DE2232761C3 - Verfahren zur Herstellung von N '-substituierten p-Toluol-sulf onylharnstoffen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluol-sulfonylharnstoffen der nachstehenden Konstitution:

SO₂-NH-C-NH-R

Il ο

in der R ein C₂-C₆-Alkylrest sein kann, dessen Kette gerade, verzweigt, gesättigt, ungesättigt oder ring-

geschlossen sein kann, wie z. B. Cyclohexyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man p-Toluol-sulfonylchlorid (II) mit Alkylharnstoffen (III), in denen R die angegebene Bedeutung besitzt, in einer Alkali-Ammoniumcarbonat-Schmelze (IV) umsetzt:

+ Na₂CO₃

+ (NH₄) - CO₃
(IV)

CH₃-C₆H₄-SO₂-Cl + H₂N-C-NH-R

il O

(II) (IH)

- CH₃-C₆H₄-SO₂-NH-C-NH-R + NaCl + NaNH₄CO₃

Es ist allgemein bekannt, daß für die Herstellung von p-Toluolsulfonyl-harnstoffen, welche als Diabetika eine große Bedeutung erlangt haben und von denen am wichtigsten N₁ - (4 - Methylbenzol - sulfonyl)-N₂-butylcarbamid (Tolbutamid) ist, eine ganze Reihe von Verfahren bekanntgeworden sind. Hiervon sind aber nur wenige technisch brauchbar. Aber auch diese verlangen mehrere Zwischenstufen einerseits und andererseits die Verwendung großer Mengen organischer brennbarer Lösungsmittel sowie Bewegung und Umwälzung großer Massen.

Das einfachste und billigste Verfahren zur Herstellung von p-Toluol-sulfonyl-harnstoffen wäre nach dem bisherigen Stand der Technik die direkte Umsetzung von p-Toluolsulfonylchlorid mit Alkylharnstoffen. Trotz zahlreicher Bemühungen ist bisher eine solche Umsetzung nicht gelungen (vgl. DT-PS 7 41 533 und Chemical Reviews 50, 1 ff. [1952]).

Die Schwierigkeit der industriellen Durchführung bereits bekanntgewordener Methoden zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluol-suIfonyl-harnstoffen geht aus den verschiedenen Verbesserungsvorschlägen hervor, wie z. B. für die Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-harnstoff mit Butylamin zu dem bekannten Tolubutamid durch Verwendung von kctonartigen Lösungsmitteln (DT-PS 11 14 804), Halogenbenzolen (DT-PS 1121042) oder Benzolkohlenwasserstoffen, wie Toluol (DT-PS 1143 805). Eine durchgreifende vorteilhafte Herstellungsweise haben alle diese Methoden nicht erbringen können.

Es ist daher überraschend und nicht zu erwarten, daß N'-substituierte p-Toluol-sulfonyl-harnstoffe in ausgezeichneten Ausbeuten in einer einzigen Stufe aus p-Toluol-sulfonylchlorid und Alkylharnstoffen zugänglich sind. Zwar waren die besonderen technischen Vorteile eines solchen Verfahrens praktisch seit Jahrzehnten ein begehrens- und erstrebenswertes erfinderisches Ziel. Dieses Ziel konnte dadurch erreicht werden, daß die Umsetzung von p-Toluol-sulfonylchlorid mit Alkylharnstoffen in einer Alkalicarbonat Ammoniumcarbonat-Schmelze erfolgt. Die Anwendung einer solchen Schmelze ist auf dem präparativen Gebiet vollkommen neuartig und ließ eine erfolgreiche Durchführung eines lange gesuchten und bisher stets erfolglosen Umsatzweges in keiner Weise erwarten.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Toluol-sulfonyl-chlorid im Mol-Verhältnis mit dem Alkylharnstoff verrieben. Hierauf wird das Gemisch mit der 2- bis 4fachen Gewichtsmenge Ammoniumcarbonat, bezogen auf Toluol-sulfonylchlorid, verrieben, hierauf wird ein Mol Natriumcarbonat ebenso noch eingerührt. Das Salzgemisch wird zweckmäßig 30 bis 60 Minuten sich selbst überlassen, hierauf in einem ölbad oder einer entsprechenden Vorrichtung langsam erhitzt.
Zwischen 66 und 70 C tritt vollständige Schmelze

ein.die ruhig unter Kohlendioxidentwicklung abläuft; die Temperatur steigt alsdann auf 130 bis 150 C. Die Beendigung der Umsetzung ist dadurch kenntlich, daß die Schmelze zu einer bröckligen, farblosen Kristallmasse erstarrt, weiche leicht aus dem Kolben geschüttelt werden kann. Das Salzgemisch wird in Wasser gelöst: pH 9 bis 10. Es wird von geringen ungelösten Rückständen filtriert. Das klare Filtrat wird mit 0,1 η-Salzsäure vorsichtig auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht, wobei die N'-substituierten p-Toluol-sulfonyl-harnstofle in Ausbeuten von 85 bis 94% ausfallen, die abgesaugt und nach bekannten Weisen gereinigt werden. Die Ausbeuten an reinen Produkten betragen etwa 80%. Bei einem Überschuß von 0,2 bis 0,4 Mol an Alkylharnstoffen lassen sich die Ausbeuten noch steigern.

Mit diesem erfindungsgemäßen Verfahren ist also erstmalig die direkte Umsetzung von p-ToIuol-suIfonyl-ch!orid zu N'-subslituierten p-Toluol-sulfonylharnstoffen gelungen.

Die Vorteile dieses erfindungsgemäßen Verfahrens sind

1. Verwendung billiger und einfacher Rohstoffe.

2. keine Verwendung organischer und brennbarer Lösungs- und Verdünnungsmittel,

3. geringer Arbeitsaufwand, keine kostspieligen Vorrichtungen.

Durch die Vorteile von I bis 3 ergibt sich somit ein nicht zu übersehender Umwelts- und Arbeitsschutz, da schädliche Stoffe, wie Lösungsmittel, nicht zur Einatmung einerseits und andererseits zur Ableitung in die Umwelt gelangen.

Von Alkalicarbonaten können verwendet werden wasserfreie Soda- oder Kaliumcarbonate, wasserhaltige Natrium- wie Kaliumcarbonate, wobei wasserhaltige Soda mit 10 Mol Wasser der Vorzug gegeben werden kann, da hier eine ruhige Schmelze mit kontinuierlicher Temperatursteigerung und guten Vcrfolgungsmerkmalen der Gesamtumsetzung erzielt wird.

Von Alkylharnstoffen seien genannt: Äthylharnstoff, n-Propyl-, Iso-propyl-, η-Butyl-, Isobuty-, Allyl- und Cyclohexylharnstoff.

Es soll an einigen Beispielen eine vorteilhafte Gestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegeben werden.

Beispiel 1
N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff

Ansatz

p-Toluolsulfonylchlorid 19 g

n-Butylharnstoff 12 g

Ammoniumcarbonat 50 »

Na₂CO₃ · 1 OHO 30 g

Die genannten Chemikalien werden der Reihe nach miteinander verrieben. Das Gemisch wird unter gutem Durchmischen etwa 15 Minuten sich selbst überlassen. Es Irin ein angenehmer, nicht störender Ammoniakgeruch auf. Nun wird das Gemisch in einem offenen Kolben auf einem ölbad oder einem Metallbad (Legierung) unter Rühren erhitzt. Bei 65 bis 70 C tritt Schmelze ein. Gleichzeitig setzt Kohlcndioxidentwicklung ein. Die Schmelze wird dünnflüssig, last wäßrig. Die Temperatur beginnt nach 30 Minuten auf 90 C zu steigen, wobei sich zum Teil körnige Aggregate abzuscheiden beginnen. Nachdem die intensive — jedoch ohne Aufschäumen — Kohlendioxidentwicklung nachgelassen hat, steigt die Temperatur auf 100 bis Π 0° C, verharrt hier et»-a 15 bis 20 Minuten und steigt dann auf 130 bis 140⁼C, wobei die Temperatur etwa 2 Stunden sich auf diesem Stande hält. Gleichzeitig wird die Schmelze immer dicker, jedoch gut beweglich und erstarrt schließlich zu einer körnigen Masse, die sich nach dem Erkalten gut aus dem Kolben entfernen läßt (durch Ausschütteln).

ίο Die Masse klebt nicht an. Die Masse wird nach dem Erkalten in 120 ml Leitungswasser aufgenommen und von einem geringen Niederschlag abfiltriert, pH der Lösung 9 bis 10.

Man säuert nun vorsichtig mit 0,1 η-Salzsäure an, wobei sich zuerst ein öl durchsetzt. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt. Ausbeute etwa 24 g; F. 90 bis 103 C. Diese Kristalle werden nun mit 4%igem wäßrigem Ammoniak (etwa 150 ml) gelöst und eventuell ölige oder harzige Ausscheidungen — geringfügig — oder Verfärbungen (schwachgelb) durch Zusatz von Entfärbungskohle durch Filtration entfernt. Man erhält eine wasscrhelle Lösung, die ungefärbt und vollkommen klar ist. Nun werden langsam und portionsweise 0.1 η-Salzsäure zugesetzt. Tolubutamid fällt ölig aus. Man läßt nur wenig öl fallen, wartet mit der nächsten Zugabe bis alles kristallin ist und setzt die Fällung so fort. Es ergeben sich farblose Kristalle, die nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 bis 70 C getrocknet werden. Ausbeute etwa 21 g; F. 120 bis 122°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden große balkenartigc Kristalle erhalten. F. 126 bis 130 C; Ausbeute: etwa 19 g.

Nach gleicher Weise werden bei Verwendung von N-Isobutylharnstofferhalten:

N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff,

F. 168 bis 170 C, Ausbeute 85%.

bei Verwendung von N-Cyclohexylharnstoff:

N-ip-TolylsulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff,

F. 174 bis 176 C, Ausbeute 91 %,

bei Verwendung von N-AllylharnstolT:

N -(p-Tolylsulfonyl )-N '-allylharnstoff,

F. 142 bis 144 C, Ausbeute 86%,

bei Verwendung von N-n-Propylharnstoff:

N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff,

F. 150 bis 152 C, Ausbeute 78%.

Beispiel 2
N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff

19 g p-Toluol-sulfonylchlorid. 12,5» n-Butylharnstoff, 60 g Ammoniumcarbonat, 13,8 g Kaliumcarbonat (K₂COj) werden wie im Beispiel 1 verrieben und 3 Stunden langsam auf 150 bis 160 C erhitzt.
Aufarbeitung erfolgt wie nach Beispiel 1. Ausbeute etwa 21 g. F. 128 bis 130 C.

Beispiel 3
N-(p-Toly!sulfonyl)-N'-isobuty]harnstoff

19» p-Toluolsulfonylchlorid, 12.2g N-Isobutylharnstofl 23 g Kaüum-natriumcarbonat (KNaCO, -6H₂O), 40 g Ammoniumcarbonat werden wie im Beispiel 1 miteinander verrieben und durchmischt. Das Salzgemisch wird 5 Stunden unter Rühren auf 130 bis 150 C erhitzt. Die erhaltene körnige Masse wird wie nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute etwa 80%. F. 160 bis 170 C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluolsulfonylhamstoffen der allgemeinen Formel

SO₂-NH-C-NH-R

Il ο

in der R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen C,-C₆-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Toluolsulfochlorid mit Harnstoffen der allgemeinen Formel

H,N—C—NH-R

in der R die angegebene Bedeutung hat, mit

einem Gemisch aus Alkalicarbonat und Ammoniumcarbonat zusammenschmilzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pan die Umsetzung bei einer Temperatur von 70 bis 180⁰C durchführt.