DE1220434B - Verfahren zur Herstellung von am kernstaendigen Stickstoffatom substituierten 2-Sulfamyl-4-trifluormethylanilin-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von am kernstaendigen Stickstoffatom substituierten 2-Sulfamyl-4-trifluormethylanilin-Verbindungen

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DE1220434B
DE1220434B DEF38487A DEF0038487A DE1220434B DE 1220434 B DE1220434 B DE 1220434B DE F38487 A DEF38487 A DE F38487A DE F0038487 A DEF0038487 A DE F0038487A DE 1220434 B DE1220434 B DE 1220434B
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Dr Karl Sturm
Dr Rolf Geiger
Dr Walter Siedel
Dr Franz Starey
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 q- 6/03
Nummer: 1220434
Aktenzeichen: F 38487IV b/12 q
Anmeldetäg: 7. Dezember 1962
Auslegetäg: 7. Juli 1966
Aus der USA.-Patentschrift 2 986 573 ist bekannt, daß lj^-Benzothiadiazin-^l-dioxyd-Verbindungen, die einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest in der 3-Stellung und ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in 6-, 7- oder 8-Stellung enthalten, den Blutdruck erniedrigen können.
Es wurde nun gefunden, daß man bisher nicht bekannte Sulfamylanih'nverbindungen erhält, wenn man ein 3-Sulfamyl-4-halogeno-trifluormethylbenzol der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur mit einem Amin R—NH2 kondensiert,
NH-R
SO2NH2
II
wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, und R einen gegebenenfalls verzweigten oder durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyälkylrest mit bis zu 5 kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder den Methylendioxyrest substituierten Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Furfuryl- oder den 2-Thenylrest bedeutet.
Die Kondensationsreaktion verläuft eindeutig in der oben formulierten Weise, da die Trifluormethylgruppe gegen Basen beständig ist.
Es können beispielsweise folgende Amine eingesetzt Werden:
Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamih, Butylamin, Isobutylamin, 2-Methyl-pentylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin, 2-Methöxyäthylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Äthoxypropylamin, 2,2-Diäthylöxyäthylamin, 2-Methylmercaptoäthylamin, 2-Propylmercaptoäthylamin, 2-Hydroxyäthylamin, 2-Hydroxypropylämin, 3-Hydroxypropylamin, Benzylamin, 4-Chlörbenzylamin, 4-Methylbenzylamin, Piperonylamin, 1-Phenyläthylamin, 2-Phenyläthylamin, 3-Phenylpropylämin.
Der Austausch des Halogenatoms der Benzolverbindung gegen den Aminrest — NH — R wird ohne Katalysator ausgeführt. Günstige Reaktionstemperaturen liegen zwischen 80 und 180° C. Falls X = Brom, Chlor oder Jod ist, arbeitet man vorzugsweise zwischen 120 und 1600C, falls X = Fluor ist, vorzugsweise zwischen 100 und 140°C.
Verfahren zur Herstellung von am
kernständigen Stickstoffatom substituierten
2-Sulfamyl-4-trifluormethylanilin-Verbindüngen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterliederbach;
Dr. Rolf Geiger, Frankfurt/M.;
Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus);
Dr. Franz Starey, Frankfurt/M.-Unterliederbach
Als Benzolverbindung wird vorteilhaft das leicht zugängliche 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol verwendet. Bei der Kondensation mit solchen Aminen, die bei höheren Temperaturen zu Nebenreaktionen neigen, wie beispielsweise Aminothioäthern, Benzylamin und dessen Derivaten, Furfurylamin und 2-Thenylamin, wird die Reaktion mit besonderem Vorteil bei Temperaturen zwischen 125 und 135° C bei einer Reaktionsdauer von 3 bis 8 Stunden durchgeführt. Bei Verwendung der übrigen Amine kommt man mit besonderem Vorteil bei Temperaturen von 135 bis 16O0C innerhalb von 1 bis 4 Stunden zum Ziel.
Die Kondensation wird mit solchen Aminen, die unterhalb der Reaktionstemperatur sieden, unter erhöhtem Druck im Autoklav ausgeführt.
Nach der Reaktionsgleichung werden für den Austausch des Halogens gegen den Aminrest 2Äquivalente Amin benötigt; zur praktischen Durchführung verwendet man vorteilhaft 3 bis 5 Äquivalente Amin, um durch Salzbildung an der Sulfonamidgruppe die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, in einigen Fällen auchj um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Bei Verwendung wertvoller Amine kann die Umsetzung auch mit Äquivalent Amin unter Zusatz von 1 bis 2 Äquivalenten einer anorganischen Base, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumkarbonat bzw. Natrium- oder Kahumhydroxyd, oder einer organischen tertiären Base, beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin oder mit Pyridin, ausgeführt werden.
Bei Verwendung von überschüssigem Amin R—NH2 oder unter Zusatz einer tertiären organischen Base kann sowohl mit als auch ohne zusätzliches Lösungs-
609 588/409
mittel gearbeitet werden. Verwendet man jedoch eine anorganische Base zum Binden des abgespaltenen Halogenwasserstoffs, so ist der Zusatz eines organischen Lösungsmittels notwendig. Hierfür sind niedrigmolekulare Alkohole wie Methanol, Äthanol, Iso- propanol, Äthylenglykol und Diäthylenglykol besonders geeignet, ferner Hydroxyäther wie Glykolmonomethyl-und -monobutyläther, mit Wasser mischbare Diäther, wie Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläther und Gemische dieser Verbindungen mit Wasser.
Das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel II wird isoliert, indem man die Reaktionslösung in Eiswasser gießt, die Mischung mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 bis 5 einstellt und die (in den meisten Fällen kristalline) Fällung aus Wasser oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Sulfamyl-4-halogenotrifluormethylbenzole der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Sie können aus 2-Halogeno-5-trifluormethylanilinen durch Umwandlung der Aminogruppe in die Sulfochloridgruppe mittels der Meerweinschen Diazoreaktion (vgl. H. M e e r w e i η et al., Chem.Ber., 90 (1957), S. 841) und nachfolgende Umsetzung des so erhaltenen Sulfochlorids mit Ammoniak hergestellt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen verwendet werden. Als anorganische. Basen seien beispielsweise Alkali- und Erdalkalihydroxyde sowie Ammoniak genannt; als organische Basen kommen z. B. Äthanolamin, Äthylendiamin, Piperazin und N-Glucosamin in Betracht.
Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel brauchbar. Sie weisen bei relativ geringer Toxizität blutdrucksenkende Wirkung auf. So bewirkt 3-Sulfamyl-4-benzylamino-trifluormethylbenzol bei Hunden mit normalem Blutdruck nach oralen Gaben von 20 bis 50 mg/kg eine innerhalb von 1 bis 3 Stunden einsetzende und bis zu 6 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung.
Versuchsbericht
Die Verfahrensprodukte sind bekannten Verbindungen mit gleicher Wirkungsrichtung überlegen.
Aus der nachstehenden Tabelle ergeben sich die Blutdruckänderungen nach oraler Applikation von je 50 mg/kg des bekannten 3-Methyl-4-chlor-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyds(I) [USA.-Patentschrift 2986573] und des erfindungsgemäß hergestellten 3-Sulfamyl-4-benzylaminotrifluormethylbenzols(II).
Die Blutdruckwerte wurden an Hunden in Evipannarkose mittels Statham-Elementen fotoelektrisch ermittelt. Die prozentualen Druckänderungen sind die Mittelwerte von drei Tieren und beziehen sich auf den Mittelwert von systolischem und diastolischem Druck (Pm).
!Stunde
Änderung von Pm in % des Ausgangswertes.nach
Stunden | 3 Stunden 4 Stunden I 5 Stunden
6 Stunden
Präparat I
Präparat II
+5
-9
+ 3
-16
-21
-10
-20
+ 1
-23
Aus der Tabelle geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung II im akuten Versuch eine stärkere, einheitlichere und langer anhaltende Blutdrucksenkung bewirkt als das bekannte 3-Methyl-4-chlor-l,2,4i-benzothiadiazin-l,l-dioxyd (I).
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragoes in Frage, die die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat enthalten. Im Falle der parenteralen Applikation werden wäßrige Lösungen bzw. Suspensionen der Wirkstoffe verwendet.
Beispiel 1
3-Sulfamyl-4-benzylamino-trifluormethylbenzol
Die Mischung von 26 g 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol (0,1 Mol), 44 ecm Benzylamin (0,4 Mol) und 60 ecm Glykolmonomethyläther wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Lösung in 0,41 Wasser und stellt die Mischung durch Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 4,5 ein. Das kristallin abgeschiedene Reaktionsprodukt wird aus 50%igem wäßrigem Äthanol unter Zusatz von Entfärbungskohle umkristallisiert und getrocknet. Man erhält farblose Kristallnadeln vomSchmelzpunktl30° C.
40
Herstellung des Ausgangsmaterials
Das 3-Sulfamyl-4-cWor-trimiormethylbenzol wird auf dem folgenden Weg erhalten:
196 g 3-Amino-4-chlor-trifluormethylbenzol (lMol) werden unter Rühren in 1,01 eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure eingetropft. In die Suspension des so erhaltenen S-Amino^chlor-trifluormethylbenzol-hydrochlorids tropft man unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5°C die Lösung von 76 g Natriumnitrit (1,1 Mol) in 150 ecm Wasser innerhalb von 15 Minuten ein. Nach weiteren 5 Minuten Reaktionszeit bei +50C wird filtriert und das Filtrat anteilweise möglichst rasch in eine eiskalte Mischung von 1,51 mit Schwefeldioxyd, gesättigtem Eisessig und einer gesättigten wäßrigen Lösung von 50 g CuCl2 · 2H2O eingetropft. Sobald die am Anfang sehr lebhafte Stickstoffentwicklung beendet ist, fällt man das gebildete Sulfochlorid, das sich teilweise bereits als Öl abgeschieden hat, durch Zugabe von 41 Wasser vollständig aus und extrahiert es mit 21 Benzol. Die Benzollösung wird noch zweimal mit 21 Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mittels Magnesiumsulfat auf 0,3 1 eingeengt. Das Konzentrat trägt man anteilsweise in 1,51 flüssiges Ammoniak ein, verdampft den überschüssigen Ammoniak bei Raumtemperatur, löst den Rückstand in 0,51 2n-NaOH. Die klare Lösung wird bei 0 bis 5° C mit Eisessig auf den pH-Wert 5 eingestellt und das kristallin abgeschiedene Sulfonamid aus wäßrigem Äthanol unter
Zusatz von Entfärbungskohle umkristallisiert. Man erhält 3-Sulfamyl-4-chlor-trifiuormethylbenzolin Form farbloser Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 152° C.
Beispiel 2
3-Suh°amyl-4-äthylamino-trifluormethylbenzol
Die Mischung von 26 g 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol, 50 can 50%iger wäßriger Äthylaminlösung und 100 ecm Äthanol wird im Autoklav unter 50atü Stickstoff 2 Stunden lang auf 14O0C erhitzt. Die gelbe Reaktionslösung verdünnt man danach mit dem gleichen Volumen Wasser und gibt Eisessig bis zu einem pH-Wert von 5,0 zu. Nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur filtriert man unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Äthanol um. Man erhält farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 138° C.
Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-(2-hydroxyäthylamino)-trifluormethylbenzol
26 g S-Sulfamyl^-chlor-trifluormethylbenzol und 24 ecm 2-Hydroxyäthylamin werden in 75 ecm Diäthylenglykoldimethyläther 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung ist zunächst homogen und trennt sich später in zwei flüssige Phasen. Man gießt das Ganze in 0,51 Wasser ein, neutralisiert mit 2n-Salzsäure und läßt es über Nacht bei 00C stehen. Das abgeschiedene gelbbraune Rohprodukt wird aus Wasser unter Zusatz von Entfärbungskohle umkristallisiert und bei 4O0C/ 15 mm über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält farblose Prismen vom Schmelzpunkt 128 bis 1300C.
Beispiel 4
3-Sulfamyl-4-(2-phenyläthylamino)-trifluormethylbenzol
Die Mischung von 26 g 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol und 36 g 2-Phenyläthylamin in 80 ecm Diäthylenglykoldimethyläther wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend in 11 Wasser gegossen. Durch Zugabe von Eisessig wird ein pH-Wert von 4,0 eingestellt. Das harzig sich abscheidende Reaktionsprodukt wird dekantierend mit Wasser gewaschen und aus 6O°/oigem wäßrigem Äthanol unter Verwendung von Kohle umkristallisiert. Man erhält farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 1090C.
Beispiel5
3-Sulfamyl-4-(3-methoxypropylamino)-trifluormethylbenzol
temperatur bis zur bleibenden Trübung mit Wasser versetzt. Die nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur abgeschiedenen Kristallprismen werden mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 68 bis 7O0C.
Beispiel 6
3-Sulfamyl-4-piperonylamino-trifiuormethylbenzol
ίο Die Verbindung wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift unter Verwendung von 46 g Piperonylamin an Stelle des Benzylamins hergestellt. Man erhält farblose Kristallblättchen vom Schmelzpunkt 123° C.
B eispi el 7
S-SutfamyM-isobutylammo-trifluormethylbenzol
Die Mischung von 26 g S-SulfamyM-chlor-trifluormethylbenzol, 29,2 g Isobutylamin und 200 ecm Ätha-
ao nol wird im Autoklav unter 50 atü Stickstoff 2 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Danach wird die gelbe Reaktionslösung eingedampft und der Rückstand mit 0,21 5%iger Essigsäure verrieben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck filtriert und der Rückstand aus 50%igem Äthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Das Verfahrensprodukt schmilzt beil23°C.
Beispiel 8
3-Sutfamyl-4-(2-propylmercaptoäthylamino)-trifluormethylbenzol
26,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol und 36 g 3-Propyl-mercaptoäthylamin werden in 60 ecm Glykolmonomethyläther 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der Reaktionslösung in 400 ecm 5%ige Essigsäure scheidet sich ein braunes Öl ab, das bei Raumtemperatur langsam erstarrt. Man löst das Rohprodukt in 0,3 1 siedendem 50%igeni
wäßrigem Äthanol, entfärbt in der Hitze mit Kohle, versetzt das Filtrat bei 400C bis zur Trübung mit Wasser und läßt 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Man erhält farblose, feine Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 78 0C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von am kernständigen Stickstoffatom substituierten 2-Sulfamyl-4-trifluormethyl-anilinverbindungen der allgemeinen Formel
    NH-R
    55
    F3C
    SO2NH9
    26,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-trifluormethylbenzol und 35,6 g 3-Methoxypropylamin werden in 60 ecm Diäthylenglykoldimethyläther.3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man gießt dann die Reaktionslösung in 0,41 Wasser ein, gibt Eisessig zu, bis ein pH-Wert von 4,5 erreicht ist, und dekantiert nach kurzem Stehen die obere Flüssigkeitsschicht von dem als gelbes Öl abgeschiedenen Reaktionsprodukt. Das Rohprodukt wird in 200 ecm 50%igeni wäßrigem Äthanol gelöst, heiß mit Kohle versetzt und das Filtrat bei Raumwobei R einen gegebenenfalls verzweigten oder durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogenatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder den Methylendioxyrest substituierten Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Sutfamyl-4-halogen-trifluormethylbenzol
    'der allgemeinen Formel
    F3C
    in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur mit einem Amin R — NH2 umsetzt, wobei 5t ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom SSt und R die vorstehend aufgezeigte Bedeutung hat.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Pätentschrift Nr. 2 986 573.
    609 588/409 6.66 © Bundesdruckerei Berlin
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