DE1443905A1

DE1443905A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1443905A1
Application number: DE1964F0044342
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Felix Helmut; Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-10-30
Filing date: 1964-10-30
Publication date: 1968-11-07
Also published as: AT269163B; FR4951M; AT269891B; GB1123576A; LU49709A1; DE1443905C3; NL151362B; AT269164B; CH517084A; IL24442A; AT269894B; NO117479B; JPS4935614B1; DE1443905B2; BE671757A; NL6512693A; US3448149A; BR6574379D0; AT269893B

Description

ftöe Unterlagen

{Art. 7 51 Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 des *ndenin_flege*. ?. * -

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius &"Brüning Aktenzeichen: P 14 k3 905.5 - Fw h62k

Benzolsulfony!.harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

X-CO-N-Y - phenylen - SO₂-NH-CO-NH-R¹ R

in welcher bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit h - 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören

(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, ™ Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,

(f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

(g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

(i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

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-V

(k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis Eu swei äthylenischen Doppelbindungen,

X eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffkette, die durch Halogen, Hydroxy, Oxo, niederiges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substituiert ist₉

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmereapto-, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl,

Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, nMeres Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, niederes Alkyl carbasayl, niederes Dialkyl carbamyl oder Nitro,

Z' und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn Z Wasserstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylendioxygruppe -O-CH^-O-

sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. "Niederes Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutylj, tertc Butyl, Benzyl, OC- oder ß-Phenyläthyl, OL-* ß- oder /^-Phenylpropyl_y Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt,sind bevorzugt.

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R* kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl_;oder Octylj die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen, wie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R' z.B. bedeuten fl-Methoxypropyl, ο -Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, ^-Athoxypropyl, ζ^-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle'oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen. Weiterhin kommen als R¹ in Frage Benzyl, Ot-Phenyläthy1, ß-Phenyläthyl, OU,ß- oder ^-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw· Alkoxygruppen in 2-, 3 oder vorzugsweise in U-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position, vorliegen können, Cyclohexylmethyl, CL- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl) Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexyl , Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl,oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, Qfc- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der cisals auch in der trans-Form.

Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche außer h — 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom

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und his zu 2 DoppolfoindrmgQEi enthalten MSsmen und gogefoejaenfalls an dao fcesiacM>£i.*t® Stickstoffatom durch oisae Metitylen-Gruappe gefeundoH iseiia kSMra©3&. Beispiele solcher iietozOcycliscliaa Hinge sind?

'^CH2-

X ist g

ein 1-6 Kohlenstoff-Atome ssitnaltendes Brückenglied, das durch Halogen, Hydroxys, Oxo, niedriges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substituiert ist» Dieses Briiekenglied kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls aucli Doppelbindungen enthaltene Bevorzugt sind jedocSi imverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten, die einen Substituenten der genannten Art tragen. Beispielsweise sind als X geeignet«

-CHCl-, -CHBi'-=_s-CHCl-.CH₂-₉ -CCl(CH₃)-, -CHCl-CH₂-CH₂-, - CH₃-CHCl-CH₃- -CH-CH-CHCl-s -CH₀-CH₀-CH₀-CHCl-, -CHCl-CH₀-CH(CH^)-CH„-, -CHOH-, -CH₂-CHOH-, -.CHOH-CH₂-, -CHg-CHg-CHg-CHOH-, -CH₂-CH(CH₃)-CHOH-, -CHOH-CH₂-CHCcH₃)-CH₂-, -CH(OCOCH₃)-, -CH(OCOCH₃)-CH₂-, -CH-(OCOCH-)-CH₀-CH₀, -CH(OCOCH^)-CH₀-CH₀-CH₀-, -CH₀-CH₀-CH₀-CH-

λ VUfAi_-^ ^ WiI ^ WVWlIn / '-'Λ* Λ *^**Λ ^-'·**Λ 9 ^f-ί*- Γ\ *-'**Λ ^^**■ Λ

(OCOCH )-, -.CH(OCOCH₂^CH₃)-, -CH(0C0.CH₂CH₃)-

-, -CH(OCO. CH''⁰^)-, -CH(OCOCH₀CH₀)-CH₀-

^NCH ^{Α J} *

CH

-CH(OCH₃)-, -CH(OC₂H₅)-, -CH(OC₃H₇)-, -CH(OC₄H )-, -^

(J₂-, -CH-(OC₃H₇)-SH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH(OCH₃)-, ( )()

_{252 3722}

-CO-CH₂-, -CH(OCH )-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

Y stellt eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 4 Kohlenstoff-Atomen dar, die geradkettig oder verzweigt sein kann.

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Beispiele für die Substituenten Z, Z' und Z" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, Iso- oder tert.-Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-mercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl _t Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbaniyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.

Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest kann vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mi'i Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man

a) Amine der Formel R¹NH₂ oder gegebenenfalls deren SaJ.ze mi.t den Substituenten

X-CO-N-Y-i

R
Z"

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsaurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,

b) den Substituenten

X-CO-N-Y
R

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tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ ThiocarbaiHinsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,

c) den Substituenten

X-CO -N-Y

tragende Benzolsulfonylchloride rait R'-substituierten Harnstoffen, Isohamstoffäthern, Xsothioharnstoffätiiern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem ¥ege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoff ä the r oder -parabansäuren hydrolysieren;,

d) in entsprechend substituierten Benaolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinyl harnstoffe oxydieren,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

N-Y-phenylen-SO -NH-CO-NH-R'

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest

X-CO

Z"
einführen,

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g) in Benzoleulfony!harnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der durch Veresterung geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppen oder durch Verätherung geschützte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegen oder

h) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine äthylenisch· Doppelbindung enthält, diese hydrieren

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je mach der Natur der Glieder Z, Z¹, Z", X und R' wird in einzelnen Fallen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Sohuts aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige Fälle kßnnen vom Facheann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. So ist es unter Umständen erforderlich, anateile von Z oder im Rest X stehenden Hydroxygruppen durch Veresterung oder VerKtherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen R' eine Mercaptoalkylgruppe darstellt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkohol^omponente einen

AHtylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt ffhr die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester·

Als Carbamlttsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulf onylharns toff e können an der der SuIfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylrest* ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder- über ein Brückenglied, wie -CH₂-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Veise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, die am N¹-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe -oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnetoffe mit Aminen R -NH_ behandeln.

Die erhaltenen Salz* werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100°C erhitzt.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-

1 oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-C^H- oder von Diphenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-N(C^H₁.) , wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie -CH₀-, NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können,

1 oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO- -NH-R auszugehen und diese mit

substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

m km

6üS6ü//(U51

-S-

Der Ersatz des Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene ChloraneLsensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzdisulfonylharnstoffe überführt werden.

Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen. Gleichermaßen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Als Schutzgruppen kommen im Falle, daß Z eine Hydroxygruppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl, in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, daß S eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niedere.! aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol, und anschließende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, die als Z Carbalkoxy bzw. Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

80&ÖU//Ü45i

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

χ - CON -Υ-ι

Z"

substxtuierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

dieser Formel kommen in Betracht:

C]

—afc ι ■■■*

VS-, CL-

CH

^H3

I CH₃O-/

, Br·

C₂H

CH

/^H-w-

CH,

Cl

, Cl-

CH

,61-

, CH

Br

CH,

, CH₃O

Cl

HO-

CH₃O

ch;

9807/04

J- , CH-COO-f

CONH,

Di· nach den Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzol-■ulfonylharnatoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die alch durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutauckereenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß ■mn 41· Verfahremsprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfüttert· und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen bestimmte.

So wurd· beispielsweise ermittelt, daß der N-/^T-(ß- <^QtChlor-phenylacetamide \ -äthyl)-benzolsulfonyl^-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden «ine BlutsuckerSenkung von 31 $ bewirkt.

Vergleieht man damit den als oral·· Antidiabetikum bekannten und weltweit verwendete« N-(4-Nethyl-benzolsulfonyl)-N^f-butyl-harnstoff, •o stellt wn feet, daß bei d*r angegebenen Dosierung iron 1O mg/kg WB Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist. Erst bei Deeen wen 25 at/kg und mehr ist eine Biutzuckerreaktion zu beobachten.

Die überlegene Wirkung der Verfahrensprodukte wird beispielsweise dnrek 41e feigenden Verbindungen (Dosierung 10 mg/kg am Kaninchen) bestätigt!

BIu t zuckersenkung

/-(ft. <fl^.Meth»xy-»h*nylac*tamide>-äthylb*nmoleulfenyl/-l«^f-(*-«thyl-cycloh«xyl)- 20 %

harneteff

BAD ORIGINAL

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Blut zucke rs enkung

N-/JI- (ß- /(X-Äthoxy-phenylacetamido^-äthyl)-benzol sulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff 20 #

N-^T-(ß- ^Ct-Äthoxy-phenylacetamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-harrLStoff 27

Ν-/2Γ- (ß- (ot-Äthoxy-phenylacetamido ^ -äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 23 #

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenrjman die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-^iT-(ß-^ Ct-Chlor-phenyl-acetamido^-äthyl )-benzolsulf onyl7-N^f-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,1 mg/kg oder den N-^T-(ß-^ofc'ifethoxy-phenylacetamido^-äthylj-benzolsulfonyl7-N*-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg oder den N-^/+- (ß- /(X-Methoxy-phenylacetamido^-äthyl^enzolsulfonyl/-N¹-(U-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg p.o. am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer SaJ.ze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werdent Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß si· physiologisch verträglichfsind.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, di· neben den Verfahrenaerzeugniesen die üblichen Hilfe- und Trägerstoffe» wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.

8Uöbü/_y CU5 i

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmMßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1 N-/ΐ-(β- ^jQb-Me thoxy-phenylacetamido / -äthyl) -benzolsulfonyl7-N* -

cyclohexyl-harnstoff

17»^ g 4^ß-(C(-Methoxy-phenylacetamido)-äthyl7-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 167 - 169 C, hergestellt aus h-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Ct-Methoxy-phenylesslgsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6» 5 g Cyclohexylisocyanat und rührt zwei Stunden nach. Eine geringe Trübung wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefällte Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Wasser-Alkanol um. Der N-/?-(ß-^OC-Methoxy-phenylacetamido^-äthyl)-benzolsulfony3L7-N'- -cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 181 - 182 C.

In analoger Weise erhält man:

den N-^T- (ß- 4.Ct-Methoxy-phenylacetamido ^-äthyl)-benzolsulf onyl7-

N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt I36 - 138⁰C den N-^T-(ß-^C(,-Methoxy-phenylacetamido >■-äthyl)-benzolsulf onylj-

N^l-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189—191 C den N-^T-(ß- ^t-Methoxy-phenylacetamido?-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 185°C,

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1443805

aus dem

4-( (X-Methoxy-phenylacetamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 139°C)

den Ν-^/4~- ( (X₇-Me thoxy-phenylace tamidopethyl)-benzolsulf onyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 - 181 C

den N-^T-( Oü-Methoxy-phenylacetamidomethylJ-benzolsulfonyl/-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142■- 144 C

aus dem

4-/ß-( ££-Äthoxy-phenylacetamido)-äthyl7-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 123 - 125°C)

den N-^/4~-(ß-^C£-Äthoxy-phenylacetamido ^ -äthyl)-benzolsulfonyl7_ N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 119 - 121°C

den N-^T- (ß- ^.C^-Äthoxy-phenylacetamido^-äthylJ-benzolsulf onyl/-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 124 - 126°C

den N-^4"- (ß-^^-Äthoxy-phenylacetamido^-äthyl) -benzolsulf onyjJ7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 142°C

den N-^4"- (ß-^OC-Äthoxy-phenylacetamido/-äthyl)-benzolsulfonyiy^r-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166-168°C,

aus dem

4-( ^-Xthoxy^^henylacetamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 159 - 161°C)

den N-^4-(^-Äthoxy-phenylacetamidomethyl)-benzolsulfonyXj-N^cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175 - 177°C

aus dem

4-^ß-(Ct-Isopropoxy-phenylacetamido)-äthyl7'-benzol sulf onamid (Schmelzpunkt 116 - 119°C)

809807/CU51

-AS-

den "&-/K-(ß-^fifc-Isopropoxy-phenylacetamido7-äthyl)-benzolsulf onyl/-IP-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 - 155°C

aus dem

k-/ß- ( ÖC-Chlor-^-methyl-phenylacetamidoJ-äthylT'-benzolsulf onaeid (Schmelzpunkt 147 - 148°C)

den N-/^^tyP^)

N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 - 186 C

den N-^-iß-^ICY-Chlor-^-methyl-phenylacetamido^äthylJ-benzol-. eulfonylT-N'-butyl-harnetoff vom Schmelzpunkt 166 - 168°C

den V-/^- (ß-^t-Chlor-4-methyl-phenylacetamido >-äthyl)-ben«ol-β «Ulfonyl7-N'-(4-aethyl-cyclohexyl)-harnetoff vom Schmelzpunkt 177 - 178°C

aus dem

i»-_J^B-(^-Chlor-4-chlor-phenylacetamido)-äthyiy^r-benzolsulfonj «aid (Scheelspunkt 131 - 132°C)

den M-/ir-(l-^C^.Chlor-4-chlor-phenylacetaraido ^>äthyl)-benzol- •ulfonylT'-N'-cyclohexyl-harnetoff vom Schmelzpunkt 168 - 170 C

den Η-/ΣΓ-(·- <[qf-Chlor-.4-chlor-phenylacetaBido>-&thyl)-benzol-•ulfonyjJ'-N'-butyl-harnetoff vom Schmelzpunkt 161 - 163°C

den N-2^T-(B-^l-Chlor-4-chlor-phenylacetaraido^-äthyl)-benzol-•ulfonylT'-N'-d-inethyl-cyclohexyl) -harnstoff vom Schmelz punkt 171 - 173°C

-/ß- ( OC-ChIor-phenylacetamido)-äthyl^-benzolsulfonamid 130 - ^O)

den ll.^-(fl-^C.ChlorphenylacetaBiido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-' JP-cycloheatyl-harnstoff tob Schmelzpunkt 174 - 176⁰C

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den N-ZJi- (ß-^G^-Chlorphenylacetamido ^äfchyl) -benzolsulfonyl/-N'-(4-raethylcycloliexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 17^-176 C und

den N-^T- (ß-^^Chlorphenylacetamido ^-äthyl)-benzolsulfonyl/-N^f-(4-äth.ylcyclohexyl^-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 159 - 162°C;

aus dem

h-( i!(rChlorphenylacQtamido-methyl)~benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt °

den N-^T-(iiC-Chlorphenylacetamidomethyl)-benzolsulf onyly^-N¹-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 19^»5 - 196 C,

den N-^T-( CC-Chlorphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonylJ^-N¹-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt

192 - 193,5°C und

den M-^-T- ( 0£Chlorphenylacetamidomethyl)-benzolsulf onyl/-N^!- (^-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt

189 - 190⁰C;

aus dem

h-£ß-(ß-Benzoylpropionamido)-äthyl/-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt I60 - 161°C)

den N-^T-(ß- <^ ß-Benzoylpropionamido ^-äthyl)-benzolsulf onyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt Ιοί - 162 C und

den Ν-βϊ-(β- ^ß-Benzoylpropionamide ^-äthyl)-benzolsulfonyl7~ N¹- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 177°C;

aus dem h-/ß-(ß-Benzoylacrylamido)-äthyl7-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 184° Zers.)

den ^-/Ji- (ß-^ß-Benzoylacrylamido^-äthyl) -benzolsulfonylj^-
N'-f^-methylcyclohexylJ-harnstoff (trans)

80 980 7/O'AB 1

aus dem

k—/ß- (cC-Chlorphenylacetamido)-propyl/-ben;5olsulf onamid (Schmelzpunkt 174°C)

den N-^T- (ß-<^Ot -Chlorphenylacetamido^propyl) -benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I98 C und

den N-^T-(ß- ^£-Chlorphenylacetamido^propyl)--benzolsulf onyl7-N¹-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt I70 C;

aus dem

h-£P^- (cX-Chlorphenylace tamido ) -propyiy^^benzolsulf onaraid (Schmelzpunkt 156⁰C)

den N-^T - (jM^Chlorphenylace tamido V-propyl) -benzolsulfonylj⁷-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I69 C und

den N-^T-(Jr-^Ct-Chlorphenylacetamido^propyl)-benzolsulfonyl7-N¹-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt I83 C;

aus dem

h-(ß-Benzoylacetamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 210 - 212 C) und Cyclohexylisocyanat

den N-^T-(ß-Benzoyl-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl7~ N^!-cyclohexyl-harns toff_v vom Schmelzpunkt 128 - 13O⁰C und

mit ^t-Methylcyclohexylisocyanat (trans)

den N-^T- ( ß-Benzoyl-ac et ami do-ä thy l)-benzol sulfonyjL/-N'-^-methyl-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 177-179°C;

aus dem

ii_^/ß_(ß_IIydroxy-ß-phenyl-propionamido)-äthyl7benzolsulf onamid vom Schmelzpunkt I87 - 189⁰C

den N-^_5-(ß- / ß-Hydroxy-ß-phenyl-propionamido^-äthylJ-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 - 182°C und

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den N-^T-(ß- ^'ß-Hydroxy-ß-phenyl-propionamidoP'-äthylJ-benzol sulfonyl^-N'-^-methyl-cyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt I70 - 172°C;

aus dem

vom Schmelzpunkt 148 - I50 C

den N-/J^" (ß-<ta(rAcetoxy-phenyl-acetamido/'-äthyl)-benzolsulf onyly⁷.. N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 17Ο - 172 C

den Ν-^ζ"- (ß-^-Acetoxy-phenyl-acetamido^äthyl) -benzol sulfony-L/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 115 - 117°C und

den N-/Ji- (ß- ^c^-Acetoxy-phenyl-acetamido^-äthylJ-benzolsulf onyjL/-N¹-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 179 - 1.81⁰C.

Beispiel 2 N-/ΐ-(ß-4^-Hydroxy-phenyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7- N'-cyclohexyl-harns toff

6 g N-^T-(ß-^-Acetoxy-phenyl-acetamido^--äthyl)-benzolsulf onyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff werden in 250 ml 1n Natronlauge durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst. Nach 10 Minuten langem Erhitzen filtriert man unter Verwendung von Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag schmilzt bei 191 - 193⁰C (aus Äthanol).

In analoger Weise erhält man

den N-^T- (ß- ^qT-Hydroxy-phenyl-acetamido/-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^l-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184 - 186°C und

den N-/£-(ß-(qf-Hydroxy-phenyl-acetamido >äthyl)-benzolsulf onyl7-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 101-103°C.

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Beispiel 3

Ν-/¥- (ß-^Cfc-Metlioxy-phenSt-acetamido >-äthyl) -benzolsulf onyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff

k,9 g N-^T-(ß-^öC-Methoxy-phenyl-acetamido^-äthyl)-benzolsulfonyl/-N¹-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt 151 - 153°C aus Methanol) werden in der berechneten Menge 1n Natronlauge (1/1OO Mol) gelöst. Man erwärmt auf ca. 40 C und gibt unter Rühren einen Überschuß von Quecksilberoxyd zu. Nach ca. 15 Minuten wird filtriert. Durch Ansäuern dee Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-/Ji-(ß- ^Gt-Methoxy-phenyl-acetamido/>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 181 - 183°C schmilzt.

Beispiel k

N-/^T- (ß- ^QC-Chlorphenylace tamido /t-äthyl) -benzolsulf onyl*7-N' -(fr-methylcyclohexyl)-harnstoff

9,9 g N-/fr~-(ß- ^öC^Chlorphenylacetamido/'-äthylJ-feenzolsulfonyj//-harnstoff (Schmelzpunkt 162 - 163»5 C) werden in einem Gemisch von 3OO ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethylüther, 1,65 g Eisessig und 3t 1 g fr-Methylcyclohexylamin· 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als Rohprodukt erhaltene N-/£- (ß- <^Ct-Chlorphenylace tamido >-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(k-methylcyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/ Wasser bei 174 - 176°C.

Beispiel 5

a) N-/*T-(ß-^-Methoxy-phenyl-acetamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^t-cyclohexyl-isoharnstoff-methyl-äther 2,0 g N-_<^T-(ß-/TMethoxy-phenyl-acetamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N»-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt 151 - 153°C) werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt 0,86 g Quecksilberoxyd (HgO) zu und rührt 6 Stunden bei 50 C nach. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und das Methanol abdestilliert, Als Rückstand verbleiben 1,6 g zähes, farbloses Öl.

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b) N-Z^T- (fi-Za^-Methoxy-phenyl-acetamido^-athyl^benzolsulf onyl7- ;^^'^l-cyclohexyl-harnstoff

Der als Rohprodukt erhaltene Ν-//Ϊ-(ß-.<££·Methoxy-phenyl-acetamido^-äthyl)-benzolsulf onyl7-N^l-cyclohexyl-isoharnstA:ff'-methyl-äther wird mit konzentrierter Salzsäure (Überschuß) übergössen und 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt ab, dekandiert die Salzsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus wäßrigem Methanol um. Der so erhaltene N-^/5- (ß-^ö£->fethoxy-phenyl-acetaniido^-äthyl)-benzolsulfonyiZ-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 181 - 183°C.

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Claims

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe
der Formel

- X-CO-N-Y-phenylen-S0_o-NH-C0-NH-R' R

Z"

in welcher bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen,

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulf inylalkyl angehören,

(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,

(f) niederes Alkyleyelohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

(g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

(i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

(k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen

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X eine 1-6 C-Atome enthaltende Kohlenwasserstoffkette, die durch. Halogen, Hydroxy, Oxo, niedriges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substituiert ist,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 - h Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Trifluor-methyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, niederes Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder Nitro,

Z¹ und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn Z Wasserstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylendioxygruppe -0-CH₀O- oder deren Salze.

Terfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Amine der Formel R¹NH oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

X-CO-N-Y-ι

Z"

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

b) den Substituenten

•X - CO - N - Y ι

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocsrbaininsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

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. ^m%%' 1443S05

c) den Substituenten

X-CO-N-Y-i

R
Z"

tragende Benzolsulfonylchloride rait R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabaneäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoff äther oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzoleulfonylharnstoffen der Formel

N-Y- phenylen - SO₃ - NH - CO - NH - R*

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest

X-CO-

•inführt,

g) in Benfcolsulfonylharnstoffen der oben wieder gegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygrupp· darstellt, dies« dureh Verseifen oder katalytische ■ydriqpunff freilegt oder

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h) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine äthylenische Doppelbindung enthält, diese hydriert

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

3. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen,. zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß in solchen Präparaten Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1 oder 2 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen enthalten sind.

k. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 oder 2 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

>. Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch 1 oder 2 definierten Benzolsulfonylharnstoffs oral verabreicht.

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