AT331812B

AT331812B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylsemicarbaziden und deren salzen

Info

Publication number: AT331812B
Application number: AT57274*#A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-08-12
Filing date: 1974-01-24
Publication date: 1976-08-25
Also published as: ATA57274A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 worin R entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls   l-oder   2fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl, Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist oder eine Thiophenylgruppe, die gegebenenfalls   l-oder   2fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Aryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethy- 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
R"beidehydroisoindolino-Rest mit 1 oder 2 Endoalkylen C-Atomen, wobei im Falle der Tetrahydroverbindungen die Doppelbindung in 5, 6-Stellung steht, einen Isoindolino-, Indolino-, Hexahydroindolino-,

   Tetra- oder Deka- 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 oderlanganhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R einen in 2-Stellung durch niedrigmolekulares Alk-   oxy-oder Alkenoxy   und gleichzeitig in 4-oder 5-Stellung durch ein Halogenatom oder durch niedrigmolekulares Alkyl- oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide. 
 EMI1.8 
 
 EMI1.9 
 
 EMI1.10 
 
RCarbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI1.11 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die Gruppe R-CO-einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI1.12 
   die Gruppe R-CS-einfuhrt   und im erhaltenen Thiocarbonsäureamid den Schwefel gegen Sauerstoff austauscht und gewünschtenfalls das erhaltene Sulfonylsemicarbazid mit alkalischen Mitteln oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ein Salz überführt. 



   Je nach der Natur des Gliedes   R-CO-wird   in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Ver- 

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 fahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige   verhältnismä-   ssig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen andern der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. 



   Die Ausführungen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 
 EMI2.1 
 
AusgangsstoffeR'R" substituierten Benzolrest enthalten. Als Rest R kommen beispielsweise folgende Gruppen in Betracht. 
 EMI2.2 
   R   kann beispielsweise bedeuten : 
 EMI2.3 
 

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 EMI3.1 
 
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylsemicarbazid-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen.

   Dies gilt insbesondere für solche Verbindungen, in denen R einen Phenylrest bedeutet, der in 2-Stellung eine Alkoxygruppe trägt. Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.

   In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger   verfahrensgemäss erhaltener Verbindun-   gen zusammengestellt : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> Grenzwert <SEP> der
<tb> am <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> blutzuckersenkenden <SEP> Wirk-
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> nach <SEP> samkeit <SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> mg/kg
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 2-Methoxy-5-chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyll-1, <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 5-endoäthylenhexamethylen) <SEP> -semicarbazid <SEP> 36 <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 0,1
<tb> 4- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido > <SEP> -äthyl-benzolsulfo- <SEP> 
<tb> nyJj-1, <SEP> 1- <SEP> (2, <SEP> 5-endoäthylen) <SEP> -he- <SEP> 
<tb> xamethylen)-semicarbazid <SEP> 14 <SEP> 24-0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 mittel verwendete N-   (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff   bei einer Dosierung von 25 mg/kg keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr.

   Die Toxizitäten der erfindungsgemässen Produkte sind sehr gering, sie liegen in der Grössenordnung des vorerwähnten sehr gut verträglichen N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-   - butylharnstoffes.    



   Die nach dem   erfindungsgemässen Verfahren   erhaltenen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate oder physiologisch verträgliche Säuren.

   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten. 
 EMI3.4 
   1 : 4- [4- (ss- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyll-1, 1- (2, 5-endoähylen-hexa-methylen) - semicarbazid   
3,5 g 4-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1- (2, 5-endoäthylen-hexamethylen-semicarbzaid) hergestelltdurch Verseifung von 4-[4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-1,1- (2,   5-endoäthylen-hexamethylen)-   semicarbazid) werden in 10 ml Pyridin mit 1,   6 g 2-Methoxy-benzoylchlorid   versetzt und   12hbei Raumtem-   peratur stehengelassen.

   Anschliessend erhitztman kurz auf   demDampfbad, kühlt,   giesst auf Eis und fällt das Reaktionsprodukt aus Ammoniak-Essigsäure um. Das erhaltene 4- [4-(ss- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl)-   - benzolsulfonyU-l, l-   (2, 5-endoäthylen-hexamdethylen)-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 150 bis 152 C. 

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 B e i s p i e l 2: 4-[4-(ss- < 2-Mehtoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl-benzolsulfonyl]-1,1- (2,   5 -endoäthy-     lenhexamethylen)-semicarbazid   
 EMI4.1

Claims

[4- (ss- < 2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido > -äthylbenzolsulfonylJ-l, 1-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls 1- oder 2fach durch Substituenten aus der Gruppe niedermolekularesAlkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Acyl, Halogen oder Trifluormethyl oder durch die Methylendioxygruppe substituiert ist, oder eine Thiophenylgruppe, die gegebenenfalls 1- bis 2fach durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder A ryl oder durch eine an beiden Enden mit dem Thiophenyl verknüpfte Polymethylenkette mit 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist, darstellt,

R' und R" beide für Wasserstoff stehen oder eines vonbeiden EMI4.3 Wasserstoff und das andere Methyl bedeutet, N R1 entweder einen ss,ss-Endoäthlen-hexamethylenimino- Rest oder einen ss,ss-Endoäthylen-hexamethylenimino-Rest mit einer C=C-Doppelbindung, einen Hoxahydrcr isoindolino-, Tetrahydro-isolndolino-, 4, 7-Endoalkylen-hexahydroisoiondolino- oder -tetrahydroisoindolinoRest mit 1 oder 2 Endoalkylen C-Atomen, wobei im Falle der Tetrahydroverbindungen die Doppelbindung in EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.9 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die Gruppe R-CO- einführt oder mittels eines reaktionsfähigen <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3