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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und von deren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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(I)eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen, und deren Salzen. In der Formel bedeuten :
R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Phenylalkyl,
Z, Z'Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy oder Halogen, wobei Z und Z'gleich oder verschieden sein können,
Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen und
Rl a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teiles Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw.
Alkylsulfinylalkyl angehören, c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder
Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl, g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
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h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, i) ein heterocyclischer Ring mit4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette."Niederes Acyl"bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanolrest entsprechender Kettenlänge.
RI kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung, wie Allyl oder Crotyl, ferner solche
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oder Phenylbutyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als RI einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppen in 2-, 3-oder vorzugsweise in 4-Stellung, u. zw. sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, α- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexyl-
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äthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, aoder ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als Rl geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind :
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GH ;-,-CHJe nach der Natur der Ausgangsstoffe und den Verfahrensbedingungen kann bei der Durchführung des Verfahrens der Phthalimidinoring unbeabsichtigt geöffnet werden. In solchen Fällen ist im Anschluss an das betreffende Verfahren der Ring in an sich bekannter Weise wieder zu schliessen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt :
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
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am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N- [4- (ss-Phthalimidino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harn- stoff in einer Dosierung von 2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung (-17go) festzustellen.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
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zolsulfinsäure und Thionylchlorid unter Erwärmen) ein und rührt zirka 1fi h nach.
Man gibt auf Eis, dem man Salzsäure zugesetzt hat, und saugt ab. Der erhaltene rohe N- [4- ( ss [Phtha- limidino]-äthyl)-benzolsulfiyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird in zirka 25 cms Dimethylformamid gelöst.
Nach Zusatz von etwas Wasser wird Kaliumpermanganat in 3fachem Überschuss in Portionen zugesetzt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach zirka 45 min filtriert man vom gebildeten Braunstein ab und
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stoff, den man aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Schmp. 213 bis 215 .
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