AT236402B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden 
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8   [1958], S. 444 - 454).    



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel : 
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 worin X einen   1 - 6   Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta-Stellung und   Z-Z'-   eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide, vorzugsweise gemäss den nachstehend aufgeführten Verfahrensvarianten. 



   Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit   N, N-Alkylen-hy-   drazinen zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw.   entsprechende-monothiocarbaminsäureester,   die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazinen zur Umsetzung bringen. Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen erhalten.

   Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N- - Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl- 
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 aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. 



   Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung entsprechende ortho- und meta-   -Alkyl-benzolsulfonsäure-Derivate,   wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt : 
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2-Methyl-benzolsulfonsäureamid,nyl)-N'-benzoylharnstoff. 



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung. 



   Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel : 
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 in Betracht, wobei   Z-Z'-eine   5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalis weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen :
N-Amino-piperidin,   N-Amino-&alpha;-methyl-piperidin,   N-Amino-ss-methyl-piperidin, N-Amino-y- 
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur   durchgeführt   werden. 



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. 
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 von 100 mg/kg nach 6 h eine tige Blutzuckersenkung bei Kaninchen auf. 
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  Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> ; <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> -27 <SEP> -28 <SEP> -28 <SEP> -27 <SEP> -33 <SEP> 
<tb> 
 
Auch das in gleicherweise in Mengen von 400 mg/kg applizierte   4- (2-Methyl-benzolsulfonyl) -I, I-   -pentamethylen-semicarbazid zeichnet sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung aus :

   
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<tb> 
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> -14 <SEP> -20 <SEP> -23 <SEP> -28 <SEP> -31 <SEP> -36
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Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.

   Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate   sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und   Amidosulfonsäure.   



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0,05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten. 
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 l :übergossen und verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Ölbad 1 h auf 1300C und behandelt die erhaltene klare Schmelze anschliessend mit   lagern   Ammoniak auf dem Dampfbad. Nach Klären mit Kohle wird das Filtrat der erhaltenen Lösung mit Essigsäure angesäuert.

   Man erhält in guter Ausbeute einen kristallinen Niederschlag von   4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-     - 1, 1-pentamethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt   156 - 1580C   (nach Umkristallisieren aus Isopropanol). b) In analoger Weise erhält man   durch Zusammenschmelzen   von beispielsweise 2, 29 g N- (3-Methyl-   -benzolsulfonyl)-carbamin-säuremethylester   mit   l,   28 g N-Amino-2,6-dimethyl-piperidin   4- (3-Methyl-     - benzolsulfonyl)-l, l- (a, < x'-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid   vom Schmelzpunkt   173 - 1750C   (nach dem Umfällen aus Ammoniak/Essigsäure und Umkristallisieren aus Methanol). c) Verwendet man an Stelle von N-Amino-piperidin bzw.

   N-Amino-2, 6-dimethyl-piperidin 
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 unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5 g N, N-Pentamethylenhydrazin in 30 ml Äther getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch etwas stehen, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen   4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-semicarbazids   beträgt   156 - 1580C.    
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 hydrazin vermischt und 20 min auf 1300C erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Produkt aus und wird in   lagern   Ammoniak aufgenommen.

   Nach Reinigung über Tierkohle wird das so erhaltene   4- (2-Methyl-     -benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-semicarbazid   mit verdünnter Essigsäure gefällt und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 1780C. 
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 bende Rückstand wird durch Erwärmen in Wasser   gelöst ;   die Lösung wird nach Filtration mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat wieder mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das   4- (3-Äthyl-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt 135-1370C. 



    Beispiel 5 : 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l- (a-methyl-pentamethylen)-semicarbazid   
19, 3 g 3-Methyl-benzolsulfonamid-Natrium werden   mit15, 7g1, 1- (ct-Methyl-pentamethylen)-   - semicarbazid gut verkugelt ; die Mischung wird 2 h auf etwa 1300C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser behandelt und von Unlöslichem abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird anschliessend aus verdünntem Ammoniak/ verdünnter Essigsäure umgefällt und aus Methanol umkristallisiert.

   Man erhält so das   4- (3-Methyl-ben-   
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20 g 2,2-Pentamethylen-hydrazin-l-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Triglykol suspendiert und nach Zugabe von 33 g 3-Äthyl-benzolsulfonamid und 19 g feingemahlener Pottasche im Vakuum 

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 unter Rühren 1 h auf   90 C   und anschliessend 8 h auf 110 C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsgemisch bis PH 4 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und in zirka   l0/0ige   Ammoniaklösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Essigsäure an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das   4- (3-Äthyl-benzolsulfonyl) -I, I-pentamethylen-semicarbazid   bei   135-137 C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel : 
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 worin X einen   1-6   Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder meta-Stellung und-Z-Z'eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurederivate mit entsprechenden N, N-Alkylenhydrazinen oder entsprechende   N, N-Alkylenhydrazinverbindungen   mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Endstoffe mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Isocyanat der Formel : EMI4.2 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet, wobei an Stelle der Benzolsulfonylisocyanate auch solche Verbindungen Verwendung finden können, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel : EMI4.3 worin X die angegebene Bedeutung hat und Y einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet bzw. entsprechende Benzolsulfonylthiocarbaminsäureester verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI4.4 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet. <Desc/Clms Page number 5>

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe im Benzolkern entsprechend substituierten Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert sind oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-hamstoffe bzw. auch Bis- (ben- EMI5.1