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Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel :
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worin R 1 Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, einen niederen Alkylrest, vorteilhaft mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest, ebenfalls vorteilhaft mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Nitro- oder eine Aminogruppe und R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht werden :
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Das neue Verfahren gemäss der Erfindung ist deshalb von besonderem Wert, weil es durch die Herstellung eines Nitrobenzol-alkalimetallsulfonats (I) möglich ist, diese aromatischen Zwischenprodukte mit Hilfe von Chlorsulfonsäure in die entsprechenden Disulfonylchloride überzuführen, ohne in der Reaktionsmischung Natriumchlorid zu verwenden. Dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil, da in Gegenwart von Natriumchlorid eine Aufschlämmung entsteht, welche bei grosstechnischer Erzeugung schwer mechanisch zu handhaben ist.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Mono- oder Dihalonitrobenzol mit mindestens zwei Äquivalenten eines Al-
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zur Reaktion gebracht. Vorteilhafterweise werden die Reaktionsteilnehmer in Wasser oder wässerigem Alkohol gelöst und zweckmässig unter Rückfluss
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Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit mindestens zwei Äquivalenten Chlorsulfonsäure in das Disulfonylchlorid übergeführt. Obwohl auch die Verwendung dieser Mindestmenge an Chlorsulfonsäure zur Bildung des Disulfonylchlorids führt, wenn lange genug erhitzt wird, empfiehlt es sich in der Praxis, die Chlorsulfonsäure, insbesondere zufolge ihrer Lösungsmitteleigenschaften, im Überschuss anzuwenden.
Ausserdem ist die Reaktion bei Verwendung eines Überschusses an Chlorsulfonsäure rascher vollendet.
Das so gebildete Disulfonylchlorid wird dann durch Umsetzung mit mindestens vier Mol- äquivalenten Ammoniak oder eines Alkylamins mit niederer Alkylgruppe zum 2, 4-Disulfamyl- nitrobenzol (III) amidiert. Ammoniak kann praktisch in jeder Form angewendet werden, wie inFormvonwässerigemoderalkoholischemAmmoniumhydroxyd, als flüssiges Ammoniak oder durch Einleiten von Ammoniakgas in eine Lösung des Disulfonylchlorids in einem organischen Lösungsmittel. Während des Anfangsstadiums dieser Reaktion wird die Reaktionsmischung vorzugsweise im Eisbad gekühlt ; anschliessend wird sie, zweckmässig am Dampfbad, erhitzt, wobei sich das entsprechende 2, 4-Disulfamyl-nitroben- zol (III) bildet.
Die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamylnitroben- zols (III) wird entweder katalytisch reduziert, z. B. unter Verwendung eines Platinkatalysators oder von Palladium auf Tierkohle, oder sie kann chemisch reduziert werden, z. B. mittels Eisen in einem sauren oder alkalischen Medium, wie mit Eisenpulver und Salzsäure oder Ferrosulfat und Ammoniumhydroxyd ; die chemische Reduktion kann auch mit Natriumhydrosulfid od. dgl. bewerkstelligt werden, wobei die gewünschte 2, 4- Disulfamylanilinverbindung (IV) gebildet wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Disulfamylanilinverbindungen sind wertvolle pharmakotherapeutische Mittel zufolge ihrer diuretischen, natriuretischen und bzw. oder saluretischen Eigenschaften. Sie sind ausserdem wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von sulfamylsubstituierten 1, 2, 4-Benzothiadiazin- 1, 1-dioxydverbindungen, welche ebenfalls diuretische, natriuretische und bzw. oder saluretische Eigenschaften haben. Die Disulfamylanilinverbindungen wie die Benzothiadiazinverbindungen sind sowohl bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln u. dgl. wirksam als auch bei Injektion nach Auflösen in einem alkalischen Medium oder in Polyäthylenglykol.
Die pharmakotherapeutischen Eigenschaften der durch das neue Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen machen sie besonders geeignet für die Behandlung von kongestiven Herzstörungen und anderen Abnormalitäten, welche einen ödematischen Zustand im Körper hervorrufen oder eine Störung des Gleichgewichtes der Elektrolytkonzentration im Körper bewirken, wie z. B. bei abnormaler Natriumretention.
Die Anwendung des neuen Verfahrens gemäss der Erfindung für die Herstellung von Disulfamyl- anilinverbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel l : 5-Chlor-2, 4-DisulfamylaniIin :
Stufe A : Eine Lösung von 300 g Natriumsulfit in 100 cm3 Wasser wird zu einer Lösung von 113 g 2, 4, 5-Trichlornitrobenzol in 500 cm3 Äthanol zugesetzt und während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann im Eisbad gekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet, wobei 5-Chlornitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonat erhalten wird.
Stufe B : Eine Mischung von 72 g 5-Chlornitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonat, erhalten wie
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gekühlt und dann auf 1 kg Eis gegossen. Der Feststoff wird abgetrennt und portionenweise 200 cm3 kaltem 28% igem Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wird während 2 Stunden am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Umkristallisation aus wässerigem Äthanol ergibt 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzol.
Stufe C : Eine Suspension von 5 g des so erhaltenen 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzols und 500 mg eines Katalysators aus 5% Palladium auf Tierkohle in 100 cm3 rigem wässerigem Äthanol wird in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Die Reaktionsmischung wird dann zum Sieden erhitzt, heiss filtriert und eingeengt, bis das 5-Chlor-2, 4-Disulfamylanilin auskristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol schmilzt das Produkt bei 251-252 C.
Beispiel 2: 5-Äthoxy-2,4-disulfamylanilin:
Stufe A : Eine Lösung von 316 g Kaliumsulfit in 400 cm3 Wasser wird zu einer Lösung von 91, 5 g 2-Chlor-5-äthoxynitrobenzol in 500 cm3 Äthanol zugesetzt und während Il Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei 5-Äthoxynitrobenzol-2-kalium- : sulfonat erhalten wird.
Stufe B : Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe B, verwendeten 5-Chlornitrobenzol-2, 4- dinatriumsulfonats durch eine äquimolare Menge 5-Athoxynitrobenzol-2-kaliumsuIfbnat und Einhaltung des in Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Verfahrens wird 5-Äthoxy-2, 4-disulfamylnitro- benzol erhalten.
Stufe C : Eine Suspension von 0, 1 Mol des so erhaltenen 5-Äthoxy-2, 4-disulfamylnitrobenzols in einer Mischung von 50 cm3 10"oigem Natriumhydroxyd und 250 cm3 10% igem Ammoniumhydroxyd wird am Dampfbad erhitzt, bis sich die Sulfamylverbindung aufgelöst hat. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 180 g Ferrosulfat in 600 cm3 Wasser versetzt, die Reaktionsmischung während weiterer 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und das ausgefallene 5-Äthoxy-2, 4-disulfamylaniIin abfiltriert und getrocknet.
Beispiel 3 : 5-MethyI-2, 4-di-N-methyl- sulfamylanilin :
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:Stufe A, beschriebenen Verfahrens wird 5-Me- thylnitrobenzol- 2, 4-dinatriumsulfonat erhalten.
Stufe B : Eine Mischung von 68 g 5-Methylnitrobenzol-2, 4-dinatriumsulfonat, erhalten wie oben beschrieben, und 250 cm3 Chlorsulfonsäure wird während 3 Stunden auf 125 C erhitzt, hierauf abgekühlt und auf 1 kg Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wird abgetrennt und portionenweise zu einer wässerigen Lösung von 40 g eisgekühltem Methylamin zugesetzt. Dann wird die Mischung während 2 Stunden am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus wässerigem Alkohol gibt 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulfamylnitrobenzol.
Stufe C : Eine Suspension von 0, 1 Mol der so erhaltenen Verbindung in einer Mischung von 50 cm3 Methanol und 95 ce"4 g Cuprichlorid enthaltendem Wasser wird am Dampfbad auf 70 C erhitzt. Dann werden im Verlauf von
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Temperatur während dieser Zeit zwischen 70 und 80 C gehalten wird. Nach dem letzten Zusatz von Eisenpulver und konzentrierter Salz-
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80-85 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Eisbad abgekühlt, mit wässeriger Natronlauge neu-
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Beispiel 4 : 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin : Durch Ersatz des in Beispiel l, Stufe A, ver-
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Stufen A bis C, wird 5-Chlor-2, 4-Disulfamyl- anilin, Fp. 251-252 C, erhalten.
Beispiel 5 : 5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin :
Stufe A : Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe A,
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4, 5-TrichlorbenzolsStufen A und B, wird 5-Nitro-2, 4-disulfamylnitrobenzol erhalten.
Stufe B : Das wie oben beschrieben erhaltene 5-Nitro-2, 4-disulfamylnitrobenzol (0, 1 Mol) wird bei 60-75 C in 500 cm3 Äthanol unter Zusatz von 80 cm3 10%iger Natronlauge gelöst. Eine Lösung von Natriumhydrosulfid (hergestellt aus 55, 2 g Natriumsulfid und 19, 3 g Natriumbicarbonat, gelöst in 100 cm3 Wasser bei 50 C) wird im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Hierauf wird die Mischung während 2 Stunden auf 70 C erhitzt und dann im Vakuum eingeengt, bis 300 cm3 Alkohol entfernt sind. Der Rückstand wird im Eisbad gekühlt, der Feststoff abfiltriert und in einem Becherglas mit überschüssiger Salzsäure behandelt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei 5-Nitro-2, 4-di- sulfamylanilin Fp. 260-262 C, erhalten wird.
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durch eine äquimolare Menge des nach Beispiel 5 erhaltenen 5- Nitro- 2, 4-disulfamylnitrobenzols und Einhaltung des in Beispiel l, Stuie C beschriebenen Reduktionsverfahrens wird 5-Amino-2, 4-di- sulfamylanilin, Fp. 245-246 C (Zers. ) erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin RI Halogen, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Nitro- oder Aminogruppe und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin X Halogen, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe, n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und Hal Chlor oder Brom ist, das an eines der Kohlenstoffatome des Benzolkernes in o-und bzw. oder p-Stellung zur Nitrogruppe gebunden ist, mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkalimetallsulfits zum entsprechenden Alkalimetallsulfonat umgesetzt wird, worauf man dieses mit Hilfe von mindestens zwei Äquivalenten Chlorsulfonsäure in das Disulfonylchlorid überführt, das letztere mit mindestens vier Äquivalenten Ammoniak oder eines Alkylamins mit niederer Alkylgruppe unter Bildung des 5-X-2, 4-disulfamylnitrobenzols amidiert und die Nitrogruppe dieser Verbindung reduziert.