AT331810B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylsemicarbaziden und deren salzen - Google Patents

Description

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  Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R   entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls   l-oder   2-fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl, Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist oder eine Thiophenylgruppe, die gegebenenfalls   l-oder     2-fach   durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist, darstellt,   R'und R"beide für Wasserstoff stehen oder   
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 eines von beiden Wasserstoff und das andere    Methylbedeutet,

   N-entweder einen ss, ss-Endoäthylen-   hexamethylenimino-Rest oder einen ss,   ss -Endoäthylenhexamethylenimino-Rest   mit einer C=C-Doppelbindung, einen   Hexahydroisoindolino-,     Tetrahydroisoindolino-,     4, 7-Endoalkylenhexahydrolsoindolino- oder-tetra-   hydroisoindolino-Rest mit   1   oder 2 Endoalkylen C-Atomen, wobei im Falle der Tetrahydroverbindungen die Doppelbindung in 5,6-Stellung steht, einen Isoindolin-, Indolino-,   Hexahydroindolino-,   Tetra- oder Deka- 
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 langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R einen in 2-Stellung durch niedrigmolekulares Alkoxy- oder Alkenoxy und gleichzeitig in 4-oder 5-Stellung durch ein Halogenatom oder durch niedrigmolekulares Alkyl- oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger   Benzolsulfonylsemicarbazide.   



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Acylaminoalkylbenzolsulfonylthiosemicarbazid   der allgemeinen Formel 
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 Sulfonylsemicarbazid mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ein Salz   überführt.   



   Um in entsprechend substituierte   Benzolsulfonylthiosemicarbaziden   das Schwefelatom durch Sauerstoff zu ersetzen, kann man diese beispielsweise mit Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch mit Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd oder Natriumperoxyd behandeln. 



   Ebenso führt die Entschwefelung von   Benzolsulfonylthiosemicarbaziden   in Methanol zunächst zu Benzol-   sulfonylisosemicarbazidäthem,   die anschliessend durch Hydrolyse in   Benzolsulfonylsemicarbaziden überfiihrt   werden. 



   Je nach der Natur des Gliedes R-CO- wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren Sir die Herstellung der unter die allgemeinen Formel fallenden individuellenverbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vomFachmann unschwer erkannt werden und es bereitet   keineSchwie-   rigkeiten, in solchen Fällen einen andern der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. 

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    - CH- substituierten Benzolrest enthalten.Als Rest R kommen beispielsweise folgende Grup- Ei   kann beispielsweise bedeuten :

   
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylsemicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen Reinen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alkoxygruppe 
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 nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.

   In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss erhaltener Verbindungen zusammengestellt : 
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<tb> 
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> Grenzwert <SEP> der
<tb> Verbindung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> blutzuckersenkenden
<tb> Verabreichung <SEP> von <SEP> Wirksamkeit <SEP> am
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> nach <SEP> Kaninchen <SEP> mg/kg
<tb> 3h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 
<tb> N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) <SEP> -äthyl]-benzolsulfonyl}-1, <SEP> 1-(2, <SEP> 5-endoäthylenhexamethylen)-semicarbazid <SEP> 36 <SEP> 31-0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 4-{4-[ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzol- <SEP> 
<tb> sulfonyl} <SEP> -1, <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 4-endoäthylenhexamethylen) <SEP> -semicarbazid <SEP> 14 <SEP> 24-0, <SEP> 06
<tb> 
 

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 sie liegen in der   Grössenordnung   des vorerwähnten sehr gut verträglichen N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n- -butylharnstoffs. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. 



  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträgliche Säuren. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten. 
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 l :

   N- {4- [ss- (2-Metho2, 8 g N-Aminohexahydroisoindolin durch einstündiges Kochen zum N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-   - äthyl]-benzolsulfonyl} -N' - (hexahydroisoindolinyl-2) -thioharnstoff (Schmp. 146 bis 1480C) umgesetzt. 2, 7   g dieser Verbindung werden in   100 ml 0, 5n Natronlauge   auf dem Dampfbad in Lösung gebracht, mit   5ml     30% igem Wasserstoffperoxyd   versetzt und weitere 10 min erhitzt. Man kühlt, filtriert und säuert mit ver diinnter Essigsäure an. Der abgeschiedene N-{4-[ss-(2-methoxy-5-chlorobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-   - N'- (hexahydroisoindolinyl-2)-harnstoff   wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 178 bis   180 C.   



   In analoger Weise erhält man 
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 {4- [ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolaulfonyl}-1, 1- (2, 5-endoäthylenhexamethylen)-- semicarbazid vom Schmelzpunkt 173 bis   175 C   und   4- {4-[ ss- (2- Methoxy-5-methylbenzamido) -äthyl]-benzolsulfonyl} -1, 1- (2, 5-endoäthylenhexamethylen) -    - semicarbazid vom Schmelzpunkt 166 bis   1680C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> oder 2-fachbedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylaminoalkylbenzolsulfonyl- thiosemicarbazid der allgemeinen Formel EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3