AT236404B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden

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AT236404B
AT236404B AT414263A AT414263A AT236404B AT 236404 B AT236404 B AT 236404B AT 414263 A AT414263 A AT 414263A AT 414263 A AT414263 A AT 414263A AT 236404 B AT236404 B AT 236404B
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benzenesulfonyl
carbamic acid
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semicarbazide
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden   
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8   [1958], S. 444 - 454).    



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 oxy-benzolsulfonsäureamid usw. sowie die aus diesen herstellbaren Urethane, Harnstoffe und Isocyanate. 



  Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Ver-   fügung.   



   Zur Umsetzung mit diesen Benzolsulfonyl-Derivaten kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 in Betracht, von denen beispielsweise erwähnt seien :
N, N-Trimethylen-hydrazin, N, N-a-Methyl-trimethylen-hydrazin, N,   N- < x,     ct-Dimethyl-trimethy-   
 EMI2.3 
 Hydrazine sind zum grossen Teil aus der Literatur bekannt und können durch Umsetzung entsprechender
Alkylenimine mit salpetriger Säure und Reduktion der erhaltenen Nitrosoverbindungen mit Zinkstaub in saurer Lösung oder mit   Lithiumaluminium-hydrid   gewonnen werden. Aus diesen können in üblicher Weise die entsprechenden Semicarbazide oder Acyl-semicarbazide hergestellt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren (wie verdünnte Essigsäure), die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 4-Benzolsulfonyl-l, 1-alkylen-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Benzolsulfonyl-semicarbazide sowohl als solche, aber auch in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren, oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.

   Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde-carbonate, -bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure. 



   Als medizinische Pärparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth und Magnesiumstearat enthalten. 



    Beispiel l : 4- (4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid   
25,9 g   N- (4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-methylurethanwerden   mit 11, 4 g N, N-Hexamethylen-hydrazin vermischt und anschliessend 30 min auf 1300C erhitzt. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das   4- (4-Äthoxybenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt   170-172 C.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N, N-Pentamethylen-hydrazin 4- (4-Äthoxy- -benzolsulfonyl)-1,1-entamethylen-semicarbazid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 181 bis 1830C schmilzt. Bei Verwendung von N, N-Tetramethylen-hydrazin erhält man in ebenfalls analoger 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Weise   4- (4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-l, l-tetramethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt 155 - 1560C (nacn Umkristallisieren aus Methanol). 



   Beispiel 2   : 4- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-semicarbazid  
36, 75 g   N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -methylurethan   werden mit 15 g N-Aminopiperidin im Ölbad auf 1300C erhitzt. Nach 15 min ist die zunächst entstandene Schmelze vollständig erstarrt. Das erhaltene   4- (4- Methoxy- benzolsulfonyl) -1, 1- pentamethylen -semicarbazid   wird aus   Äthanol/W asser umkristalli-   siert und schmilzt bei 172-174 C. 



    Beispiel 3 : 4- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid   
12 g   N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methylurethan werden   mit 5, 4 g   N-Aminohexamethylenimin   im Bad auf 1200C erhitzt. Nach 20   min ist eine feste Substanz entstanden, die aus Äthanol/Wasser umkri-   
 EMI3.1 
   (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -1. 1-hexamethylen-- semicarbazids beträgt 161 - 1630C.    



   In analoger Weise erhält man aus 24, 5 g   N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methylurethan   und 8,6 g 
 EMI3.2 
 (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -1. 1-tetramethylen -semicarbazid23, 0 g 4-Methoxy-benzolsulfonyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-1840C werden in 250 ml Dioxan mit 22,8 g N, N-Hexamethylen-hydrazin 1   h unter Rückfluss   gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit   1%obigem   Ammoniak, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert das Filtrat nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Essigsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert.

   Man erhält das   4- (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -1.   1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161-1620C. 
 EMI3.3 
 mit 10 g N, N-pentamethylen-hydrazin vermischt und das entstehende Salz 20 mit auf 1300C erhitzt. Man behandelt das-Reaktionsprodukt in der Wärme mit   lagern   Ammoniak, filtriert, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält das   4- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-     - 1, 1-cyclopentamethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt 172-1740C. 



   Beispiel7 :4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
Zu einer Lösung von 4, 3 g 4-Methoxy-benzolsulfonylisocyanat in Trichlorbenzol gibt man unter Rühren und Kühlung tropfenweise 2 g N-Aminopiperidin. Nach kurzem Stehen saugt man das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Das   4- (Methoxy-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-   - semicarbazid schmilzt bei 172-1740C. beispiel8 :4-(3-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
12, 3   g N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-methylurethan   werden in 50 ml Xylol suspendiert, die Suspension wird nach Zugabe von 2, 1 g Natriumamid 2 h auf   80 - 900C   erhitzt. Danach lässt man 5, 5 g N-Aminopiperidin zutropfen und erhitzt30 min auf 1100C sowie weitere 30 min auf 1400C.

   Nach Ab-   kühlen wird das Natriumsalz   des gewünschten Produktes abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und mit Eisessig angesäuert. Das 4-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethyien-semicarbazid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei   156 - 1580C.   



   Beispiel9 :4-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
20 g N,   N-Pentamethylen-hydrazin-N'-carbonsäuremethylesterwerden   mit 34 g 4-Methoxy-benzol-   sulfonamid und 19 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 50 ml Triglykol unter Rühren und unter vermindertem Druck 1 h auf 900C und 7 h auf 1100C erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird mit Salz-   säure bis PH 4 angesäuert ; der Niederschlag wird abgesaugt und unter Rühren in 250 ml   lOhige   Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat an.

   Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol schmilzt das 4-   (4'-Methoxy-benzolsulfonyl) -     - 1, 1-pentamethylen-semicarbazid   bei 172-1740C. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 sion wird mit 15 g N-Amino-y-methylpiperidin versetzt und anschliessend 45 min bei Zimmertemperatur verrührt sowie weitere 75 min unter Rühren und Rückflusskühlung in gelindem Sieden gehalten. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit 100 ml Methanol aufgenommen und nach dem Erkalten wieder abgesaugt. Man erhält 34 g   (850 ; 0   der Theorie)   4- (4-Methoxy-benzolsulfonyl) -I, I- (y -methyl-   penta-methylen)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 185-1870C. 



    PATENT ANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden der allgemeinen Formel : 
 EMI4.2 
 worin X eine 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe   und -Z-Z'- eine 3 - 7   Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : 
 EMI4.3 
 worin X die angegebene Bedeutung hat und A den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivats darstellt, mit Verbindungen der Formel :

   
 EMI4.4 
 umsetzt, in   der-Z-Z'-die   oben angegebene Bedeutung hat und Y die Aminogruppe oder einen gegebenenfalls acylierten Semicarbazidrest darstellt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren behandelt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges Carbaminsäurederivat ein Isocyanat verwendet wird, wobei an Stelle des genannten Isocyanats allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden können, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
    3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Carbaminsäurederivat einen Carbaminsäureester der Formel : EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> worin X die angegebene Bedeutung hat und R einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet, oder einen entsprechenden Benzolsulfonylthiocarbaminsäureester verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Carbaminsäurederivat ein Carbaminsäurehalogenid verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Carbaminsäurederivat einen im Benzolkernentsprechendsubstituierten Benzolsulfonylharnstoff, der an der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert ist, oder einen im Benzolkern entsprechend substituierten N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoff bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-hamstoff verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man N\Nl-Cycloalkylen-semicarb- azide, die gegebenenfalls an dem N4-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen ali- phatischen oder einen aromatischen Säurerest substituiert sein können, mit Verbindungen der Formel : EMI5.1 umsetzt, worin X die angegebene Bedeutung hat.
AT414263A 1961-08-31 1962-08-20 Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden AT236404B (de)

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