DE1075588B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

kl. 12 ο 17/03

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

F 25929 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 1 0. J U N I 19 5 8

B EKANNTMACHUNG
DERäNMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 18. FEBRUAR 1960

Für die Herstellung von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Methoden aus der Literatur bekannt. So kann man beispielsweise Benzolsulfamid mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten umsetzen, wobei man vorteilhaft von den Alkalisalzen der Sulfonsäureamide ausgeht (vgl. französische Patentschrift 993 465). Andere Verfahren sind in den Chemical Reviews 50 (1952), Bd. IV, S. 1 ff., beschrieben. Diese bekannten Verfahren sind in neuerer Zeit auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen mit blutzuckersenkender Wirksamkeit herangezogen worden (vgl. z. B. deutsche Patentanmeldung F 18136 IVb/12o). In dieser Patentschrift wurde bereits darauf hingewiesen, daß Sulfonsäureamide, zweckmäßig in Form ihrer Alkalisalze, nicht nur mit Alkylisocyanaten unter Bildung von beispielsweise N-Benzolsulfonyl-N'-butylharnstoffen reagieren, sondern auch mit solchen Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion in Butylisocyanat übergehen, so beispielsweise mit Valeriansäureazid.

Es wurde ferner bereits vorgeschlagen, Sulfonylharnstoffe in einfacher Reaktion dadurch herzustellen, daß man Alkalisalze von Sulfonsäurechloramiden mit N-Förmylaminen umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von Sulfonylharnstoffen

R-SO₂-NH

-CO-NH-R₁, worin R einen ge-Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

gebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. gemischt cycloaliphatisch-aliphatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und R₁ einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, wobei der aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, indem man Alkalisalze von entsprechenden Sulfonsäurehalogenamiden mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel R₁-CO-NH₂ zur Reaktion bringt.

Als Reaktionskomponenten kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung in Frage: Chloramid-alkalisalze, insbesondere -natriumsalze aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonsäuren, wie Heptansulfonsäure-chloramid-natrium, Cyclohexansulfonsäure-chloramid-natrium, ferner solche aromatischer Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäurechloramid-natrium, p-Toluolsulfonsäure-chloramidnatrium, 2-Methyl-6-chlorbenzolsulfonsäure-chlo'ramid-natrium, Naphthalin-2-sulfonsäure-chloramidnatrium, S^^S-Tetrahydronaphthalin^-sulfonsaurechloramid-natrium und cD-Benzylsulfonsäure-chloramid-natrium, sowie entsprechende Bromverbindun-Dr. Walter Aumüller, Kelkheim (Taunus)-Münster,

und Heinz Herr, Frankfurt/M.-Sindlingen,

sind als Erfinder genannt worden

gen, beispielsweise 4-(Methyl-benzolsulfonsäure)-bromamid-natrium und 4-(Methoxy-benzolsulfonsäure) -bromamid-natrium.

Als Säureamide seien genannt: Amide aliphatischer und cycloaliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäureamid, Propionsäureamid, Buttersäureamid, Valeriansäureamid, Isovaleriansäureamid, Cyclopropancarbonsäureamid, Cyclobutancarbonsäureamid u. a., die Amide aromatisch-aliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Phenylessigsäureamid.

Man kann sowohl von Alkalisalzen der Sulfonsäure-chloramide als auch der Sulfonsäure-bromamide ausgehen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch einfaches Erhitzen der Komponenten. Ein besonderer Vorzug des Verfahrens gemäß der Erfindung gegenüber dem bereits genannten »Isocyanatverfahren« besteht darin, daß die benötigten Ausgangsmaterialien auf einfache Weise zugänglich sind. Beispielsweise kann man Sulfonsäurehalogenamid-natriumsalze aus Sulfonamiden durch Umsetzung mit Chlorkalk in wäßrigem Medium und Ausfällen mit Natriumchlorid gemäß dem in der deutschen Patentschrift 390 658 angegebenen Verfahren oder aus Sulfonsäureamiden und Kaliumhypobromit in Gegenwart von Alkali erhalten (vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc., [London], Bd. 87, [1905], S. 163). Die so erhält-

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lichen Rohprodukte werden zum Teil in technischem Maßstab hergestellt. Sie lassen sich direkt für das Verfahren gemäß der Erfindung verwenden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Carbonsäureamide können auf einfache Weise und in guten Ausbeuten aus entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten, beispielsweise Carbonsäurechloriden,

H₃C

;—SO₂-NC

und Ammoniak erhalten werden. Sie sind beständig und leicht zu handhaben.

Das Verfahren gemäß der Erfindung verläuft im

Falle der Verwendung von N-(4-Methyl-benzolsulfonsäure) -chloramid-natrium und Isovaleriansäureamid als Ausgangsstoffe entsprechend der nachstehenden Reaktionsgleichung:

-CH,

+H₂N-CO-CH₂-CH:

■ SO« — NH — CO — NH — CH₉-CH;

+ NaCl

Das Formelschema soll nicht nur die Darstellung des N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoffs veranschaulichen, sondern ganz allgemein den Verlauf der vielseitig anwendbaren Reaktion demonstrieren. Der Reaktionsverlauf kann auf folgende Weise erklärt werden:

Das N- (4-Methyl-benzolsulfonsäure) -chloramidnatrium gibt sein Halogenatom an das Isovaleriansäureamid ab und geht selbst in 4-Methyl-benzolsulfamid-natrium über. Das N-halogenierte Isovaleriansäureamid erleidet einen Abbau zu Isobutylisocyanat. Die gebildeten neuen Reaktionsprodukte reagieren miteinander unter Bildung des genannten Sulfonylharnstoffs.

Ein entscheidender Vorteil des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht also darin, daß einmal auf die gesonderte Darstellung von beispielsweise Isobutylisocyanat verzichtet werden kann und daß ferner der Reaktionspartner,, der das Carbonsäureamid in das Isocyanat überführt, selbst mit diesem letzteren zu reagieren vermag. Im Falle des »Isocyanatverfahrens« müssen diese Isocyanate erst: hergestellt werden, und zwar in vielen Fällen, beispielsweise im Falle desCyclopropylisocyanats, aus den entsprechenden Carbonsäureamiden. Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft dagegen denkbar einfach und erfordert keinerlei besonderen apparativen Aufwand oder besondere Reaktionsbedingungen, wie sie beispielsweise für die Herstellung der im übrigen unangenehm zu handhabenden Alkylisocyanate· notwendig sind. Die Ausbeuten des Verfahrens sind im allgemeinen gut und erreichen bis zu 70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Sulfonsäurehalogenamidalkalisalz.

Die erhaltenen Rohprodukte zeichnen sich schon durch eine bemerkenswerte Reinheit aus, so daß sie leicht durch einfaches Umfallen aus Ammoniak und Säure bzw. durch Umkristallisieren vollständig gereinigt werden können. Dieser glatte Reaktionsverlauf war überraschend. Vergleichsversuche haben nämlich gezeigt, daß unter gleichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise beim Erhitzen von 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und N-Brom-acetamid auf dem Dampfbad nur ein schwer kristallisierbares Produkt in schlechter Ausbeute entsteht, während man beim Erhitzen von N-(4-Methyl-benzolsulfonsäure)-bro>mamid-natrium · 3 H₂O mit Acetamid gemäß Beispiel 6 in guter Ausbeute ein gut kristallisierendes Rohprodukt erhält, das sich leicht durch Umkristallisieren in den reinen N-(4-Methyi-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff überführen läßt.

Man arbeitet nach dem Verfahren gemäß der Erfindung bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Dampfbadtemperatur, jedoch können auch etwas höher oder tiefer liegende Temperaturen angewendet werden. Insbesondere kommen Temperaturen zwischen 90 und 130° C in Frage. Die Erhitzungsdauer liegt im allgemeinen noch unterhalb einer Stunde. Die Reaktion verläuft in besonders vorteilhafter Weise, wenn man dem Gemisch der Umsetzungskomponenten Salze zusetzt, z. B. Natriumchlorid, Kaliumcarbonat oder insbesondere Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Auch ein Zusatz von Chlorkalk hat sich als günstig erwiesen. Die Menge der beigemengten Salze kann bis zu 2 Mol bei molaren Ansätzen betragen. An Stelle von Alkalisalzen kann man den Reaktionskomponenten auch tertiäre Amine, beispielsweise Tributylamin, zusetzen. Die eingesetzten Sulfonsäurechlor- bzw. -bromamidsalze werden zweckmäßig in Form ihrer wasserhaltigen Kristallisate oder in schwach feuchtem Zustand eingesetzt. Eine Verpuffung dieser Verbindungen ist unter, den angegebenen Bedingungen (Verdünnung mit Salzen, Wassergehalt, verhältnismäßig niedrige Reaktionstemperatur) nicht zu befürchten.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen zum großen Teil wertvolle Heilmittel dar, deren Eignung als oral verabreichbare Antidiabetika bereits bekannt ist oder bereits vorgeschlagen wurde.

Beispiel 1

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-meihyl-harnstoff

14,4 g 4 - Methyl - benzolsulfonsäure - chloramidnatrium · 3. H₃ O, 6.g Acfetamid und 7g Na₂ C O₃ ^; 2 H₂ O werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad 15 bis 20 Minuten erhitzt; Unter Blasenbildung tritt Reaktion ein. Das entstandene Reaktiorisgut wird in warmem Wasser gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und zur Reduktion des nicht umgesetzten 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-natrium mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung versetzt. Man filtriert ab und säuert das FiI-trat mit verdünnter Salzsäure an. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit l%igem Ammoniak behandelt. Nach abermaligem·' Filtrieren säuert man das Filtrat an und-erhält eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff, der nach dem Absaugen und Umlösen" aus Äthanol bei 170 bis 172° C schmilzt; Ausbeute 6,8 g

(59,6% der Theorie). - - -■...--■

Beispiel 2- N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'rbenzyl-harnstoff

14,4 g 4 - Methyl - benzolsulfonsäure --chlor-amidnatrium · 3 H₂O, . 6,75"g Phenylessigsäureamid^: und

7 g Na₂ C O₃ · 2 H₂ O werden in einer Schale gut gemischt und 20' bis 25 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa 10 Minuten bilden sich kleine Blasen, und es tritt Reaktion ein. Der entstandene dicke Brei wird in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung reduziert und abfiltriert. Man säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach nochmaligem Umlösen und Ausfällen des Reaktionsgutes mit l'/oigem Ammoniak bzw. verdünnter Salz- ίο säure erhält man eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfony 1) -N'-benzyl-harnstoff.

Das Produkt hat nach dem Umlösen aus Methanol einen Schmelzpunkt von 179 bis 181° C; Ausbeute 8,2 g (58% der Theorie).

Beispiel 3 N- (4-Methyl-benzolsulf ony 1) -N'-propyl-harnstoff

28,8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-natrium-3H₂O, 9 g Buttersäureamid und 14 g Na₂CO₃- ao 2H₂O werden in einer Schale gut gemischt und auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Es entsteht ein dünner Brei, der nach etwa 20 Minuten flüssig wird. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gelöst. Durch Zusatz von einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung wird das überschüssige 4 - Methyl - benzolsulfonsäure - chloramidnatrium reduziert. Man filtriert ab und erhält durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure eine Fällung, die abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute 15,5 g (60% der Theorie); Schmelzpunkt 145 bis 148° C. Der erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulf onyl) -N'-propyl-harnstoff schmilzt nach dem Umlösen aus verdünntem Äthanol bei 149 bis 151° C; Ausbeute 12,6 g (50% der Theorie).

Beispiel 4

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff

28,8 g 4-Methyl - benzolsulfonsäure-chloramid-natrium-3 H₂ O, 12,1g Isovaleriansäureamid und 14 g Na₂ C O₃ ·2Η₂ O werden in einer Reibschale gut gemischt und 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgut in warmem Wasser gelöst, die Lösung mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung reduziert und abgekühlt. Man saugt das ausgefallene p-Toluolsulfonamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die kristalline Fällung von N - (4 - Methyl - benzolsulf onyl) - N' - isobutyl - harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 20 g (74 % der Theorie). Das Produkt schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol bei 169 bis 171° C; Ausbeute 15,6 g (58 % der Theorie).

Beispiel 5

N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) - N' - cyclohexyl-harnstoff

28,8 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-chloramid-natrium-3H₂O, 12,7 g Hexahydrobenzamid und 14 g Na₂CO₃ · 2 H₂O werden in einer Schale gut gemischt und im ölbad 15 Minuten bei 110° C erhitzt. Unter Gasentwicklung tritt Reaktion ein. Man läßt erkalten, löst das Reaktionsgut in warmem Wasser auf, versetzt die Lösung mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung und kühlt ab. Das ausgefallene p-Toluolsulfonamid wird abgesaugt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulf onyl) - N' - cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, in l%igem Ammoniak aufgenommen, die Lösung unter Verwendung von Kohle geklärt und durch Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure der Harnstoff wieder ausgefällt. Man saugt ab und trocknet das Produkt. Die Ausbeute beträgt 20 g (66,7 % der Theorie). Die Substanz hat nach dem Umlösen aus verdünntem Methanol einen Schmelzpunkt von 170 bis 172° C.

In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl-benzolsulf onsäure-chloramid-natrium · 3H₂O und Cyclobutan-carbonsäureamid in Gegenwart von Natriumcarbonat den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C.

In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl-benzolsulf onsäure-chloramid-natrium · 3H₂O und 1-Isobutyl-hexahydrobenzamid in Gegenwart von Natriumcarbonat den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-l-isobutyl-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C.

In analoger Weise erhält man aus 3,4-Dimethylbenzolsulfonsäure-chloramid-natrium · 3H₂O und Isovaleriansäureamid in Gegenwart von Natriumcarbonat N- (3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl) - N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 197° C.

Beispiel 6 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-methyl-harnstoff

8,3 g 4-Methyl-benzolsulfonsäure - bromamid-natrium-3H₂O, 3 g Acetamid und 3,5 g Na₂ C O₃-2 H₂ O werden gut gemischt und auf dem Dampfbad erhitzt. Unter Blasenbildung tritt Reaktion ein. Die Umsetzung ist nach 3 bis 5 Minuten beendet. Man löst das Reaktionsgut in warmem Wasser auf, kühlt die etwas trübe Lösung mit Eiswasser, reduziert mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Löh sung und filtriert ab. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff fällt sofort kristallin aus. Man saugt ab, behandelt die Substanz mit 1 %igem Ammoniak und säuert nach dem Filtrieren mit verdünnter Salzsäure an. Die Kristalle werden abgesaugt und aus verdünntem Methanol umgelöst. Das Produkt schmilzt bei 170 bis 172° C; Ausbeute 3,2 g (54% der Theorie).

Beispiel 7 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff

16,6g 4-Methyl-benzolsulfonsäure-bromamid-natrium · 3 H₂ O, 5 g Isovaleriansäureamid und 7 g Na₂ C O₃ mit etwa 2 Molen Wasser werden in einer Reibschale gut gemischt und 3 bis 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Bei der, Reaktion entsteht unter Aufschäumen ein dünner Brei. Das Reaktionsgut wird in warmem Wasser gelöst, mit einigen Tropfen Formaldehydnatriumsulfoxylat-Lösung reduziert und abgekühlt. Man saugt das ausgefallene p-Toluolsulfonamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umgelöst. Das Produkt schmilzt bei 169 bis 171° C; Ausbeute 6,4 g (54,8% der Theorie).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel R—S O₂—NH— CO — NH-—-R₁, worin R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Phenylalkyl- oder Tetrahydronaphthalinrest oder

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   einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen bzw. aliphatische Rest auch durch Sauerstoff unter-

   gemisclit cycloaliphatisch-aliphatischenRest mit bis brochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man

   zu 12 Kohlenstoffatomen und R₁ einen gesättigten Alkalisalze von entsprechendenSulfonsäurehalogen-

   oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl- amiden mit Carbonsäureamiden der allgemeinen

   alkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet, wobei der 5 Formel R₁—CO—NH₂ zur Reaktion bringt.

   © 909 730/495 2.60