DE1198354B - Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen

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DE1198354B
DE1198354B DEF40828A DEF0040828A DE1198354B DE 1198354 B DE1198354 B DE 1198354B DE F40828 A DEF40828 A DE F40828A DE F0040828 A DEF0040828 A DE F0040828A DE 1198354 B DE1198354 B DE 1198354B
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benzenesulfonyl
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methyl
urea
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Dr Helmut Weber
Dr Walter Aumueller
Dr Rudi Weyer
Dr Karl Muth
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C 07 c
C07d
Deutsche KL: 12 ο - 25
1198 354
F40828IVb/12o
25. September 1963
12. August 1965
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
R2
N-OC-X-
-SO2-NH-CO-NH-R3 '5
worin R1 einen 1 bis 4 C-Atome enthaltenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch die Methylgruppe substituierten Cycloalkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, den Cyclohexylmethylrest oder den Cyclohexyläthylrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit N einen gegebenenfalls durch die Methylgruppe substituierten heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 C-Atomen, X den Rest -CH2-, -CH2-CH2-, — CH = CH —. — C(CH3)H — oder eine einfache Bindung und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierten C vcioalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen im Ring, den cyclohexylmethylrest, den Cyclohexyläthylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 2 C-Atome enthält, bedeuten, und Salzen derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
R1\
R2
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -monothiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit Aminen der Formel R3NH2 oder deren Salzen umsetzt oder
b) R3-substituierte Isocyanate, Carbaminsäureester der Formel
Rs —NH-COOR4,
worin R4 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, entsprechende
N —OC-X-
Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius &Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.;
Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;
Dr. Rudi Weyer,
Frankfurt/M.-Unterliederbach;
Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus)
Monothiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide oder Harnstoffe der Formeln
R3NH-CO-NH2
oder
R3NH — CO — NH-acyl
Diphenylharnstoffe der Formel
R3 — NH — CO — N(C6HO2
oder N,N'-disubstituierte Harnstoffe der Formel
R3NH-CO-NHR3
mit die Gruppe R1R2N-CO-X- tragenden Benzolsulfonamiden oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
c) R1R2N — CO — X —substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffather oder -parabansäuren hydrolysiert oder
d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt oder
e) Benzolsulfonylharnstoffe der eingangs wiedergegebenen Formel, in der X —CH = CH — bedeutet, hydriert und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man
auch solche Verbindungen verwenden, die im Verlauf der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren.
509 630/423
Gleichermaßen kann man an Stelle eines R3-substituierten Isocyanats solche Verbindungen als Ausgangsstoffe einsetzen, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise aus der deutschen Auslegeschrift 845 042 bekannt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten
R2
■\
N —OC-X —
substituierten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. die entsprechenden Benzolsulfonyl-monothioearbaminsäureester können in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Als Carbaminsäureester eignen sich solche der Formel
R3 —NH-COOR4,
20
worin R4 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet. Das gleiche gilt für die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harn-Stoffmoleküls _-_ jjnsubstituierte oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel R3NH2,. gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen. An Stelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonylharnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen der Formel R3NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 1000C erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, Harnstoffe der Formel
R3 —NH- CO-NH2
oder acylierte Harnstoffe der Formel
R3 — NH — CO — NH-acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, oder Diphenylharnstoffe der Formel
R3 — NH — CO — N(C6Hs)2,
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über eine Brücke miteinander verbunden sein können, oder Ν,Ν'-disubstituierte Harnstoffe der Formel
R3 — NH — CO — NH — R3
Natriumperoxyd· oder ,säjpetriger Säure, vorge-' nommen werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Durch nachträgliche Hydrierung können gegebenenfalls die obengenannten Sulfonylharnstoffe mit der Gruppierung
X = -CH = CH-in Verbindungen mit der Gruppierung
X = CH2 CHg
übergeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
45
R1
R2
N —OC-X-
60
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Austausch des Schwefelatoms gegen ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann in üblicherweise, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetalien oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, R1
R2
N —OC-X —
substituierten Benzolrest enthalten. Als derartige Gruppen kommen beispielsweise in Betracht:
C2H5NH-OC-
(C2Hs)2N-OC-
CH3 — CH2 — CH2-NH — OC —
CH3 \
^CH-CH2-NH-OC-CH3/
-NH-OC-
(CHu)7 CH-NH-OC-
N -OC-
C2H5 — NH — OC — CH2 —
(CHs)2N — OC — CH2 —
CH3 ν '
XH-NH-OC-CH8-
CH3'
H ^NH-OC-CH2-
NH-OC-CH2-
NH- OC- CH2-
(CH2)6 CH-NH-OC-CH2-
H V-CH2-NH-OC-CH2-
N -OC-CH2-
CH3
N —OC-CH2-
(C2Hs)2N — OC — (CH2)2 —
(CH3 — CH2 — CHa)2N — OC — (CH2)2 —
CH3 — (CH2)S — NH — OC- (CHa)2 —
-NH-OC-(CH2)a —
H V-CH2-CH2-NH-OC-(CH2)a-
(C2Hs)2N — OC — CH = CH —
CH3
CH3-
CH-NH-OC-CH = CH-
H V-NH-OC-CH = CH-
N-OC-CH = CH-
C2H5NH — OC — CH —
CH3
NH- OC- CH-CH3
Als Reaktionspartner werden solche Verbindungen verwendet, die als R3 beispielsweise folgende Reste enthalten: Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 4-Äthyl-cyclohexyl, 4-Isopropylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cyclohexenyl.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(Cyclohexyl - carbamylmethyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff nach 6 Stunden eine maximale Blutzuckersenkung von 36% bewirkt, die nach 24 Stunden noch 32°/o beträgt. Durch Verabreichung von N - [4 - (Diäthyl - carbamylmethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff wird der Blutzuckerspiegel um 32% erniedrigt, und nach 24 Stunden beträgt die Senkung immer noch 11%. Demgegenüber bewirkt beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und als Arzneimittel verwendete N - (4 - Methyl - benzolsulfonyl) - N' - η - butylharnstoff eine Blutzuckersenkung von etwa 40%, die nach 24 Stunden wieder auf Null zurückgegangen ist.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Beispiel!
N-^CyclohexylcarbamyO-benzolsulfonyl]-N'-(4/-methylcyclohexyl)-harnstoff
15g N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl) - benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 217 bis 218°C) werden in 100 ml Xylol suspendiert und bei 6O0C mit 6,2 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man rührt 1Z2 Stunde nach und erhitzt dann 2 Stunden auf 1300C, wobei Methanol entweicht. Nach Abkühlen wird das kristallisierte Produkt abgesaugt, aus Dimethylformamid—Wasser umkristallisiert und gut mit' Wasser und Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen schmilzt der N-[4-(Cyclohexylcarbamin)-benzolsulfonyl] - N' - (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff unter Zersetzung bei 2500C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 2240C (Zersetzung) aus N-[4-(Cyclohexylcarbamyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan und Cyclooctylamin;
N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harastoff vom Schmelzpunkt 238 bis 239°C aus N-^CyclohexylcarbamyO-benzolsulfonyl]-methylurethan und Cyclohexylamin; N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl) - benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexylmethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 241 bis 244° C aus N-[4-(Cyclohexylcarbamyl) - benzolsulfonyl} - methylurethan und Cyclohexylmethylamin.
Beispiel 2
N-[4-(Diäthylcarbamyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
25,6 4 - Diäthylcarbamyl - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 183 bis 184° C) werden in 50 ml 2 η-Natronlauge und 100 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 153 g Cyclooctyliso-
cyanat versetzt. Man rührt 2 Stunden nach, versetzt mit der doppelten Menge Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure ■ an. Das zunächst ausfallende öl wird bald fest. Nach Umkristallisatidn aus Methanol 5 schmilzt der . N - j4 τ (Diäthylcarbamyl) - benzolsulfonyl^N'-cyclooctyl-hamstoff bei 144 bis 145? C. Die Ausbeute beträgt 76%. ' ·
IO
In analoger Weise wurden erhalten: '
N - [4 - (Diäthylcarbamyl) - benzolsulfbnyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 164° C (aus Methanol) aus 4-Diäthylcatbamyl-benzolsulfonamid und 4-Methylcyclohexylisocyanat; N-[4-(Diäthylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 194 ■ bis 195°C (aus Methanol) aus 4-(Diäthylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 175 bis 176 0C) und Cyclohexylisocyanat; . N-[4-(Diäthylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoif vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C (aus Methanol) aus 4-(Diäthylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonamid und 4-Methylcyclohexylisocyanat; .-
N-[4-(Diäthylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 bis 1800C (aus Methanol) aus 4-(Diäthylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid und Cyclooctylisocyanat; N-[4-(Propylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 180,50C (aus Methanol) aus 4-(Propylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 175 bis 176,5°C) und Cyclohexylisocyanat; N- [4- (Propylcarbamyl -methyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcycIohexyl)-harnsto"if vom Schmelzpunkt 193 bis 194°C (aus Methanol) aus 4 - (Propylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonamid und 4-Methylcyclohexylisocyanat; N-[4-(Propylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 170,5 bis 171,5 0C (aus Methanol) aus 4-(Propylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid und Cyclooctylisocyanat; N-[4-(3'-Methylpentamethylencarbamyl-methyI)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 149 bis 151°C (aus Methanol) aus 4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl - methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 164 bis 165,5°C) und Cyclohexylisocyanat;
N-[4-(3/-Methylpentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl] -W- (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 161,5 bis 163,50C (aus Methanol) aus 4-(3'-Methylpentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid und 4-Methylcyclohexylisocyanat ;
N - [4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclooctyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 143 bis 144°C (aus Aceton) aus 4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl - methyl)-benzolsulfonamid und Cyclooctylisocyanat; N- [4-(Pentamethylencarbamyl) -benzolsulfonyl]-N'-^'-methylcyclohexylHiarnstoff vom Schmelzpunkt 194 bis 195 0C (aus Methanol) aus 4 - (Pentamethylencarbamyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 205 bis 2060C) und 4-Methylcyclohexylcyanat;
N-[4-(Pentamethylencarbamyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 156 bis 157 0C (aus Methanol) aus 4-(Pentamethylencarbamyl)-benzolsulfonamid und Cyclooctylisocyanat;
N-^-ßVMethylpentamethylencarbamyrj-benzolsulfbnyl]-N'-(4/-methylcyclohexyl)-harnstoffvom Schmelzpunkt 182 bis 184° C (aus Methanol) aus 4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 209 bis 2110C) und 4-Methylcyclohexylisocyanat; N-t4-(3'-Methylpentamethylencarbamyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 177 0C (aus Methanol) aus 4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl) - benzolsulfonamid und Cyclooctylisocyanat; N - [4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 176,5 bis 177,5°C (aus Methanol) aus 4 - (3' - Methylpentamethylencarbamyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylisocyanat.
Beispiel 3
N-^Cyclohexylcarbamyl-methyO-benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexylmethyl)-harnstoff
12,7 g N-^-fCyclohexylcarbamylmethyty-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 203 bis 2040C) werden mit 4,7 g Cyclohexylmethylamin und 2,5 g Eisessig in 250 ml Toluol suspendiert und 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen saugt man das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Dimethylformamid— Wasser um. Der in 85%iger Ausbeute erhaltene N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexylmethyl)-harnstoff schmilzt bei213,5°C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-^-fCyclohexylcarbamyl-methyty-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 208,5 bis 209,50C (aus Methanol) aus N-[4-(Cyclohexylcarbamyl-methyty-benzolsulfonylj-harnstoff und Cyclohexylamin;
N - [4- (Cyclohexylcarbamyl-methyrj-benzolsulfonyl] -W- (4' - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 198,5 bis 1990C (aus Methanol) aus N- [4- (Cyclohexylcarbamyl -methyl) -benzolsulfonyl]-harnstoff und 4-Methylcyclohexylamin; N-^-iCyclohexylcarbamyl-methy^-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 197,5 bis 199°C (aus Methanol) aus N-[4-(Cyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff und Cyclooctylamin.
Beispiel 4
N-^Cyclohexylcarbamyl-methy^-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
3,82 g N-^-iCyclöhexylcarbamyl-methyO-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff (Schmelzpunkt 177° C, Zersetzung) und 15,9 g Cyclohexylamin-acetat werden gut gemischt und 2 Stunden im offenen Kolben auf 140 bis 15O0C erhitzt. Die klare Schmelze wird in 1 %iger Natronlauge gelöst, filtriert und das Filtrat angesäuert. Der so erhaltene N-[4-(Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexylharnstoff wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 208 bis 2090C.
Beispiel 5
N-[4-(Pentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff
15,4 g N,N - Diphenyl - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff und 7,61 g 4-(Pentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid-Natrium werden in 50 ml Dimethylformamid 7 Stunden auf dem ölbad bei 100°C erhitzt. Man setzt nach dem Abkühlen Wasser zu, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und äthert aus. Die wäßrige Phase wird unter Zusatz von Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der so erhaltene N-[4-(Pentamethylencarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl] - W. - (4' - methylcyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 144 bis 145°C.
Beispiel 6
N-[4-(Pentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff
15,2 g 4-(Pentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 7 g gemahlener Pottasche und 18,5 g Cyclooctylcarbaminsäuremethylester (Schmelzpunkt 65 bis 660C) gut vermischt und 3 Stunden im ölbad auf 13O0C erhitzt. Nach Erkalten versetzt man mit Wasser, entfernt den überschüssigen Carbaminsäureester durch Extraktion mit Äther, säuert die wäßrige Phase an und saugt den Niederschlag ab. Der so erhaltene N-[4-(Pentamethylencarbamyl-methyty-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 167,5 bis 168,5°C.
In analoger Weise wurde erhalten: N-[4-(Pentarnethylencarbamyl-methyty-benzolsulfonylJ-N'-cyclo- hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 17FC (aus Methanol) aus 4-Pentamethylencarbamyl-methyl)-benzolsulfonamid-Natrium und Cyclohexylcarbaminsäuremethylester.
40 Beispiel 7
N-^Cyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
13,6 g Quecksilberchlorid (0,05 Mol) werden in 120 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 50 ml 2 η-Natronlauge. Zu dem ausgefällten - Quecksilberoxyd gibt man 17,5 g (0,04 Mol) N-^-iCyclohexylcarbamyl-methylJ-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylthioharnstoff (Schmelzpunkt 141 bis 143° C, hergestellt aus 4-(Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl), gelöst in 80 ml 1 η-Natronlauge, bei einer Temperatur von 400C. Man rührt 2 bis 3 Stunden, saugt vom entstandenen Quecksilbersulfid ab und wäscht den Rückstand mit wenig Wasser. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und angesäuert. Der in Form von Kristallen ausfallende N-^-(Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert &o und schmilzt bei 208,5 bis 209,50C.
Beispiel 8
N-^-iCyclohexylcarbamyl-methyl)
benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
28,5 g Cyclohexylharnstoff werden mit 19 ml Dimethylsulfat durch Erhitzen auf dem Dampfbad zur Reaktion gebracht. Nach 30 Minuten wird die klare Lösung abgekühlt und in 100 ml Wasser gelöst. Hierzu läßt man unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 58 g4-(Cyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfochlorid in 120 ml Aceton und eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser in der Weise zutropfen, daß die Temperatur nicht über 40° C ansteigt und das Gemisch alkalisch bleibt. Man rührt 1 Stunde nach, kühlt und saugt den Niederschlag ab. Der N-[4-(Cyclohexylcarbamyl-methyO-benzolsulfonyrj-N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläther schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzol—Petroläther bei 113 bis 115°C.
8,72 g dieser Verbindung werden mit 50 ml konzentrierter Salzsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Man versetzt das schmierige Produkt mit Wasser und erhält nach kurzer Zeit Kristalle, die abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen werden. Der N - [4 - (Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Dimethylformamid—Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 208 bis 2100C.
Beispiel 9
N-^-iCyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
14,8 g 4 - [Cyclohexylcarbamyl - methyl] - benzolsulfonamid, 20 g gemahlene Pottasche und 100 ml Aceton werden 1 Stunde bei 55° C gerührt. Anschließend tropft man 8,5 g Cyclohexylcarbaminsäurechlorid innerhalb 30 Minuten zu und rührt noch 10 Stunden bei etwa 55 0C nach. Das Aceton wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in viel Wasser in der Wärme gelöst. Man filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der ausfallende N - [4 - Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 208 bis 209°C.
Beispiel 10
N-^Cyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
19,6 g Cyclohexylparabansäure werden in 250 ml Benzol suspendiert und mit 10 g Triäthylamin versetzt, wobei Lösung eintritt. Dann löst man 31,6 g 4 - (Cyclohexylcarbamyl - methyl) - benzolsulfochlorid in 250 ml Benzol, gießt beide Lösungen zusammen und erhitzt 31Jz Stunden zum Sieden. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der zähe Rückstand wird durch Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die so erhaltene 1-Cyclohexyl-3-[4r(cyclohexylcarbamyl-methyl)-benzolsulfonyl]-parabansäure schmilzt bei 225 bis 2260C unter Aufschäumen. Die Ausbeute beträgt 74%.
Das Produkt wird mit 1 n-Natronlauge 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man in 93%iger Ausbeute den N-^Cyclohexylcarbamyl-methyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C.
509 630/423
Beispiel 11
N-[4-(/?-Diäthylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
a) 28,2 g 4-(ß-Diäthylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 183 bis 185°C [aus Methanol]) werden in 50 ml 2 η-Natronlauge und 100 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 15,3 g Cyclooctylisocyanat versetzt. Man rührt 3 Stunden nach, verdünnt mit Wasser bis zur Lösung des Reaktionsgemisches, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form erhaltene N-[4-(/?-Diäthylcarbamylvinyty-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff wird aus Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylformamid umkristallisiert und schmilzt bei 186 bis 1880C.
b) 16 g der oben erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Dimethylformamid und 200 ml Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur und unter Normaldruck über Palladium hydriert. Nach einer Stunde ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird abgesaugt und das- Filtrat mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Im Eisschrank kristallisiert im Laufe einiger Stunden in nahezu quantitativer Ausbeute der N-[4-(jS-Diäthylcarbamyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff aus, der nach Absaugen und Trocknen bei 146 bis 147° C schmilzt.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-[4-(jS-Diäthylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 185 bis 186,5 0C (aus Methanol), hergestellt aus 4 - (ß - Diäthylcarbamyl - vinyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylisocyanat, und hieraus der N-^-ijö-DiäthylcarbamyläthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C;
N-[4-(/3-Diäthylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 1910C (aus Methanol), hergestellt aus 4-((8-Diäthylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonamid und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat, und hieraus der N-[4-(j8-Diäthylcarbamyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 133 bis 134° C;
N-^-dS-Cyclohexylcarbamyl-vinyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 222,5 bis 224,5°C (aus Dimethylformamid— Wasser), hergestellt aus 4-(ß-Cyclohexylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunkt261 bis 262° C [aus Dimethylformamid—Wasser]) und Cyclooctylisocyanat, und hieraus der N - [4 - (ß - Cyclohexylcarbamyl - äthyl) - benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 181 bis 1830C (aus Methanol);
N-^-^-Cyclohexylcarbamyl-viny^-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 235°C (Zersetzung) (aus Dimethylformamid— Wasser), hergestellt aus 4-(^-Cyclohexylcarbamyl-vinyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylisocyanat, und hieraus der N-[4-(/?-Cyclohexylcarbamyl-äthyty-benzolsulfonyrj-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 192,5 bis 194° C (aus Methanol);
N-^-de-Cyclohexylcarbamyl-vinylJ-benzolsulfonyl] -W- (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 235 bis 236 0C (Zersetzung) (aus Dimethylformamid—Wasser), hergestellt aus 4 -(ß - Cyclohexylcarbamyl - vinyl) - benzolsulfonamid und 4-Methylcyclohexylisocyanat, und hieraus der N-[4-(^-Cyclohexylcarbamyl-äthyl)-benzolsulfonyl] -W- (4' - methylcyclohexyl) -harnstoff vorn Schmelzpunkt 192 bis 193,50C (aus Methanol).
Für die Herstellung von Ausgangsstoffen wird kein Schutz begehrt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
    R1
    R2
    N-OC-X-
    3O2-NH-CO-NH-R3
    worin R1 einen 1- bis 4 C-Atome enthaltenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch die Methylgruppe substituierten Cycloalkylrest mit bis zu-8 C-Atomen, den Cyclohexylmethylrest oder den Cyclohexyläthylrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit N einen gegebenenfalls durch die Methylgruppe substituierten heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 C-Atomen, X den Rest — CH2 —, — CH2" — CH2 — — CH = CH —, — CH(CH3) oder eine einfache Bindung und R3 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen im Ring, den Cyclohexylmethylrest, den Cyclohexyläthylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylgruppe 1 bis 2 C-Atome enthält, bedeuten, und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe RiR2N-OC-X- substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -monothiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harn-. stoffe mit Aminen der Formel R3NH2 oder deren Salzen umsetzt oder
    b) R3-substituierte Isocyanate, Carbaminsäureester der Formel
    R3 —NH-COOR4
    worin R4 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, entsprechende Monothiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe der Formeln
    R3NH-CO-NH2 oder
    R3NH — CO — NH-acyl
    Diphenylharnstoffe der Formel
    R3 — NH — CO — N(C6Hs)2 oder Ν,Ν'-disubstituierte Harnstoffe der
    Formel
    R3NH-CO-NHR3
    mit die Gruppe R1R2N—CO — X—tragenden Benzolsulfonamiden oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
    13 14
    c) R1R2N — CO — X—-substituierte Benzol- e) Benzolsulfonylhamstoife der im Oberbegriff sulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoff- wiedergegebenen Formel, in der X äther oder -parabansäuren hydrolysiert oder — CH = CH — bedeutet, hydriert
    d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharn-
    stoffen den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt 5 und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur oder Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
    509 630/42S 8.65 © Bundesdruckerei Berlin
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