DE1212544B

DE1212544B - Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-7-trifluormethyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd

Info

Publication number: DE1212544B
Application number: DEF40826A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Sturm; Dr Rolf Geiger; Dr Walter Siedel; Dr Franz Starey
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-12-07
Filing date: 1962-12-07
Publication date: 1966-03-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: ■ 12 ρ-10/01

1 212 544
F40826IVd/12p
7: Dezember 1962
17. März 1966

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 085 162 sowie aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 578 374 ist bereits bekannt, substituierte 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l, 1 -dioxyde durch Kondensation von entsprechenden Sulfamyl-anilinderivaten mit Fonnaldehyd herzustellen. Diese bekannten Verbindungen, die in 6-Stellung ein Halogenatom und in 7-Stellung eine Sulfamylgruppe besitzen, zeichnen sich durch diuretische Eigenschaften aus.

l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyde, die einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in 3-Stellung und ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in 6-, 7- oder 8-Stellung enthalten, sind aus der USA.-Patentschrift 2 986 573 als blutdrucksenkende Mittel bekanntgeworden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man ein — insbesondere für Dauertherapie geeignetes — blutdrucksenkendes Mittel von deutlich überlegener Wirkung, das 4-Benzyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, erhält, wenn man S-SulfamyM-benzylamino-trifluorrnethylbenzol mit Formaldehyd in an sich bekannter Weise kondensiert.

Hierbei ist besonders überraschend, daß das Verfahrensprodukt gegenüber den bekannten Verbindüngen, ζ. B. dem nach Beispiel 1 der USA.-Patentschrift 2 986 573 herstellbaren 3-Methyl-7-chlorl,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, eine so erheblich längere und gleichzeitig stärkere blutdrucksenkende Wirkung bei gleicher Toxizität aufweist, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist. Eine solche wesentliche Überlegenheit des Verfahrensproduktes gegenüber anderen, zur Dauertherapie verwendeten Mitteln war auf Grund des Standes der Technik nicht zu erwarten.

Die Kondensation mit Formaldehyd wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Natriumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Temperaturen zwischen 50 und 12O⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 100⁰C, bei einer Reaktionsdauer von 1 bis 3 Stunden ausgeführt. Formaldehyd wird zweckmäßig in Form einer 30- bis 40%igen wäßrigen Lösung in einem Überschuß von 0,2 bis 0,5 Äquivalenten eingesetzt.

Zur.Isolierung des Kondensationsproduktes wird die Reaktionslösung nach Abkühlen durch Zugabe verdünnter Säuren neutralisiert, eingeengt und bis zur beginnenden Kristallisation mit Wasser versetzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Sulfamyl-4-benzylamino-trifluormethylbenzol ist eine neue Verbindung. Sie kann hergestellt werden, indem Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Als Erfinder benannt:

Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterliederbach;

Dr. Rolf Geiger, Frankfurt/M.;

Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus);

Dr. Franz Starey, Frankfurt/M.-Unterliederbach

man 3-Sulfamyl-4-halogen-trifluormethylbenzole mit Benzylamin zwischen 80 und 18O⁰C kondensiert. Die 3-Sulfamyl-4-halogen-trifluormethylbenzole sind ebenfalls neue Verbindungen und können aus 2-Halogen-5-trifiuorrnethylanilinen durch Umwandlung der Aminogruppe in die Sulfochloridgruppe mittels der Meerweinschen Diazoreaktion (vgl. H.Meerw e i η et al., Chem. Ber., 90, S. 841 [1957]) und nachfolgende Umsetzung des so erhaltenen Sulfochlorids mit Ammoniak hergestellt werden.

Das Verfahrenserzeugnis kann sowohl in freier Form als auch in Form seiner Salze mit physiologisch verträglichen Basen verwendet werden. Als anorganische Basen seien beispielsweise Alkali- und Erdalkalihydroxyde sowie Ammoniak genannt; als organische Basen kommen z. B. Äthanolamin, Äthylendiamin, Piperazin und N-Glucosamin in Betracht.

Das Verfahrensprodukt ist als Arzneimittel brauchbar. Es weist bei relativ geringer Toxizität z. B. blutdrucksenkende Wirkung auf: Es verursacht bei Hunden mit normalem Blutdruck nach oralen Gaben von 20 bis 50 mg/kg eine innerhalb von 1 bis 3 Stunden einsetzende und bis zu 6 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung.

Die Überlegenheit des Verfahrensproduktes gegenüber dem aus der USA.-Patentschrift 2 986 573 bekannten Hypotensivum 3-Methyl-7-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd ergibt sich aus den nachstehenden Blutdruckwerten. Die Blutdruckänderungen wurden nach oraler Applikation von je

609 538/391

50 mg/kg der bekannten Verbindung (I) und des Verfahrensproduktes (II) gemessen.

Die Blutdruckwerte wurden an Hunden in Evipannarkose mittels Statham-Elementen fotoelektrisch ermittelt. Die prozentualen Druckänderungen sind die Mittelwerte von drei Tieren und beziehen sich auf den Mittelwert von systolischem und diastolischem Druck {Pm)·

Präparat

LD₅₀
(i. v., Maus)

!Stunde

Änderung von P_n, in % des Ausgangswertes nach
Stunden 3 Stunden 4 Stunden 5 Stunden

6 Stunden

II

60 mg/kg
50 mg/kg

+5 0

+3 -19

Aus der Tabelle geht hervor, daß das Verfahrensprodukt II — bei etwa gleicher Toxizität — im akuten Versuch eine stärkere, einheitlichere und auch länger anhaltende Blutdrucksenkung bewirkt als die bekannte Verbindung I. Es ist auf Grund seiner mild einsetzenden, aber lange anhaltenden Wirkung vorzüglich zur ambulanten Behandlung leichterer Hypertonien geeignet und kann unbedenklich zur Dauertherapie eingesetzt werden.

Beispiel

y
thiadiazin-l,l-dioxyd

Die Mischung von 6,6 g 3-Sulfamyl-4-benzylaminotrifluormethylbenzol (Schmp. 130°C) (0,02 Mol), 3,0 ecm 30%iger wäßriger Formaldehydlösung, 100 ecm Äthanol und 4 ecm 1 n-NaOH wird 2 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur neutralisiert man mit 1 n-HCl, engt die Lösung ein und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Wasser aus. Das kristalline Rohprodukt wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Benzyl-7-trifluormethyl-S^-dihydro-l^^-benzothiadiazin-^l-dioxyd in Form farbloser. Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 145° C.

35

40

-38

-10
-36

+1
-43

0
-39

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-7-trifluormethyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel

CH₂-C₆H₅

F₃C

NH

dadurch gekennzeichnet, daß man 3 - Sulfamyl -A- benzylamino - trifluormethylbenzol der Formel

F₃C

NH-CH₂C₆H₅
SO2NH2

mit Formaldehyd in an sich bekannter Weise kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1085 162;
die ausgelegten Unterlagen des belgischen Patentes Nr. 578 374.