AT207383B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen 
Für die Herstellung von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Methoden aus der Literatur bekannt. So kann man beispielsweise Benzolsulfamid mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten umsetzen, wobei man vorteilhaft von den Alkalisalzen der Sulfonsäureamide ausgeht (vgl. franz. Patentschrift Nr.   993. 465).   Andere Verfahren sind in den Chemical Reviews 50 (1952), Band IV, Seiten 1 ff., beschrieben. Diese bekannten Verfahren sind in neuerer Zeit auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirksamkeit herangezogen worden (vgl. z. B. österr. Patentschrift Nr. 196413). 



   In dieser Patentschrift wurde bereits darauf hingewiesen, dass Sulfonsäureamide, zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze, nicht nur mit Alkylisocyanaten unter Bildung von beispielsweise N-Ben-   zolsulfonyl-N'-butylharnstoffen   reagieren, sondern auch mit solchen Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in Butylisocyanat übergehen, so beispielsweise mit Valeriansäureazid. 



   Es wurde ferner bereits vorgeschlagen, Sulfonylharnstoffe in einfacher Reaktion dadurch herzustellen, dass man Alkalisalze von Sulfonsäurechloramiden mit N-Formylaminen umsetzt. 



   Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher 
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 gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. gemischt cycloaliphatischaliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Ri einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Phenylalkylrest bedeuten, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, erhält, indem man Alkalisalze von entsprechenden Sulfonsäurehalogenamiden mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel   R1-CO-NH2,   worin Ri die angegebene Bedeutung aufweist, zur Reaktion bringt. 



    Als Reaktionskomponente kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung in Frage : Chlor-   amid-alkalisalze, insbesondere-natriumsalze aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonsäuren, wie Heptansulfonsäure-chloramid-natrium, Cyclo-   hexansulfonsäure-chloramid-natrium,   ferner solche aromatischer Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure-chloramid-natrium,   p-Toluolsulfonsäure-   chloramid-natrium, 2-Methyl-6-chlor-benzolsul- 
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 sowie entsprechende Bromverbindungen, beispielsweise   4- (Methyl-benzolsulfonsäure)-brom-   amid - natrium und   4 - (Methoxy - benzolsulfon-     säure)-bromamid-natrium.   



   Als Säureamide seien genannt : Amide aliphatischer und cycloaliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäureamid, Propionsäureamid, Buttersäureamid, Valeriansäureamid, Isovaleriansäureamid, Cyclopropancarbonsäureamid, Cyclobutancarbonsäureamid u. a., die Amide aromatischaliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Phenylessigsäureamid. 



   Man kann sowohl von Alkalisalzen   der, Sulfon-   säure-chloramide als auch der Sulfonsäure-bromamide ausgehen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch einfaches Erhitzen der Komponenten. Ein besonderer Vorzug des Verfahrens gemäss der Erfindung gegenüber dem bereits genannten "Isocyanatverfahren" besteht darin, dass die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind. Beispielsweise kann man Sulfonsäurehalogenamid-natriumsalze aus Sulfonamiden durch Umsetzung mit Chlorkalk in wässerigem Medium und Ausfällen mit Natriumchlorid gemäss dem in der deutschen Patentschrift Nr. 390658 angegebenen Verfahren oder aus Sulfonsäureamiden und Kaliumhypobromit in Gegenwart von Alkali erhalten. [Vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc., (London), Bd. 87 (1905) Seite 163.].

   Die so erhältlichen Rohprodukte werden zum Teil in technischem Massstab hergestellt. Sie lassen sich direkt für das Verfahren gemäss der Erfindung verwenden. 



   Die erfindungsgemäss eingesetzten Carbonsäureamide können auf einfache Weise und in guten Ausbeuten aus entsprechenden reaktionsfähigen 

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 Carbonsäurederivaten, beispielsweise Carbonsäurechloriden, und Ammoniak erhalten werden. Sie sind beständig und leicht zu handhaben. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung verläuft im Falle der Verwendung von N- (4-Methyl- benzolsulfonsäure-) chloramid-natrium und Isovaleriansäureamid als Ausgangsstoffe entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung : 
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Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des   N- (4-Methylbenzolsulfonyl) - N'-isobutyl-   Harnstoffs veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der vielseitig anwendbaren Reaktion demonstrieren. Der Reaktionsverlauf kann auf folgende Weise erklärt werden :
Das   N- (4-Methyl-benzolsulfonsäure) -chlor-   amidnatrium gibt sein Halogenatom an das Isovaleriansäureamid ab und geht selbst in 4-Methylbenzolsulfamid-natrium über. Das N-halogenierte Isovaleriansäureamid erleidet einen Abbau zu Isobutylisocyanat.

   Die gebildeten neuen Reaktionsprodukte reagieren miteinander unter Bildung des genannten Sulfonylharnstoffs. 



   Ein entscheidender Vorteil des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht also darin, dass einmal auf die gesonderte Darstellung von beispielsweise Isobutylisocyanat verzichtet werden kann und dass ferner der Reaktionspartner, der das Carbonsäureamid in das Isocyanat überführt, selbst mit diesem letzteren zu reagieren vermag. 



  Im Falle   des "Isocyanatverfahrens" müssen   diese Isocyanate erst hergestellt werden und zwar in vielen Fällen, beispielsweise im Falle des Cyclopropylisocyanats, aus den entsprechenden Carbonsäureamiden. Die Reaktion verläuft denkbar einfach und erfordert keinerlei besonderen apparativen Aufwand oder besondere Reaktionsbedingungen, wie sie beispielsweise für die Herstellung der im übrigen unangenehm zu handhabenden Alkylisocyanatenotwendig sind. DieAusbeuten des Verfahrens sind im allgemeinen gut und erreichen bis zu   70%   der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Sulfonsäurehalogenamidalkalisalz. 



   Die erhaltenen Rohprodukte zeichnen sich schon durch eine bemerkenswerte Reinheit aus, so dass sie leicht durch einfaches Umfällen aus Ammoniak und Säure bzw. durch Umkristallisieren vollständig gereinigt werden können. Dieser glatte Reaktionsverlauf war überraschend. Vergleichsversuche haben nämlich gezeigt, dass unter gleichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise beim Erhitzen von 4-Methyl-benzolsulfonamidnatrium und N-Brom-acetamid auf dem Dampfbad nur ein schwer kristallisierbares Produkt in schlechter Ausbeute entsteht, während man beim Erhitzen von   N- (4-Methyl-benzolsulfonsäure) -   bromamid-natrium.

   3   H20   mit Acetamid gemäss Beispiel 9 in guter Ausbeute ein gut kristallisierendes Rohprodukt erhält, das sich leicht durch Umkristallisieren in den reinen   N- (4-Methyl-benzol-     sulfonyl) - N'-methyl-harnstoff überführen   lässt.
Man arbeitet nach dem Verfahren gemäss der Erfindung bei mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur, jedoch können auch etwas   höher- oder tieferliegende   Temperaturen angewendet werden. Insbesondere kommen Temperaturen zwischen 90 und   130   in   Frage. Die Erhitzungsdauer liegt im allgemeinen noch unterhalb einer Stunde. Die Reaktion verläuft in besonders vorteilhafter Weise, wenn man dem Gemisch der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt, z. B.

   Natriumchlorid, Kaliumcarbonat, oder insbesondere Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Auch ein Zusatz von Chlorkalk hat sich als günstig erwiesen. Die Menge der beigemengten Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren 
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 Amine, beispielsweise Tributylamin, zusetzen. 



  Die eingesetzten   Sulfonsäurechlor- bzw. -brom-   amidsalze werden zweckmässig in Form ihrer wasserhaltigen Kristallisate oder in schwach feuchtem Zustand eingesetzt. Eine Verpuffung dieser Verbindungen ist unter den angegebenen Bedingungen (Verdünnung mit Salzen, Wassergehalt, verhältnismässig niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu befürchten. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen zum grossen Teil wertvolle Heilmittel dar, deren Eignung als oral verabreichbare Antidiabetika bereits bekannt ist oder bereits vorgeschlagen wurde. 



   Beispiel 1 : N-   - (4 - Methyl- benzolsulfonyl) -   N'-methyl-harnstoff.   14, 4   g 4-Methyl-benzolsul-   fonsäure-chloramid-natrium   X   3H2O, 6 g   Acetamid und 7 g   NaCOg   X 2H2O werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad 15-20 Minuten erhitzt. Unter Blasenbildung tritt Reaktion ein. Das entstandene Reaktionsgut wird in warmem'Wasser gelöst. Die Lösung wird   abgekühlt und zur Reduktion   des nicht umgesetzten   4- Methyl- benzolsulfonsäure - chloramid-natriums    

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 mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung versetzt. 



  Man filtriert ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit   1 obigem   Ammoniak behandelt. Nach abermaligem Filtrieren säuert man das Filtrat an und erhält eine kristalline Fällung von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'methyl-harnstoff, der nach dem Absaugen und Umlösen aus Äthanol bei 170-172"schmilzt ; Ausbeute 6, 8 g (59, 6% der Theorie). 
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 in einer Schale gut gemischt und 20-25 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach zirka 10 Minuten bilden sich kleine Blasen und es tritt Reaktion ein. Der entstandene dicke Brei wird in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung reduziert und abfiltriert. 



  Man säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach nochmaligem Umlösen und Ausfällen des Reaktionsgutes mit   l% igem   Ammoniak bzw. verdünnter Salzsäure erhält man eine kristalline Fällung von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'benzyl-harnstoff. 



   Das Produkthatnachdem Umlösen aus Methanol einen Schmelzpunkt von 179-181 ; Ausbeute 8, 2 g   (58% der   Theorie). 



   Beispiel 3 : N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'propyl-harnstoff.   28, 8   g   4-Methyl-benzolsulfon-     säure-chloramid-natriumxssHzO,   9 g Buttersäureamid und 14g Na2CO3x2H2O werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad dreissig Minuten erhitzt. Es entsteht ein dünner Brei, der nach zirka 20 Minuten flüssig wird. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gelöst. Durch Zusatz von einigen Tropfen Rongalit-Lösung wird das überschüssige   4- Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-   natrium reduziert. Man filtriert ab und erhält durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure eine Fällung, die abgesaugt und getrocknet wird. Aus- 
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 in einer Reibschale gut gemischt und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei.

   Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit einigen Tropfen Rongalit-Lösung reduziert und abgekühlt. Man saugt das ausgefallene   p-Toluolsulfonamid   ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Diekristalline Fällung von N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 20 g   (74%   der Theorie). Das Produkt schmilzt nach dem Um- 
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 15 Minuten bei   1100 erhitzt.   Unter Gasentwicklung tritt Reaktion ein. Man lässt erkalten, löst das Reaktionsgut in warmem Wasser auf, versetzt die Lösung mit einigen Tropfen RongalitLösung und kühlt ab. Das ausgefallene p-Toluolsulfonamid wird abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

   Der so er- 
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 Ammoniak aufgenommen, die Lösung unter Verwendung von Kohle geklärt und durch Ansäuren des Filtrats mit verdünnter Salzsäure der Harnstoff wieder ausgefällt. Man saugt ab und trocknet das Produkt. Die Ausbeute beträgt 20 g   (66, 7%   der Theorie). Die Substanz hat nach dem Umlösen aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von   170-172 .   



   In analoger Weise erhält man aus 4-Methylbenzolsulfonsäure-chloramid-natrium-3H2Ound 
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   (4-Methyl-benzolsul-163-165 .   



   In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl-   benzolsulfonsäure-chloramid-natrium   x   3H2O   und l-Isobutyl-hexahydrobenzamid in Gegenwart von 
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 Schmelzpunkt   174-176 o.   



   In analoger Weise erhält man aus 3, 4-Dimethylbenzolsulfonsäure-chloramid-natrium x 3H2O und Isovaleriansäureamid in Gegenwart von Natriumcarbonat N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt   195-197 o.   



   Beispiel 6 : N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff.   16, 6   g   4-Methyl-benzolsulfon-   säure-bromamid-natrium x 3H2O, 5 g Isovaleriansäureamid und 7 g   NA, CO,   mit zirka 2 Molen H20 werden in einer Reibschale gut gemischt und 3-5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei. Das Reaktionsgut wird in warmem Wasser gelöst, mit einigen Tropfen RongalitLösung reduziert und abgekühlt. Man saugt das ausgefallene   p- Toluolsulfonamid   ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die kristalline Fällung von   N- (4-Methyl-benzolsul-   fonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umgelöst.

   Das Produkt schmilzt bei   169-171   ;   Ausbeute 6, 4 g   (54, 8%   der Theorie).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharn- stoffen der allgemeinen Formel R-SO-NH- -CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls <Desc/Clms Page number 4> ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw.

   gemischt cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und Rl einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Phenylalkylrest bedeuten, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalisalze von entsprechenden Sulfonsäurehalogenamiden mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel R1-CO-NH2, worin Ri die angegebene Bedeutung aufweist, zur Reaktion bringt.