12ヶ月間の治療が終了して6カ月以内に再発する。従って、治療を受けた患者全体における長期応答率は約50%にすぎない。現在の治療法である抗HCV剤療法は応答率が比較的低くて副作用が重く、慢性HCV感染にとっては長期にわたって逆効果であり、治療法の改善は医学的に依然として必要とされている。HCVのようなRNAウイルス疾患を治療するための抗ウイルス薬は数少なく、また、上述したように、これらには複数の副作用が伴う場合が多い。疾患の症状を効果的に抑える医薬品もあるが、原因となるウイルスの複製を効果的に阻害する薬剤はほとんどない。RNAウイルス疾患(C型肝炎ウイルスによる慢性感染が挙げられるがこれに限定されない)が重篤であり、かつ、流行性があって、しかも、現在ある抗ウイルス薬はその使用が限られていて、かつ、効果が小さいため、上記疾患を治療するための新規医薬品が依然として求められているのはやむをえない。
本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防において上記治療又は予防を必要とする患者にとって有用であり、治療上又は予防上有効量のピリダジノン化合物を患者に投与することを含む、新規ピリダジノン化合物、その医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物、医薬品に許容される塩及び医薬品に許容される溶媒和物を記載する。
一般的な態様において、本発明は式Iの化合物:
[式中、
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環であり、かつ、
環Aは、5員環又は6員環のアリール又は複素環であり、
式中、上記アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
1つ以上のヘテロ原子がそれぞれ間に挟みこまれていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
−N=N−NH2、
−C(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)2−(アリール)、−C(O)2−(シクロアルキル)、−C(O)2−(複素環)、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−(C1−C6アルキル)アリール、−O−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)複素環、−O−(C1−C6アルキル)アミノ、−O−(C1−C6アルキル)アルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)N−(C1−C6アルキル)ジアルキル、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−複素環、−O−アリール、−O−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(複素環)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)N(H)−(C1−C6アルキル)C(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−S−(複素環)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(アリール)、−NHS(O)2−(シクロアルキル)、−NHS(O)2−(複素環)、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(複素環)、−NHS(C1−C6アルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(シクロアルキル)、−NH−S−(複素環)
から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
式中、上記置換基はそれぞれ、
アミノ、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、並びに
それぞれハロで任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケニル、C1−C6ヒドロキシル及びC1−C6ヒドロキシアルキル
から選択される1〜5個の置換基で更に任意に置換されていてもよい]:、
あるいは、その医薬品に許容される塩、水和物、互変異性体又は立体異性体に関する。
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環であり、かつ、
環Aは、5員環又は6員環のアリール又は複素環であり、
式中、上記アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
1つ以上のヘテロ原子がそれぞれ間に挟みこまれていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
−N=N−NH2、
−C(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)2−(アリール)、−C(O)2−(シクロアルキル)、−C(O)2−(複素環)、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−(C1−C6アルキル)アリール、−O−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)複素環、−O−(C1−C6アルキル)アミノ、−O−(C1−C6アルキル)アルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)N−(C1−C6アルキル)ジアルキル、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−複素環、−O−アリール、−O−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(複素環)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)N(H)−(C1−C6アルキル)C(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−S−(複素環)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(アリール)、−NHS(O)2−(シクロアルキル)、−NHS(O)2−(複素環)、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(複素環)、−NHS(C1−C6アルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(シクロアルキル)、−NH−S−(複素環)
から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
式中、上記置換基はそれぞれ、
アミノ、
シアノ、
ハロ、
ニトロ、
C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、並びに
それぞれハロで任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケニル、C1−C6ヒドロキシル及びC1−C6ヒドロキシアルキル
から選択される1〜5個の置換基で更に任意に置換されていてもよい]:、
あるいは、その医薬品に許容される塩、水和物、互変異性体又は立体異性体に関する。
一態様において、本発明の化合物は、R1がC1−C6アルキル、アリール、及び、1〜3個のN、O又はS原子を有する複素環からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、R1が以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、R2がC6−C10アリール又はC3−C8シクロアルキルで任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル、及び、1〜3個のN、O又はS原子を有するC3−C9複素環、及び、C6−C10アリールからなる群より選択される式Iの化合物に関する。当該アリール、シクロアルキル及び複素環は、C1−C6アルキル又はハロで更に置換されていてもよい。特定の一実施形態において、R2は、以下からなる群より選択される。
本発明の一態様において、式Iの環Aは、アルキル、−ハロ、−OH、−O−アルキル、−OCHR3C(O)O−アルキル、−OCHR3C(O)NR4R5、−NHR4、−NR4C(O)−アリール又は−NO2(式中、R3、R4及びR5は、独立して、−H又はC1−C6アルキルであるか、あるいは、R4及びR5は、これらが結合するN原子と一緒になって、−NH2で任意に置換されていてもよい5員環又は6員環の複素環を形成する)で任意に置換されていてもよい5員環又は6員環のアリール又は複素環である。特定の一実施形態において、環Aは、これが縮合する環と一緒になって、以下からなる群より選択される。
別の実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する:
[式中、R1及びR2は、上記と同じであり、かつ、R6は、以下からなる群より選択される]。
好ましい実施形態において、本発明は、R1が以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、R2が以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する:
[式中、R1及びR2は上記と同じであり、かつ、R7は、以下からなる群より選択される]。
特定の一実施形態において、本発明の化合物は、以下からなる群より選択される。
より好ましい一実施形態において、本発明は、R2が以下からなる群より選択される式Iの化合物に関する。
別のより好ましい実施形態において、本発明は、式IIの化合物に関する:
[式中、R1及びR2は上記と同じであり、かつ、R7は、以下からなる群より選択される]。
本発明はまた、式Iの化合物、プロドラッグ又は代謝物の医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物、医薬品に許容される塩及び医薬品に許容される溶媒和物に関する。また、式Iの化合物の有利な製造方法についても記載される。
一態様において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類、好ましくはこれを必要とする人間において、C型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、治療上又は予防上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む方法を包含する。一実施形態において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者に、HCV NS5Bポリメラーゼの阻害剤である式Iの化合物を治療上又は予防上有効量投与することを含む、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を包含する。
別の態様において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の式Iの化合物、及び、その医薬品に許容される賦形剤、担体又はビヒクルを患者に投与することを含む方法を包含する。
別の態様において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法であって、治療上又は予防上有効量の式Iの化合物及び追加の治療剤、好ましくは追加の抗ウイルス剤又は免疫調節剤を患者に投与することを含む方法を包含する。
本明細書中において、以下の用語は下記に定義されるように用いられる。
用語「含む(comprising)」、「有する(having)」及び「含む(including)」は本明細書中において広義で記載し、限定しない。
用語「アルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、直鎖、分岐若しくは環式部分を有する飽和の1価の炭化水素基(縮合及び架橋した二環式及びスピロ環式部分を含む)又は上記部分の組み合わせを含む。アルキル基が環式部分を有するためには、少なくとも3個の炭素原子を有する必要がある。
用語「アルケニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりであり、当該アルケニル部分のE及びZ異性体も含まれる。
用語「アルキニル」は本明細書中において、他に示さない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
用語「アルコキシ」は本明細書中において、他に示さない限り、O−アルキル基を含み、アルキルは上記で定義したとおりである。
用語「Me」はメチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味する。
用語「シクロアルキル」は本明細書中において、他に示さない限り、全部で3〜10個の炭素原子、好ましくは5〜8個の環式炭素原子を含む、非芳香族の、飽和の又は部分的に飽和した、単環式又は縮合式の、スピロ又は非縮合の二環式又は三環式の炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、3〜7個の、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する単環式の環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルの具体的例は以下のものから誘導されるが、これらに限定されない。
用語「アリール」としては、本明細書中において、他に示さない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除いて誘導される有機基、例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。
用語「複素環式」又は「複素環」には、本明細書中において、他に示さない限り、O、S及びNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族(例えばヘテロアリール)及び非芳香族複素環式基(式中、各複素環式基は、その環系に4〜10原子を含むが、但し、当該基の当該環は、2個の隣接するO原子を含まない)が挙げられる。非芳香族複素環式基は、それらの環系に3原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、それらの環系に少なくとも5原子を有していなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が挙げられる。4員環の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。5員環の複素環式基の例はチアゾリルであり、10員環の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上記に列挙した基から誘導される上記基は、可能であるならC−付加でもN−付加でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル(N−付加)又はピロール−3−イル(C−付加)であってよい。更に、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−1−イル(N−付加)又はイミダゾール−3−イル(C−付加)であってよい。4〜10員環の複素環は、任意の環式炭素、硫黄又は窒素原子上で、環1つ当たり1又は2のオキソで任意に置換されていてもよい。2個の環式炭素原子がオキソ部分で置換された複素環式基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。4〜10員環の複素環の他の具体的な例は以下から誘導されるが、これらに限定されない。
用語「免疫調節剤」は、正常又は異常な免疫系を刺激又は抑制により改変可能な天然又は合成物質を指す。
用語「予防」は、本明細書中に示す疾患を有すると診断された患者、又は、上記疾患を発症する危険性のある患者の上記疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は更に、すでに罹患している患者又は上記疾患の徴候がある患者における上記疾患の更なる進行の予防を包含する。
用語「患者」又は「対象」は、動物(例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット等)、又は、キメラ及び遺伝子組み換え動物及び哺乳類を含む哺乳類を意味する。HCV感染の治療又は予防において、用語「患者」又は「対象」は好ましくはサル又は人間、最も好ましくは人間を意味する。特定の一実施形態において、患者又は対象はC型肝炎ウイルスに感染又は暴露される。一実施形態において、患者は人間の幼児(0〜2歳)、子供(2〜17歳)、青年(12〜17歳)、成人(18歳以上)又は老人(70歳以上)の患者である。また、患者は、HIV陽性患者、ガン患者、免疫療法又は化学療法中の患者等の免疫低下患者を含む。特定の一実施形態において、患者は健康体、すなわち、他のウイルス感染の徴候を示さない者である。
用語「治療上有効量」は、ウイルス疾患の治療又は予防における利点の提供、又は、ウイルス感染又はウイルス誘導性疾患関連の徴候の遅延又は最小化、又は、疾患又は感染又はその原因の治癒又は改善に十分な本発明の化合物の量を指す。特に、治療上有効量はin vivoにおける治療利点の提供に十分な量を意味する。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、治療の全般的改善、又は、疾患の徴候若しくは原因の低減若しくは回避、又は、別の治療薬の治療効果の増強、又は、別の治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
用語「予防上有効量」は、感染、又は、ウイルス感染の再発又は転移の予防を導くのに十分な本発明の化合物又は他の有効成分の量を指す。予防上有効量は、初期感染、又は、感染若しくは感染関連疾患の再発若しくは転移の予防に十分な量を指してもよい。本発明の化合物の量について使用する場合、この用語は、予防の全般的改善、又は、別の予防薬若しくは治療薬の予防効果の増強、又は、別の予防薬若しくは治療薬との相乗作用の増強を示す無毒量を包含することが好ましい。
用語「併用」は、一種以上の予防薬及び/又は治療薬の同時又は連続的な使用により、それぞれの効果が付加的又は相乗的となるような使用を指す。
用語「治療」は次を指す。
(i)疾患、障害及び/又は状態に罹患し易い可能性があるが罹患という診断はされていない動物におけるこの疾患、障害又は状態の発生予防;
(ii)疾患、障害又は状態の阻害、すなわちその発現抑制;並びに、
(iii)疾患、障害又は状態の除去、すなわちこの疾患、障害及び/又は状態の退縮。
(i)疾患、障害及び/又は状態に罹患し易い可能性があるが罹患という診断はされていない動物におけるこの疾患、障害又は状態の発生予防;
(ii)疾患、障害又は状態の阻害、すなわちその発現抑制;並びに、
(iii)疾患、障害又は状態の除去、すなわちこの疾患、障害及び/又は状態の退縮。
用語「α」及び「β」は、化学構造模式図における置換基の不斉炭素原子についての特定の立体化学配置を示する。
本発明の化合物は互変異性体現象を示してもよい。式I及びIIでは全ての可能な互変異性型の図解は不可能であるが、当然、式Iは図解した化合物の全ての互変異性型の表現を意図し、図式で図解する特定の化合物型のみに限定されない。式Iの化合物は以下のように存在し得るが、これは例示としてのみであり、互変異性体の範囲を何ら限定するものではない。
本発明の化合物のいくつかは、単一の立体異性体(すなわち、実質的に他の立体異性体を含まない)、ラセミ体、並びに/又は、エナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物の状態であってよい。このような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましくは、光学的に活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で用いられる。
当業者であれば通常理解できるが、キラル中心を1つ(すなわち不斉炭素原子を1つ)有する光学的に純粋な化合物は、存在し得る2つのエナンチオマーから実質的になる(すなわちエナンチオマー的に純粋である)化合物であり、キラル中心を1つより多く有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋な化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも90%純粋な形態、すなわち、単一の異性体を少なくとも90%含む形態(エナンチオマー過剰率(e.e.)又はジアステレオマー過剰率(d.e.)が80%)、より好ましくは少なくとも95%含む形態(e.e.又はd.e.が90%)、更に好ましくは少なくとも97.5%含む形態(e.e.又はd.e.が95%)、最も好ましくは少なくとも99%含む形態(e.e.又はd.e.が98%)で用いられる。
更に、式Iは、特定した構造の溶媒和した形態と溶媒和していない形態とを包含することを意図する。例えば、式Iは、水和形態及び非水和形態の両方の上記構造の化合物を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた構造が挙げられる。
式Iの化合物に加えて、本発明は、上記化合物及び代謝物の医薬品に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性のある代謝物及び医薬品に許容される塩を含む。
「医薬品に許容されるプロドラッグ」は、その薬理学的効果を示す前に、生理学的条件下で又は加溶媒分解によって、特定の化合物又はこの化合物の医薬品に許容される塩に転換され得る化合物である。プロドラッグは典型的には、化学安定性の改善、患者許容性及びコンプライアンスの改善、生物学的利用能の改善、作用期間の長期化、臓器選択性の改善、配合の改善(例えば水溶性の増強)、及び/又は、副作用(例えば毒性)の抑制を目的として処方される。プロドラッグは、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172〜178, 949〜982(1995)に記載されるような当該技術分野において公知の方法を用いて、式Iの化合物から容易に製造することができる。Bertoliniら, J. Med. Chem., 40, 2011〜2016(1997); Shanら, J. Pharm. Sci, 86(7), 765〜767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220〜230(1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224〜331(1984); Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsenら, eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dearら, J. Chromatogr. B, 748, 281〜293(2000); Spraulら, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601〜605(1992);及び、Proxら, Xenobiol., 3, 103〜112(1992)も参照。
「薬学的に活性のある代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成する薬理学的に活性のある生成物を意味するものとする。体内に入った後、大部分の薬剤は化学反応の基質となって、その物理的特性及び生物学的効果が変化する可能性がある。こうした代謝転換により、式Iの化合物の極性は通常変化し、体内で薬剤が分配されて体外へ排出される経路が変化する。しかし、治療効果を得るために薬剤を代謝させる必要がある場合もある。例えば、抗代謝物クラスの抗がん剤は、がん細胞中に輸送された後、その活性体に転換される必要がある。
大部分の薬剤はなんらかの代謝変換を受けるため、薬剤の代謝に影響を与える生化学反応は多数であり、また多様であろう。薬剤代謝は主に肝臓でなされるが、他の組織も関与している可能性がある。
これらの変換の多くは、代謝産物すなわち「代謝物」の極性が親薬剤よりも大きいという特徴的な性質を有するが、極性薬剤は極性の低い生成物を生じる場合が多い。膜を容易に通過する脂質/水分配係数が高い物質はまた、尿細管から腎尿細管細胞を通って血漿に容易に戻って拡散する。従って、このような物質は腎クリアランスが低く、体内における持続時間が長い場合が多い。薬剤が極性のより強い化合物(分配係数が低い化合物)に代謝されると、その尿細管からの再吸収が非常に少なくなる。そして、極性が高い物質においては、近位腎尿細管及び実質肝細胞におけるアニオン及びカチオンの特定の分泌メカニズムが作動する。
具体例として、フェナセチン(アセトフェネチジン)及びアセトアニリドはいずれも穏やかな鎮痛解熱剤であるが、体内において、極性及び効果がより強い代謝物である、現在広範に用いられているp−ヒドロキシアセトアニリド(アセトアミノフェン)に転換される。特定の用量のアセトアニリドを人間に与えると、連続的な代謝ピーク及び血漿中での分解が続いて起こる。最初の1時間は、主な血漿成分はアセトアニリドである。続いての1時間には、アセトアニリドレベルが低下するにつれて、代謝物であるアセトアミノフェンの濃度がピークに達する。そして2〜3時間後、主な血漿成分はさらなる代謝物であって、不活性であり、体外へ排泄され得る。従って、1つ以上の代謝物及び薬剤自体の血漿濃度は、薬理学的に重要である可能性がある。
「医薬品に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、かつ、生物学的に又はそれ以外の点で害のない塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を有していてもよく、多くの無機塩基又は有機塩基、並びに、無機酸及び有機酸と反応して、医薬品に許容される塩を形成する。医薬品に許容される塩の例としては、本発明の化合物と無機酸、有機酸又は無機塩基との反応により製造される塩が挙げられ、例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオール酸塩、ヘキシン−1,6−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩及びマンデル酸塩などの塩が挙げられる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬品に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離の塩基を、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、p−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など)で処理することにより製造することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬品に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離の酸を、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水和物又はアルカリ土類金属水和物など)で処理することにより製造することができる。適切な塩の具体的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニンなど)、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン並びに環式アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
固体である剤の場合、本発明の化合物及び塩はさまざまな結晶又は多形で存在し得、これらのすべてが本発明及び特定した式の範囲内にあることを意図することが当業者に理解される。
(C型肝炎ウイルス感染の治療及び予防方法)
本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者のC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする患者のC型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
本発明は更に、C型肝炎ウイルス感染の治療及び/又は予防における、式Iの化合物若しくはこの化合物の併用の治療上有効量の患者の血中への導入方法を提供する。しかし、本発明の式Iの化合物又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、ある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。
本発明の方法は特に人間の患者に対して好適である。特に、本発明の方法及び投与量は、ガン患者、HIV感染者、免疫変性疾患患者を含むがこれらに限定されない免疫低下患者に対して有用である可能性がある。更に、本方法は寛解状態の免疫低下患者に有用である可能性がある。更に本発明の方法及び投与量は他の抗ウイルス治療中の患者に対しても有用である。本発明の予防方法はウイルス感染の危険性のある患者に特に有用である。これらの患者は例えば医者、看護士、ホスピスケア従事者等の医療従事者;軍人;教師;児童養護従事者;社会的支援従事者、宣教師及び外国外交官を含む、外国、特に第三世界に旅行又は居住する患者を含むがこれらに限定されない。最後に、本方法及び組成物は、難治患者、又は、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤等に抵抗性のある治療抵抗性患者の治療を含む。
投与量
本発明の化合物の毒性及び効果を、例えばLD50(全体の50%が致死する量)及びED50(全体の50%に治療上有効な投与量)を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準的医薬手段により決定可能である。毒性と治療効果の間の投与量比率は治療指数であり、LD50/ED50の比率で表現可能である。
本発明の化合物の毒性及び効果を、例えばLD50(全体の50%が致死する量)及びED50(全体の50%に治療上有効な投与量)を決定するための、培養細胞又は実験動物における標準的医薬手段により決定可能である。毒性と治療効果の間の投与量比率は治療指数であり、LD50/ED50の比率で表現可能である。
細胞培養アッセイ及び動物試験より得たデータにより、人間に使用するための化合物の投与量の範囲を計画可能である。上記化合物の投与量はED50を含む循環濃度の範囲内であって毒性がほとんど又は全くないことが好ましい。投与量は使用する投与形態及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。本発明の方法において使用する任意の化合物について、治療上有効量は最初に細胞培養アッセイにより予測可能である。投与量を動物モデルにおいて計画し、細胞培養で決定したIC50(すなわち徴候の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成してもよい;あるいは、式Iの化合物の投与量を動物モデルにおいて計画し、応答の固定の大きさの達成に必要な濃度に相当する化合物の循環血漿濃度範囲を達成可能である。上記情報により人間における有用な投与量をより正確に決定可能である。血漿中の濃度を例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定してよい。
本発明のプロトコル及び組成物を、人間に使用する前に、所望の治療又は予防活性についてin vitroで試験し、その後in vivoで試験するのが好ましい。例えば、特定の治療プロトコルの投与の要否決定に使用可能なin vitroアッセイには、式Iの化合物の効果に応答する細胞をリガンドに暴露して応答の大きさを好適な技術により測定するin vitro細胞培養アッセイが含まれる。その後、式Iの化合物の有効性について式Iの化合物を評価し、式Iの化合物のプロドラッグの転換程度を評価する。本発明の方法で使用する化合物を、人間に試験する前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギ、ハムスタ−等を含むがこれらに限定されない好適な動物モデル系で試験可能である。その後、上記化合物を好適な臨床試験に使用可能である。
本発明の式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬品に許容される塩、溶媒和物又は水和物の、感染又は状態の短期又は長期の治療又は予防における予防又は治療量は、感染の性質及び重症度並びに有効成分の投与経路に応じて異なるであろう。投与量、及び、おそらくある場合には投与量頻度についても、個々の患者の治療する感染、年齢、体重及び応答に応じて異なるであろう。好適な投与計画は当業者によれば上記因子を考察して容易に選択可能である。一実施形態において、投与量は、使用する特定の化合物並びに患者の体重及び状態に応じて変わる。更に、投与量は様々な特定の式Iの化合物に応じて異なっていてもよい;上記in vitro測定、及び、動物試験に基づいて好適な投与量を予測可能であり、本明細書中で記載又は参照する系による測定時に他の式Iの化合物より低濃度で有効性を示す式Iの化合物の上記投与量は少ない方が好適であろう。一日の投与量は一般的に約0.001〜100mg/kg、好ましくは約1〜25mg/kg、より好ましくは約5〜15mg/kgの範囲である。C型肝炎ウイルスに感染した人間の治療には、一日約0.1mg〜約15gを約1〜4回に分けて、好ましくは一日100mg〜12g、より好ましくは一日100mg〜8000mg投与する。
また、推奨一日投与量ランを単一薬剤として周期的に、又は、他の治療用薬剤と併用して投与可能である。一実施形態において、一日投与量を一回で又は等量に分けて投与する。関連実施形態において、推奨一日投与量を週一回、週二回、週三回、週四回又は週五回投与可能である。
一実施形態において、本発明の化合物を投与して化合物を患者の全身に分布させる。関連実施形態において、本発明の化合物を投与して体内で全身に効果を及ぼす。別の実施形態において、本発明の化合物を経口投与、(舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む)粘膜投与、(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む)非経口投与、経皮投与又は局所投与する。特定の実施形態において、本発明の化合物を(舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む)粘膜投与、(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む)非経口投与、経皮投与又は局所投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与する。更に特定の実施形態において、本発明の化合物を経口投与で投与しない。
一般的な当業者は容易に知るように、異なる治療上有効量を異なる感染に適用可能である。同様に、上記感染の治療又は予防に十分であって、従来の療法により生じる副作用の発現には不十分又は低減には十分な量も、上記投与量及び投与頻度計画に包含される。
併用療法
本発明の特定の方法は更に、更なる治療用薬剤(すなわち本発明の化合物以外の治療用薬剤)の投与を含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を少なくとも一種の他の治療用薬剤と併用可能である。治療薬には抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカイン又はtollレセプター様のモジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、本発明は、HCV特異的な、又は、抗HCV活性を示す更なる治療薬の投与を包含する。
本発明の特定の方法は更に、更なる治療用薬剤(すなわち本発明の化合物以外の治療用薬剤)の投与を含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物を少なくとも一種の他の治療用薬剤と併用可能である。治療薬には抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、及び、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカイン又はtollレセプター様のモジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、本発明は、HCV特異的な、又は、抗HCV活性を示す更なる治療薬の投与を包含する。
本発明の式Iの化合物を抗生物質と併用投与可能である、又は、抗生物質と組み合わせて調製可能である。例えば、これを、マクロライド(例えばトブラマイシン(トビ(Tobi)(商標)))、セファロスポリン(例えばセファレキシン(ケフレックス(商標))、セフラジン(ベロセフ(Velosef)(商標))、セフロキシム(セフチン(Ceftin)(商標))、セフプロジル(cefprozil)(セフジル(Cefzil)(商標))、セファクロール(cefaclor)(セクロー(Ceclor)(商標))、セフィキシム(スプラックス(Suprax)(商標))又はセファドロキシル(ドリセフ(Duricef)(商標)))、クラリスロマイシン(例えばクラリスロマイシン(ビアキシン(Biaxin)(商標)))、エリスロマイシン(例えばエリスロマイシン(イーマイシン(EMycin)(商標)))、ペニシリン(例えばペニシリンV(V−シリンK(商標)又はペンヴィーK(商標)))又はキノロン(例えばオフロキサシン(フロキシン(商標))、シプロフロキサシン(シプロ(Cipro)(商標))又はノルフロキサシン(ノロキシン(Noroxin)(商標)))、アミノグリコシド系抗生物質(例えばアプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン類(bambermycin)、ブチロシン(butirosin)、ジベカシン(dibekacin)、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルマイシン(netilmicin)、パロモマイシン、リボスタマイシン(ribostamycin)、シソマイシン(sisomicin)及びスペクチノマイシン)、アンフェニコール(amphenicol)系抗生物質(例えばアジダムフェニコール(azidamfenicol)、クロラムフェニコール、フロロフェニコール(florfenicol)及びチアンフェニコール)、アンサマイシン(ansamycin)系抗生物質(例えばリフアミド(rifamide)及びリファンピン)、カルバセフェム類(例えばロラカルベフ(loracarbef))、カルバペネム類(例えばビアペネム及びイミペネム)、セファロスポリン類(例えばセファクロール(cefaclor)、セファドロキシル、セファマンドール(cefamandole)、セファトリジン、セファゼドン(cefazedone)、セフォゾプラン、セフピミゾール(cefpimizole)、セフピラミド(cefpiramide)及びセフピロム)、セファマイシン類(例えばセフブペラゾン(cefbuperazone)、セフメタゾール及びセフミノクス(cefminox))、モノバクタム類(例えばアズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム(tigemonam))、オキサセフェム類(例えばフロモキセフ及びモキサラクタム(moxalactam))、ペニシリン類(例えばアムジノシリン(amdinocillin)、アムジノシリンピボキシル(amdinocillin pivoxil)、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン酸ナトリウム、エピシリン(epicillin)、フェンベニシリン(fenbenicillin)、フロキサシリン(floxacillin)、ペナムシリン(penamccillin)、ペネタメートヒドリオジド(penethamate hydriodide)、ペニシリン o−ベネタミン(penicillin o−benethamine)、ペニシリンO(penicillin0)、ペニシリンV、ベンザチンペニシリンV、ヒドラバミンペニシリンV(penicillin V hydrabamine)、ペニメピサイクリン(penimepicycline)及びフェンシヒシリンカリウム(phencihicillin potassium))、リンコサミド類(lincosamide)(例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン)、アンホマイシン(amphomycin)、バシトラシン、カプレオマイシン(capreomycin)、コリスチン、エンドゥラシジン(enduracidin)、エンビオマイシン(enviomycin)、テトラサイクリン類(例えばアピサイクリン(apicycline)、クロロテトラサイクリン(chlortetracycline)、クロモサイクリン(clomocycline)及びデメクロサイクリン(demeclocycline))、2,4−ジアミノピリミジン類(例えばブロジモプリム(brodimoprim))、ニトロフラン類(例えばフラルタドン(furaltadone)及び塩化フラゾリウム)、キノロン類及びその類似体(例えばシノキサシン(cinoxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、フルメキン(flumequine)及びグレパグロキサシン(grepagloxacin))、スルホンアミド類(例えばアセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド(noprylsulfamide)、フタリルスルファアセトアミド、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)及びスルファシチン(sulfacytine))、スルホン類(例えばジアチモスルホン(diathymosulfone)、グルコースルホンナトリウム及びソラスルホン(solasulfone))、シクロセリン、ムピロシン及びチュベリン(tuberin)と共に調製可能である。
本発明の式Iの化合物を制吐剤と併用投与可能である、又は、制吐剤と組み合わせて調製可能である。好適な制吐剤には、メトクロプロミド(metoclopromide)、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド(alizapride)、アザセトロン(azasetron)、ベンズキナミド(benzquinamide)、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド(bromopride)、ブクリジン(buclizine)、クレボプリド(clebopride)、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン(dolasetron)、メクリジン、メタラタル(methallatal)、メトピマジン(metopimazine)、ナビロン(nabilone)、オキシペンジル(oxyperndyl)、ピパマジン(pipamazine)、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオプロペラジン(thioproperazine)、トロピセトロン、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を抗うつ剤と併用投与可能である、又は、抗うつ剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗うつ剤には、ビネダリン(binedaline)、カロキサゾン(caroxazone)、シタロプラム、ジメタザン(dimethazan)、フェンカミン(fencamine)、インダルピン(indalpine)、塩酸インデロキサジン(indeloxazine hydrocholoride)、ネフォパム(nefopam)、ノミフェンシン(nomifensine)、オキシトリプタン(oxitriptan)、オキシペルチン(oxypertine)、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム(thiazesim)、トラゾドン、ベンモキシン(benmoxine)、イプロクロジド(iproclozide)、イプロニアジド(iproniazid)、イソカルボキサジド(isocarboxazid)、ニアラミド(nialamide)、オクタモキシン(octamoxin)、フェネルジン(phenelzine)、コチニン、ロリシプリン(rolicyprine)、ロリプラム(rolipram)、マプロチリン、メトラリンドール(metralindole)、ミアンセリン、ミルタゼピン(mirtazepine)、アジナゾラム(adinazolam)、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド(amitriptylinoxide)、アモキサピン、ブトリプチリン(butriptyline)、クロミプラミン、デメキシプチリン(demexiptiline)、デシプラミン、ジベンゼピン(dibenzepin)、ジメタクリン(dimetacrine)、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピン(doxepin)、フルアシジン(fluacizine)、イミプラミン、イミプラミンN−オキシド、イプリンドール(iprindole)、ロフェプラミン、メリトラセン(melitracen)、メタプラミン(metapramine)、ノルトリプチリン、ノキシプチリン(noxiptilin)、オピプラモール(opipramol)、ピゾチリン(pizotyline)、プロピゼピン(propizepine)、プロトリプチリン(protriptyline)、キヌプラミン(quinupramine)、チアネプチン(tianeptine)、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン(benactyzine)、ブプロピオン、ブタセチン(butacetin)、ジオキサドロール(dioxadrol)、デュロキセチン(duloxetine)、エトペリドン(etoperidone)、フェバルバメート(febarbamate)、フェモキセチン(femoxetine)、フェンペンタジオール(fenpentadiol)、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン(levophacetoperane)、メジホキサミン(medifoxamine)、ミルナシプラン、ミナプリン(minaprine)、モクロベマイド、ネファゾドン(nefazodone)、オキサフロザン(oxaflozane)、ピベラリン(piberaline)、プロリンタン(prolintane)、ピリスクシデアノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン(ritanserin)、ロキシンドール(roxindole)、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、ソザリノン(thozalinone)、トフェナシン(tofenacin)、トロキサトン(toloxatone)、トラニルシプロミン(tranylcypromine)、L−トリプトファン、ベンラファキシン、ヴィロキサジン及びジメルジン(zimeldine)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を抗真菌剤と併用投与可能である、又は、抗真菌剤と組み合わせて調製可能である。好適な抗真菌剤には、アンフォテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イントラセカル(intrathecal)、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール(butoconazole)、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール(terconazole)、チオコナゾール(tioconazole)、シクロピロックス(ciclopirox)、エコナゾール、ハロプログリン(haloprogrin)、ナフチフィン(naftifine)、テルビナフィン、ウンデシレネート(undecylenate)及びグリセオフルジン(griseofuldin)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を抗炎症剤と併用投与可能である、又は、抗炎症剤と組み合わせて調製可能である。有用な抗炎症剤には、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート(salsalate)、オルサラジン(olsalazine)、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン(tolmetin)、ケトロラク(ketorolac)、ジクロロフェナク(dichlofenac)、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フラルビンプロフェン(flurbinprofen)、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム(droxicam)、ピボキシカム(pivoxicam)、テノキシカム、ナブメトム(nabumetome)、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン(oxyphenbutazone)、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン(apazone)及びニメスリド(nimesulide)等の非ステロイド抗炎症剤;ジロートン(zileuton)、オーロチオグルコース(aurothioglucose)、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンを含むがこれらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト;アルクロメタゾンジプロプリオネート(diproprionate)、アムシノニド(amcinonide)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシマタゾン(desoximatasone)、デキサメタゾン、フルニソリド(flunisolide)、フルコキシノリド(flucoxinolide)、フルランドレノリド(flurandrenolide)、ハルシノシド(halcinocide)、メドリソン(medrysone)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、酢酸メトプレドニゾロン(methprednisolone acetate)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロエート(mometasone furoate)、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブアテート(prednisolone tebuatate)、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート及びトリアムシノロンヘキサアセトニドを含むがこれらに限定されないステロイド;並びに、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)及びベンズブロマロンを含むがこれらに限定されない他の抗炎症剤が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を別の抗ウイルス薬と併用投与可能である、又は、別の抗ウイルス薬と組み合わせて調製可能である。有用な抗ウイルス薬には、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体が含まれるがこれらに限定されない。抗ウイルス薬にはジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル(gangcyclovir)、ビダラビン、イドクスウリジン(idoxuridine)、トリフルリジン(trifluridine)、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)及びリバビリン、並びに、ホスカネット(foscarnet)、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インディナビル(indinavir)、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、αインターフェロン、βインターフェロン、アデフォビル、クレブジン(clevudine)、エンテカビル及びプレコナリル(pleconaril)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を免疫調節剤と併用投与可能である、又は、免疫調節剤と組み合わせて調製可能である。免疫調節剤には、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(シロリムス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)、ブレキナール(brequinar)、マロノニトリロアミンデ類(malononitriloaminde)(例えばレフルナミド(leflunamide))、T細胞受容体モジュレーター、及び、サイトカイン受容体モジュレーター、ペプチドミメティックス、及び、抗体(例えばヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Fvs断片、ScFvs断片、Fab断片若しくはF(ab)2断片、又は、エピトープ結合断片)、核酸分子(例えばアンチセンス核酸分子及び三重らせん)、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれるがこれらに限定されない。T細胞受容体モジュレーターの例としては、抗T細受容体抗体(例えば抗CD4抗体(例えばcM−T412(ベーリンガー社)、IDEC−CE9.1(商標)(IDEC社及びSKB社)、mAB 4162W94,Orthoclone及びOKTcdr4a(Janssen−Cilag社))、抗CD3抗体(例えばNuvion(Product Design Labs社)、OKT3(ジョンソン・エンド・ジョンソン社)又はRituxan(IDEC社))、抗CD5抗体(例えば抗CD5リシン結合免疫複合体)、抗CD7抗体(例えばCHH−380(ノバルティス社))、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクローナル抗体(例えばIDEC−131(IDEC社))、抗CD52抗体(例えばCAMPATH 1H(Ilex社))、抗CD2抗体、抗CD11a抗体(例えばXanelim(ジェネンテック社))及び抗B7抗体(例えばIDEC−114(IDEC社))、CTLA4免疫グロブリン及びtollレセプター様の(TLR)モジュレーターが含まれるがこれらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例としては、可溶性サイトカイン受容体(例えば、TNF−α受容体の細胞外ドメイン又はその断片、IL−1β受容体の細胞外ドメイン又はその断片、及び、IL−6受容体の細胞外ドメイン又はその断片)、サイトカイン又はその断片(例えばインターロイキン(IL)−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−15、TNF−α、インターフェロン(IFN)−α、IFN−β、IFN−γ及びGM−CSF)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば抗IFN受容体抗体、抗IL−2受容体抗体(例えばZenapax(Protein Design Labs社))、抗IL−4受容体抗体、抗IL−6受容体抗体、抗IL−10受容体抗体及び抗IL−12受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば抗IFN抗体及び抗TNF−α抗体、抗IL−1β抗体、抗IL−6抗体、抗IL−8抗体(例えばABX−IL−8(アブジェニクス社))、及び、抗IL−12抗体)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を、BILN 2061等のHCVプロテアーゼ阻害剤並びにNM107及びそのプロドラッグNM283(Idenix Pharmaceuticals社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)等のNS5bポリメラーゼ阻害剤を含むがこれに限定されないウイルス酵素阻害薬と併用投与可能である、又は、上記ウイルス酵素阻害薬と組み合わせて調製可能である。
本発明の式Iの化合物を、文献(Wu,CurrDrug Targets Infect Disord.2003;3(3):207−19)中に記載されるもの等のHCVポリメラーゼ阻害薬と、若しくは、文献(Bretner M,ら Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2003;22(5−8):1531)中に記載されるもの等のウイルスのヘリカーゼ機能を阻害する化合物と、若しくは、文献(Zhang X.I Drugs.2002;5(2):154−8)中に記載されるもの等の他のHCV特異的タ−ゲットの阻害薬と併用投与可能である、又は、これらと組み合わせて調製可能である。
本発明の式Iの化合物をウイルス複製阻害薬と併用投与可能である、又は、ウイルス複製阻害薬と組み合わせて調製可能である。
本発明の式Iの化合物をサイトカイン類と併用投与可能である、又は、サイトカイン類と組み合わせて調製可能である。サイトカイン類の例としては、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン3(IL−3)、インターロイキン4(IL−4)、インターロイキン5(IL−5)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)、インターロイキン9(IL−9)、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン12(IL−12)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン18(IL−18)、血小板由来増殖因子(PDGF)、エリスロポエチン(Epo)、上皮成長因子(EGF)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、プロラクチン、及び、インターフェロン(IFN)(例えばIFNα及びIFNγ)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物をホルモン類と併用投与可能である、又は、ホルモン類と組み合わせて調製可能である。ホルモン類の例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン、ACTH、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インシュリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレッシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリン類似物質、合成及び天然オピオイド類、インシュリン甲状腺刺激ホルモン並びにエンドルフィン類が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の式Iの化合物を、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1bを含むがこれらに限定されないβ−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記β−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
本発明の式Iの化合物を、インターフェロンα−1、インターフェロンα−2a(ロフェロン(roferon))、インターフェロンα−2b、イントロン、ペグイントロン、Pegasys、コンセンサスインターフェロン(インファゲン(infergen))及びアルブフェロン(albuferon)を含むがこれらに限定されないα−インターフェロンと併用投与可能である、又は、上記α−インターフェロンと組み合わせて調製可能である。
本発明の式Iの化合物を、グリココール酸ナトリウム;カプリン酸ナトリウム;N−ラウリル−γ−D−マルトピラノシド;EDTA;混合ミセル;及び文献(Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,7−1−33)中に報告されるものを含むがこれらに限定されない吸収促進剤、特にリンパ系を標的とする吸収促進剤と併用投与可能である、又は、上記吸収促進剤と組み合わせて調製可能である(上記文献は、その全体を本明細書中に参照する)。他の既知の吸収促進剤の使用も可能である。従って、本発明は更に、本発明の一種以上の式Iの化合物及び一種以上の吸収促進剤を含む医薬組成物を包含する。
本発明の式Iの化合物をアルキル化剤と併用投与可能である、又は、アルキル化剤と組み合わせて調製可能である。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホン酸塩類、ニトロソ尿素類、トリアゼン類、メクロレタミン(mechlorethamine)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル(chlorambucil)、ヘキサメチルメライン(hexamethylmelaine)、チオテパ(thiotepa)、ブスルファン、カルムスチン(carmustine)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ダカルバジン及びテモゾロマイド(temozolomide)が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の化合物及び他の治療用薬剤は、付加的に、又は、より好ましくは相乗的に作用可能である。一実施形態において、本発明の化合物を含む組成物の一部であってもよいし、又は、これとは別の組成物中に含まれていてもよい他の治療用薬剤の投与と同時に本発明の化合物を含む組成物を投与する。別の実施形態において、別の治療用薬剤の投与の前に又はその後に本発明の化合物を投与する。別の一実施形態において、別の治療用薬剤、特に抗ウイルス薬による治療を以前に受けていない、又は、現在受けていない患者に本発明の化合物を投与する。
一実施形態において、本発明の方法は、更なる治療用薬剤の投与を含まず、本発明の一種以上の式Iの化合物の投与を含む。
医薬組成物及び投与形態
本発明の式Iの化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物を含む医薬組成物及び単回投与量もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口投与、(舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む)粘膜投与、(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む)非経口投与、経皮投与又は局所投与に好適であってよい。本発明の医薬組成物及び投与形態は一般的に一種以上の医薬品に許容される補形薬を更に含む。無菌の投与形態も考慮する。
本発明の式Iの化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物を含む医薬組成物及び単回投与量もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は、経口投与、(舌下、口内、直腸、鼻又は膣を含む)粘膜投与、(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内又は静脈内を含む)非経口投与、経皮投与又は局所投与に好適であってよい。本発明の医薬組成物及び投与形態は一般的に一種以上の医薬品に許容される補形薬を更に含む。無菌の投与形態も考慮する。
別の一実施形態において、この実施形態に包含される医薬組成物は、本発明の式Iの化合物、又は、その医薬品に許容される塩若しくは水和物、及び、少なくとも一種の更なる治療用薬剤を含む。更なる治療用薬剤の例としては上記項目中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の投与形態の組成、形状及び種類はその使用に応じて一般的に異なるであろう。例えば、疾患又は関連疾患の短期治療に使用する投与形態は、同疾患の長期治療に使用する投与形態よりも多量の一種以上の有効成分を含んでもよい。同様に、非経口投与投与形態は、同疾患又は障害の治療に使用する経口投与形態よりも少量の一種以上の有効成分を含んでよい。
本発明に包含される特定の投与形態がそれぞれ異なる上記及び他の方法は当業者には容易に明白になるであろう。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990))参照。投与形態の例としては次が含まれるがこれらに限定されない。錠剤;カプレット(商標);ソフト弾性ゼラチンカプセル等のカプセル;カシェ剤;トローチ;菱形錠剤;分散剤;坐薬;軟膏;パップ剤(湿布);ペースト;粉末;包帯;クリーム;硬膏;溶液;パッチ;エアゾール(例えばスプレー式点鼻薬又は吸入式点鼻薬);ゲル;懸濁液(例えば水性又は非水性の懸濁液、水中油型エマルション、又は、油中水型水性エマルション液)、溶液及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体投与形;患者への非経口的投与に好適な液体投与形態;並びに、再構成により、患者への非経口的投与に好適な液体投与形態を提供可能な無菌の固体(例えば結晶性又は非晶質固体)。
典型的な医薬組成物及び投与形態は一種以上の担体、補形薬又は希釈剤を含む。好適な補形薬は薬学分野の当業者に公知であり、好適な補形薬の例を本明細書中に記載するが、これらに限定されない。特定の補形薬が医薬組成物又は投与形態中への配合に好適か否かは患者への投与形態を含む従来公知の様々な因子に依存するが、上記因子はこれらに限定されない。例えば、錠剤等の経口投与形態は、腸管外投与形態における使用に不適当な補形薬を含んでよい。特定の補形薬の適応性は投与形態中の特定の有効成分に依存する可能性もある。
水により分解が促進される化合物もあるため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物及び投与形態を更に包含する。例えば、調製物の有効期間又は経時安定性等の特性を決定するための長期保存の模擬手段として水(例えば5%)の添加が医薬技術において広く認められる。例えば文献(Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379−80)参照。実際に、水及び熱により分解が加速する化合物がいくつかある。従って、調製物の製造、操作、梱包、保存、出荷及び使用中に水分及び/又は湿気と通常遭遇することから、調製物に及ぼす水の影響は非常に重要である。
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水成分又は低水分含量成分を使用し、かつ、低水分含有条件又は低湿度条件において調製可能である。
無水医薬組成物は無水性を維持して調製及び保存すべきである。従って、無水組成物は、好適な規定キットに含まれる可能性のある水暴露防止材料の使用による梱包が好ましい。好適な梱包の例としては密閉ホイル、プラスティック、単位投与量用容器(例えばバイアル)、ブリスターパック及びストリップ包装が含まれるがこれらに限定されない。
本発明は、有効成分の分解率を低減する一種以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を更に包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物にはアスコルビン酸等の酸化防止剤、pHバッファー又は塩バッファーが含まれるがこれらに限定されない。
補形薬の量及び種類、投与形態中の有効成分の量及び特定の種類は患者への投与経路等の因子に依存する可能性があるが、上記因子はこれらに限定されない。しかし、本発明の典型的な投与形態は本発明の式Iの化合物又はその医薬品に許容される塩若しくは水和物を1単位当たり0.1mg〜1500mgを含み、一日当たり約0.01〜200mg/kg投与可能である。
経口投与形態
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット(商標)、カプセル及び液体(例えば調味シロップ)等の個別の投与形態とすることが可能であるが、上記投与形態はこれらに限定されない。このような投与形態は、有効成分を所定量を含み、かつ、当業者に公知の薬学的方法により調製可能である。概して文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990))参照。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット(商標)、カプセル及び液体(例えば調味シロップ)等の個別の投与形態とすることが可能であるが、上記投与形態はこれらに限定されない。このような投与形態は、有効成分を所定量を含み、かつ、当業者に公知の薬学的方法により調製可能である。概して文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990))参照。
本発明の典型的な経口投与形態は、有効成分と少なくとも一種の補形薬とを従来の医薬品調合技術により完全に混合して調製する。補形薬は、投与する調製物の形状に応じて様々の形状であってよい。例えば、経口用液体又はエアゾール式投与形態における使用に好適な補形薬には水、グリコール類、油類、アルコール類、香料、防腐剤及び着色剤が含まれるがこれらに限定されない。固体の経口投与形態(例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット(商標))での使用に好適な補形薬の例としてはデンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれるがこれらに限定されない。
投与が容易であるため、固体補形薬の使用による錠剤及びカプセルが最も有利な経口の投与単位形状である。望ましい場合には、錠剤を水性又は非水性の標準技術により被覆してよい。このような投与形態を任意の薬学的方法により調製可能である。一般的に、有効成分と液体の担体、微細な固体担体又はその両方とを均質かつ完全に混合後、必要であれば所望の形状に成形することにより医薬組成物及び投与形態を調製する。
例えば、錠剤は圧縮又は成型により調製可能である。任意に補形薬と混合した自由流動する粉末又は顆粒等の有効成分を好適な機械で圧縮することにより、圧縮錠を調製可能である。不活性希釈液により湿った粉末化合物の混合物を好適な機械の中で成型することにより、成型錠を作成可能である。
本発明の経口投与形態において使用可能な補形薬の例としては結合剤、増量剤、崩壊剤及び滑剤が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物及び投与形態における使用に好適な結合剤にはコーンスターチ、ジャガイモデンプン等のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば品番2208、2906、2910)、結晶セルロース、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書中に示す医薬組成物及び投与形態における使用に好適な増量剤の例としてはタルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は医薬組成物又は投与形態中に一般的に約50〜約99重量%含まれる。
結晶セルロースの好適な形状にはAVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC社アメリカビスコ−ス部門Avicel販売部(ペンシルベニア州マーカスフック)販売)として市販される材料、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC−581として市販される結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分含量補形薬又は添加物にはAVICEL−PH−103(登録商標)及びStarch 1500 LMが含まれる。
本発明の組成物中で崩壊剤を使用し、水性環境暴露時に崩壊する錠剤を得る。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する可能性がある一方、崩壊剤の含有量が少なすぎると所望の条件下で所望の割合で崩壊しない場合があるであろう。従って、本発明の固体の経口投与形態を形成するためには、過剰でも過少でもなく有効成分の放出を不利に変えないような十分量の崩壊剤を使用すべきである。崩壊剤の使用量は調製物の種類に基づいて異なり、一般的な当業者には容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は崩壊剤を約0.5〜約15重量%、特に約1〜約5重量%含む。
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な崩壊剤には寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、ゼラチン化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び投与形態中に使用可能な滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、並びに、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。更なる滑剤には例えば、シロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL 200、W.R.Grace社(メリ−ランド州ボルティモア)製造)、合成シリカの凝結エアゾール(デグサ社(テキサス州プレーノー)販売)、CAB−O−SIL(発熱性の二酸化ケイ素製品、Cabot社(マサチューセッツ州ボストン)販売)、並びに、これらの混合物が含まれる。滑剤を使用する場合には、一般的に医薬組成物又は投与形態の約1重量%未満で配合する。
放出遅延式投与形態
本発明の有効成分を一般的な当業者に公知の放出制御手段又は運搬装置により投与可能である。例として米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない(上記文献の各々を本明細書中に参照する)。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はこれらの組み合わせにより一種以上の有効成分を放出遅延又は放出制御し、所望の放出特性を様々な割合で提供可能である。本明細書中に記載するものを含む一般的な当業者に公知の好適な放出制御式調製物を本発明の有効成分と共に容易に使用可能である。従って、本発明は放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレット(商標)等の経口投与に好適な単回投与形態を包含するが、上記単回投与形態はこれらに限定されない。
本発明の有効成分を一般的な当業者に公知の放出制御手段又は運搬装置により投与可能である。例として米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号中に記載のものが含まれるがこれらに限定されない(上記文献の各々を本明細書中に参照する)。このような投与形態においては、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層被膜、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はこれらの組み合わせにより一種以上の有効成分を放出遅延又は放出制御し、所望の放出特性を様々な割合で提供可能である。本明細書中に記載するものを含む一般的な当業者に公知の好適な放出制御式調製物を本発明の有効成分と共に容易に使用可能である。従って、本発明は放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレット(商標)等の経口投与に好適な単回投与形態を包含するが、上記単回投与形態はこれらに限定されない。
放出制御式医薬品は全て、非制御式医薬品により達成される薬物治療の効果をより向上させるという共通の目的を有する。理想的には、最良に設計された放出制御式調製物の医療における使用は、最小量の薬品により最短時間で状態を治療又は制御するという特徴を有する。放出制御式調製物の利点には薬剤有効性の増大、投与頻度の低減及び患者の協力の増大が含まれる。また、放出制御式調製物により作用開始時間又は血中薬剤濃度等の他の特性に影響が及ぶ可能性があるため、副作用(例えば悪影響)の発生に影響を及ぼす可能性がある。
放出制御式調製物の大部分は、所望の治療効果を迅速に生じる量の薬(有効成分)を最初に放出し、徐々にかつ連続的に別の量の薬を放出して治療又は予防効果をこのレベルで長期間維持するよう設計する。体内薬剤濃度をこの一定レベルで維持するためには、代謝及び体外へ排泄される薬の量と置き換わる割合で投与形態から薬が放出される必要がある。有効成分の放出制御は、pH、温度、酵素、水、又は、他の生理的条件若しくは化合物を含む様々な条件により刺激される可能性があるが、上記条件はこれらに限定されない。
腸管外投与形態
腸管外投与形態は皮下、(ボーラス注入を含む)静脈内、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路で患者に投与可能であるが、上記経路はこれらに限定されない。これらの投与は患者の汚染物質に対する生まれつきの防御機構を一般的に回避するため、腸管外投与形態は無菌であること、又は、患者への投与前に殺菌可能であることが好ましい。腸管外投与形態の例としては、注射可能な溶液、医薬品に許容される媒体中に溶解又は懸濁して注射可能な乾燥及び/又は凍結乾燥物(再構成可能な粉末)、注射可能な懸濁液、並びに、エマルションが含まれるがこれらに限定されない。
腸管外投与形態は皮下、(ボーラス注入を含む)静脈内、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路で患者に投与可能であるが、上記経路はこれらに限定されない。これらの投与は患者の汚染物質に対する生まれつきの防御機構を一般的に回避するため、腸管外投与形態は無菌であること、又は、患者への投与前に殺菌可能であることが好ましい。腸管外投与形態の例としては、注射可能な溶液、医薬品に許容される媒体中に溶解又は懸濁して注射可能な乾燥及び/又は凍結乾燥物(再構成可能な粉末)、注射可能な懸濁液、並びに、エマルションが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の腸管外投与形態の提供に使用可能な好適な媒体は当業者に公知である。例として次が含まれるがこれらに限定されない。注入用の水(USP);生食注射、リンガー溶液注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖及び生食の注射、並びに、乳酸化リンガー溶液注射等を含むがこれらに限定されない水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等を含むがこれらに限定されない水混和性媒体;並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等を含むがこれらに限定されない非水性媒体。
本明細書中に示す一種以上の有効成分の可溶性を増大させる化合物も、本発明の腸管外投与形態中に配合可能である。
経皮投与形態
経皮投与形態には、所望量の有効成分が浸透するための特定期間の間、皮膚に投与又は付着可能な「保留式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
経皮投与形態には、所望量の有効成分が浸透するための特定期間の間、皮膚に投与又は付着可能な「保留式」又は「マトリクス式」パッチが含まれる。
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬(例えば担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン;エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール;ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドン等のピロリドン;Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン(Polyvidone));尿素;並びに、Tween80(ポリソルベート80)及びSpan60(ソルビタンモノステアレート)等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
医薬組成物若しくは投与形態のpH、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のpHの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
局所投与形態
本発明の局所投与形態にはクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)、及び、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985))参照。
本発明の局所投与形態にはクリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)、及び、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985))参照。
本発明に包含される経皮的及び局所投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬(例えば担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の組織に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
治療する特定の組織に応じて、更なる構成成分を、本発明の有効成分による治療の前に、又は、これと同時に、又は、これの後で使用可能である。例えば、浸透促進剤により有効成分の組織への運搬を補助可能である。好適な浸透促進剤の例として次が含まれるがこれらに限定されない。アセトン;エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコール等の様々なアルコール;ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドン等のピロリドン;Kollidonグレード(ポビドン、ポリビドン);尿素;並びに、Tween80(ポリソルベート80)及びSpan60(ソルビタンモノステアレート)等の様々な水溶性又は不溶性糖エステル。
粘膜投与形態
本発明の粘膜投与形態には眼病用溶液、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)、及び、Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985))参照。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態を口内洗浄液又は口用ゲルとして調製可能である。一実施形態においてエアゾールは担体を含む。別の実施形態においてエアゾールは担体を含まない。
本発明の粘膜投与形態には眼病用溶液、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の投与形態が含まれるがこれらに限定されない。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)、及び、Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985))参照。口腔内の粘膜組織の治療に好適な投与形態を口内洗浄液又は口用ゲルとして調製可能である。一実施形態においてエアゾールは担体を含む。別の実施形態においてエアゾールは担体を含まない。
また、本発明の式Iの化合物を吸入により肺に直接投与可能である。吸入による投与について、多くの異なる装置により式Iの化合物を肺に都合よく運搬可能である。例えば、好適な低沸点噴射剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラジフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス)を入れた小容器を装備する定量噴霧式吸入器(「MDI」)により、肺に式Iの化合物を直接運搬可能である。MDI装置は3M社、アベンティス社、ベーリンガーインゲルハイム社、フォレストラボラトリーズ社、グラクソウエルカム社、シェリング・プラウ社及びVectura社等の多くの供給元より入手可能である。
また、ドライパウダー吸入器(DPI)により肺へ式Iの化合物を投与可能である(例えばRaleighら,Proc.Amer.Assoc.Cancer Research Annual Meeting,1999,40,397参照、本文献を本明細書中に参照する)。DPI装置は一般的にガスの爆発等の機構により、後に患者が吸入可能な乾燥粉末の雲を容器内部で生成する。DPI装置は従来公知であり、例えばファイソンズ社、グラクソウエルカム社、Inhale Therapeutic Systems社、ML Laboratories社、Qdose社及びVectura社を含む多くの業者より購入可能である。複数通りの治療投与量を運搬可能な複数回投与式DPI(「MDDPI」)システムが一般的である。MDDPI装置は、アストラゼネカ社、グラクソウエルカム社、IVAX社、シェリング・プラウ社、SkyePharma社及びVectura社等の会社より入手可能である。例えば、吸入器又は通気器内で使用するゼラチンカプセル及びカ−トリッジを、上記化合物とこのシステムに好適なラクトース又はデンプン等の粉末基剤との粉末ミックスを含有させて調製可能である。肺への式Iの化合物の運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばAradigm社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
肺への式Iの化合物の運搬に使用可能な別の種の装置は、例えばAradigm社供給の液体散布装置である。液体散布装置の非常に小型ノズル孔により液体薬品調製物がエアゾール化され、その後肺内に直接吸入可能である。
一実施形態において、ネブライザー装置により肺に式Iの化合物を運搬する。ネブライザーは、例えば超音波エネルギーにより吸入容易な微粒子を発生させる等して、液体薬品調製物からエアゾールを作成する(例えばVerschoyleら,British J.Cancer,1999,80,Suppl 2,96参照、本文献を本明細書中に参照する)。ネブライザーの例としてはSheffield/Systemic Pulmonary Delivery社、アベンティス社及びBatelle Pulmonary Therapeutics社供給の装置が含まれる。米国特許第5,954,047号、第5,950,619号、第5,970,974号参照、本文献を本明細書中に参照する。
一実施形態において、電気流体力学(「EHD」)エアゾール装置により肺に式Iの化合物を運搬する。EHDエアゾール装置は電気エネルギーにより液体薬溶液又は懸濁液をエアゾール化する(例えばNoakesらの米国特許第4,765,539号;Coffeeの米国特許第4,962,885号;Coffeeの国際特許出願WO94/12285号;Coffeeの国際特許出願WO94/14543号;Coffeeの国際特許出願WO95/26234号,Coffeeの国際特許出願WO95/26235号,Coffeeの国際特許出願WO95/32807号参照、上記文献を本明細書中に参照する)。式Iの化合物調製物の電気化学特性はEHDエアゾール装置によるこの薬の肺への運搬時機の最適化において重要なパラメータである可能性があり、この最適化は一当業者により慣例的に実施される。EHDエアゾール装置によって既存の肺運搬技術よりも効率的に肺へ薬を運搬可能である。式Iの化合物の肺内運搬の他の方法は当業者の知るところであり、本発明の範囲内である。
ネブライザー及び液体散布装置及びEHDエアゾール装置による使用に好適な液体薬品調製物には、医薬品に許容される担体を伴う式Iの化合物が一般的に含まれるであろう。医薬品に許容される担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はパーフルオロカーボン等の液体であることが好ましい。任意に、他の材料の添加により式Iの化合物の溶液又は懸濁液のエアゾール特性を変更可能である。この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸等の液体であることが好ましい。エアゾール装置における使用に好適な液体薬品溶液又は懸濁液の他の調製方法が当業者に公知である(例えばBiesalskiの米国特許第5,112,598号;Biesalskiの第5,556,611号参照、上記文献を本明細書中に参照する)。式Iの化合物は、例えばカカオバタ−又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は保持浣腸(retention enema)等の直腸用又は膣用組成物中にも配合可能である。
既報告の調製物以外に、式Iの化合物をデポー剤として調製可能である。このように長時間作用が続く調製物を(例えば皮下に又は筋肉内への)移植又は筋肉注射により投与可能である。従って、例えば、化合物を好適なポリマー性若しくは疎水性材料と共に(例えば、許容される油中におけるエマルションとして)又はイオン交換樹脂と共に、あるいは、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合可能である。
あるいは、他の薬剤運搬系も使用可能である。リポソーム及びエマルションは運搬手段として知られる例であり、式Iの化合物の運搬に使用可能である。毒性が通常はより大きいが、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も使用可能である。また式Iの化合物を放出制御システムによっても運搬可能である。一実施形態においてポンプを使用可能である(Sefton,CRC Crit.Ref Biomed Eng.,1987,14,201;Buchwaldら,Surgery,1980,88,507;Saudekら.,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。別の実施形態において、高分子材料を使用可能である(Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61;Levyら,Science,1985,228,190;Duringら,Ann.Neurol.,1989,25,351;Howardら,1989,J.Neurosurg.71,105参照)。更に別の実施形態において、放出制御システムは、本発明の化合物の標的(例えば肺)付近に配置可能であるため、全身投与量の一部しか要さない(例えば上記Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115(1984)参照)。他の放出制御システムを使用可能である(例えばLanger,Science,1990,249,1527参照)。
本発明に包含される粘膜投与形態の提供に使用可能な好適な補形薬(例えば担体及び希釈剤)及び他の材料は、医薬分野の当業者に公知であり、所定の医薬組成物又は投与形態を投与する特定の部位又は方法に応じて変わる。このことを考慮し、典型的な補形薬には、無毒で医薬品に許容される、水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及び、これらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。このような更なる成分の例は先行技術において公知である。例えば文献(Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990))参照。
医薬組成物若しくは投与形態のpH、又は、医薬組成物若しくは投与形態を投与する組織のpHの調節により、一種以上の有効成分の運搬を改善可能である。同様に、溶媒担体の極性又はそのイオン強度若しくは張性の調節により運搬を改善可能である。ステアリン酸塩等の化合物の医薬組成物又は投与形態への添加によっても、一種以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変更して運搬を改善可能である。この点において、ステアリン酸塩は調製物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び、運搬増強又は浸透増強剤として作用可能である。有効成分の別の塩、水和物又は溶媒和物により、作成する組成物の特性を更に調節可能である。
キット
本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Iの化合物を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Iの化合物を入れた一つ以上の容器、並びに、上記項目5.2.2中に記載のものを含むがこれらに限定されない更なる治療用薬剤、特に、抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。更なる治療用薬剤はHCV特異的であること又は抗HCV活性を示すことが好ましい。
本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Iの化合物を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防に有用な式Iの化合物を入れた一つ以上の容器、並びに、上記項目5.2.2中に記載のものを含むがこれらに限定されない更なる治療用薬剤、特に、抗ウイルス薬、インターフェロン、ウイルス酵素阻害剤又はウイルス複製阻害剤を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを提供する。更なる治療用薬剤はHCV特異的であること又は抗HCV活性を示すことが好ましい。
本発明は、本発明の医薬組成物の一種以上の成分を入れた一つ以上の容器を含む医薬用パック又はキットを更に提供する。このような容器には、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書が任意に付随していてよい。この注意書は人間への投与用に製造、使用又は販売する機関による承認を反映する。
本発明の薬剤は、下記反応経路及び合成スキームを使用して、従来公知の一般的な技術により、入手の容易な出発原料を使用して調製することができる。本発明の化合物のうちで例示していないものの合成は、当業者には明らかな改変を行って、例えば、阻害基を適切に保護することによって、従来公知の他の好適な試薬に変更することによって、又は、反応条件を機会的に改変することによって、実施することができる。あるいは、本明細書中に開示する、又は、概して従来公知の他の反応を利用すれば、本発明の他の化合物を調製できるということが認められるであろう。
化合物の調製
下記合成スキームにおいて、特に記載のない場合、温度は全てセ氏で記載し、部及び%は全て重量に基づいて示す。試薬及び溶媒はAldrich Chemical社等の販売供給元から購入し、特に記載のない場合は更なる精製はせずに使用する。テトラヒドロフラン(THF)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は完全密閉ボトルに入れた状態でアルドリッチ社から購入し、そのままの状態で使用する。
下記合成スキームにおいて、特に記載のない場合、温度は全てセ氏で記載し、部及び%は全て重量に基づいて示す。試薬及び溶媒はAldrich Chemical社等の販売供給元から購入し、特に記載のない場合は更なる精製はせずに使用する。テトラヒドロフラン(THF)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は完全密閉ボトルに入れた状態でアルドリッチ社から購入し、そのままの状態で使用する。
下記反応は一般的に、アルゴン又は窒素の陽圧下で、(特に指定のない限り)室温において、無水溶媒中で実施した。ガラス器具をオーブンで、及び/又は、熱で乾燥させた。この反応をTLCアッセイし及び/又はLC−MSで分析し、出発材料の消費程度から判断して停止させた。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)をガラスプレートプレコート型シリカゲル60 F254 0.25mmプレート(EM Science社)により実施してUV光(254nm)で視覚化し、かつ/又は、市販のリンモリブデン酸エタノールにより加熱した。調製用薄層クロマトグラフィー(TLC)をガラスプレートプレコート型シリカゲル60 F254 0.5mmプレート(20×20cm、Thomson Instrument Company社)により実施してUV光(254nm)で視覚化した。
典型的には、反応溶媒又は抽出溶媒により反応容積を2倍にし、特に記載のない場合は記載の水溶液を抽出容積の25容積%使用して洗浄することにより、精密な検査を実施する。得た溶液を無水Na2SO4及び/又はMg2SO4で乾燥させた後で溶媒をろ過して減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、真空で溶媒除去時に記録した。カラムクロマトグラフィーを加圧状態において230〜400メッシュシリカゲルを使用して実施した。
1H−NMRスペクトルおよび13C−NMRはVarian Mercury−VX400器を400MHzで作動させて記録した。対照標準としてクロロホルム(プロトンについて7.27ppm及び炭素について77.00ppm)、CD3OD(プロトンについて3.4及び4.8ppm並びに炭素について49.3ppm)、DMSO−d6(プロトンについて2.49ppm)、又は、適切であれば内部標準としてテトラメチルシラン(0.00ppm)を使用し、NMRスペクトルをCDCl3溶液(ppm)として得た。必要に応じて他のNMR溶媒を使用した。ピークが多数ある場合、次の略語を使用する:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(広がり)、dd(ダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)。結合定数を記載する際、ヘルツ(Hz)で報告する。
Anadys Pharmaceuticals社分析化学事業部指導の(+)−ES又はAPCI(+)LC/MSで質量スペクトルを報告する。
記載された合成経路及び実験の手順では、多くの一般的な化学略号を用いる:THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、EtOAc(酢酸エチル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、ACN(アセトニトリル)、EtOH(エタノール)、EDC(l−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、TFA(トリフルオロ酢酸)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、BOC(tert−ブトキシカルボニル)、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、KOtBu(カリウム tert−ブトキシド)、NaOAc(酢酸ナトリウム)、NaOEt(ナトリウムエトキシド)、Py(ピリジン)、DBU(l,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、TEA(トリエチルアミン)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール)、DCM(ジクロロメタン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)、TLC(薄層クロマトグラフィー)など。
方法1〜6は、表1に列挙した化合物の製造に用いられ得る一般的な手順を提供する。
方法1:スキーム1は、式Iの化合物の製造に用いた一般的な手順を提供する。
代表的な合成経路では、α−ケト−エステル1をヒドラジン2で処理して、ヒドラゾン3を形成することができる。例えば、J. Heterocyclic Chem., 26(3), 619〜24(1989); 欧州特許出願第331061号(1989年9月); J. Chem Soc. Perkin Trans. 1: Organic and Bio−Organic Chem.(1972〜1999),(10), 2721〜8(1988)を参照されたい。
3及び4の鍵中間体を混合し、次いで溶媒なしで140〜200℃の範囲の温度で融解して、所望の目的分子5を得ることができる。
実施例1−1:スキーム1aは、化合物5aの合成を記載する。
この特定の実施例では、α−ケト−エステル1a(2.02g、12.3mmol)を、n−ブチルヒドラジンシュウ酸塩(2a)(3.3g、18.5mmol)、CH3CO2Na(1.5g、18.5mmol)及び40mLのMeOHと混合した。混合物を1.5時間加熱して還流させた。反応混合物のLC−MS分析により、反応の完了を確認した。無機固体をろ過により除き、MeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を減圧真空下で濃縮した。次いで、液体−液体抽出を、EtOAc(30mL×3)及びH2O(20mL)を用いて行った。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物(3a)(1.91g、単離収率66%)を黄色油として、Z−及びE−異性体の混合物として得た。LC−MS(ESI+):m/e=235.1[M+1]+(正確なms:234.14)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22−7.51(m,5H),3.81(s,3H,65%),3.79(s,3H,35%),3.55(t,2H,65%,J=7.2Hz),3.43(t,2H,35%,J=7.4Hz),1.62−1.70(m,2H,65%),1.49−1.57(m,2H,35%),1.38−1.47(m,2H,65 %),1.24−1.35(m,2H,35%),0.97(t,3H,65%,J=7.4Hz),0.91(t,3H,35%,J=7.4Hz)
この工程の反応条件は、米国特許第6,355,796号に記載されており、当該特許では、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させた。
化合物4a(894.2mg、3mmol)を、上記化合物3a(702.9mg、3mmol)と混合した。固体混合物を、N2下で撹拌しながら160℃まで6時間加熱した。LC−MSは、不完全な反応を示した。同じ温度で更に3時間延長して加熱したが、転化率は改善されなかった。粗製物を、ACN及び水の勾配を用いるHPLC精製により精製して、純粋な所望の生成物(5a)(73.8mg)を得た。4a(213.4mg)の出発物質のいくらかを、HPLC精製の間に回収した。LC−MS(ESI+):m/e=455.3[M+1]+(正確なms:454.13);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77−7.79(m,2H),7.45−7.47(m,3H),7.38(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz),4.27(t,2H,J=7.4Hz),3.88(s,3H),1.82−1.89(m,2H),1.38−1.47(m,2H),0.99(t,3H,J=7.4Hz)
方法2:スキーム2は、式Iの化合物を製造するのに用いられる一般的な手順を提供する。
代表的な合成経路では、α−ケト−エステル1を酢酸の存在下、EtOH中、還流下、tert−ブチルカルバジド酸(6)で処理して、ヒドラゾン7を得る。ヒドラゾン7を、塩基の存在下でブロミド8により処理することにより更にアルキル化して、鍵中間体9を形成した。Lawtonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 885〜897(1987)を参照されたい。9及び4の中間体を混合し、次いで140〜200℃の範囲の温度で融解して、環化生成物5を得ることができる。
実施例2−1:スキーム2aは、化合物5bの合成を記載する。
この特定の実施例では、α−ケト−エステル(1b)(1.0g、5.61mmol)を、tert−ブチルカルバジド酸(6)(742mg、5.61mmol)、150μLの酢酸及び15mLのEtOHと混合した。混合物を60℃で3時間加熱した。LC−MSの結果により、反応の完了を確認したが、生成物(7a)は、E−体及びZ−体の両方の異性体を含む。室温で放置すると、白色結晶が溶液から沈殿した。上澄み溶液をデカンテーションにより除去し、残存する結晶を減圧下で乾燥させて、純粋な所望の生成物(7a)を得、これを次の工程に直接用いた。LC−MS(ESI+):m/e=293.2[M+1]+(正確なms:292.14)。
ヒドラゾン7a(949.8mg、3.24mmol)を、イソアミルブロミド(8a)(390μL、3.24mmol)、K2CO3(2.2g、16.2mmol)、DMF(3mL)及びTHF(3mL)と混合した。混合物を、80℃で17時間撹拌した。無機固体を、ろ過により除き、THFで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、440mgの所望の生成物9aを37.5%の単離収率で得た。LC−MS(ESI+):m/e=363.2[M+1]+(正確なms:362.22)。
化合物9a(285.1mg、0.787mmol)を、化合物4a(235mg、0.787mmol)と混合した。固体混合物を、N2下で7時間、160℃まで加熱した。粗製物を、EtOAc及びヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物5b(17.1mg)を黄色油として得た。LC−MS(APCI+):m/e=469.2[M+1]+(正確なms:468.13)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80−7.82(m,2H),7.47−7.50(m,3H),7.41(d,1H,J=2.8Hz),7.27(d,1H,J=8.8Hz),7.22(1H,dd,J1=9.0Hz,J2 =2.6Hz),4.32(t,2H,J=7.2Hz),3.91(s,3H),1.76−1.81(m,2H),1.66−1.76(m,1H),1.03(d,6H,J=6.8Hz)
実施例2−2:スキーム2bは、化合物5c及び5dの合成を記載する。
2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン(5c)
この特定の実施例では、化合物9bを、化合物9aと同様の方法で製造した。化合物9b(654.2mg)を化合物4a(533.8mg)と混合し、N2雰囲気下で1時間、溶媒なしで160℃で加熱し、次いで、185℃で3時間加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン(ヘキサン中、0〜100%のEtOAc)の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物5c(86.5mg)を、10.2%の単離収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.2Hz),7.44(d,1H,J=4.8Hz),7.41(d,1H J=2.4Hz),7.19−7.26(m,2H),7.13(t,1H,J=4.4Hz),4.36(t,2H,J=7.0Hz),3.90(s,3H),1.78(q,2H,J=7.0Hz),0.72−0.80(m,1H),0.47−0.51(m,2H),0.065−0.102(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=473.1[M+1]+(正確なMS:472.09)
この特定の実施例では、化合物9bを、化合物9aと同様の方法で製造した。化合物9b(654.2mg)を化合物4a(533.8mg)と混合し、N2雰囲気下で1時間、溶媒なしで160℃で加熱し、次いで、185℃で3時間加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン(ヘキサン中、0〜100%のEtOAc)の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物5c(86.5mg)を、10.2%の単離収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.2Hz),7.44(d,1H,J=4.8Hz),7.41(d,1H J=2.4Hz),7.19−7.26(m,2H),7.13(t,1H,J=4.4Hz),4.36(t,2H,J=7.0Hz),3.90(s,3H),1.78(q,2H,J=7.0Hz),0.72−0.80(m,1H),0.47−0.51(m,2H),0.065−0.102(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=473.1[M+1]+(正確なMS:472.09)
2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン(5d)
化合物9b(203mg)を、化合物4b(131.2mg)と混合し、N2雰囲気下で4時間、溶媒なしで160℃で加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン(ヘキサン中、0〜100%のEtOAc)の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物5d(9.11mg)を4.3%の単離収率で得、9bの出発物質(115.8mg)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.40(s,br,1H),7.91(d,1H,J=3.6Hz),7.68(d,1H,J=4.8Hz),7.52(d,1H J=9.2Hz),7.14−7.17(m,3H),4.23(t,2H,J=7.0Hz),1.69(q,2H,J=7.0Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.44(m,2H),0.02−0.06(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=459.25[M+1]+(正確なMS:458.07)
化合物9b(203mg)を、化合物4b(131.2mg)と混合し、N2雰囲気下で4時間、溶媒なしで160℃で加熱した。粗製生成物を、酢酸エチル及びヘキサン(ヘキサン中、0〜100%のEtOAc)の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物5d(9.11mg)を4.3%の単離収率で得、9bの出発物質(115.8mg)を回収した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.40(s,br,1H),7.91(d,1H,J=3.6Hz),7.68(d,1H,J=4.8Hz),7.52(d,1H J=9.2Hz),7.14−7.17(m,3H),4.23(t,2H,J=7.0Hz),1.69(q,2H,J=7.0Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.44(m,2H),0.02−0.06(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=459.25[M+1]+(正確なMS:458.07)
以下の式Iの化合物もまた、適切な出発物質を用いたこと以外は、方法2に記載の手順と同様の方法で製造した。
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド:
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(m,1H),7.30−7.44 (m,4H),7.06−7.08(m,1H),4.58(s,br,2H),4.10−4.26(m,2H),1.62−1.78(m,3H),1.01(d,6H,J=6.0Hz);LC−MS(ESI+):m/e=518.3[M+1]+(正確なMS:517.11)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(m,1H),7.30−7.44 (m,4H),7.06−7.08(m,1H),4.58(s,br,2H),4.10−4.26(m,2H),1.62−1.78(m,3H),1.01(d,6H,J=6.0Hz);LC−MS(ESI+):m/e=518.3[M+1]+(正確なMS:517.11)
2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.2Hz),7.44(d,1H,J=4.8Hz),7.41(d,1H J=2.4Hz),7.19−7.26(m,2H),7.13(t,1H,J=4.4Hz),4.36(t,2H,J=7.0Hz),3.90(s,3H),1.78(q,2H,J=7.0Hz),0.72−0.80(m,1H),0.47−0.51(m,2H),0.065−0.102(m,2H); LC−MS(ESI+):m/e=473.1[M+1]+(正確なMS:472.09)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.2Hz),7.44(d,1H,J=4.8Hz),7.41(d,1H J=2.4Hz),7.19−7.26(m,2H),7.13(t,1H,J=4.4Hz),4.36(t,2H,J=7.0Hz),3.90(s,3H),1.78(q,2H,J=7.0Hz),0.72−0.80(m,1H),0.47−0.51(m,2H),0.065−0.102(m,2H); LC−MS(ESI+):m/e=473.1[M+1]+(正確なMS:472.09)
2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.40(s,br,1H),7.91(d,1H,J=3.6Hz),7.68(d,1H,J=4.8Hz),7.52(d,1H J=9.2Hz),7.14−7.17(m,3H),4.23(t,2H,J=7.0Hz),1.69(q,2H,J=7.0Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.44(m,2H),0.02−0.06(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=459.25[M+1]+(正確なMS:458.07)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.40(s,br,1H),7.91(d,1H,J=3.6Hz),7.68(d,1H,J=4.8Hz),7.52(d,1H J=9.2Hz),7.14−7.17(m,3H),4.23(t,2H,J=7.0Hz),1.69(q,2H,J=7.0Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.44(m,2H),0.02−0.06(m,2H);LC−MS(ESI+):m/e=459.25[M+1]+(正確なMS:458.07)
2−ベンジル−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99−8.02(m,1H),7.40−7.45(m,2H),7.26−7.38(m,4H),7.16−7.24(m,3H),7.13−7.15(m,1H),5.42(s,2H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=495.1[M+1]+(正確なMS:494.07)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99−8.02(m,1H),7.40−7.45(m,2H),7.26−7.38(m,4H),7.16−7.24(m,3H),7.13−7.15(m,1H),5.42(s,2H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=495.1[M+1]+(正確なMS:494.07)
2−ベンジル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=1.2Hz),7.66(m,1H),7.45(d,1H,J=9.2Hz),7.24−7.38(m,5H),7.10−7.16(m,3H),5.32(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=481.0[M+1]+(正確なMS:480.06)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=1.2Hz),7.66(m,1H),7.45(d,1H,J=9.2Hz),7.24−7.38(m,5H),7.10−7.16(m,3H),5.32(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=481.0[M+1]+(正確なMS:480.06)
2−[3−(2−ベンジル−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ]−アセトアミド:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=0.8Hz),7.67(d,1H,J=5.2Hz),7.61(s,br, 1H),7.57(d,1H,J=8.8Hz),7.25−7.41(m,6H),7.15(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=3.6Hz),5.33(s,2H),4.56(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=538.1[M+1]+(正確なMS:537.08)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=0.8Hz),7.67(d,1H,J=5.2Hz),7.61(s,br, 1H),7.57(d,1H,J=8.8Hz),7.25−7.41(m,6H),7.15(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=3.6Hz),5.33(s,2H),4.56(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=538.1[M+1]+(正確なMS:537.08)
2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85−7.90(m,1H),7.18−7.44(m,5H),7.03−7.12(m,3H),5.58(s,2H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=547.2[M+1]+(正確なMS:546.02)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85−7.90(m,1H),7.18−7.44(m,5H),7.03−7.12(m,3H),5.58(s,2H),3.91(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=547.2[M+1]+(正確なMS:546.02)
2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.2(s,br,1H),7.70(d,1H,J=3.2Hz),7.53(d,1H,J=4.4Hz),7.41−7.46(m,1H),7.37(d,2H,J=8Hz),7.27(t,1H,J=8Hz),7.04−7.10(m,3H),5.38(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=533.04[M+1]+(正確なMS:532.01)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.2(s,br,1H),7.70(d,1H,J=3.2Hz),7.53(d,1H,J=4.4Hz),7.41−7.46(m,1H),7.37(d,2H,J=8Hz),7.27(t,1H,J=8Hz),7.04−7.10(m,3H),5.38(s,2H);LC−MS(ESI+):m/e=533.04[M+1]+(正確なMS:532.01)
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=472.30[M+1]+(正確なMS:471.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,1H,J=2.8Hz),7.27(m,1H),7.21(m,1H),6.92(dd,1H,J=3.6,2.0Hz),6.81(t,1H,J=2.0Hz),6.26(m,1H),4.28(m,2H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),1.75(m,3H),1.01(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=472.30[M+1]+(正確なMS:471.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,1H,J=2.8Hz),7.27(m,1H),7.21(m,1H),6.92(dd,1H,J=3.6,2.0Hz),6.81(t,1H,J=2.0Hz),6.26(m,1H),4.28(m,2H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),1.75(m,3H),1.01(d,6H,J=6.4Hz)
方法3:スキーム3は、式Iの化合物の製造に用いられた一般的手順を提供する。
スキーム3に示す合成経路において、ヒドラゾン3を、カルボン酸10を用いて、又はHBTU、HATU、DCC又は酸クロリド中間体などの活性化剤を添加することによりin situで活性化した10を用いて、あるいは、当業者に公知の他のアミドカップリング法を用いて処理することにより、鍵中間体11を形成することができる。例えば、Lawtonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 885〜897(1987)を参照されたい。化合物11は、NaOEt、KOtBu、KOH、NaH又はLDAなどの塩基(これらに限定されない)を用いて分子内環化することにより、表題化合物5に転換され得る。
実施例3−1:スキーム3aは、5e、5f及び5gの化合物の合成を記載する。
2−(ブチル−ヒドラゾノ)−3−メチル−酪酸エチルエステル(3b):
3−メチル−2−オキソ−酪酸エチルエステル(1c)(1.88g、13.04mmol)の45mLのCHCl3中溶液に、ブチル−ヒドラジンシュウ酸塩(2.11g、11.85mmol)を添加し、次いで、NaOAc(1.94g、23.4mmol)及びMgSO4(1.43g、11.88mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気で3.5時間、撹拌しながら加熱して還流させた。冷却後、固体をろ過により除き、ろ液を減圧真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc(50mL×3)とH2O(20mL)間での抽出により、最初に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、2.17gの粗製生成物(3b)を、85.4%の収率で、E−及びZ−異性体の混合物として得た。この粗製生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。LC−MS(ESI+):m/e=215.4[M+1]+,237.1[M+Na]+(正確なms:214.17)。
3−メチル−2−オキソ−酪酸エチルエステル(1c)(1.88g、13.04mmol)の45mLのCHCl3中溶液に、ブチル−ヒドラジンシュウ酸塩(2.11g、11.85mmol)を添加し、次いで、NaOAc(1.94g、23.4mmol)及びMgSO4(1.43g、11.88mmol)を添加した。混合物を、N2雰囲気で3.5時間、撹拌しながら加熱して還流させた。冷却後、固体をろ過により除き、ろ液を減圧真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc(50mL×3)とH2O(20mL)間での抽出により、最初に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、2.17gの粗製生成物(3b)を、85.4%の収率で、E−及びZ−異性体の混合物として得た。この粗製生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。LC−MS(ESI+):m/e=215.4[M+1]+,237.1[M+Na]+(正確なms:214.17)。
2−{ブチル−[2−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−アセチル]−ヒドラゾノ}−3−メチル−酪酸エチルエステル(11a):
2−(ブチル−ヒドラゾノ)−3−メチル−酪酸エチルエステル(3b)(79mg、0.37mmol)及び(1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸(10a)(100mg)の0.4mLの無水DMF及び2mLの無水塩化メチレン中溶液に、1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(DCC)(76.3mg)の0.4mLの塩化メチレン中溶液を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を減圧下で濃縮し、H2O(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。次いで、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(11a)(102.8mg)及びさらなる環化生成物(5e)(9.5mg)を、全収率65.7%で得た。LC−MS(ESI+):m/e=467.0[M+1]+(正確なms:466.19)。
2−(ブチル−ヒドラゾノ)−3−メチル−酪酸エチルエステル(3b)(79mg、0.37mmol)及び(1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸(10a)(100mg)の0.4mLの無水DMF及び2mLの無水塩化メチレン中溶液に、1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(DCC)(76.3mg)の0.4mLの塩化メチレン中溶液を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。固体をろ過により除き、ろ液を減圧下で濃縮し、H2O(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。次いで、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(11a)(102.8mg)及びさらなる環化生成物(5e)(9.5mg)を、全収率65.7%で得た。LC−MS(ESI+):m/e=467.0[M+1]+(正確なms:466.19)。
2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(5e):
2−{ブチル−[2−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−アセチル]−ヒドラゾノ}−3−メチル−酪酸エチルエステル(11a)(68.9mg、148μmol)の1.1mLのtert−ブタノール中溶液に、tert−ブタノール(370μL、370μmol)中の1.0MのKOtBuを添加し、得られた混合物を、室温で2時間振盪した。反応混合物を、H2O(370μL)中の1.0M HCLで反応停止し、3mLのブラインを添加し、塩化メチレン(5mL×2)及びEtOAc(5mL×3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5e)(37.1mg)を59.6%の収率で得た。この生成物を複数のバッチで製造したところ、単離収率は59%〜81%の範囲内であった。LC−MS(ESI+):m/e=421.1[M+1]+(正確なms:420.15)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.40(m,1H),7.17−7.26(m,2H),4.19(t,2H,J=7.2Hz),3.90(s,3H),3.32(m,J=6.8Hz,1H),1.80(m,2H,J=7.6Hz),1.40(m,2H,J=7.6Hz),1.27(d,6H,J=6.8Hz),0.99(t,3H,J=7.4Hz)
2−{ブチル−[2−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−アセチル]−ヒドラゾノ}−3−メチル−酪酸エチルエステル(11a)(68.9mg、148μmol)の1.1mLのtert−ブタノール中溶液に、tert−ブタノール(370μL、370μmol)中の1.0MのKOtBuを添加し、得られた混合物を、室温で2時間振盪した。反応混合物を、H2O(370μL)中の1.0M HCLで反応停止し、3mLのブラインを添加し、塩化メチレン(5mL×2)及びEtOAc(5mL×3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5e)(37.1mg)を59.6%の収率で得た。この生成物を複数のバッチで製造したところ、単離収率は59%〜81%の範囲内であった。LC−MS(ESI+):m/e=421.1[M+1]+(正確なms:420.15)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.40(m,1H),7.17−7.26(m,2H),4.19(t,2H,J=7.2Hz),3.90(s,3H),3.32(m,J=6.8Hz,1H),1.80(m,2H,J=7.6Hz),1.40(m,2H,J=7.6Hz),1.27(d,6H,J=6.8Hz),0.99(t,3H,J=7.4Hz)
2−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(5f):
2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(5e)(56mg)を、3mLの塩化メチレンに溶解した。BBr3(466μL、塩化メチレン中1.0M)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。LC−MSの結果は、反応が不完全であったことを示した。BBr3(0.5mL、1.0M)を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪し続けた。LC−MSにより、反応が完結に近いことを確認した。反応混合物を氷(10mL)上に注ぎ、CHCl3(20mL×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5f)(42.2mg)を78.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.16−7.26(m,2H),4.20(t,2H,J=7.2Hz),3.34(m,J=6.8Hz,1H),1.81(m,2H),1.41(m,2H),1.29(d,6H,J=6.8Hz),1.00(t,3H,J=7.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=407.1[M+1]+(正確なMS:406.13)
2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(5e)(56mg)を、3mLの塩化メチレンに溶解した。BBr3(466μL、塩化メチレン中1.0M)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。LC−MSの結果は、反応が不完全であったことを示した。BBr3(0.5mL、1.0M)を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪し続けた。LC−MSにより、反応が完結に近いことを確認した。反応混合物を氷(10mL)上に注ぎ、CHCl3(20mL×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、更にシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5f)(42.2mg)を78.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.16−7.26(m,2H),4.20(t,2H,J=7.2Hz),3.34(m,J=6.8Hz,1H),1.81(m,2H),1.41(m,2H),1.29(d,6H,J=6.8Hz),1.00(t,3H,J=7.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=407.1[M+1]+(正確なMS:406.13)
2−[3−(2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ]−アセトアミド(5g):
2−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(5f)(38.7mg、95.2μmol)の無水DMF(4mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(14.5mg、104.7μmol)を添加し、次いで、K2CO3(39.5mg、285.6μmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩、撹拌しながら加熱した。反応混合物を減圧真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5g)(21.7mg)を49.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6): δ7.63−7.66(m,1H),7.62(br,1 H),7.40(br,1H),7.34−7.39(m,2H),4.58(s,2H),4.10(m,2H),3.23(m,1H,J=6.8Hz),1.72(m,2H,J=7.2Hz),1.32(m,2H,J=7.2Hz),1.21(d,6H,J=6.4Hz),0.91(t,3H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=464.1[M+1]+(正確なMS:463.15)
2−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン(5f)(38.7mg、95.2μmol)の無水DMF(4mL)中溶液に、2−ブロモ−アセトアミド(14.5mg、104.7μmol)を添加し、次いで、K2CO3(39.5mg、285.6μmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩、撹拌しながら加熱した。反応混合物を減圧真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(5g)(21.7mg)を49.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6): δ7.63−7.66(m,1H),7.62(br,1 H),7.40(br,1H),7.34−7.39(m,2H),4.58(s,2H),4.10(m,2H),3.23(m,1H,J=6.8Hz),1.72(m,2H,J=7.2Hz),1.32(m,2H,J=7.2Hz),1.21(d,6H,J=6.4Hz),0.91(t,3H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=464.1[M+1]+(正確なMS:463.15)
実施例3−2:スキーム3bは、化合物5j及び5kの合成を記載する。
3−メチル−2−[(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−酪酸エチルエステル(3c):
EtOH(55mL)中に溶解した2b(2.00g、10.4mmol)の溶液に、エチル−3−メチル−2−オキソ酪酸(1c)(1.7mL,1.1mmol)を添加した。溶液を80℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製混合物をH2O(100mL)中に溶解し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(0〜6% EtOAc/ヘキサン)して、3c(1.0g、43%)を澄明な油として得た。LC−MS(ESI+)m/e229[M+H]+(正確なMS:228.18)。
EtOH(55mL)中に溶解した2b(2.00g、10.4mmol)の溶液に、エチル−3−メチル−2−オキソ酪酸(1c)(1.7mL,1.1mmol)を添加した。溶液を80℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製混合物をH2O(100mL)中に溶解し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(0〜6% EtOAc/ヘキサン)して、3c(1.0g、43%)を澄明な油として得た。LC−MS(ESI+)m/e229[M+H]+(正確なMS:228.18)。
4−(1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−1,6−ジヒドロ−2H−ピリダジン−3−オン(5h):
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.447g、2.17mmol)、化合物10b(0.520g、2.17mmol)及び3c(0.494g、2.17mmol)を、CH2Cl2(12mL)及びDMF(2mL)に溶解した。室温で一晩撹拌した後、トリエチルアミン(0.95mL、6.83mmol)を溶液に添加した。室温で90分撹拌した後、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。反応混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(0〜5% MeOH/CH2Cl2)して、5h(0.413g、47%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ9.91(br s,1H),7.90(d,J=10Hz,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.63(d,J=10Hz,1H),7.54(t,J=10Hz,1H),4.14(m,2H),3.32(t,J=8Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.15(d,J=8Hz,6H),0.87(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI+)m/e405[M+H]+
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.447g、2.17mmol)、化合物10b(0.520g、2.17mmol)及び3c(0.494g、2.17mmol)を、CH2Cl2(12mL)及びDMF(2mL)に溶解した。室温で一晩撹拌した後、トリエチルアミン(0.95mL、6.83mmol)を溶液に添加した。室温で90分撹拌した後、反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。反応混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(0〜5% MeOH/CH2Cl2)して、5h(0.413g、47%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ9.91(br s,1H),7.90(d,J=10Hz,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.63(d,J=10Hz,1H),7.54(t,J=10Hz,1H),4.14(m,2H),3.32(t,J=8Hz,2H),1.65−1.55(m,2H),1.15(d,J=8Hz,6H),0.87(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI+)m/e405[M+H]+
5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−4−(7−ニトロ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン(5i):
氷浴上で冷却した無水H2SO4(0.65mL)中の5h(0.097g、0.025mmol)の溶液に、無水HNO3(0.10mL)を添加した。0℃で30分撹拌した後、反応混合物を、砕いた氷(1.5g)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収して、5i(0.091g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, D6−DMSO)δ13.90(s,1H),8.57(d,J=2.8Hz,1H),8.49(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),3.23(m,2H),1.61(m,2H),1.21(d,J=8Hz,6H),0.93(d,J=8Hz,6H).MS(ESI+)m/e450[M+H]+
氷浴上で冷却した無水H2SO4(0.65mL)中の5h(0.097g、0.025mmol)の溶液に、無水HNO3(0.10mL)を添加した。0℃で30分撹拌した後、反応混合物を、砕いた氷(1.5g)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収して、5i(0.091g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, D6−DMSO)δ13.90(s,1H),8.57(d,J=2.8Hz,1H),8.49(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),3.23(m,2H),1.61(m,2H),1.21(d,J=8Hz,6H),0.93(d,J=8Hz,6H).MS(ESI+)m/e450[M+H]+
4−(7−アミノ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン(5j):
5i(0.100g、0.22mmol)のMeOH(5mL)及びTHF(5mL)中溶液に、ラネーニッケル(0.6mL、H2O中50%スラリー)を添加し、次いで、無水NH2NH2(0.3mL、9.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分撹拌し、0.2μmのPTFE膜を有するシリンジフィルターでろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用い、0〜3%のMeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5j(0.072g、77%)を赤色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ7.0(br s,1H),6.93(s,1H),6.79(d,J=2.8Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz),5.33(br s,2H),3.86(t,J=6.8Hz,2H),3.22(m,1H),1.52(m,3H),1.08(d,J=7.2Hz,6H),0.90(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI+)m/e420[M+H]+
5i(0.100g、0.22mmol)のMeOH(5mL)及びTHF(5mL)中溶液に、ラネーニッケル(0.6mL、H2O中50%スラリー)を添加し、次いで、無水NH2NH2(0.3mL、9.56mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分撹拌し、0.2μmのPTFE膜を有するシリンジフィルターでろ過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用い、0〜3%のMeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5j(0.072g、77%)を赤色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ7.0(br s,1H),6.93(s,1H),6.79(d,J=2.8Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz),5.33(br s,2H),3.86(t,J=6.8Hz,2H),3.22(m,1H),1.52(m,3H),1.08(d,J=7.2Hz,6H),0.90(d,J=6.4Hz,6H).MS(ESI+)m/e420[M+H]+
N−{3−[5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イル}−ベンズアミド(5k):
5j(0.048g、0.11mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.0014g、0.011mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(18μL、0.125mmol)を添加し、次いで、ベンゾイルクロリド(16μL、0.137mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和NaHCO3(1mL)で処理し、EtOAc(3mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、5k(0.030g、50%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ10.63(br s),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2Hz,1H),8.97(d,J=7.2Hz,2H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.54(t,J=7.2Hz,2H),4.13(d,J=6.8Hz,2H),3.25(m,1H),1.63(m,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H),0.93(d,J=6.4Hz,6H).LC−MS(ESI+)m/e524[M+H]+
5j(0.048g、0.11mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.0014g、0.011mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(18μL、0.125mmol)を添加し、次いで、ベンゾイルクロリド(16μL、0.137mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和NaHCO3(1mL)で処理し、EtOAc(3mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン)で精製して、5k(0.030g、50%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ10.63(br s),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,2Hz,1H),8.97(d,J=7.2Hz,2H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.54(t,J=7.2Hz,2H),4.13(d,J=6.8Hz,2H),3.25(m,1H),1.63(m,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H),0.93(d,J=6.4Hz,6H).LC−MS(ESI+)m/e524[M+H]+
アニリン(5j)は化合物5jとスルホニルクロリドとの反応により容易に誘導体化されて、スルホンアミドを形成することができる。これはまた、活性アルキルブロミド又はアルキルクロリドと反応させることによりアルキル化することもできる。更に、アニリン5jは、当該分野で公知の方法を用いて還元的アミノ化によりアルデヒドと反応させることにより、第二級アニリンを形成することができる。
以下の式Iの化合物もまた、方法3を用いて製造した。
2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.41(m,1H),7.18−7.25(m,2H),4.18(t,2H,J=6.8Hz),3.90(s,3H),3.84(s,2H),1.76−1.85(m,2H),1.41(s,6H),1.33−1.44(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=451.0[M+1]+(正確なMS:450.16)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.41(m,1H),7.18−7.25(m,2H),4.18(t,2H,J=6.8Hz),3.90(s,3H),3.84(s,2H),1.76−1.85(m,2H),1.41(s,6H),1.33−1.44(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=451.0[M+1]+(正確なMS:450.16)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−N−メチル−アセトアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,1H,J=4Hz),7.43−7.50(m,2H),7.32(d,1H,J=9.2Hz),7.22−7.28(m,1H),7.14(t,1H,J=4.6Hz),6.53(s,br,1H),4.58(s,2H),4.30(t,2H,J=7.2Hz),2.96(d,3H,J=4.8Hz),1.68−1.80(m,3H),1.03(d,6H,J=6Hz);LC−MS(ESI+):m/e=532.18[M+1]+(正確なMS:531.12)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,1H,J=4Hz),7.43−7.50(m,2H),7.32(d,1H,J=9.2Hz),7.22−7.28(m,1H),7.14(t,1H,J=4.6Hz),6.53(s,br,1H),4.58(s,2H),4.30(t,2H,J=7.2Hz),2.96(d,3H,J=4.8Hz),1.68−1.80(m,3H),1.03(d,6H,J=6Hz);LC−MS(ESI+):m/e=532.18[M+1]+(正確なMS:531.12)
4−{7−[2−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル}−5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,1H,J=3.6Hz),7.50(d,1H,J=5.2Hz),7.42−7.46(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.09(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=4Hz),4.89(s,2H,61%),4.86(s,2H,39%),4.26(t,2H,J=7.2Hz),3.94−4.01(m,1H),3.74−3.86(m,2H),3.64−3.73(m,2H),2.51(m,1H,61%,J=6.2Hz),2.38(m,1H,39%,J=6.4Hz),2.19−2.27(m,1H,61%),2.06−2.14(m,1H,39 %),1.64−1.79(m,3H),1.02(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=587.3[M+1]+(正確なMS:586.17)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,1H,J=3.6Hz),7.50(d,1H,J=5.2Hz),7.42−7.46(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.09(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=4Hz),4.89(s,2H,61%),4.86(s,2H,39%),4.26(t,2H,J=7.2Hz),3.94−4.01(m,1H),3.74−3.86(m,2H),3.64−3.73(m,2H),2.51(m,1H,61%,J=6.2Hz),2.38(m,1H,39%,J=6.4Hz),2.19−2.27(m,1H,61%),2.06−2.14(m,1H,39 %),1.64−1.79(m,3H),1.02(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=587.3[M+1]+(正確なMS:586.17)
[4−ヒドロキシ−5−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−1−(3−メチル−ブチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル−アセトニトリル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.20(s,1H),10.28(s,1H),7.23−7.36(m,8H),4.04(t,2H,J=7.6Hz),3.84(s,3H),3.60(s,1H),1.57−1.71(m,3H),0.89(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=508.4[M+1]+(正確なMS:507.16)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.20(s,1H),10.28(s,1H),7.23−7.36(m,8H),4.04(t,2H,J=7.6Hz),3.84(s,3H),3.60(s,1H),1.57−1.71(m,3H),0.89(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=508.4[M+1]+(正確なMS:507.16)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−プロピオン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.6Hz),7.45(d,1H,J=4.8Hz),7.34(s,br,1H),7.24−7.27(m,2H),7.13(t,1H,J=4.40Hz),4.83(q,1H,J=6.7Hz),4.21−4.30(m,4H),1.77(q,2H,J=7.2Hz),1.67(d,3H,J=6.8Hz),1.64−1.72(m,3H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.02(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=561.33[M+1]+(正確なMS:560.14)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=3.6Hz),7.45(d,1H,J=4.8Hz),7.34(s,br,1H),7.24−7.27(m,2H),7.13(t,1H,J=4.40Hz),4.83(q,1H,J=6.7Hz),4.21−4.30(m,4H),1.77(q,2H,J=7.2Hz),1.67(d,3H,J=6.8Hz),1.64−1.72(m,3H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.02(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=561.33[M+1]+(正確なMS:560.14)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−プロピオンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.6Hz),7.61−7.69(m,3H),7.28−7.34(m,3H),7.16(dd,1H,J1=5.0Hz,J2 =3.8Hz),4.78(q,1H,J=6.4Hz),4.17(t,2H,J=7.0Hz),1.60−1.70(m,3H),1.47(d,3H,J=6.4Hz),0.95(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e =532.14[M+1]+(正確なMS:531.12)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.6Hz),7.61−7.69(m,3H),7.28−7.34(m,3H),7.16(dd,1H,J1=5.0Hz,J2 =3.8Hz),4.78(q,1H,J=6.4Hz),4.17(t,2H,J=7.0Hz),1.60−1.70(m,3H),1.47(d,3H,J=6.4Hz),0.95(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e =532.14[M+1]+(正確なMS:531.12)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−プロピオン酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.67(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=1.0Hz),7.59(d,1H,J=9.2Hz),7.31(dd,1H,J1=9.2Hz,J2=3.0Hz),7.22(d,1H,J=2.8Hz),7.16(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=3.8Hz),5.05(q,1H,J=6.8Hz),4.16(t,2H,J=7.0Hz),1.58−1.70(m,3H),1.53(d,3H,J=6.8Hz),0.95(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=533.3[M+1]+(正確なMS:532.11)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.67(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=1.0Hz),7.59(d,1H,J=9.2Hz),7.31(dd,1H,J1=9.2Hz,J2=3.0Hz),7.22(d,1H,J=2.8Hz),7.16(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=3.8Hz),5.05(q,1H,J=6.8Hz),4.16(t,2H,J=7.0Hz),1.58−1.70(m,3H),1.53(d,3H,J=6.8Hz),0.95(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=533.3[M+1]+(正確なMS:532.11)
4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=8.0Hz),7.63(t,1H,J=7.2Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),4.22(t,2H,J=7.4Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),1.60−1.74(m,3H),1.28(d,6H,J=6.4Hz),1.01(d,6H,J=6.0Hz);LC−MS(ESI+):m/e=405.4[M+1]+(正確なMS:404.15)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,1H,J=8.0Hz),7.63(t,1H,J=7.2Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),4.22(t,2H,J=7.4Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),1.60−1.74(m,3H),1.28(d,6H,J=6.4Hz),1.01(d,6H,J=6.0Hz);LC−MS(ESI+):m/e=405.4[M+1]+(正確なMS:404.15)
5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.21−7.29(m,2H),4.24(t,2H,J=7.2Hz),3.93(s,3H),3.35(m,1H,J=6.9Hz),1.62−1.76(m,3H),1.31(d,6H,J=6.8Hz),1.03(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=435.3[M+1]+(正確なMS:434.16)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.21−7.29(m,2H),4.24(t,2H,J=7.2Hz),3.93(s,3H),3.35(m,1H,J=6.9Hz),1.62−1.76(m,3H),1.31(d,6H,J=6.8Hz),1.03(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=435.3[M+1]+(正確なMS:434.16)
5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.16−7.23(m,2H),6.81(s,br,1H),4.22(t,2H,J=7.0Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),1.60−1.74(m,3H),1.29(d,6H,J=6.8Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=421.3[M+1]+(正確なMS:420.15)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.16−7.23(m,2H),6.81(s,br,1H),4.22(t,2H,J=7.0Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),1.60−1.74(m,3H),1.29(d,6H,J=6.8Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=421.3[M+1]+(正確なMS:420.15)
2−{3−[5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.30(d,1H,J=8.8Hz),7.23−7.25(m,1H),6.45(s,br,1H),5.70(s,br,1H),4.57(s,2H),4.21(t,2H,J=7.2Hz),3.32(m,1H,J=6.8Hz),1.63−1.73(m,3H),1.27(d,6H,J=6.8Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=478.1[M+1]+(正確なMS:477.17)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.30(d,1H,J=8.8Hz),7.23−7.25(m,1H),6.45(s,br,1H),5.70(s,br,1H),4.57(s,2H),4.21(t,2H,J=7.2Hz),3.32(m,1H,J=6.8Hz),1.63−1.73(m,3H),1.27(d,6H,J=6.8Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=478.1[M+1]+(正確なMS:477.17)
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.27(d,1H,J=7.6Hz),8.21(s,br,1H),7.49(d,1H,J=9.2Hz),7.38(d,1H,J=8.4Hz),7.19−7.29(m,3H),7.14t,1H,J=7.4Hz),4.30(t,2H,J=7.0Hz),3.85(s,br,6H),1.66−1.80(m,3H),0.97(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=522.37[M+1]+(正確なMS:521.17)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.27(d,1H,J=7.6Hz),8.21(s,br,1H),7.49(d,1H,J=9.2Hz),7.38(d,1H,J=8.4Hz),7.19−7.29(m,3H),7.14t,1H,J=7.4Hz),4.30(t,2H,J=7.0Hz),3.85(s,br,6H),1.66−1.80(m,3H),0.97(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=522.37[M+1]+(正確なMS:521.17)
2−ベンジル−4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96−7.98(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.47(dt,1H,J1 =7.6Hz,J2 =1.2Hz),7.28−7.41(m,6H),5.36(s,2H),3.34(m,1H,J=6.8Hz),1.30(d,6H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=425.7[M+1]+(正確なMS:424.12)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96−7.98(m,1H),7.61−7.65(m,1H),7.47(dt,1H,J1 =7.6Hz,J2 =1.2Hz),7.28−7.41(m,6H),5.36(s,2H),3.34(m,1H,J=6.8Hz),1.30(d,6H,J=7.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e=425.7[M+1]+(正確なMS:424.12)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−ブチルアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94−7.96(m,1H),7.47(d,1H,J=2.8Hz),7.42(dd,1H,J1 =5.0Hz,J2=1.0Hz),7.27(d,1H,J=9.2Hz),7.20−7.23(m,1H),7.11(dd,1H,J1 =5.0Hz,J2 =3.8Hz),6.25(s,br,1H),5.58(s,br,1H),4.58(t,1H,J=5.6Hz),4.26(t,2H,J=7.6Hz),1.98−2.06(m,2H),1.62−1.77(m,3H),1.05(t,3H,J=7.2Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=546.9[M+1]+(正確なMS:545.14)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94−7.96(m,1H),7.47(d,1H,J=2.8Hz),7.42(dd,1H,J1 =5.0Hz,J2=1.0Hz),7.27(d,1H,J=9.2Hz),7.20−7.23(m,1H),7.11(dd,1H,J1 =5.0Hz,J2 =3.8Hz),6.25(s,br,1H),5.58(s,br,1H),4.58(t,1H,J=5.6Hz),4.26(t,2H,J=7.6Hz),1.98−2.06(m,2H),1.62−1.77(m,3H),1.05(t,3H,J=7.2Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=546.9[M+1]+(正確なMS:545.14)
N−ヒドロキシ−2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(d,1H,J=2.8Hz),7.39(d,1H,J=5.2Hz),7.28−7.33(m,3H),7.05(t,1H,J=4.2Hz),4.62(s,br,2H),4.13(t,2H,J=6.8Hz),1.64−1.73(m,3H),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=533.8[M+1]+(正確なMS:533.10)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(d,1H,J=2.8Hz),7.39(d,1H,J=5.2Hz),7.28−7.33(m,3H),7.05(t,1H,J=4.2Hz),4.62(s,br,2H),4.13(t,2H,J=6.8Hz),1.64−1.73(m,3H),1.00(d,6H,J=6.4Hz);LC−MS(ESI+):m/e=533.8[M+1]+(正確なMS:533.10)
2−[3−(2−シクロブチルメチル−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ]−アセトアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.49(d,1H,J=2.4Hz),7.46(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=1.0Hz),7.28−7.33(m,2H),7.15(dd,1H,J1=5.0Hz,J2 =3.8Hz),6.45(s,br,1H),5.65(s,br,1H),4.59(s,2H),4.30(d,2H,J=7.2Hz),2.92(m,1H,J=7.2Hz),2.10−2.18(m,2H),1.90−2.02(m,4H);LC−MS(ESI+):m/e=516.27[M+1]+(正確なMS: 515.09)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.49(d,1H,J=2.4Hz),7.46(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=1.0Hz),7.28−7.33(m,2H),7.15(dd,1H,J1=5.0Hz,J2 =3.8Hz),6.45(s,br,1H),5.65(s,br,1H),4.59(s,2H),4.30(d,2H,J=7.2Hz),2.92(m,1H,J=7.2Hz),2.10−2.18(m,2H),1.90−2.02(m,4H);LC−MS(ESI+):m/e=516.27[M+1]+(正確なMS: 515.09)
2−{3−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=516.0[M+1]+(正確なMS:515.09);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.6Hz),7.67(d,1H,J=5.2Hz),7.62(s,br,1H),7.58−7.61(m,1H),7.40(s,br,1H),7.32−7.38(m,2H),7.16(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=3.6Hz),4.57(s,2H),4.22(t,2H),1.69(q,2H,J=7.2Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.43(m,2H),0.04(q,2H,J=5.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=516.0[M+1]+(正確なMS:515.09);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.6Hz),7.67(d,1H,J=5.2Hz),7.62(s,br,1H),7.58−7.61(m,1H),7.40(s,br,1H),7.32−7.38(m,2H),7.16(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=3.6Hz),4.57(s,2H),4.22(t,2H),1.69(q,2H,J=7.2Hz),0.70−0.80(m,1H),0.38−0.43(m,2H),0.04(q,2H,J=5.2Hz)
2−シクロブチルメチル−4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=403.39[M+1]+(正確なMS:402.14);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz),7.62−7.66(m,1H),7.46−7.50(m,1H),7.28(d,1H,J=8.4Hz),4.22(d,2H,J=7.6Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),2.86(m,1H,J=7.6Hz),2.05−2.11(m,2H),1.86−2.00(m,4H),1.28(d,6H,J=6.8Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=403.39[M+1]+(正確なMS:402.14);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz),7.62−7.66(m,1H),7.46−7.50(m,1H),7.28(d,1H,J=8.4Hz),4.22(d,2H,J=7.6Hz),3.33(m,1H,J=6.8Hz),2.86(m,1H,J=7.6Hz),2.05−2.11(m,2H),1.86−2.00(m,4H),1.28(d,6H,J=6.8Hz)
6−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=449.20[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.8Hz),7.23(d,1H,J=8.4Hz),7.19(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),4.20(t,2H,J=7.2Hz),3.90(s,3H),2.74(t,2H,J=7.6Hz),1.68(m,5H),1.41(m,2H),1.00(d,6H,6.0Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=449.20[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.8Hz),7.23(d,1H,J=8.4Hz),7.19(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),4.20(t,2H,J=7.2Hz),3.90(s,3H),2.74(t,2H,J=7.6Hz),1.68(m,5H),1.41(m,2H),1.00(d,6H,6.0Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
6−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=435.2[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.83(broad s,1H),4.20(t,2H,J=6.8Hz),2.75(t,2H,J=7.2Hz),1.69(m,5H),1.42(m,2H),1.00(d,6H,6.0Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=435.2[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.83(broad s,1H),4.20(t,2H,J=6.8Hz),2.75(t,2H,J=7.2Hz),1.69(m,5H),1.42(m,2H),1.00(d,6H,6.0Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
2−{3−[6−ブチル−5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=492.24[M+1]+(正確なMS:491.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.24(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.54(s,2H),4.16(t,2H,J=7.6Hz),2.71(t,2H,J=7.2Hz),1.64(m,5H),1.38(m,2H),0.96(d,6H,7.2Hz),0.94(t,3H,J=7.6Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=492.24[M+1]+(正確なMS:491.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,1H,J=2.4Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.24(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.54(s,2H),4.16(t,2H,J=7.6Hz),2.71(t,2H,J=7.2Hz),1.64(m,5H),1.38(m,2H),0.96(d,6H,7.2Hz),0.94(t,3H,J=7.6Hz)
2−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=449.23[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.18(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.74(m,2H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=449.23[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.18(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.74(m,2H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
2−ブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=435.24[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.80(broad s,1H),4.18(t,2H,J=7.6Hz),2.76(m,2H),1.80(m,2H),1.64(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=435.24[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.80(broad s,1H),4.18(t,2H,J=7.6Hz),2.76(m,2H),1.80(m,2H),1.64(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.00(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
2−{3−[2−ブチル−5−ヒドロキシ−6−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=492.25[M+1]+(正確なMS:491.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.8Hz),7.29(d,1H,J=9.2Hz),7.24(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),6.46(broad s,1H),5.67(broad s,1H),4.58(s,2H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(m,2H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=492.25[M+1]+(正確なMS:491.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.8Hz),7.29(d,1H,J=9.2Hz),7.24(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),6.46(broad s,1H),5.67(broad s,1H),4.58(s,2H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(m,2H),1.80(m,2H),1.62(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
2,6−ジブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=435.31[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.18(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.74(t,2H,J=8.0Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=435.31[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.18(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.74(t,2H,J=8.0Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
2,6−ジブチル−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=421.04[M+1]+(正確なMS:420.15);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.90(broad s,1H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(t,2H,J=8.0Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=421.04[M+1]+(正確なMS:420.15);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.20(d,1H,J=8.8Hz),7.16(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.90(broad s,1H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(t,2H,J=8.0Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
2−[3−(2,6−ジブチル−5−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ]−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=478.17[M+1]+(正確なMS:477.17);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.25(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.47(broad s,1H),5.77(broad s,1H),4.58(s,2H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(t,2H,J=7.6Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=478.17[M+1]+(正確なMS:477.17);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.25(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.47(broad s,1H),5.77(broad s,1H),4.58(s,2H),4.18(t,2H,J=7.2Hz),2.75(t,2H,J=7.6Hz),1.80(m,2H),1.68(m,2H),1.41(m,4H),0.99(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz)
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−プロピル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=435.31[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.20(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.72(t,2H,J=7.6Hz),1.72(m,5H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.99(d,6H,J=6.0Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=435.31[M+1]+(正確なMS:434.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.4Hz),7.23(d,1H,J=8.8Hz),7.19(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.20(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.72(t,2H,J=7.6Hz),1.72(m,5H),1.01(t,3H,J=7.2Hz),0.99(d,6H,J=6.0Hz)
5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−プロピル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=421.04[M+1]+(正確なMS:420.15);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.73(t,2H,J=7.6Hz),1.72(m,5H),1.02(t,3H,J=7.2Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=421.04[M+1]+(正確なMS:420.15);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.73(t,2H,J=7.6Hz),1.72(m,5H),1.02(t,3H,J=7.2Hz),1.00(d,6H,J=6.4Hz)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−プロピル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=478.19[M+1]+(正確なMS:477.17);1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.66(d,1H,J=8.8Hz),7.62(broad s,1H),7.40(Broad s,1H),7.38(d,1H,J=3.2Hz),7.35(m,1H),4.58(s,2H),4.12(t,2H,J=6.8Hz),2.64(t,2H,J=7.6Hz),1.65(m,4H),1.61(m,1H),0.94(t,3H,J=7.2Hz),0.92(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=478.19[M+1]+(正確なMS:477.17);1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.66(d,1H,J=8.8Hz),7.62(broad s,1H),7.40(Broad s,1H),7.38(d,1H,J=3.2Hz),7.35(m,1H),4.58(s,2H),4.12(t,2H,J=6.8Hz),2.64(t,2H,J=7.6Hz),1.65(m,4H),1.61(m,1H),0.94(t,3H,J=7.2Hz),0.92(d,6H,J=6.4Hz)
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=463.23[M+1]+(正確なMS:462.19);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.8Hz),7.24 d,1H,J=8.4Hz),7.19(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),4.19(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.75(m,2H),1.74−1.55(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=463.23[M+1]+(正確なMS:462.19);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.8Hz),7.24 d,1H,J=8.4Hz),7.19(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),4.19(t,2H,J=7.6Hz),3.90(s,3H),2.75(m,2H),1.74−1.55(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=449.18[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.90(s,1H),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.75(m,2H),1.74−1.54(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=449.18[M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,1H,J=2.4Hz),7.21(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.90(s,1H),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.75(m,2H),1.74−1.54(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
2−{3−[5−ヒドロキシ−2,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=506.24[M+1]+(正確なMS:505.20);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.30(d,1H,J=9.2Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.47(s,1H),5.75(s,1H),4.58(s,2H),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.75(m,2H),1.74−1.54(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=506.24[M+1]+(正確なMS:505.20);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.4Hz),7.30(d,1H,J=9.2Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),6.47(s,1H),5.75(s,1H),4.58(s,2H),4.20(t,2H,J=7.6Hz),2.75(m,2H),1.74−1.54(m,6H),1.00(d,6H,J=6.4Hz),0.98(d,6H,J=6.4Hz)
6−フラン−2−イル−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=459.3[M+1]+(正確なMS:458.13);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(dd,1H,J=2.0,0.8Hz),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.33(dd,1H,J=3.6,0.8Hz),7.27(d,1H,J=8.8Hz),7.22(dd,1H,J=8.8,3.2Hz),6.58(dd,1H,J=3.6,2.0Hz),4.33(t,2H,J=7.6Hz),3.91(s,3H),1.78(m,2H),1.71(m,1H),1.02(d,6H,J=6.4Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=459.3[M+1]+(正確なMS:458.13);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(dd,1H,J=2.0,0.8Hz),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.33(dd,1H,J=3.6,0.8Hz),7.27(d,1H,J=8.8Hz),7.22(dd,1H,J=8.8,3.2Hz),6.58(dd,1H,J=3.6,2.0Hz),4.33(t,2H,J=7.6Hz),3.91(s,3H),1.78(m,2H),1.71(m,1H),1.02(d,6H,J=6.4Hz)
2−(3,3−ジメチル−ブチル)−4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=419.20[M+1]+(正確なMS:418.17);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(m,1H),7.63(m,1H),7.48(m,1H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),4.21(m,2H),3.33(m,1H),1.71(m,2H),1.28(d,6H,J=6.8Hz),1.03(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=419.20[M+1]+(正確なMS:418.17);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(m,1H),7.63(m,1H),7.48(m,1H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),4.21(m,2H),3.33(m,1H),1.71(m,2H),1.28(d,6H,J=6.8Hz),1.03(s,9H)
2−(2−シクロプロピルエチル)−4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):403.38[M+H]+.1H−NMR(400MHz,CDCl3,ppm ):7.95(dd,1H,J=8.0,1.4Hz);7.63(t,1H,J=7.8Hz);7.47(t,1H,J=7.6Hz);7.29(d,1H,J=8.2Hz);4.29(t,2H,J=7.0Hz);3.33(septet,1H, J=6.8Hz);1.73(q,2H,J=7.0Hz);1.27(d,6H,J=6.6Hz);0.73(m,1H);0.46(m,2H)0.05(q,2H,J=5.3 Hz)
LC−MS(ESI+):403.38[M+H]+.1H−NMR(400MHz,CDCl3,ppm ):7.95(dd,1H,J=8.0,1.4Hz);7.63(t,1H,J=7.8Hz);7.47(t,1H,J=7.6Hz);7.29(d,1H,J=8.2Hz);4.29(t,2H,J=7.0Hz);3.33(septet,1H, J=6.8Hz);1.73(q,2H,J=7.0Hz);1.27(d,6H,J=6.6Hz);0.73(m,1H);0.46(m,2H)0.05(q,2H,J=5.3 Hz)
6−tert−ブチル−2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=463.90[M+1]+(正確なMS:462.19);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.87Hz),7.25(m,1H),7.19(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),4.20(m,2H),3.90(s,3H),1.72(m,2H),1.41(s,9H),1.02(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=463.90[M+1]+(正確なMS:462.19);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H,J=2.87Hz),7.25(m,1H),7.19(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),4.20(m,2H),3.90(s,3H),1.72(m,2H),1.41(s,9H),1.02(s,9H)
3−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−4−ヒドロキシ−5−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−プロピオニトリル
LC−MS(ESI+):m/e=460.17[M+1]+(正確なMS:459.16);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.24(d,1H,J=8.8Hz),7.15(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz),3.91(m,2H),3.81(s,3H),2.77(m,4H),1.55(m,2H),0.93(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=460.17[M+1]+(正確なMS:459.16);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.24(d,1H,J=8.8Hz),7.15(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz),3.91(m,2H),3.81(s,3H),2.77(m,4H),1.55(m,2H),0.93(s,9H)
2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=489.10[M+1]+(正確なMS:488.12);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,1H,J=4.0,0.8Hz),7.45(dd,1H,J=5.2,0.8Hz),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.28(1H,d,J=9.2Hz),7.21(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),7.14(dd,1H,J=5.6,4.0Hz),4.29(m,2H),3.91(s,3H),1.77(m,2H),1.05(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=489.10[M+1]+(正確なMS:488.12);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(dd,1H,J=4.0,0.8Hz),7.45(dd,1H,J=5.2,0.8Hz),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.28(1H,d,J=9.2Hz),7.21(dd,1H,J=9.2,2.8Hz),7.14(dd,1H,J=5.6,4.0Hz),4.29(m,2H),3.91(s,3H),1.77(m,2H),1.05(s,9H)
2−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=532.16[M+1]+(正確なMS:531.12);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.2Hz),7.64(d,1H,J=4.8Hz),7.61(broad s,1H),7.57(d,1H,J=9.2Hz),7.40(broad s,1H),7.33(m,2H),7.15(dd,1H,J=4.8,3.6Hz),4.56(s,2H),4.14(m,2H),1.67(m,2H),0.97(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=532.16[M+1]+(正確なMS:531.12);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.90(d,1H,J=3.2Hz),7.64(d,1H,J=4.8Hz),7.61(broad s,1H),7.57(d,1H,J=9.2Hz),7.40(broad s,1H),7.33(m,2H),7.15(dd,1H,J=4.8,3.6Hz),4.56(s,2H),4.14(m,2H),1.67(m,2H),0.97(s,9H)
2−{3−[2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=546.25[M+1]+(正確なMS:545.14);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.70(d,1H,J=2.8Hz),7.61(s,1H),7.54 d,1H,J=9.2Hz),7.32(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),7.30(s,1H),6.82(d,1H,J=2.4Hz),4.55(s,2H),4.10(m,2H),2.47(s,3H),1.65(m,2H),0.97(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=546.25[M+1]+(正確なMS:545.14);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.70(d,1H,J=2.8Hz),7.61(s,1H),7.54 d,1H,J=9.2Hz),7.32(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),7.30(s,1H),6.82(d,1H,J=2.4Hz),4.55(s,2H),4.10(m,2H),2.47(s,3H),1.65(m,2H),0.97(s,9H)
2−ベンジル−4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):14.06(s,1H),7.99(d,1H,J=7.6Hz),7.81(d,1H,J=4Hz),7.64(t,1H,J=7.8Hz),7.50(m,3H),7.38(m,4H),6.80(d,1H,J=3.6Hz),5.41(s,2H),2.57(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=479.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):14.06(s,1H),7.99(d,1H,J=7.6Hz),7.81(d,1H,J=4Hz),7.64(t,1H,J=7.8Hz),7.50(m,3H),7.38(m,4H),6.80(d,1H,J=3.6Hz),5.41(s,2H),2.57(s,3H);LC−MS(ESI+):m/e=479.1[M+1]+
2−{3−[2−(2−シクロプロピル−エチル)−5−ヒドロキシ−6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e530.9[M+1]+;1H NMR(DMSO−d6):7.72(d,1H,J=3.2Hz),7.62(s,br,1H),7.61(d,1H,J=9.2Hz),7.40(s,br,1H),7,33−7.37(m,2H),6.84 dd,1H,J1=3.6Hz,J2 =0.8Hz),4.57(s,2H),4.20(t,2H,J=7.0Hz),2.47(s,3H),1.67(q,2H,J=6.9 Hz),0.68−0.79(m,1H),0.38−0.43(m,2H),0.03(q,2H,J=4.8Hz)
LC−MS(ESI+):m/e530.9[M+1]+;1H NMR(DMSO−d6):7.72(d,1H,J=3.2Hz),7.62(s,br,1H),7.61(d,1H,J=9.2Hz),7.40(s,br,1H),7,33−7.37(m,2H),6.84 dd,1H,J1=3.6Hz,J2 =0.8Hz),4.57(s,2H),4.20(t,2H,J=7.0Hz),2.47(s,3H),1.67(q,2H,J=6.9 Hz),0.68−0.79(m,1H),0.38−0.43(m,2H),0.03(q,2H,J=4.8Hz)
2−{3−[2−シクロブチルメチル−5−ヒドロキシ−6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e530.8[M+1]+;1H NMR(DMSO−d6,ppm):7.71(d,1H,J=3.6Hz),7.62(s,br,1H),7.60(d,1H,J=8.8Hz),7.40(s,br,1H),7.32−7.38(m,2H),6.83−6.85(m,1H),4.57(s,2H),4.15(d,2H,J=7.6Hz),2.71−2.84(m,1H),2.47(s,3H),1.98−2.06(m,2H),1.81−1.92(m,4H)
LC−MS(ESI+):m/e530.8[M+1]+;1H NMR(DMSO−d6,ppm):7.71(d,1H,J=3.6Hz),7.62(s,br,1H),7.60(d,1H,J=8.8Hz),7.40(s,br,1H),7.32−7.38(m,2H),6.83−6.85(m,1H),4.57(s,2H),4.15(d,2H,J=7.6Hz),2.71−2.84(m,1H),2.47(s,3H),1.98−2.06(m,2H),1.81−1.92(m,4H)
6−tert−ブチル−2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−4−(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=449.20 [M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.24(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.44(br,s,1H),4.21(m,2H),3.90(s,3H),1.72(m,2H),1.42(s,9H),1.02(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=449.20 [M+1]+(正確なMS:448.18);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.24(d,1H,J=8.8Hz),7.17(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),6.44(br,s,1H),4.21(m,2H),3.90(s,3H),1.72(m,2H),1.42(s,9H),1.02(s,9H)
2−{3−[6−tert−ブチル−2−(3,3−ジメチル−ブチル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
LC−MS(ESI+):m/e=506.9[M+1]+(正確なMS:505.20);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.67(d,1H,J=8.8Hz),7.62(br,s,1H),7.40(br,s,1H),7.37(dd,1H, J=8.8,2.8Hz),7.35(m,1H),4.58(s,2H),4.13(m,2H),1.65(m,2H),1.37(s,9H),0.95(s,9H)
LC−MS(ESI+):m/e=506.9[M+1]+(正確なMS:505.20);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.67(d,1H,J=8.8Hz),7.62(br,s,1H),7.40(br,s,1H),7.37(dd,1H, J=8.8,2.8Hz),7.35(m,1H),4.58(s,2H),4.13(m,2H),1.65(m,2H),1.37(s,9H),0.95(s,9H)
方法4:スキーム4は、式Iの化合物を製造するのに用いられる一般的な手順を提供する。
一般的手順において、α−ケトエステルをヒドラジンと反応させてヒドラゾンを得、次いで、これをエチルマロニルクロリドで処理し、その後塩基処理して、環化ピリダジノン(13)中間体を生成した。次いで、この中間体を、溶媒を用いて又は用いることなく加熱条件下でo−アミノスルホンアミド(14)と混合して、式Iの所望の化合物(5)を得た。
実施例4−1:スキーム4aは、4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ6−ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン(5l)の合成を記載する。
[(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(3d):
オキソ−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(1d)(3.97g、21.6mmol)の無水エタノール(100mL)中溶液に、(3−メチル−ブチル)−ヒドラジン(2b)(2.0g、19.6mmol)を添加した。混合物を、80℃で、N2雰囲気下、2〜25時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3d)(2.48g)を得、これを次の工程に直接用いた。LC−MS(ESI+):m/e269.2[M+1]+,537.4[2M+1]+,559.0[2M+Na]+(正確なms:268.12)。
オキソ−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(1d)(3.97g、21.6mmol)の無水エタノール(100mL)中溶液に、(3−メチル−ブチル)−ヒドラジン(2b)(2.0g、19.6mmol)を添加した。混合物を、80℃で、N2雰囲気下、2〜25時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3d)(2.48g)を得、これを次の工程に直接用いた。LC−MS(ESI+):m/e269.2[M+1]+,537.4[2M+1]+,559.0[2M+Na]+(正確なms:268.12)。
[(2−エトキシカルボニル−アセチル)−(3−メチル−ブチル)ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(12a)
[(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(3d)(400mg、1.49mmol)の無水DMF(8mL)中溶液に、0℃で、N2雰囲気下、NaH(Aldrich)(鉱物油中60%、78mg、1.94mmol)を添加し、得られた懸濁液を20分撹拌した。エチルマロニルクロリド(AlfaAesar)(317μL、2.24mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、H2Oの添加により反応を停止し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(12a)(380mg、67%)をE/Z異性体の混合物として得た。LC−MS(ESI+):m/e383.4[M+1]+(正確なMS:382.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,1H,J=4.8,0.8Hz),7.16(m,1H),7.04 dd,1H,J=5.6,4.0Hz),4.45(q,2H,J=7.2Hz),4.20(m,2H),3.86(m,2H),3.71(s,2H),1.57(m,1H),1.50(m,2H),1.43(t,3H,J=7.2Hz),1.26(t,3H,J=7.2Hz),0.92(d,6H,J=6.4Hz)
[(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(3d)(400mg、1.49mmol)の無水DMF(8mL)中溶液に、0℃で、N2雰囲気下、NaH(Aldrich)(鉱物油中60%、78mg、1.94mmol)を添加し、得られた懸濁液を20分撹拌した。エチルマロニルクロリド(AlfaAesar)(317μL、2.24mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、H2Oの添加により反応を停止し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(12a)(380mg、67%)をE/Z異性体の混合物として得た。LC−MS(ESI+):m/e383.4[M+1]+(正確なMS:382.16);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,1H,J=4.8,0.8Hz),7.16(m,1H),7.04 dd,1H,J=5.6,4.0Hz),4.45(q,2H,J=7.2Hz),4.20(m,2H),3.86(m,2H),3.71(s,2H),1.57(m,1H),1.50(m,2H),1.43(t,3H,J=7.2Hz),1.26(t,3H,J=7.2Hz),0.92(d,6H,J=6.4Hz)
5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(13a)
[(2−エトキシカルボニル−アセチル)−(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(12a)(380mg、1.0mmol)のEtOH(6mL)中溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド(Aldrich)(エタノール中21重量%、0.4mL、1.1mmol)を添加し、得られた混合物を30分撹拌した。水性HCl(5%、0.75mL)をゆっくり添加し、次いで、H2O/EtOAcで液体−液体抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(13a)(280mg、83%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=337.30[M+1]+(正確なMS:336.11);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(dd,1H,J=3.6,1.2Hz),7.39(dd,1H,J=5.2,1.2Hz),7.10(dd,1H,J=5.2,3.6Hz),4.53(q,2H,J=7.2Hz),4.22(m,2H),1.73(m,2H),1.68(m,1H),1.50(t,3H,J=7.2Hz),0.99(d,6H,J=6.4Hz)
[(2−エトキシカルボニル−アセチル)−(3−メチル−ブチル)−ヒドラゾノ]−チオフェン−2−イル−酢酸エチルエステル(12a)(380mg、1.0mmol)のEtOH(6mL)中溶液に、室温で、ナトリウムエトキシド(Aldrich)(エタノール中21重量%、0.4mL、1.1mmol)を添加し、得られた混合物を30分撹拌した。水性HCl(5%、0.75mL)をゆっくり添加し、次いで、H2O/EtOAcで液体−液体抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(13a)(280mg、83%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=337.30[M+1]+(正確なMS:336.11);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(dd,1H,J=3.6,1.2Hz),7.39(dd,1H,J=5.2,1.2Hz),7.10(dd,1H,J=5.2,3.6Hz),4.53(q,2H,J=7.2Hz),4.22(m,2H),1.73(m,2H),1.68(m,1H),1.50(t,3H,J=7.2Hz),0.99(d,6H,J=6.4Hz)
4−(1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ピリド[4,3−e][1,2,4]チアジアジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン(5l)
5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(13a)(153mg、0.46mmol)及び4−アミノ−3−ピリジンスルホンアミド(14a)(80mg、0.46mmol)をN2雰囲気下でN−メチルピロリジノン(NMP)(2mL)に溶解し、次いで、180℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc及びH2Oを用いて、液体−液体抽出を行った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後HPLC精製して、表題化合物(5l)(5mg、5%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=446.08[M+1]+(正確なMS:445.09);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(s,1H),8.64(d,1H,J=6.0Hz),7.89(dd,1H,J=3.6,1.2Hz),7.56(dd,1H,J=5.2,1.2Hz),7.49(d,1H,J=6.0Hz),7.10(dd,1H,J=5.2,3.6Hz),4.06(t,2H,J=6.8Hz),1.62(m,3H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(13a)(153mg、0.46mmol)及び4−アミノ−3−ピリジンスルホンアミド(14a)(80mg、0.46mmol)をN2雰囲気下でN−メチルピロリジノン(NMP)(2mL)に溶解し、次いで、180℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc及びH2Oを用いて、液体−液体抽出を行った。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後HPLC精製して、表題化合物(5l)(5mg、5%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=446.08[M+1]+(正確なMS:445.09);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.00(s,1H),8.64(d,1H,J=6.0Hz),7.89(dd,1H,J=3.6,1.2Hz),7.56(dd,1H,J=5.2,1.2Hz),7.49(d,1H,J=6.0Hz),7.10(dd,1H,J=5.2,3.6Hz),4.06(t,2H,J=6.8Hz),1.62(m,3H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
上記化合物(5l)のピリジン環を置き換える他の6員環芳香族複素環を含む式Iの化合物は、この方法を用いて同様に製造され得る。
以下の式Iの化合物を、適切な出発物質を用いた以外は方法4に記載された手順と同様の様式により、製造した。
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.39(d,1H,J=5.1Hz),7.24(d,1H,J=9.0Hz),7.15(dd,1H,J=9.0,2.7Hz),7.11(d,1H,J=2.7 Hz),6.89(d,1H,J=5.1Hz),4.02−3.97(m,2H),3.81(s,3H),2.40(s,3H),1.62−1.59(m,4H),0.93(d,6H,J=6.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e 489.13[M+H]+
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.39(d,1H,J=5.1Hz),7.24(d,1H,J=9.0Hz),7.15(dd,1H,J=9.0,2.7Hz),7.11(d,1H,J=2.7 Hz),6.89(d,1H,J=5.1Hz),4.02−3.97(m,2H),3.81(s,3H),2.40(s,3H),1.62−1.59(m,4H),0.93(d,6H,J=6.2Hz);LC−MS(ESI+):m/e 489.13[M+H]+
2−{3−[5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−6−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−7−イルオキシ}−アセトアミド
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.60(s,1H),7.49(d,1H,J=5.1 Hz),7.42(d,1H,J=9.0Hz),7.38(s,1H),7.28−7.22(m,2H),6.95(d,1H,J=5.1Hz),4.52(s,2H),4.07−4.06(m,2H),2.37(s,3H),1.65−1.60(m,4H),0.84(d,6H,J=6.6Hz);LC−MS(ESI+):m/e 532.15[M+H]+
1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.60(s,1H),7.49(d,1H,J=5.1 Hz),7.42(d,1H,J=9.0Hz),7.38(s,1H),7.28−7.22(m,2H),6.95(d,1H,J=5.1Hz),4.52(s,2H),4.07−4.06(m,2H),2.37(s,3H),1.65−1.60(m,4H),0.84(d,6H,J=6.6Hz);LC−MS(ESI+):m/e 532.15[M+H]+
5−ヒドロキシ−4−(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,2−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−2−(3−メチル−ブチル)−6−チアゾール−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン
LC−MS(ESI+):m/e=476[M+H]+(正確なMS:475.10);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06−8.10(m,1H),7.57−7.61(m,1H),7.40−7.43(m,1H),7.21−7.29(m,2H),4.40(t,2H,J=7.6Hz),3.92(s,3H),1.70−1.84(m,3H),1.03(d,6H,J=6.8Hz)
LC−MS(ESI+):m/e=476[M+H]+(正確なMS:475.10);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06−8.10(m,1H),7.57−7.61(m,1H),7.40−7.43(m,1H),7.21−7.29(m,2H),4.40(t,2H,J=7.6Hz),3.92(s,3H),1.70−1.84(m,3H),1.03(d,6H,J=6.8Hz)
方法5:スキーム5は、式Iの化合物の合成を記載する。
一般的手順において、化合物13を、化合物14と混合し、160℃〜170℃の温度で溶媒なしで加熱して、アミド15を得た。次いで、化合物15を、ピリジンの存在下で、加熱条件下、密封した管内で、140℃〜160℃の温度で1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)で処理して、所望の生成物(5)を得た。
実施例5−1:スキーム5aは、化合物5mの合成を記載する。
5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸(5−クロロ−2−スルファモイル−チオフェン−3−イル)−アミド(15a)
方法4により製造したエステル(13a)(86mg、0.26mmol)及び3−アミノ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(14b)(54mg、0.26mmol)を反応バイアル中で混合し、予熱した油浴中、160℃で10分撹拌して、対応する5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸(5−クロロ−2−スルファモイル−チオフェン−3−イル)−アミド(15a)を暗黄色固体として得、これを更に精製することなく直接次の工程に用いた。LC−MS(ESI+):m/e=503.09[M+1]+(正確なms:502.02)。
方法4により製造したエステル(13a)(86mg、0.26mmol)及び3−アミノ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(14b)(54mg、0.26mmol)を反応バイアル中で混合し、予熱した油浴中、160℃で10分撹拌して、対応する5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−3−オキソ−6−チオフェン−2−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸(5−クロロ−2−スルファモイル−チオフェン−3−イル)−アミド(15a)を暗黄色固体として得、これを更に精製することなく直接次の工程に用いた。LC−MS(ESI+):m/e=503.09[M+1]+(正確なms:502.02)。
4−(2−クロロ−7,7−ジオキソ−4,7−ジヒドロ−1,7λ 6 −ジチア−4,6−ジアザ−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−(3−メチル−ブチル)−6−チオフェン−2−イル−2H−ピリダジン−3−オン(5m)
密封した管中の無水ピリジン(1.5mL)中のアミド中間体(15a)(54mg、0.11mmol)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)(20μL)を添加し、次いで、140℃(油浴温度)で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を高真空下で更に2時間乾燥させた。粗製物質を、ヘキサン及びEtOAcを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(5m)(8.0mg、15%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=485.21[M+1]+(正確なMS:484.01);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.86(dd,1H,J=3.2,1.2Hz),7.52(dd,1H,J=5.2,0.8Hz),7.46(s,1H),7.07(dd,1H,J=5.2,3.2Hz),4.03(m,2H),1.60(m,3H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
密封した管中の無水ピリジン(1.5mL)中のアミド中間体(15a)(54mg、0.11mmol)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)(20μL)を添加し、次いで、140℃(油浴温度)で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を高真空下で更に2時間乾燥させた。粗製物質を、ヘキサン及びEtOAcを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(5m)(8.0mg、15%)を黄色固体として得た。LC−MS(ESI+):m/e=485.21[M+1]+(正確なMS:484.01);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.86(dd,1H,J=3.2,1.2Hz),7.52(dd,1H,J=5.2,0.8Hz),7.46(s,1H),7.07(dd,1H,J=5.2,3.2Hz),4.03(m,2H),1.60(m,3H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
実施例5−1で上述した既述の実施例のチオフェンの代わりに、A環として5員環芳香族複素環を含む式Iの化合物は、方法5と同様の方法で合成され得る。
スキーム6〜11は、示された中間体の合成経路を記載する。スキーム6は、中間体2の合成を記載する。
スキーム6に示す一般的な合成経路において、ブロミド8を、Huckら, Synlett, 2001(9), 1467〜1469(2001)及びTetrahedron Letters, 40(18), 3543〜3546(1999)に記載の文献の手順を用いて、K2CO3の存在下で加熱しながらカルバジド酸tert−ブチル6と反応させて、Boc−保護ヒドラジン1を形成することができる。Boc−基をTFA又はHClのいずれかを用いる処理により除去して、ヒドラジン2をTFA塩又はHCl塩として得ることができる。
実施例6−1:スキーム6aは、シクロブチルメチル−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩の合成を記載する。
この特定の実施例において、ブロミド 8b(2.39g、18.1mmol)を、40mLのDMF中のCs2CO3(12g、36.24mmol)の存在下、tert−ブチルカルバジド酸6(3.24g、21.74mmol)と80℃で一晩反応させた。MSスペクトルにより、所望の生成物(1a)が出発物質をほとんど残すことなく生成したことを確認した。反応混合物を冷却した後、固体をろ過により除いた。ろ液を真空下で濃縮し、粗製残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(0〜50%)の勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。純粋な所望の生成物(1a)(669.1mg)を、22.5%の単離収率で得た。LC−MS:(ESI+):m/e=201[M+1]+,223.2[M+Na]+,400.7[2M+1]+,423.5[2M+Na]+(正確なMS:200.15)。
化合物1a(306mg)を、10mLの塩化メチレン中20%TFAで処理し、反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。LC−MSの結果により、所望の生成物を確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で一晩乾燥させて、黄色油を所望の生成物2cとして(TFA塩として)得、これを次の工程に直接用いた。LC−MS:(ESI+):m/e=201.4[2M+1]+(正確なMS:100.15)。
スキーム7は、中間体2の合成を記載する。
ブロミド8を、還流条件下で、エタノール中の大過剰のヒドラジン一水和物で処理して、所望のヒドラジン2を得ることができる。
実施例7−1:スキーム7aは、3−メチル−ブチル−ヒドラジン(2)の合成を記載する。
(3−メチル−ブチル)−ヒドラジン(2b):
ヒドラジン一水和物(Aldrich)(40mL)のEtOH(250mL)中溶液に、N2雰囲気下で、1−ブロモ−3−メチル−ブタン(8a)(Aldrich)(15.1g、100mmol)を速やかに添加し、得られた混合物を24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O(40mL)/DCM(200mL)中に取り、固体のK2CO3を飽和水層に添加した。2つの層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をK2CO3で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、所望の生成物(2b)(7.0g、70%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.80(m,2H),1.65(m,1H),1.41(m,2H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
ヒドラジン一水和物(Aldrich)(40mL)のEtOH(250mL)中溶液に、N2雰囲気下で、1−ブロモ−3−メチル−ブタン(8a)(Aldrich)(15.1g、100mmol)を速やかに添加し、得られた混合物を24時間還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をH2O(40mL)/DCM(200mL)中に取り、固体のK2CO3を飽和水層に添加した。2つの層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をK2CO3で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、所望の生成物(2b)(7.0g、70%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.80(m,2H),1.65(m,1H),1.41(m,2H),0.93(d,6H,J=6.4Hz)
実施例7−2:シクロブチルメチル−ヒドラジン(2c)の合成:
シクロブチルメチル−ヒドラジン(2c):
シクロブチルメチルブロミドから出発する同様の合成経路を用いて、シクロブチルメチル−ヒドラジン(2c)もまた製造した。LC−MS:(ESI+):m/e=201.4[2M+1]+(正確なMS:100.10);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(s,br,3H),2.81(d,2H,J=7.6Hz),2.47−2.54(m,1H),2.05−2.13(m,2H),1.83−1.97(m,2H),1.66−1.75(m,2H)
シクロブチルメチル−ヒドラジン(2c):
シクロブチルメチルブロミドから出発する同様の合成経路を用いて、シクロブチルメチル−ヒドラジン(2c)もまた製造した。LC−MS:(ESI+):m/e=201.4[2M+1]+(正確なMS:100.10);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.06(s,br,3H),2.81(d,2H,J=7.6Hz),2.47−2.54(m,1H),2.05−2.13(m,2H),1.83−1.97(m,2H),1.66−1.75(m,2H)
スキーム8は、ヒドラジンシュウ酸塩6の合成を記載する。
一般的手順において、アルデヒド2を化合物3を用いる還元的アミノ化に供して、化合物4を得ることができ、これを化合物5に還元することができる。化合物5をNaOHで処理し、その後シュウ酸を用いて酸性化して、所望のヒドラジンシュウ酸塩(6)を得ることができる。
実施例8−1:スキーム8aは、2−シクロプロピルエチル−ヒドラジンシュウ酸塩(6a)の合成を記載する。
N’−(2−シクロプロピルエチリデン)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(4a):
オキサリルクロリド(4.7mL、54.3mmol)を120mLのCH2Cl2に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(7.7mL、0.109mol)を滴下し、反応混合物を−78℃で10分撹拌した。2−シクロプロピルエタノール(7)(4.25g、49.3mmol)を10mLのCH2Cl2に溶解し、反応物に一度に添加した。1時間撹拌した後、トリエチルアミン(34.7mL、0.25mol)を添加し、反応物を室温まで加温した。次いで、不均一な混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、CH2Cl2で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。得られた2−シクロプロピルエタナールの溶液を、砕いた氷で満たしたロータリーエバポレーターバスを用いて、真空下で約50mLの体積まで濃縮した。このアルデヒドの揮発性のために、これを粗製混合物として用い、さらなる精製はしなかった。
オキサリルクロリド(4.7mL、54.3mmol)を120mLのCH2Cl2に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド(7.7mL、0.109mol)を滴下し、反応混合物を−78℃で10分撹拌した。2−シクロプロピルエタノール(7)(4.25g、49.3mmol)を10mLのCH2Cl2に溶解し、反応物に一度に添加した。1時間撹拌した後、トリエチルアミン(34.7mL、0.25mol)を添加し、反応物を室温まで加温した。次いで、不均一な混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、CH2Cl2で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。得られた2−シクロプロピルエタナールの溶液を、砕いた氷で満たしたロータリーエバポレーターバスを用いて、真空下で約50mLの体積まで濃縮した。このアルデヒドの揮発性のために、これを粗製混合物として用い、さらなる精製はしなかった。
2−シクロプロピルエタナールの溶液を、50mLのEtOHで希釈した。カルバジド酸エチル(5.14g、49.3mmol)を添加し、溶液を室温で12時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOH)により精製して、ヒドラゾン(4a)7.1g(85%)を無色の結晶固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):8.21(br s,1H);7.21(s,1H);4.23(m,2H);2.17(t,3H,J=5.9Hz)1.06(m,2H);0.80(m,1H);0.1(d,2H);0.48(m,2H);0.13(m,2H)ppm
N’−(2−シクロプロピルエチル)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(5a):
N’−(2−シクロプロピルエチリデン)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(4a)(1.5g、8.9mmol)を35mLのEtOHに溶解し、この溶液に、5%のPt/C(0.2g、0.9mol)を添加した。フラスコ内の雰囲気を排気し、H2で3回置換した。反応物を、室温で12時間、H2のわずかな陽圧下で撹拌し、その後、これを中性のアルミナを通してろ過し、濃縮して、所望の生成物(5a)1.4g(93%)を、澄明な無色の液体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):4.18(q,2H,J=7.0Hz);3.00(t,2H,J=7.0Hz)1.42(q,2H,J=7.0Hz);1.29(t,3H,J=7.2Hz);0.73(m,1H);0.1(d,2H);0.47(m,2H);0.08(m,2H)ppm
N’−(2−シクロプロピルエチリデン)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(4a)(1.5g、8.9mmol)を35mLのEtOHに溶解し、この溶液に、5%のPt/C(0.2g、0.9mol)を添加した。フラスコ内の雰囲気を排気し、H2で3回置換した。反応物を、室温で12時間、H2のわずかな陽圧下で撹拌し、その後、これを中性のアルミナを通してろ過し、濃縮して、所望の生成物(5a)1.4g(93%)を、澄明な無色の液体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):4.18(q,2H,J=7.0Hz);3.00(t,2H,J=7.0Hz)1.42(q,2H,J=7.0Hz);1.29(t,3H,J=7.2Hz);0.73(m,1H);0.1(d,2H);0.47(m,2H);0.08(m,2H)ppm
2−シクロプロピルエチル−ヒドラジンシュウ酸塩(6a):
N’−(2−シクロプロピルエチル)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(5a)(2.2g、12.6mmol)を、7mLの40%NaOH水溶液に懸濁した。二相混合物を120℃で12時間加熱し、その後、室温まで冷却し、ブラインとCH2Cl2との間で分配した。有機層を除去し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。シュウ酸(1.1g、12.6mmol)をろ液に添加し、12時間後にこれをろ過し、真空下で乾燥させて、シュウ酸塩(6a)1.7g(50%)を白色粉末として得た。1H−NMR(400MHz, D2O):3.13(t,2H,J=7.2Hz);1.46(q,2H,J=7.2Hz);0.61(m,1H);0.1(d,2H);0.39(m,2H);0.01(m,2H)ppm
N’−(2−シクロプロピルエチル)ヒドラジンカルボン酸エチルエステル(5a)(2.2g、12.6mmol)を、7mLの40%NaOH水溶液に懸濁した。二相混合物を120℃で12時間加熱し、その後、室温まで冷却し、ブラインとCH2Cl2との間で分配した。有機層を除去し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。シュウ酸(1.1g、12.6mmol)をろ液に添加し、12時間後にこれをろ過し、真空下で乾燥させて、シュウ酸塩(6a)1.7g(50%)を白色粉末として得た。1H−NMR(400MHz, D2O):3.13(t,2H,J=7.2Hz);1.46(q,2H,J=7.2Hz);0.61(m,1H);0.1(d,2H);0.39(m,2H);0.01(m,2H)ppm
実施例8−2:3−メチルブチルヒドラジンシュウ酸塩(6b)の合成
イソ吉草酸アルデヒド及びエチルカルバジド酸から出発する同様の合成経路を用いて、3−メチルブチルヒドラジンのシュウ酸塩(6b)もまた製造した。1H−NMR(400MHz,D2O):3.09(t,2H,J=8.0Hz);1.58(m,1H);1.47(m,2H);0.84(d,6H,J=6.3Hz)ppm
イソ吉草酸アルデヒド及びエチルカルバジド酸から出発する同様の合成経路を用いて、3−メチルブチルヒドラジンのシュウ酸塩(6b)もまた製造した。1H−NMR(400MHz,D2O):3.09(t,2H,J=8.0Hz);1.58(m,1H);1.47(m,2H);0.84(d,6H,J=6.3Hz)ppm
実施例8−3:(3,3−ジメチル−ブチル)−ヒドラジンシュウ酸塩(6c)の合成
同様の合成経路を用いて、(3,3−ジメチル−ブチル)−ヒドラジンシュウ酸塩(6c)もまた製造した。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.08(m,2H),1.47(m,2H),0.85(s,9H)ppm
同様の合成経路を用いて、(3,3−ジメチル−ブチル)−ヒドラジンシュウ酸塩(6c)もまた製造した。1H NMR(400MHz,D2O):δ3.08(m,2H),1.47(m,2H),0.85(s,9H)ppm
スキーム9は、9、4a、10a、10b及び4bの中間体の合成を記載する。
7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−オン(8)
クロロスルホニルイソシアナート(17mL、195mmoL)の溶液を、150mLのニトロエタンに溶解し、−40℃に冷却した。次いで、4−メトキシアニリン(7)(20g、162mmol)の100mLのニトロエタン中溶液を、撹拌しながら、滴下漏斗から滴下した。添加が完了した後、反応物を更に5分撹拌し、塩化アルミニウム(25g、195mmol)を添加した。次いで、混合物を、撹拌しながら、20分にわたって、110℃まで素早く加熱した。次いで、粗製物質を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引ろ過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(8)35gを、紫色の粉末として、95%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.05(s,1H),7.2(m,3H),3.78(s,3H),3.6(br,1H)
クロロスルホニルイソシアナート(17mL、195mmoL)の溶液を、150mLのニトロエタンに溶解し、−40℃に冷却した。次いで、4−メトキシアニリン(7)(20g、162mmol)の100mLのニトロエタン中溶液を、撹拌しながら、滴下漏斗から滴下した。添加が完了した後、反応物を更に5分撹拌し、塩化アルミニウム(25g、195mmol)を添加した。次いで、混合物を、撹拌しながら、20分にわたって、110℃まで素早く加熱した。次いで、粗製物質を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引ろ過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(8)35gを、紫色の粉末として、95%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.05(s,1H),7.2(m,3H),3.78(s,3H),3.6(br,1H)
2−アミノ−5−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(9)
8(15g、65.7mmol)の溶液を、140mLの50%水性硫酸に溶解した。次いで、溶液を、130℃まで6時間加熱した。次いで、溶液を氷上に注ぎ、0℃で水酸化ナトリウム飽和水溶液を添加することにより中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(9)8.1gを褐色固体として60%の収率で得た。Girard, Yら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1043〜1047(1979)に記載の手順を参照されたい。1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ7.19(s,2H),7.07(d,1H,J=2.8Hz),6.90(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz),6.73(d,1H,J=8.8Hz),5.40(s,2H),3.65(s,3H)
8(15g、65.7mmol)の溶液を、140mLの50%水性硫酸に溶解した。次いで、溶液を、130℃まで6時間加熱した。次いで、溶液を氷上に注ぎ、0℃で水酸化ナトリウム飽和水溶液を添加することにより中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物(9)8.1gを褐色固体として60%の収率で得た。Girard, Yら, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1043〜1047(1979)に記載の手順を参照されたい。1H NMR(400MHz, DMSO−d6):δ7.19(s,2H),7.07(d,1H,J=2.8Hz),6.90(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz),6.73(d,1H,J=8.8Hz),5.40(s,2H),3.65(s,3H)
N−(4−メトキシ−2−スルファモイル−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル(10)
9(8.0g、40mmol)のジエチルマロナート(14.1g、82mmol)中ニート懸濁液を、160℃まで60分加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をヘキサン中で粉末化し、2回デカンテーションした。次いで、混合物をジエチルエーテル中で粉末化し、2回デカンテーションした。次いで、残りの固体を真空下で乾燥させて、8.8gの所望の生成物(10)を褐色固体として、70%の収率で生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.39(s,1H),7.72(d,1H,J=8.8Hz),7.46(s,2H),7.34(m,1H),7.16(m,1H),4.10(m,2H),3.78(s,3H),3.54(s,2H),1.95(m,3H)
9(8.0g、40mmol)のジエチルマロナート(14.1g、82mmol)中ニート懸濁液を、160℃まで60分加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をヘキサン中で粉末化し、2回デカンテーションした。次いで、混合物をジエチルエーテル中で粉末化し、2回デカンテーションした。次いで、残りの固体を真空下で乾燥させて、8.8gの所望の生成物(10)を褐色固体として、70%の収率で生成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.39(s,1H),7.72(d,1H,J=8.8Hz),7.46(s,2H),7.34(m,1H),7.16(m,1H),4.10(m,2H),3.78(s,3H),3.54(s,2H),1.95(m,3H)
(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4a)
10(8.0g、28mmol)のオキシ塩化リン(150mL、1.64mol)中混合物を2.5時間加熱して還流させ、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機相を2N塩酸で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、固体生成物をジエチルエーテル中で粉末化して、6.6gの所望の生成物(4a)乾燥を褐色固体として、79%の収率で生成した。国際特許出願第PCT/US03/16374号に記載の手順を参照。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.20(s,1H),7.27(m,2H),7.20(s,1H),4.14(q,2H,J=7.2Hz),3.73(s,3H),3.66(s,2H),1.21(t,3H,J=7.6Hz);LC−MS(ESI+):m/e=299.1 M+1]+
10(8.0g、28mmol)のオキシ塩化リン(150mL、1.64mol)中混合物を2.5時間加熱して還流させ、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機相を2N塩酸で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、固体生成物をジエチルエーテル中で粉末化して、6.6gの所望の生成物(4a)乾燥を褐色固体として、79%の収率で生成した。国際特許出願第PCT/US03/16374号に記載の手順を参照。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.20(s,1H),7.27(m,2H),7.20(s,1H),4.14(q,2H,J=7.2Hz),3.73(s,3H),3.66(s,2H),1.21(t,3H,J=7.6Hz);LC−MS(ESI+):m/e=299.1 M+1]+
(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−116−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸(10a):
(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4a)(1.0g、3.35mmol)の5mLのTHF及び1mLのDMF中のスラリーに、10mLの6.0MのH2O中HCLを添加し、反応混合物を、室温で2日又は1週間振盪した。反応混合物をブラインで希釈し、ろ過し、洗浄し、固体を回収して、これを高真空下で一晩更に乾燥させて、705.4mgの所望の生成物を、生成物(10a)の第1のバッチとして得た。ろ液を、EtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、所望の生成物(10a)(185.2mg)の第2のバッチを得た。合計890.6mgの化合物10aを、98.4%の収率で得た。この生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。この反応を、より大きいスケールで複数回繰り返したところ、収率は85〜98%で変動した。
(7−メトキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ6−ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4a)(1.0g、3.35mmol)の5mLのTHF及び1mLのDMF中のスラリーに、10mLの6.0MのH2O中HCLを添加し、反応混合物を、室温で2日又は1週間振盪した。反応混合物をブラインで希釈し、ろ過し、洗浄し、固体を回収して、これを高真空下で一晩更に乾燥させて、705.4mgの所望の生成物を、生成物(10a)の第1のバッチとして得た。ろ液を、EtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、所望の生成物(10a)(185.2mg)の第2のバッチを得た。合計890.6mgの化合物10aを、98.4%の収率で得た。この生成物を、更に精製することなく、次の工程に直接用いた。この反応を、より大きいスケールで複数回繰り返したところ、収率は85〜98%で変動した。
(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸(10c):
化合物4a(1g、3.7mmol)のジクロロメタン(23mL)中溶液に、1.0MのBBr3のジクロロメタン溶液を0℃で5分間滴下した。反応混合物を、0℃〜室温で一晩撹拌した。LC−MSの結果により、反応が完了したことを確認した。反応混合物を、50mLの氷に注ぎ、これをEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、826.8mgの所望の生成物(10c)を、褐色の泡状物として、87.2%の収率で得た。この粗製生成物を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。LC−MS:(ESI+)m/e=257.10[M+1]+(正確なms:256.02)。
化合物4a(1g、3.7mmol)のジクロロメタン(23mL)中溶液に、1.0MのBBr3のジクロロメタン溶液を0℃で5分間滴下した。反応混合物を、0℃〜室温で一晩撹拌した。LC−MSの結果により、反応が完了したことを確認した。反応混合物を、50mLの氷に注ぎ、これをEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩更に乾燥させて、826.8mgの所望の生成物(10c)を、褐色の泡状物として、87.2%の収率で得た。この粗製生成物を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。LC−MS:(ESI+)m/e=257.10[M+1]+(正確なms:256.02)。
別の実験において、上記反応をより大きなスケールで繰り返したが、ここでは、1.5g(5.03mmol)の4aの出発物質を用いて、10cの粗製生成物を得、これを化合物4bに直接転換した。
(7−ヒドロキシ−1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4b):
EtOH(15mL)及び150μLの無水H2SO4を、化合物10c(5.03mmol)に添加し、混合物を、撹拌しながら80℃まで45分加熱した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させて、元の体積の半分とした。EtOAc(30mL)を添加し、得られた混合物を、抽出により、H2Oで洗浄した(15mL×3)。水層をEtOAc(60mL)で1回逆抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物(4b)(1.11g)を灰色固体として得た。この粗製物質を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。LC−MS:(ESI+)m/e=285.10[M+1]+(正確なms:284.05)。
EtOH(15mL)及び150μLの無水H2SO4を、化合物10c(5.03mmol)に添加し、混合物を、撹拌しながら80℃まで45分加熱した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させて、元の体積の半分とした。EtOAc(30mL)を添加し、得られた混合物を、抽出により、H2Oで洗浄した(15mL×3)。水層をEtOAc(60mL)で1回逆抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物(4b)(1.11g)を灰色固体として得た。この粗製物質を、更に精製することなく次の工程に直接用いた。LC−MS:(ESI+)m/e=285.10[M+1]+(正確なms:284.05)。
スキーム10は、中間体10bの合成を記載する。
N−(2−スルファモイル−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル(12):
2−アミノベンゼンスルホンアミド(11)(10.0g、58.1mmol)のジエチルマロナート(18.1mL)中懸濁液を、160℃まで加熱した。反応混合物は、加熱すると均一になったが、これを160℃で6時間連続的に撹拌した。室温まで冷却し、ジエチルエーテル(150mL)を反応混合物に添加して沈殿させた。沈殿物を真空ろ過して回収し、12を紫色の固体(5.0g、30%)として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ9.57(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.84(dd,J=8,1Hz,1H),7.58(td,J=8,1Hz,1H),7.53(s,2H),7.31(td,J=8,1Hz,1H),4.14(dt,J=7.2,7.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.22(t,J=7.2H,3H).MS(ESI+)m/e 537[M+H]+
2−アミノベンゼンスルホンアミド(11)(10.0g、58.1mmol)のジエチルマロナート(18.1mL)中懸濁液を、160℃まで加熱した。反応混合物は、加熱すると均一になったが、これを160℃で6時間連続的に撹拌した。室温まで冷却し、ジエチルエーテル(150mL)を反応混合物に添加して沈殿させた。沈殿物を真空ろ過して回収し、12を紫色の固体(5.0g、30%)として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ9.57(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.84(dd,J=8,1Hz,1H),7.58(td,J=8,1Hz,1H),7.53(s,2H),7.31(td,J=8,1Hz,1H),4.14(dt,J=7.2,7.2Hz,2H),3.60(s,2H),1.22(t,J=7.2H,3H).MS(ESI+)m/e 537[M+H]+
(1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(4c):
12(2.50g、8.73mmol)のオキシ塩化リン(50mL)中混合物を、還流下で6時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、飽和のNa2CO3(100mL)で抽出した。有機層を1N HCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4c(1.99g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ12.22(s,1H),7.79(d,J=12Hz,1H),7.67(t,J=10Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),4.15(dt,J=7.2,7.2Hz,2H),3.69(s,2 H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)
12(2.50g、8.73mmol)のオキシ塩化リン(50mL)中混合物を、還流下で6時間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、飽和のNa2CO3(100mL)で抽出した。有機層を1N HCl(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4c(1.99g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ12.22(s,1H),7.79(d,J=12Hz,1H),7.67(t,J=10Hz,1H),7.45(t,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),4.15(dt,J=7.2,7.2Hz,2H),3.69(s,2 H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)
(1,1−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−1λ 6 −ベンゾ[1,2,4]チアジアジン−3−イル)−酢酸(10b):
4c(1.98g、7.36mmol)のTHF(10mL)及び6N HCl(20mL)中溶液を、室温で2日間撹拌した。クロロホルム(20mL)を溶液に添加して、15分間激しく撹拌しながら沈殿させた。沈殿物を真空ろ過により回収して、10b(1.50g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ12.25(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.66(td,J=8,1Hz,1H),7.44(td,J=8,1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),3.70(br s,1H),3.58(s,2H)
4c(1.98g、7.36mmol)のTHF(10mL)及び6N HCl(20mL)中溶液を、室温で2日間撹拌した。クロロホルム(20mL)を溶液に添加して、15分間激しく撹拌しながら沈殿させた。沈殿物を真空ろ過により回収して、10b(1.50g、85%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,D6−DMSO)δ12.25(s,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.66(td,J=8,1Hz,1H),7.44(td,J=8,1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),3.70(br s,1H),3.58(s,2H)
スキーム11は、中間体14bの合成を記載する。
中間体14bを、Hansen, J. B.ら. J. Med. Chem. 2002, 45, 4171〜4187に記載された手順と同様の方法で製造した。
3−アミノ−5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸アミド(14b):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.32(br s,2H),6.58(s,1H),5.93(brs,2H).LC−MS(ESI+):m/e=213.20[M+H]+
HCl塩としての14bの対応するHCl塩(3−アミノ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド塩酸塩)もまた、同様の文献の方法に従って製造した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.32(br s,2H),6.58(s,1H),5.93(brs,2H).LC−MS(ESI+):m/e=213.20[M+H]+
HCl塩としての14bの対応するHCl塩(3−アミノ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド塩酸塩)もまた、同様の文献の方法に従って製造した。
生物学的試験
式Iの化合物がHCV複製を阻害する能力は、以下のin vitroアッセイにより示すことができる。
式Iの化合物がHCV複製を阻害する能力は、以下のin vitroアッセイにより示すことができる。
NS5Bポリメラーゼ阻害アッセイ
化合物のHCVポリメラーゼ阻害を試験した。アッセイを、96−ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたFlash Plate中で、酵素50nM、[α−33P]GTP 0.5μCi、GTP 0.63μM、及び、20mMのTris−HCl中の250nM 5’ビオチン化オリゴ(rG13)/poly rC(pH7.5)、5mMのMgCl2、20mMのNaCl、5mMのジチオスレイトール及び0.1g/LのBSAを用いて行った。75分後、28℃にて吸引することにより反応を停止し、プレートを数回洗浄した。洗浄後、Microbetaシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた放射活性をカウントした。
化合物のHCVポリメラーゼ阻害を試験した。アッセイを、96−ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたFlash Plate中で、酵素50nM、[α−33P]GTP 0.5μCi、GTP 0.63μM、及び、20mMのTris−HCl中の250nM 5’ビオチン化オリゴ(rG13)/poly rC(pH7.5)、5mMのMgCl2、20mMのNaCl、5mMのジチオスレイトール及び0.1g/LのBSAを用いて行った。75分後、28℃にて吸引することにより反応を停止し、プレートを数回洗浄した。洗浄後、Microbetaシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた放射活性をカウントした。
式Iの化合物についての試験結果(IC50値)を表1にまとめる。表中、++は、NS5Bポリメラーゼ阻害がIC50値10μM未満であることを意味し、+は、IC50値が10μM〜50μMであることを意味し、測定せず(not determined)は、IC50値を測定しなかったことを意味する。
表1中の各化合物について測定した質量は、予測質量に対応する。
HCVレプリコンアッセイ(レプリコンEC50(μM))
細胞株:
HCVジシストロニックレプリコンを含むヒト肝細胞Huh7細胞は、ドイツのUniversity of MainzのRalf Bartenschlagerから入手した。これらの細胞を、G418−Geneticin選択下で保持し、80〜90%コンフルエントの時に継代培養する。
細胞株:
HCVジシストロニックレプリコンを含むヒト肝細胞Huh7細胞は、ドイツのUniversity of MainzのRalf Bartenschlagerから入手した。これらの細胞を、G418−Geneticin選択下で保持し、80〜90%コンフルエントの時に継代培養する。
このHuh7細胞株は、複製に必要な非構造的HCV要素を含む自発的に複製するRNA要素(レプリコン)を含み、細胞中のレプリコンの生存は、これに依存する。化合物による重大なHCV機能のいずれかの阻害は、レプリコンコピー数の損失をもたらす。
アッセイは、Huh7細胞を入れた96ウェルプレートを十分数作ることによって実施し、細胞を4500個/ウェルで、最終培地体積200μlで播種する。次いで、細胞を37℃で24時間、5%CO2、湿度95%でインキュベートし、その後、化合物を添加する。
8点の半対数濃度応答アッセイを実施し、式Iの化合物がHCVレプリコンの複製を阻害する効力/EC50を決定する。このアッセイシステムで許容されるDMSOの最終割合は0.5%である。化合物を適切な方法で媒体中で希釈し、各薬剤希釈物50μlを各ウェルに添加する。次いで、細胞を、化合物と共に37℃で3日間、5%CO2、湿度95%でインキュベートする。
GenospectraからのbDNA(分岐DNA)技術により、NS3をRNAウイルスマーカーとして、及びGAPDHを細胞RNAマーカーとして用いて、RNAの定量を実施する。細胞の細胞毒性は、GAPDHレベルにより測定される。
72時間の暴露後、培地をアッセイプレートから捨て、53℃で45分インキュベートしながら、溶解混合物(Genospectra)150μLを添加することにより、細胞単層を溶解した。インキュベーション後、各溶解物を、各溶解物の5μL(NS3プローブ)又は10μL(GAPDHプローブ)とよく混合し、次いで、これを、捕捉プレートに移し、bDNAアッセイにより分析した。
Claims (16)
- 式Iの化合物:
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環であり、かつ、
環Aは、5員環又は6員環のアリール又は複素環であり、
式中、前記アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環部分は、
アルカノイル、
アルキルアミン、
アミノ、
アリール、シクロアルキル、複素環、
1つ以上のヘテロ原子がそれぞれ間に挟みこまれていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニル、
カルボキシル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、
−N=N−NH2、
−C(O)2−(C1−C6アルキル)、−C(O)2−(アリール)、−C(O)2−(シクロアルキル)、−C(O)2−(複素環)、−O−(C1−C6ハロアルキル)、−O−(C1−C6アルキル)アリール、−O−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)複素環、−O−(C1−C6アルキル)アミノ、−O−(C1−C6アルキル)アルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミノ、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)OH、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)NH−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)N−(C1−C6アルキル)ジアルキル、−O−(C1−C6アルキル)−C(O)−複素環、−O−アリール、−O−複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキレン)、−NHC(O)−(アリール)、−NHC(O)−(シクロアルキル)、−NHC(O)−(複素環)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アリール、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)シクロアルキル、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)複素環、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アミノ、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)アルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)C(O)ジアルキルアミン、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)N(H)−(C1−C6アルキル)C(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHC(O)−(C1−C6アルキル)−S−(複素環)、−NHS(O)2−(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2−(アリール)、−NHS(O)2−(シクロアルキル)、−NHS(O)2−(複素環)、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)(アリール)、−NHS(O)(シクロアルキル)、−NHS(O)(複素環)、−NHS(C1−C6アルキル)、−NHS(アリール)、−NHS(シクロアルキル)、−NH−S−(複素環)
から選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
式中、前記置換基はそれぞれ、
アミノ、
C1−C6アルキルアミン、C1−C6ジアルキルアミン、並びに、
それぞれハロで任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルケニル、C1−C6ヒドロキシル及びC1−C6ヒドロキシアルキル、
シアノ、並びに、
ニトロ
から選択される1〜5個の置換基で更に任意に置換されていてもよい]:、
あるいは、その医薬品に許容される塩、水和物、互変異性体又は立体異性体。 - R1がC1−C6アルキル、アリール、及び、1〜3個のN、O又はS原子を有する複素環からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R2がC6−C10アリール又はC3−C8シクロアルキルで任意に置換されていてもよいC1−C6アルキル、及び、1〜3個のN、O又はS原子を有する複素環、及び、アリールからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 環Aは、−アルキル、−ハロ、−OH、−O−アルキル、−OCHR5C(O)O−アルキル、−OCHR4C(O)NR5R6、−NHR5、−NR5C(O)−アリール、NHSO2R7又は−NO2(式中、R4、R5、R6及びR7は、独立して、−H又は−アルキルであるか、あるいは、R5及びR6は、これらが結合するN原子と一緒になって、−NH2で任意に置換されていてもよい5員環又は6員環の複素環を形成し、アルキルは(C1−C6)−アルキルである)で任意に置換されていてもよい5員環又は6員環のアリール又は複素環である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物及び医薬品に許容される担体を含む医薬品に許容される組成物。
- C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、
C型肝炎ウイルスを治療上有効濃度の請求項1に記載の化合物に暴露することを含む
ことを特徴とする方法。 - C型肝炎ウイルスの構成成分を少なくともいくつか有する細胞の処置方法であって、
前記細胞を請求項1に記載の化合物と共にインキュベートすることを含む
ことを特徴とする方法。 - C型肝炎ウイルス感染の治療又は予防を必要とする哺乳類において、C型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
治療上又は予防上有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む
ことを特徴とする方法。 - 哺乳類は人間である
ことを特徴とする請求項12に記載の方法。 - 哺乳類に追加の治療薬を投与することを更に含む
ことを特徴とする請求項12に記載の方法。 - 追加の治療薬は、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗ガン剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカイン及びtollレセプター様のモジュレーターからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項14に記載の方法。 - 追加の治療薬がtollレセプター様のモジュレーターである
ことを特徴とする請求項14に記載の方法。
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