AT280269B

AT280269B - Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT280269B
Application number: AT818068A
Authority: AT
Inventors: Jenoe Chem Ing Seres; Klara Daroczi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1967-08-23
Filing date: 1968-08-22
Publication date: 1970-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten.

In der österr. Patentschrift Nr. 242132 wird ein Verfahren zur Herstellung der Succinimid-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
beschrieben, worin R1 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Alkyl oder ein heterocyclisches Radikal,
EMI1.2
ein carbocyclisches System bilden, und
A für eine disubstituierte Aminogruppe steht.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können in der Pharmazie besonders für die Behandlung der Epilepsie verwendet werden.

Nach dem genannten Verfahren werden die Verbindungen der Formel la dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin
Ri und R2 die obige Bedeutung haben, einer Mannich-Reaktion unterwirft

Der Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht darin, dass die erhaltenen Produkte vor ihrer Anwendung in der Pharmazie durch Kristallisation gereinigt werden müssen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist oft im Betrieb mit Schwierigkeiten verbunden ; es ist nämlich in den meisten Fällen eine Vakuumdestillation notwendig. Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines verbesserten Verfahrens, welches die obigerr Probleme eliminiert und die Herstellung von sehr reinen Endprodukten ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin
Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino sub- stituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder
Amino substituiertes Alkyl oder ein heterocyclisches Radikal ist, If gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino sub- stituiertes Aralkyl, ein heterocyclisches Radikal oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy,
Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Alkyl bedeuten, wobei R1 und R2 ferner zusammen mit dem Kohlenstoffatom,

an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System bilden können, und
A für den Rest eines geradkettigen oder cyclischen sekundären Amins steht, und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und
X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -0- Acyl bedeutet, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel HA (A mit obiger Bedeutung) umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

Unter "Alkylgruppen" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit vorteilhaft 1 bis f, Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutylgruppe u. dgL Diese AlLylgruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten : Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino. Der Ausdruck"Aralkylgruppe"bezeichnet Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in welchen ein Wasserstoffatom durch ein Aryl-Radikal substituiert ist (z. B. Benzyl oder 8-Phenäthyl). Die Arylgruppe des Aralkylradikals kann selbst einen oder mehrere Substituenten tragen, nämlich Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Nitro- oder Aminogruppen.

Der Aubdruck"heterocyclisches Radikai"bezeichnet vorteilhaft 5-oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen, welche mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom enthalten.

Als solche Gruppen sind die folgenden heterocyclischen Radikale besonders bevorzugt : Morpholinyl, Pyridyl, Piperidyl, Piperazinyl und Thiazolyl.

A steht vorteilhaft für eine Dialkylamino-, Piperazinyl-, Indolyl-, Piperidyl-, Ephedrinyl- oder

eine Morpholinylgruppe. Diese Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, Alkoxy- oder Halogengruppen. Die heterocyclischen Radikale können aromatische Substituenten tragen.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stehen für Alkyl, besonders Methyl, R2 für Aryl, besonders Phenyl, und A für eine Morpholinylgruppe.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden, wie gesagt, Verbindungen der Formel II mit sekundären Aminen der Formel HA umgesetzt. X kann ein Radikal der Formel -0- Acyl bedeuten, worin das Acylradikal aus aliphatischen Carbonsäuren (z. B. Essigsäure), aromatischen Carbonsäuren (z. B.

Benzoesäure), aliphatischen Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure) oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) abgeleitet werden kann. Als sekundäre Amine HA können vorteilhaft Dialkylamine, wie Dimethylamin, Diäthylamin usw., oder Morpholin, Piperazin, Indol oder Piperidin eingesetzt werden.

Falls Verbindungen der Formel II zur Anwendung gelangen, in welchen X eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart von Alkohol bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Umsetzung findet innerhalb 1 bis 2 h statt, und es werden ausgezeichnete Ausbeuten erreicht. Nach Einengen und Abkühlen der Lösung wird ein reines, kristallines Produkt erhalten, so dass weitere Reinigungsschritte sich erübrigen. Ein hochreines Produkt wird dadurch erhalten, dass man den überwiegenden Teil des Lösungsmittels abdestilliert und die Lösung in Gegenwart von reinem Alkohol abkühlt.

Sollten die Halogenmethylverbindungen der Formel II verwendet werden (X steht für Halogen, besonders für Chlor), wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. Triäthylamin) vorteilhaft in einem apolaren Lösungsmittel, wie Benzol, als Medium durchgeführt Vor Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das ausgeschiedene Triäthylamin-halogenhydrat durch Filtrieren entfernt.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure usw.) verwendet werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Zufügung einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure der mit einem organischen Lösungsmittel gebildeten Lösung der Base der Formel I.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können als Medikamente in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindung als aktive Komponente in Mischung mit geeignetem pharmazeutischem, organischem oder anorganischem Trägermaterial enthalten. Geeignete Träger sind z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline usw. Die pharmazeutischenPrâparate kon- nen in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder ent- halten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,'Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es die Verbindungen der Formel I in sehr reinem, zur pharmazeutischen Anwendung unmittelbar ohne Reinigung geeignetem Zustand liefert.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren illustrieren, aber keinerlei Beschränkung desselben darstellen.

Beispiel 1 : 6, 57 g N-Methylol- < x-phenyl-a-methyl-succinimid werden in 20ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 2, 65 g Morpholin und 5 ml Äthanol zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Gegenwart einer kleinen Menge Äthanol kristallisieren gelassen. Es werden 6, 75 g a-Phe- nyl-a-methyl-N- (N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 69 bis 70 C.

Beispiel 2 : 2, 12 g N-Chlormethyl-a-phenyl-a-methyl-succinimid werden in 20 ml Benzol gelöst. Eine Lösung von 2, 65 g Morpholin in 5 ml Benzol und eine Lösung von 3,05 g Triäthylamin in 5 ml Benzol werden bei Raumtemperatur parallel zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-chlorhydrat-Salz wird filtriert und die Benzol-Lösung eingeengt. Der Rückstand wird in Gegenwart einer kleinen Menge von Äthanol kalt kristallisieren gelassen.

Es werden 6, 2 g a-Phenyl-a-methyl-N- (N-morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 68 bis 700C.

Be is pie 1 3 : 6, 15 g a-Phenyl-N-methylol-succinimid werden in 25 ml wasserfreiem Äthanol ge- löst, worauf eine Lösung von 2, 67 g Morpholin in 5 ml Äthanol zugegeben wird. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch eingeengt wird. Der Rückstand wird im Kühlschrank eine Nachtstehen gelassen. Das so entstandene kristalline a-Phenyl-N- (N-morpholinyl-methyl)- - succinimid schmilzt bei 115 bis 1170C (6, 02 g).

Beispiel 4 : 5, 49 g N-Methylol-ct-äthyl-ot-methyl-succinimid werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 2, 67 g Morpholin und 5 ml Äthanol zugegeben wird. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und eingeengt. Nach Stehen in der Kälte kristallisiert der Rückstand. Die Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 4,72 g a-Äthyl-a-methyl-N- (N- morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 53 bis 550C.

Beispiel 5 : 5, 13gN-Methylol-a-spiro-tetramethylen-succinimid werdenin 25mlwasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 2, 67 g Morpholin und 5 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben
EMI4.1
werden 4, 83 g a-Spiro-tetramethylen-N- (N-morpholinyl--methyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 84 bis 860C.

Beispiel 6 : 6, 42g < x-N-Morpholinyl-N-methylol-succinimid werden in 27 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Der Lösung werden 2, 67 g Morpholin in 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst zugegeben.

Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 6, 18 g &alpha;-N-Morpholinyl-N-(N-morpholinyl-me- thyl)-succinimid erhalten. Schmelzpunkt : 106 bis 1070C.

Beispiel 7:6,36 g &alpha;-N-Piperidyl-N-methylol-suecinimid werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf eine Lösung von 2, 67 g Morpholin und 5 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 h lang unter Rückfluss erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet. Es werden 5, 93 g &alpha;-Piperidyl-N-(morpholinyl-methyl)-succinimid erhalten.

Schmelzpunkt : 116 bis 1180C.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Succinimid-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R1 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino sub- stituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino sub- stituiertes Alkyl oder ein heterocyclisches Radikal ist, R2 gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Aryl, im Aryl-Teil gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino sub- stituiertes Aralkyl, ein heterocyclisches Radikal oder gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Alkyl bedeutet, wobei R1 und R2 ferner zusammen mit dem Kohlenstoffatom,

an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System bilden können, und A für den Rest eines geradkettigen oder cyclischen sekundären Amins steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -0- Acyl bedeutet, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel HA (A mit obiger Bedeutung) umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in welchen R1 Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte monocyclische Arylgruppe, eine gegebenenfalls im Aryl-Teil durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte Aralkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine 5-oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino substituierte monocyclische Arylgruppe, eine gegebenenfalls im Arylteil durch Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen,

Nitro oder Amino substituierte Aralkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, eine 5-oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatomen bedeutet, oder R und R2 ferner zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein carbocyclisches System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, worin R1 Alkyl und R2 Aryl bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in welchen R1 Methyl und R2 Phenyl bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsmedium Alkohol oder Benzol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin der allgemeinen Formel HA Dialkylamine, Piperazin, Indol, Piperidin oder deren Derivate verwendet. EMI5.2 die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Halogenhydrate, Sulfate, Phosphate, Borate, Acetate, Formiate oder Citrate überführt.