DE2232761B2 - Verfahren zur Herstellung von N '-substituierten p-Toluol-sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

CH₃-<f >-SO₂—NH-C—NH-R

in der R einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen C₂-C₆-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Toluolsulfochlorid mit Harnstoffen der allgemeinen Formel

H₂N-C-NH-R

Il ο

in der R die angegebene Bedeutung hat, mit Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluol-sulfonyiharnstoffen der nachstehenden Konstitution:

SO₂-NH-C-NH-R

in der R ein C_rC₆-Alkylrest sein kann, dessen Kette gerade, verzweigt, gesättigt, ungesättigt oder ring-

geschlossen sein kann, wie z. B. Cyclohexyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man p-Toluol-sulfonylchlorid(lI) mit Alkyiharnstoffen (III), in denen R die angegebene Bedeutung besitzt, in einer Alkali-Ammoniumcarbonat-Schmelze (IV) umsetzt:

CH₃-C₆H₄-SO₂-Cl + H₂N-C-NH-R

(Π)

(HI)

+ Na₂CO₃

+ (NH₄)-CO₃
(IV)

- CH₃-C₆H₄-SO₂-NH-C-NH-R + NaCl + NaNH₄CO₃

Es ist allgemein bekannt, daß Tür die Herstellung von p-Toluolsulfonyl-harnstoffen, welche als Diabetika eine große Bedeutung erlangt haben und von denen am wichtigsten N₁ - (4 - Methylbenzol - sulfonyl)-N₂-butylcarbamid (Tolbutamid) ist, eine ganze Reihe von Verfahren bekanntgeworden sind. Hiervon sind aber nur wenige technisch brauchbar. Aber auch diese verlangen mehrere Zwischenstufen einerseits und andererseits die Verwendung großer Mengen organischer brennbarer Lösungsmittel sowie Bewegung und Umwälzung großer Massen.

Das einfachste und billigste Verfahren zur Herstellung von p-Toluol-sulfonyl-harnstoffen wäre nach dem bisherigen Stand der Technik die direkte Umsetzung von p-ToIuolsulfonylchlorid mit Alkyiharnstoffen. Trotz zahlreicher Bemühungen ist bisher eine solche Umsetzung nicht gelungen (vgl. DT-PS 7 41 533 und Chemical Reviews 50,1 ff. [1952]).

Die Schwierigkeit der industriellen Durchführung bereits bekanntgewordener Methoden zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluol-sulfonyl-harnstoffen geht aus den verschiedenen Verbesserungsvorschlägen hervor, wie z. B. für die Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-harnstoff mit Butylamin zu dem bekannten Tolubutamid durch Verwendung von ketonartigen Lösungsmitteln (DT-PS 11 14 804), Halogenbenzolen (DT-PS 1121042) oder Benzolkohlenwasserstoffen, wie Toluol (DT-PS 1143 805). Eine durchgreifende vorteilhafte Herstellungsweise haben alle diese Methoden nicht erbringen können.

Es ist daher überraschend und nicht zu erwarten, daß N'-substituierte p-Toluol-sulfonyl-harnstoffe in ausgezeichneten Ausbeuten in einer einzigen Stufe aus p-Toluol-sulfonylchlorid und Alkyiharnstoffen zugänglich sind. Zwar waren die besonderen technischen Vorteile eines solchen Verfahrens praktisch seit Jahrzehnten ein begehrens- und erstrebenswertes erfinderisches Ziel. Dieses Ziel konnte dadurch erreicht werden, daß die Umsetzung von p-Toluol-sulfonylchlorid mit Alkyiharnstoffen in einer Alkalicarbonat/ Ammoniumcarbonat-Schmelze erfolgt. Die Anwendung einer solchen Schmelze ist auf dem präparativen Gebiet vollkommen neuartig und ließ eine erfolgreiche Durchführung eines lange gesuchten und bisher stets erfolglosen Umsatzweges in keiner Weise erwarten.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird p-Toiuol-sulfonyl-chlorid im Mol-Verhältnis mit dem Alkylharnstoff verrieben. Hierauf wird das Gemisch mit der 2- bis 4fachen Gewichtsmenge Ammoniumcarbonat, bezogen auf Toluol-sulfonylchlorid, verrieben, hierauf wird ein Mol Natriumcarbonat ebenso noch eingerührt. Das Salzgemisch wird zweckmäßig 30 bis 60 Minuten sich selbst überlassen, hierauf in einem ölbad oder einer entsprechenden Vorrichtung langsam erhitzt.

Zwischen 66 und 70° C tritt vollständige Schmelze

3 -^ 4

ein, die ruhig unter Kohlendioxidentwicklung abläuft; sive — jedoch ohne Aufschäumen — Kohlendioxid-

die Temperatur steigt alsdann auf 130 bis 150⁰C. Die entwicklung nachgelassen hat, steigt die Temperatur

Beendigung der Umsetzung ist dadurch kenntlich, auf 100 bis 110⁰C, verharrt hier etwa 15 bis 20 Minuten

daß die Schmelze zu einer bröckligen, farblosen und steigt dann auf 130 bis 140⁰C, wobei die

Kristallmasse erstarrt, welche leicht aus dem K olben 5 Temperatur etwa 2 Stunden sich auf diesem Staude

geschüttelt werden kann. Das Salzgemisch wird in hält. Gleichzeitig wird die Schmelze immer dicker,

Wasser gelöst: pH 9 bis 10. Es wird von geringen un- jedoch gut beweglich und erstarrt schließlich zu einer

gelösten Rückständen filtriert. Das klare Filtrat körnigen Masse, die sich nach dem Erkalten gut aus

wird mit 0,1 η-Salzsäure vorsichtig auf einen pH-Wert dem Kolben entfernen läßt (durch Ausschütteln),

von 2 bis 3 gebracht, wobei die N'-substituierten 10 Die Masse klebt nicht an. Die Masse wird nach dem

p-Toluol-sulfonyl-harnstoffe in Ausbeuten von 85 bis Erkalten in 120 ml Leitungswasser aufgenommen und

94% ausfallen, die abgesaugt und nach bekannten von einem geringen Niederschlag abfiltriert, pH der

Weisen gereinigt werden. Die Ausbeuten an reinen Lösung 9 bis 10.

Produkten betragen etwa 80%. Bei einem Überschuß Man säuert nun vorsichtig mit 0,1 η-Salzsäure an,

von 0,2 bis 0,4MoI an Alkylharnstoffen lassen sich 15 wobei sich zuerst ein öl durchsetzt. Nach kurzem

die Ausbeuten noch steigern. Stehen wird abgesaugt. Ausbeute etwa 24 g; F. 90 bis

Mit diesem erfindungsgemäßen Verfahren ist also 103⁰C. Diese Kristalle werden nun mit 4%igem wäß-

erstmalig die direkte Umsetzung von p-Toluol-sulfo- rigem Ammoniak (etwa 150 ml) gelöst und eventuell

nyl-chlorid zu N'-substituierten p-Toluol-sulfonyl- ölige oder harzige Ausscheidungen — geringfügig —

harnstoffen gelungen. 20 oder Verfärbungen (schwachgelb) durch Zusatz von

Die Vorteile dieses erfindungsgemäßen Verfahrens Entfärbunpskohle durch Filtration entfernt. Man

sind erhält eine wasserhelle Lösung, die ungefärbt und

1. Verwendung billiger und einfacher Rohstoffe, vollkommen klar ist Nun werden langsam und

2. keine Verwindung organischer und brennbarer P⁰"¹?!¹⁵^¹⁵⁶ ^¹ n-Sahsaure zugesetzt Tolubutamid Lösungs- und Verdünnungsmittel, « ^M]' °^h8 ³^ Man laßt nur wenig öl a en, wartet

3. geringerArbeitsaufwandieinekostspieügenVor- ™λ^^{Γ n}"^ch?^ten ^⁸^ ^b= ^alles.^knstallm _f ^lst. ^und

htu en ff setzt die Fallung so fort. Es ergeben sich farblose

B Kristalle, die nach einigem Stehen abgesaugt, mit

Durch die Vorteile von 1 bis 3 ergibt sich somit ein Wasser gewaschen und bei 50 bis 70° C getrocknet

nicht zu übersehender Umwelts- und Arbeitsschutz, 30 werden. Ausbeute etwa 21 g; F. 120 bis 122°C. Durch

da schädliche Stoffe, wie Lösungsmittel, nicht zur Umkristallisieren aus Methanol werden große balken-

Einatmung einerseits und andererseits zur Ableitung artige Kristalle erhalten. F. 126 bis 130⁰C; Ausbeute:

in die Umwelt gelangen. etwa 19 g.

Von Alkalicarbonaten können verwendet werden Nach gleicher Weise werden bei Verwendung von

wasserfreie Soda- oder Kaliumcarbonate, wasserhal- 35 N-I sobutylharnst off erhalten:

tige Natrium- wie Kaliumcarbonate wobei wasser- N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff,

halt.ge Soda mit 10 Mol Wasser der Vorzug gegeben _p ^_6g ^ ₁₇₀°_C, Ausbeute 85%,

werden kann, da h.er eine ruhige Schmelze m.t ^ _{Verwend von} N.CyclohexylharnstolT:

kontinuierlicher Temperatursteigerung und guten Ver- N-ip-TolylsulfonyD-N'-cyclohexylharnstoff,

folgungsmeikmalen der Gesamtumsetzung erzielt wird. 40 F 174 bis 176° C Ausbeute 91°/

Von Alkylharnstoffen seien genannt: Äthylharn- bei Verwendung von N-Allylharnstoff:

stoff, n-Propyl- Iso-propyl-, η-Butyl-, Isobuty-, Allyl- N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-allylharnstoff,

und Cyclohexy harnstoff F. 142 bis 144° C, Ausbeute 86%,

EssollaneinigenBeispieleneinevorteilhafteGestal- bei Verwendung von N-n-Propy harnstoff:

tung des erfindungsgemaßen Verfahrens gegeben wer- 45 N-(p-Tolylsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff,

^den· F. 150 bis 152° C, Ausbeute 78%.
Beispiel 1

N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff ., , _ , . ,. _Iv .,, , , ,, ~.

^{F J J} N-(p-Tolylsulfonyl)-N -n-butylharnstoff

Ansatz 19 g p-Toluol-sulfonylchlorid, 12,5 g n-Butylharn-

_ , . ,- ,,,-, ,„ stoff, 60 g Ammoniumcarbonat, 13,8 g Kaliumcarbo-

p-Toluolsulfonylchlond 9 g _nat (K₂Cq₃) _werden wie im Beispiel 1 verrieben und

n-Butylharnstoff 12 g 3 _Stunden i_{angsarn auf 150} bis 160° C erhitzt.

Ammoniumcarbonat 50 g Aufarbeitung erfolgt wie nach Beispiel 1. Ausbeute

Na^O₃-IOHO 30g 55 _{etwa 21 g F} ^_{8 bis}^₀._c

Die genannten Chemikalien werden der Reihe nach

miteinander verrieben. Das Gemisch wird unter gutem Beispiel 3

Durchmischen etwa 15 Minuten sich selbst überlassen. N-(_P-Tolylsulfonyl)-N'-isobutylharnstofT

Es tritt ein angenehmer, nicht störender Ammoniak- 60

geruch auf. Nun wird das Gemisch in einem offenen 19 g p-Toluolsulfonylchlorid, 12,2 g N-Isobutyl-

Kolben auf einem ölbad oder einem Metallbad (Legie- harnstoff, 23 g Kalium-natriumcarbonat (KNaCO₃

rung) unter Rühren erhitzt. Bei 65 bis 70° C tritt -6H₂O), 40 g Ammoniumcarbonat werden wie im

Schmelze ein. Gleichzeitig setzt Kohlendioxident- Beispiel 1 miteinander verrieben und durchmischt,

wicklung ein. Die Schmelze wird dünnflüssig, fast 65 Das Salzgemisch wird 5 Stunden unter Rühren auf

wäßrig. Die Temperatur beginnt nach 30 Minuten 130 bis 150⁰C erhitzt. Die erhaltene körnige Masse

auf 90° C zu steigen, wobei sich zum Teil körnige wird wie nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute etwa

Aeereeate abzuscheiden beginnen. Nachdem die inten- 80%, F. 160 bis 170° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten p-Toluolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

einem Gemisch aus Alkalicarbonat und Ammoniumcarbonat zusammenschmilzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 70 bis 180° C durchführt.