Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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worin bedeuten: -phenylen- einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substi tuierten Phenylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Rl a)
Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis <B>8</B> Kohlenstoffatomen, <B>b)</B> Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkyl- sulfinylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alk- oxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls bzw. Alkylsulfinyl- alkyls angehören, c)
Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Phenylcyclopropyl, <B>d)</B> Cyclohexylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoff- atomen, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl,
Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylen- cyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Koh- lenstoffatomen, <B>f)</B> Alkylcyclohexyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffato- men, Alkoxycyclohexyl mit 1-4 Alkyl-Kohlen- stoffatomen, <B>g)</B> Cycloalkyl mit<B>5-8</B> Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclc>hexenylmethyl, i)
ein heteroeyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff- atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel- atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen oder Ic) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis <B>5</B> Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X eine<B>1-6</B> Kohlenstoffatomen enthaltende Kohlenwas serstoffkette, die durch Halogen, Hydroxy,
Oxo, Acyloxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff- atomen, Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alk- oxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyclo- alkoxy mit<B>5-6</B> Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl,
Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkyl- sulfinyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Phenyl, Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstüffatomen, Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy,
Acyloxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Carboxy, Carbalkoxy mit 1-4 Kohlen- stoffatomen, Nitril, Carbamyl, Alkylcarbamyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamyl mit<B>1</B> bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitre, Z' und Z2 unabhängig voneinander<B>je</B> Wasserstoff oder <B>-</B> wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy,
Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist<B>-</B> auch Alkyl mit<B>1</B> bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoff- atomen oder Halogen oder<B>-</B> wenn Z Wasserstoff- ist <B>-</B> Z' und Z2 zusammen die Methylendioxygruppe -O-CH20- sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
Als Acylreste (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste entsprechender Ketten länge in Frage.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder ss-Phenyläthyl, a-,<B>ss-</B> oder ö-Phenylpropyl, Verbindun gen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Rl kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl;
die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechen den Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit<B>2-8</B> Kohlen- stoffatomen, die noch eine Mereaptogruppe tragen, wie fl-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann Rl z.
B. bedeuten a-Methoxypropyl, ö-Methc>xy-n- butyl, ss-Äthoxyäthyl, a-Äthoxypropyl, ö-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoff atoms ein Schwefelatom oder das Glied<B>-SO-</B> tragen.
Weiterhin kommen als RI in Frage Benzyl, a-Phenyl- äthyl, ss-Phenyläthyl, <B>o-, ss-</B> oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der.Erfindung solche Verbindungen, die als RI einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten.
Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropyleyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-,<B>3-</B> oder vorzugsweise in,
4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position, vorliegen können, Cyclohexyl- methyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endo- äthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylen- cyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl,
Endomethylen- cyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endo- methylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclo- hexenylmethyl, a- oder ss-Phenyleyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als RI ,geeignet, welche ausser 4 bis<B>5</B> Kohlenstoffatomen noch <B>1</B> Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppel bindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatorn. durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.
Beispiele solcher heteroeyelischen Ringe sind:
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X ist definitionsgemäss ein<B>1-6</B> Kohlenstoff-Atome ent haltendes Brückenglied, das durch Halogen, Hydroxy, Oxo, niedriges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substi- tuiert ist. Dieses Brückenglied kann geradkettig .,
oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls auch Doppel bindungen enthalten. Bevorzugt sind jedoch unver- zweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten, die einen Substituenten der genannten Art tragen.
Beispielsweise sind als X geeignet: -CHCl-, -CHBr-, CHC1-CH9-, -CCI(CH3)-, -CHCI-CH2 CH2- -CH2-CHCI-CH2-, -CH2--CH2-CHCI-, -CH2---CH2---CH2---CHCI-, -CHCI-CH2---CH(CHa)-CH2-, -CHOH-, _CH2--CHOH-, -CHOH-CH?-, -CH2---CI-I2---CHI--CI-IOH-, -CH2--CH(CH2)-CHOH-, -CH(OCOCH3)-, -CH(OCOCH3)
-CH-" -CH-(OCOCH3)-CH2--CHz,-, -CH(OCOCH.#)-CH2-CH--,CH--,-, -ICH2--CH2--CH"CH(OCOCH3)-, -CH(OCOCI-11" <B>-</B> CH2)-, -CH(OCO <B>-</B> CH2-CH3)-CH2-,
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<B>-CH(OCOCH9CH,3)CH2)-CH",-, <SEP> -CH(OCI-h)-,</B>
<tb> <B>-CH(OC:,H5)-, <SEP> -CH(OC2H7)-, <SEP> -CH(OC-,1H9)-,</B>
<tb> -CH(OCHs)-CH2-, <SEP> <B>-CH(OC2H5)-CH2-,</B>
<tb> <B>-CH-(OC3H7)-CH-#CH#"</B>
<tb> <B>-CH2--CH2--CH2-CH(OCH#)-, <SEP> -CO-CH2-,</B>
<tb> <B>-CH(OCI-13)-CH#-CH(CH3)-CH:
,.</B> Y stellt eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Koh- lenstoffatomen dar, die geradkettig oder verzweigt sein kann.
Beispiele für die Substituenten Z, Z' und Z2 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, Iso- oder tert.- Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butyl-mercapte,
-sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkyl- resten, Benzyl, Phenylä'chyl, Phenylpropyl, Acetyl, Pro,- pionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy,
Methyl- carbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarb- amyl.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest kann vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder nie derem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Zur Herstelluno, der genannten Benzolsulfonylharn- stoffe werden a) Amine der Formel R'NH,-, oder "gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
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tragenden Benzolsulfonylisoeyanaten, -carbaminsäure- RTI ID="0002.0219" WI="10" HE="4" LX="1035" LY="2606"> estern, -thiolearbaminsäureestem, -carbaminsäurehalo- aeniden oder -harnstoffen umgesetzt, oder <B>C</B> <B>b)
</B> den Substituenten
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tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit RI- substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiol- carbaminsäureestern, Carbaininsäurehalogeniden oder Harnstoffen umgesetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Glieder Z, Z', Z2, X und Rl wird in einzelnen Fällen das bekannte Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zu mindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige Fälle können vom Fach mann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen als den beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z oder im Rest X stehenden Hydroxygruppen durch Vereste, rung oder Verätherung, an entsprechender Stelle ste hende Carboxygruppen durch Veresterung zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen RI eine Mercapto- alkylgruppe darstellt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkohol komponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl- rest aufweisen. Das gleiche gilt für die Rl-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Mono- thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens. in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoff- moleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylrest ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine che mische Bindung oder über ein Brückenglied, wie, -CH2-, -NH-, <B>-0-</B> oder<B>-S-</B> miteinander verbunden sein kön nen.
Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzol- sulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzol- sulfonyl-N#-acyl-harnstoffe, die am NI-Stickstoffatom ausserdem alkyliert oder aryllert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnsto-ffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen RLNI-12 behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Tempera turen, insbesondere auf solche oberhalb<B>100' C</B> erhitzt. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der For mel RI-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel RI-NH-CO-NH-acyl,
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen ali- phatischen oder aromatischen Säurerest oder Nitro- gruppe bedeutet bzw. von Phenylharnstoffen der Formel Rl-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel Rl-NH-CO-N(C-6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie -CH2--, -NH-,
-0- oder <B>-S-</B> miteinander verbunden sein können, oder von N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel RI-NH-CO-NH-R' auszugehen und diese mit
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substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen. Gleichermassen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nach trägliche Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genann ten Reaktionstypen durchgeführt werden.
Als Schutz gruppen kommen im Falle, dass Z eine Hydroxygruppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, na mentlich Benzyl, in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind.
Im Falle, dass Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Ver- esterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphati- schen Alkoholen oder Benzylalkohol, und anschliessende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, die als 2 Carb- alkoxy bzw. Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und<B>den</B> jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Ver wendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel kommen in Betracht.
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wir kung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.
B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von<B>10</B> mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(ss-{a-Chlorphenyl-acetam,ido#-äthyl)- benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff nach<B>3</B> Stunden eine Blutzuckersenkung von<B>31 %</B> bewirkt. Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten und weltweit verwendeten N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff, so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von<B>10</B> mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist.
Erst bei Dosen von<B>25</B> mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die überlegene Wirkung der Verfahrensprodukte wird beispielsweise durch die folgenden Verbindungen (Dosierung<B>10</B> m,-,/kg am Kaninchen) bestätigt:
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Blutzuckersenkung
<tb> N-[4-Q#-#u-Metho.xy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N1-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff <SEP> 20%
<tb> N-[4-(ss-{a-Äthoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cycloh--xyl-harnstoff <SEP> 20%
<tb> N-[4-(fl-(a-Äthoxy-phe,nylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-butyl-harnstoff <SEP> <B>27%</B>
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N-[4-(ss-fa-Äthoxy-phenylacetamidol-äthyl) be,nzolsulfonyll-N1-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff <SEP> <B>23%</B> Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.
Verabreicht man den N-[4-(ss-#a-Chlor-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-m-ethylcyclohexyl)- harnstoff in einer Dosis von<B>0,1</B> mg/kg oder den N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl)- benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosis von<B>0,3</B> m,-,/kg oder den N-[4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamide#-äthyl) benzolsulfonylj-N'-(4-äthyleyclohexyl)- harnstoff in einer Dosis von<B>0,3</B> mg/kg <B>p.</B> o. am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung fest zustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckensenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise heran gezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -biearbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoff basen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.
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Als <SEP> medizinische <SEP> Präparate <SEP> kommen <SEP> vorzugsweise
<tb> Tabletten <SEP> in <SEP> Betracht, <SEP> die <SEP> neben <SEP> den <SEP> Verfahrenserzeug nissen <SEP> die <SEP> Üblichen <SEP> Hilfs- <SEP> und <SEP> Trägerstoffe, <SEP> wie <SEP> Talkum,
<tb> Stärke, <SEP> Milchzucker, <SEP> Tragant <SEP> oder <SEP> Magnesiumstearat,
<tb> enthalten.
<tb>
Ein <SEP> Präparat, <SEP> das <SEP> die <SEP> beschriebenen <SEP> Benzolsulfonyl harnstoffe <SEP> als <SEP> Wirkstoff <SEP> enthält, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> eine <SEP> Tablette <SEP> oder
<tb> ein <SEP> Pulver <SEP> mit <SEP> oder <SEP> ohne <SEP> die <SEP> genannten <SEP> Zusätze, <SEP> ist
<tb> zweckmässig <SEP> üi <SEP> eine <SEP> geeignet <SEP> dosierte <SEP> Form <SEP> gebracht.
<tb> Als <SEP> Dosis <SEP> ist <SEP> dabei <SEP> eine <SEP> solche <SEP> zu <SEP> wählen, <SEP> die <SEP> der <SEP> Wirk samkeit <SEP> des <SEP> verwendeten <SEP> Bünzolsulfonylharnstoffs, <SEP> und
<tb> dem <SEP> gewünschten <SEP> Effekt <SEP> angepasst <SEP> ist.
<SEP> Zweckmässig <SEP> be trägt <SEP> die <SEP> Dosierung <SEP> <B>je</B> <SEP> Einheit <SEP> etwa <SEP> <B>0,5</B> <SEP> bis <SEP> <B>100</B> <SEP> mg, <SEP> vor zugsweise <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> <B>10</B> <SEP> mg, <SEP> jedoch <SEP> können <SEP> auch <SEP> erheblich
<tb> darüber <SEP> oder <SEP> darunter <SEP> liegende <SEP> Dosierungseinheiten <SEP> ver wendet <SEP> werden, <SEP> dir, <SEP> gegebenenfalls <SEP> vor <SEP> Applikation <SEP> zu
<tb> teilen <SEP> bzw. <SEP> zu <SEP> vervielfachen <SEP> sind.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>1</B></I>
<tb> N-[4-(8-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 17,4 <SEP> <B>g</B> <SEP> 4-[fl-(a-Methoxy-phenylacetamido)-äthyll benzolsulfonamid
<tb> (Schmelzpunkt <SEP> <B>167-169' <SEP> C,</B> <SEP> hergestellt <SEP> aus <SEP> 4-(ss-Amino äthyl) <SEP> <B>-</B> <SEP> benzolsulfonamid <SEP> und <SEP> a <SEP> <B>-</B> <SEP> Methoxy <SEP> <B>-</B> <SEP> phenylessig säurechlorid) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> durch <SEP> Zugabe
<tb> von <SEP> 2 <SEP> <B>g</B> <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> ge bracht. <SEP> Hierzu <SEP> tropft <SEP> man <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Raumtem peratur <SEP> <B>6,5 <SEP> g</B> <SEP> Cyclohexyllsocyanat <SEP> und <SEP> rührt <SEP> zwei <SEP> Stun den <SEP> nach.
<SEP> Eine <SEP> geringe <SEP> Trübung <SEP> wird <SEP> abfiltriert <SEP> und <SEP> das
<tb> Filtrat <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure <SEP> versetzt.
<tb> Man <SEP> saugt <SEP> das <SEP> ausgefällte <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> ab <SEP> und
<tb> kristallisiert <SEP> es <SEP> aus <SEP> Wasser-Alkanol <SEP> um. <SEP> Der
<tb> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>181-182' <SEP> C.</B>
<tb>
In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man:
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-butyl-hamstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>136-138' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>189-191'C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(#-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) b-.nzolsulfonyll-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>185'C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(a-Methoxy-phenylacetamidomethyl) benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>139' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Methoxy-phenylacetamidomethyl) benzolsulfonyll-N'-cyclehexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>179-18 <SEP> l' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Methoxy-phenylacetamidomethyl)
benzolsulfonyll-N-'-butyl-hamstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 142-144'C
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(a-Äthoxy-phenylacetamido)-äthyl] benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>123-125' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-phenylacetamidel-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>119-121' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Äthoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-butyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 124-126' <SEP> <B>C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Äthoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 142' <SEP> <B>C</B>
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den <SEP> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)
-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>166-168' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(a-Äthoxy-phenylacetamidomethyl) benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>159-161' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Äthoxy-phenylacetamidomethyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>175-177' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-fss-(a-Isopropoxy-phenylacetamido)-äthyl] benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>116-119' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Isopropoxy-phenylacetamido#-äthyl) be-nzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>154-1551 <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(a-Chlor-4-methyl-phenylacetamido)-äthyll benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 147-1481 <SEP> <B>Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-ta-Chlor-4-methyl-phenylacetamido# äthyl)
-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>184-1861 <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(fl-#a-Chlor-4-methyl-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-hamstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>166-168'C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#u#-Chlor-4-methyl-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulforiyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>177-1781 <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido)-äthyll benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>131-132' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Chlor-4-chlor-phenylacetamidol äthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>168-170' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido# äthyl)-be,
nzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>161-1631 <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>171-173' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(a-Chlor-phenylacetamido)-äthyll benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>130-131' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Chlorphenylacetamido)-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnsto<B>ff</B>
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>174-176' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Chlorphenylacetamidol-äthyl) be,nzolsulfonyl]-1"T'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>174-176' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Chlorphenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyleyclohexyl<B>)-</B>
<tb> harnstoff <SEP> (trans)
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>159-162' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(a-Chlorphenylacetamido-methyl) benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 145' <SEP> <B>Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Chlorphenylacetamidomethyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>194,5-196' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Chlorphenylacetamidomethyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff <SEP> (trans)
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>192-193,5' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(a-Chlorphenylacetamidomethyl) benzolsulfonyll-N'-(4-äthylcyclohexyl) harnstoff <SEP> (trans)
EMI0006.0001
vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>189-190' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(fl-Benzoylpropionamido)
-äthyll benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>160-161' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{ss-Benzoylpropionamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>161-162'C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#ss-Benzoylpropionamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl<B>)-</B>
<tb> harnstoff <SEP> (trans)
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>177' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(ss-Benzoylacrylamido)-äthyl]-benzol sulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 184' <SEP> <B>C</B> <SEP> Zers.)
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#ss-Benzoylacrylamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl) harnstoff <SEP> (trans)
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(a-Chlorphenylacetamido)-propyl] benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> 174' <SEP> <B>Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Chlorphenylacetamide#-propyl)
benzolsulfonyll-NI-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>198' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> <B>N-[4-(ss-f</B> <SEP> a-Chlorphenylacetamido,1-propyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl#)-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>170' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[7-(a-Chlorphenylacetamido)-propyl] benzolsulfonamid <SEP> (Schmelzpunkt <SEP> <B>156' <SEP> Q</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(y-#a-Chlorphenylacetamido#-propyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>169' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(7-{a-Chlorphenylacetanudo#-propyl) benzolsulfonylj-N'-(4-methyleyelohexyl)-hamstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>183'C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(ss-B-.nzoylacetamido-äthyl)
-benzolsulfonamid
<tb> (Schmelzpunkt <SEP> 210-212' <SEP> <B>Q</B> <SEP> und <SEP> Cyclohexyliso cyanat
<tb> den <SEP> N-[4-(fl-Benzc>yl-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyll N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>128-130' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> mit <SEP> 4-Methylcyclohexylisoeyanat <SEP> (trans)
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-Benzoyl-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyll N#-4-rnethyl-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>177-179' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(j3-Hydroxy-P,-phenyl-propionamido)-äthyl] benzolsulfonamid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>187-189' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#ss-Hydroxy-ss-phenyl-propionamidol äthyl)-benzolsulfonyl]-NI-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzvunkt <SEP> <B>180-182' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#ss-Hydroxy-ss-phenyl-propionamido# äthyl)
-benzolsulfonyll-N'-4-methyl-cyclohexyl harnstoff <SEP> (trans)
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>170-172' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-[ss-(o.,-Acetoxy-phenyl-acetamido)-äthyl] benzolsulfonamid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 148-150' <SEP> <B>C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Ace'coxy-phenyl-acetamido#-äthyl) benzolsulfoilyl]-M-isobutyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>170-172' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-#3-(a-Acetoxy-phenyl-acetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-Xi'-cyclohexyl-hamstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>115-117' <SEP> C</B> <SEP> und
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Acetoxy-phe-nyl-acetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-4-methyl-eyelohexyl-
EMI0006.0002
harnstoff <SEP> (trans)
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>179-18 <SEP> l' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(ss-#a-Chlor-3-chlor-pheiiylacetamido#-äthyl) benzolsulfonamid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 94-96' <SEP> <B>C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(f)-#a-Chlor-3-chlor-phenylacetamidol äthyl)-benzolsulfonyll-N'-butyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>159-161'C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(fl-#a-Chlor-3-chlor-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyll-N'-(4-methyl-cycloh-exyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>182-184' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(ss-{c,-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido.#-äthyl) benzolsulfonamid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>134-136'C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido# äthyl)
-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>179-18 <SEP> l' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-4-m-e'Lhyl-phenylacetamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 139-141' <SEP> <B>C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-{a-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamidol äthyl)-benzolsulfonyll-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>137-139' <SEP> C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(ss-#a-Methoxy-4-methyl-phenylacetaraido# äthyl)-benzolsulfonamid
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> 140-142' <SEP> <B>C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(fl-#a-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstc>ff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>179-181'C</B>
<tb> aus <SEP> dem
<tb> 4-(ss-ta-Methoxy-4-chlor-phenylacetamidol-äthyl)
benzolsulfonamid <SEP> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>155-157' <SEP> C</B>
<tb> den <SEP> N-[4-(ss-#a-Methoxy-4-chlor-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyll-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>183-185' <SEP> C.</B>
EMI0006.0003
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> N-[4-(ss-#a-Chlorphenylacetamido#-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyl)-harnstoff
<tb> <B>9,9 <SEP> g</B> <SEP> N-[4-(ss-fa-Chlorphenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-harnstoff
<tb> (Schmelzpunkt <SEP> <B>162-163,5')</B> <SEP> werden <SEP> in <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> <B>300</B> <SEP> ml <SEP> Toluol, <SEP> <B>30</B> <SEP> ml <SEP> Glykolmonomethyläther,
<tb> <B>1,65 <SEP> g</B> <SEP> Eisessig <SEP> und <SEP> <B>3,
1 <SEP> g</B> <SEP> 4-Methylcyclohrxylamin
<tb> <B>5</B> <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Rückfluss <SEP> erhitzt. <SEP> Man <SEP> engt
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> ein <SEP> und <SEP> verreibt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Alkohol.
<tb> Der <SEP> als <SEP> Rohprodukt <SEP> erhaltene
<tb> N-[4-(ss-ta-Chlorphenylacetamido#-äthyl) benzolsulfoliyll-N1-(4-methylcyclohex<B>yl)-</B>
<tb> harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> nach <SEP> Umkristallisation <SEP> aus <SEP> Dimethylformamid,/
<tb> Wasser <SEP> bei <SEP> <B>174-1761 <SEP> C.</B>
EMI0006.0004
<I>Beispiel <SEP> <B>3</B></I>
<tb> N-[4-(fl-fa-Chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzol sulfonyll-N#-cyclohexyl-harnstoff
<tb> <B>7,5 <SEP> g</B> <SEP> 4-(ss-{a-Chlor-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonamid-natrium
<tb> werden <SEP> mit <SEP> <B>11,8 <SEP> g</B> <SEP> N,
N-Diphenyl-I#,T'-cyclohexyl-ham stoff <SEP> in <SEP> <B>100</B> <SEP> ml <SEP> Dünethylformamid <SEP> 45 <SEP> Minuten <SEP> auf
<tb> <B>110' <SEP> C</B> <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Erkalten <SEP> giesst <SEP> man <SEP> in <SEP> Was ser, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> <B>1</B> <SEP> /'oi,-em <SEP> Ammoniak <SEP> und <SEP> filtriert. <SEP> Das
EMI0007.0001
Filtrat <SEP> wird <SEP> angesäuert, <SEP> der <SEP> Niederschlag <SEP> abgesaugt,
<tb> noch <SEP> einmal <SEP> aus <SEP> I%igem <SEP> Ammoniak <SEP> umgefällt <SEP> und
<tb> anschliessend <SEP> aus <SEP> Wasser/Diinethylformamid <SEP> umkristalli siert. <SEP> Der <SEP> erhaltene
<tb> N-[4-(ss-#a-Chlor-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>174-176' <SEP> C.</B>
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
<tb> 10,2 <SEP> <B>-</B> <SEP> N-[4-(fl-fa-Methoxy-phenylacetamido# äthyl)-benzolsulfonyll-methyl-urethan
<tb> (harzartige <SEP> Substanz <SEP> hergestellt <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> von
<tb> 4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonamid
<tb> mit <SEP> Chlorameisensäuremethylester <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb> Pottasche <SEP> in <SEP> siedendem <SEP> Aceton) <SEP> werden <SEP> mit <SEP> <B>3 <SEP> g</B>
<tb> 4-Methyl-cyclc>hexylamin <SEP> <B>1</B> <SEP> Stunde <SEP> auf <SEP> 120' <SEP> <B>C</B> <SEP> (ölbad)
<tb> erhitzt. <SEP> Es <SEP> destilliert <SEP> etwas <SEP> Methanol <SEP> ab.
<SEP> Nach <SEP> dem
<tb> Erkalten <SEP> engt <SEP> man <SEP> unter <SEP> vermindertem <SEP> Druck <SEP> ein, <SEP> ver setzt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> saugt <SEP> das <SEP> Reaktions produkt <SEP> ab <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Wasser-Äthanol <SEP> um.
<tb> Der
<tb> N-[4-(ss-(a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cycloh--xyl) harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>189-191' <SEP> C.</B>
<tb>
In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man <SEP> den
<tb> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) harnstoff
<tb> durch <SEP> Umsetzung <SEP> des
<tb> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyl]-methylthiourethans
<tb> (hergestellt <SEP> aus
EMI0007.0002
4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonamid
<tb> und <SEP> Monothiokohlensäure <SEP> <B>- <SEP> S <SEP> -</B> <SEP> methylesterchlorid) <SEP> und
<tb> 4-Methyl-cyclohexylamin.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>5</B></I>
<tb> N-[4-(fl-#a-Me,thoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 7,4 <SEP> <B>g</B> <SEP> 4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) br,nzelsulfonamid-natrium
<tb> werden <SEP> mit <SEP> <B>8,9 <SEP> g</B> <SEP> N-Cyclohexylcarbaniidsäurephenyl ester <SEP> in <SEP> <B>75</B> <SEP> ml <SEP> Dimethylformamin <SEP> 45 <SEP> Minuten <SEP> auf
<tb> <B>110' <SEP> C</B> <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Erkalten <SEP> giesst <SEP> man <SEP> in <SEP> <B>1</B> <SEP> proz.
<tb> wässrigen <SEP> Ammoniak, <SEP> filtriert <SEP> vom <SEP> Ungelösten <SEP> ab <SEP> und
<tb> säuert <SEP> das <SEP> Filtrat <SEP> an. <SEP> Der <SEP> ausgefüllte <SEP> Niederschlag <SEP> wird
<tb> abgesaugt <SEP> und <SEP> aus <SEP> Wasser-Äthanol <SEP> umkristallisiert.
<SEP> Der
<tb> N-[(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido)-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>181-182' <SEP> c.</B>
<tb>
<I>Beispiel <SEP> <B>6</B></I>
<tb> N-[4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyl]-N#-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 7,4 <SEP> <B>g</B> <SEP> 4-(fl-,#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonamid-natrium
<tb> und <SEP> 7,4 <SEP> <B>g</B> <SEP> N-Acetyl-N-cyclohexyl-harnstoff <SEP> werden <SEP> in
<tb> <B>75</B> <SEP> ml <SEP> Dimethylformamid <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> <B>1101 <SEP> C</B> <SEP> erhitzt.
<tb> Man <SEP> engt <SEP> die <SEP> erhaltene <SEP> Lösung <SEP> unter <SEP> vermindertem
<tb> Druck <SEP> ein, <SEP> versetzt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> und
<tb> Salzsäure <SEP> und <SEP> saugt <SEP> ab. <SEP> Das <SEP> erhaltene <SEP> Reaktionsprodukt
<tb> wird <SEP> aus <SEP> Ammoniak <SEP> umgefüllt <SEP> und <SEP> aus <SEP> Wasser-Äthanol
<tb> umkristallisiert.
<SEP> Der
<tb> N-[a-(ss-{a-Metho#xy-phenylacetamido)-äthyl) br,nzolsulfonyl]-NI-cyclohexyl-harnstoff
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> <B>181-182' <SEP> C.</B> Angaben über die Blutzuckersenkung beim Kaninchen für 24 der beanspruchten Verbindungen
EMI0007.0004
Blutzuckersenkung <SEP> nach <SEP> Grenzwert <SEP> der
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> <B>10</B> <SEP> mg/kg <SEP> Blutzuckersenkung
<tb> <B>p,</B> <SEP> o. <SEP> a. <SEP> Kaninchen <SEP> n. <SEP> <B>3</B> <SEP> Std.
<SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> N-[4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyll M-(4-äthyl)-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 20% <SEP> <B>0,3</B> <SEP> mg/kg
<tb> N-[4-(ss-{a-Methoxy-phenylacetamidol-äthyl)-benzolsulfonyll NI-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 22% <SEP> <B>0,08 <SEP> mg/kg</B>
<tb> N-[4-(ss-#a-Methoxy-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyll NI-cyclohexyl-hamstoff <SEP> <B>25% <SEP> 0,3</B> <SEP> mg/kg
<tb> N-[4-(ss-{a-Äthoxy-phenylacetamidol-äthyl)-benzolsulfonyll NI-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 20%
<tb> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-phenylacetamide#-äthyl)-benzolsulfonyl] NI-butyl-harnstoff <SEP> <B>27%</B>
<tb> N-[4-(ss-#a-Äthoxy-phenylacetamidol-äthyl)-benzolsulfony<B>ll-</B>
<tb> N'-(4-äthyl)-cyclohexyl)-ha,rnstoff <SEP> <B>23%</B>
<tb> N-[4-(ss-#a-Chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] N'e-cyclohexyl-harnstoff <SEP> <B>31% <SEP> 0,
<SEP> 1</B> <SEP> mg/kg
<tb> N-[4-(ss-{a-Chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>27% <SEP> 0,1 <SEP> mg/kg</B>
<tb> N-[4-(fl-#a-Isopropoxy-plienylacetamidol <SEP> -äthyl)-sulfonyll N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> <B>29%</B>
<tb> N-[4-(ss-#a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyll N'-cyclohexyl-harnsto-ff <SEP> <B>29%</B>
EMI0008.0001
Blutzuckersenkung <SEP> nach <SEP> Greimvert <SEP> der
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> <B>10</B> <SEP> mg/kg <SEP> Blutzuckersenkung
<tb> <B>p,</B> <SEP> o. <SEP> a. <SEP> Kaninchen <SEP> n. <SEP> <B>3</B> <SEP> Std.
<SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> N-[4-(ss-{a-Chlor-4-chlor-phenylacetamidol-äthyl)-benzolsulfonyll N'-butyl-harnstoff <SEP> 20%
<tb> N-[4-(ss-#a-Clilor-4-chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>18% <SEP> 0,3</B> <SEP> mg/kg
<tb> N-[4-(ss-{ss-Hydroxy-ss-pheilyl-propionamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] NI-(cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>29%</B>
<tb> N-[4-(ss-#a-Chlor-4-methyl-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>29%</B> <SEP> 0,2 <SEP> mg/kg
<tb> N-[4-(ss-Benzoylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyll-N#-(4-methyl cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>35% <SEP> 0,6</B> <SEP> mi/kg
<tb> N-[4-(fl-fss-I-Iydroxy-fl-phenyl-pro-pionamido#-äthyl)-benzolgulfonyl]<B>-</B>
<tb> N'-(4-methyl-cyclohexyl)
-harnstoff <SEP> 22% <SEP> 2 <SEP> mg/kg
<tb> <B>N-[4-(ss-f</B> <SEP> a-Chlor-3-chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyl] N#-butyl-harnstoff <SEP> <B>27%</B>
<tb> <B>N-[4-(8-f</B> <SEP> a-Chlor-3-chlor-phenylacetamido#-äthyl)-benzolsulfonyll N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>39%</B> <SEP> 0,4 <SEP> mg/kg
<tb> <B>N-[4-(fl-f</B> <SEP> a-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 2 <SEP> <B>6</B> <SEP> 0,2 <SEP> mg/kg
<tb> <B>N-[4-(fl-f</B> <SEP> a-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido)-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 24%
<tb> <B>N-[4-(fl-f</B> <SEP> a-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 20%
<tb> <B>N-[4-(fl-f</B> <SEP> a-Methoxy-4-chlor-phenylacetamidol-äthyl) benzolsulfonyll-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>18% <SEP> 0,
3</B> <SEP> mg/kg
<tb> <B>N-[4-(fl-f</B> <SEP> a-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido#-äthyl) benzolsulfonyll-N'#-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>27%</B> <SEP> 0,4 <SEP> mg/kg
<tb> <B>N-[4-(y-f</B> <SEP> a-Chlor-phenylacetamidol-propyl)-benzolsulfonyll N'-(cyclohexyl)-harnstoff <SEP> <B>25%</B>
<tb> N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> <B>0 <SEP> 25</B> <SEP> mg/kg