AT262310B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren SalzenInfo
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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen
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denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfi- nylalkyl angehören (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl. Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo- alkylencyclohexenylmethyl mit 1 - 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl (g) Cycloalkyl mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff-oder Schwe- felatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder (k)
ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis
5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyleni- schen Doppelbindungen.
X eine einfache chemische Bindung oder ein Brückenglied aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen und gege-
EMI1.4
Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, HalogruppeodereinedurchVerätherunggeschützte
Hydroxygruppe oder im Falle, dass X eine einfache chemische Bindung und R = H ist, eine durch
Phthalimidbildung geschützte, zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe
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Z'und Z"unabhängig voneinander je Wasserstoff oder auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder
Halogen, und der Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht"niederes Alkyl"stets für ein solches mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. "Niederes Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechend der Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, α- oder ss- oder γ-Phenyl- propyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R'kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl ; die den genannten Kohlenwasserstoffre- sten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche
EMI2.1
Weiterhin kommen als RI in Frage Benzyl, a-Phenyläthyl, ss-Phenyläthyl, a-, ss- oder γ- Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R'einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl, wobei die
EMI2.2
pyle, Endomethylencyclohexyl (2,2, 1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2, 2, 2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl,
a-oder ssPhenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R'geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind :
EMI2.3
X ist definitionsgemäss eine einfache chemische Bindung oder ein Brückenglied aus 1 - 6 KohlenstoffAtomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einer der Gruppen-0-,
EMI2.4
SO-oder-SO.-.- S-können sich ausserdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe befinden.
Demgemäss kommen als X beispielsweise in Frage :-CH-,-CH-CH-,-CH (CHg)-,
EMI2.5
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EMI3.1
(CI-1 3)-CH2-CH2-CH (CH3)-,-C (CH 3) 2-,-CH2-CH 2-CH 2-CH 2pentyliden-Rest
EMI3.2
oder entsprechende Cycloalkylidenreste, vorzugsweise solche mit 3 - 6 Kohlenstoff-Atomen darstellen.
EMI3.3
allgemeine Definition von Y fallen.
Beispiele für die Substituenten Z, Z'und Z"sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, Iso- oder tert.-Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclo- pentyloxy, Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbonmethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarb- amyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.
Der in der Formel mit-phenylen-bezeichnete Phenylenrest kann unsubstituiert oder vorzugsweise ein-oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m-oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Für die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann man in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy-oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe oder im Falle, dass X eine einfache chemische Bindung und R = H ist, eine durch Phthalimidbildung geschützte, zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Als Schutzgruppen kommen im Falle, dass Z eine Hydroxygruppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, dass Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol und anschliessende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, die als Z Carbalkoxy bzw. Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
EMI3.4
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
EMI3.5
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EMI4.1
EMI4.2
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EMI5.1
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EMI6.1
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EMI7.1
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichenBenzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenken- de Wirkung auszeichnen, Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.
B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer be-
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EMI8.1
orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-hamstoff in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzuckersenkung von 400lu, die aber nach 24 h wieder auf 0 zurückgegangen war.
Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosierung von 50 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der neue N- [4- (ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff nach 24 h eine Blutzuk-
EMI8.2
sulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexy)harnstoff nach 24 h sogar noch eine Senkung von 21% bewirkr, während die blutzuckersenkende Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffes bei gleicher Dosierung nach 24 h auf 0 abgesunken ist.
EMI8.3
bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffs um 3Clo vermindert wird.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N- [4- (ss-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff oder den N- [4- (ss-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in den Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) N'-n-butylhamstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.
Verabreicht man den N- [4- (ss-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzoIsulibnyl]-N'- (4-me- thyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den N- [4- (ss-3, 5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg oder den N- [4- (ss-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-bezolsulfonyl)]-N'-cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg, den N-[4-(ss-2-hydroxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff in einer Dosierung von 2 mg/kg oder den N-[4-(ss-2-Hydroxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0, 15 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzucker- senkung festzustellen.
In der folgenden Tabelle werden für eine Anzahl von Verbindungen, die Gegenstand der Erfindung sind, diejenigen Dosierungen in mg/kg angegeben, die bei Kaninchen nach oraler Gabe gerade noch eine eindeutig erkennbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken ("Schwellendosis"). Zum Vergleich sei darauf hingewiesen, dass die Schwellendosis für den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n- - butyl-harnstoff etwa 25 mg/kg beträgt.
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<tb>
<tb>
Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> Gabe
<tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,04
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 1 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
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<tb>
<tb> Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> Gabe
<tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3,
<SEP> 4-Dichlor-benzamido > -äthyl)-ben- <SEP>
<tb> zolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 2-Hydroxy-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 2-Hydroxy-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff <SEP> 0,15
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benZolsulfonyl]-N-cyclohexylharstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-hamstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)
-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylhamstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,5
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < α-Phenoxypropionamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < α
-benzamido-methyl > -äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N*-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,4
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (Phenacetamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> - <SEP>
<tb> N'- <SEP> (4-äthyl-cyclohexyl)-hamstoff <SEP> 0,08
<tb> N- <SEP> [4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido > äthyl)benzolsulfonyl] <SEP> -N'-n-butylhamstoff
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Trifluormethyl-benzamid <SEP> > -äthyl)- <SEP>
<tb> benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-hamstoff <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Fluor-benzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> Gabe
<tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < <SEP> ss-Phenylpropionamido > -äthyl)- <SEP>
<tb> benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < ss-Phenyl-propionamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)- <SEP>
<tb> harnstoff <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (8- < 4-Chlor-phenoxyacetamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Cinnamoylamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < -Äthyl-benzamido > -äthyl)-bnezolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harn- <SEP>
<tb> stoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3,4-Dimethyl-benzamido > -äthyl)
benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)- <SEP>
<tb> harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzyloxycarbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclhexylharnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-methyl-benzamido > -propyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N*-cyclohexylharnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenoxyacetamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,3
<tb> N-[4-(α,α
-Dimethyl-ss-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4-Chlor-3- <SEP> (ss-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,6
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenylmercapto-acetamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)- <SEP>
<tb> harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3,4-Dichlor-phenylacetamido > -äthyl)benzosulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (α
-äthyl-ss-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
<tb>
<tb> Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> Gabe
<tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Äthoxybenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Äthyl-benzamido > -athyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harn- <SEP>
<tb> stoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < N-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Phenyl-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < N-Benzyl-benzamido > -äthyl)
-benzolsulfonyl]-N*-cyclohexylharnstoff <SEP> l <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohexylementylharnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> (4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-
<tb> (4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (y-Benzamido-propyl) <SEP> -benzo1sulfonyl] <SEP> -N'- <SEP>
<tb> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (y- < 4-Methoxy-benzamido > -propyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,6
<tb> N-EI- <SEP> (y- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido <SEP> > -propyl) <SEP> -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3, <SEP> 5-Dimethoxy-benzamido > -äthyl)- <SEP>
<tb> benzolsulfonyl] <SEP> -N'-cyclohexylharnstoft <SEP> 0,
<SEP> 3 <SEP>
<tb>
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tert.-Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser eugnissen, die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5-100 mg, vorzugsweise 2-10mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
B e i s p i e l 1: N-[4-(ss-2-Carboxy-benzamido-α-methyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff
<Desc/Clms Page number 12>
34,4 g 4(ss-Phthalimido-α-methyl-äthyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunkt 165 - 171 C) werden in 500 cm Aceton gelöst. Man fügt 27, 6 g gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 h unter Rühren und Rückfluss zum Sieden. Nun werden 12,5 g Cyclohexyl-isocyanat zugetropft. Nach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluss und gleichzeitigem Rühren wird das Aceton aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Kaliumsalz des N-L4- (ss-Phthalimido- < x-methyl-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffs wird in Wasser gelöst und einige Zeit sich selbst überlassen.
Durch Ansäuern mit Salzsäure erhält man einen Niederschlag, den man erneut in lagern Ammoniak löst.
Nach Filtrieren und Ansäuern kristallisiert der N- [4- (ss-2-Carboxy-benzamido-α-methyl-äthyl)-ben-
EMI12.1
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4- (ss-Phthalimidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 225-2270C) den N- [4- (ss-2-Carboxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo- hexylharnstoff vom Schmelzpunkt 161 - 1630C (unter Zersetzung) sowie unter Verwendung des oben genannten Benzolsulfonamids und Isobutylisocyanats den N- [4- (ss-2-Carboxy-benzamido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-isobutylharnstoffvom Schmelzpunkt 145 - 1460C (unter Zersetzung).
EMI12.2
unter Rückfluss zum Sieden. Nun werden 6, 25 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Nach 7 1/2-stündigem Nachrühren bei Siedetemperatur des Acetons wird dieses im Vakuum abdestilliert. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert vom Ungelösten ab, klart mit Kohle und säuert das Filtrat an.
Der erhaltene rohe N- [4- (ss-2-Benzyloxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffschmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 175-177 C.
1 g des so erhaltenen N- [4- (ss-2-Benzyloxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoffes wird in zirka 150 cm Methanol gelöst. Nach Zugabe von Palladium-Mohr schüttelt man die Lösung in einer Hydrierente mit Wasserstoff. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der erhaltene N- [4- (ss-2-Hydroxy-benzamido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N*-cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 191-193 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI12.3 in welcher bedeuten : R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw.Alkylsul- finylalkyl angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmemyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencylclohexylmethyl oder Endo- alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl, (g) Cycloalkyl mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel- atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder <Desc/Clms Page number 13> (k)ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyleni- schen Doppelbindungen, EMI13.1 Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe oder im Falle, dass X eine einfache chemische Bindung und R = H ist, eine durch Phthalimidbildung geschützte, zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe, Z'und Z"unabhängig voneinander je Wasserstoff oder auch niederes Alkyl, niedere Alkoxy oder Halogen, EMI13.2 R', X, Y, Z, Z'und Z" die oben mgegebene Bedeutung haben, die verätherten bzw.veresterten Hydroxygruppen oder Carboxygruppen durch Verseifen oder katalytische Hydrierung in Freiheit setzt, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI13.3 worin R'einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff- oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit 4 - 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkyl- rest mit 5-8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw.Cycloalkylmethylrest mit 4-5 Ring-C-Atomen, Yeinen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen, Z eine durch Veresterung geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe oder im Falle, dass X eine einfache chemische Bindung und R = H ist, eine durch Phthalimidbildung geschützte, zur Carbonamidgruppierung o-ständige Carboxygruppe und Z'Wasserstoff oder, falls Z = Hydroxy oder Carboxy, auch Halogen, niedriges Alkyl bzw. niedriges Alkoxy darstellen, die verätherten bzw. veresterten Hydroxygruppen oderCarboxygruppen durch Verseifen oderkatalytischeHydrierung in Freiheit setzt, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0043268 | 1964-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT262310B true AT262310B (de) | 1968-06-10 |
Family
ID=7099474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT115267A AT262310B (de) | 1964-06-26 | 1964-10-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT262310B (de) |
-
1964
- 1964-10-16 AT AT115267A patent/AT262310B/de active
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