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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
Ar-O-alk-X-alk'-NH-NH,, worin Ar einen höchstens zweikernigen Arylrest, alk und alk'niedere Alkylenreste und X die direkte Bindung oder eine gegebenenfalls O-substituierte Hydroxymethylengruppe bedeuten und ihrer Salze, mit Ausnahme von 2-Phenoxyäthylhydrazin.
Arylreste sind beispielsweise Phenyl- oder Naphtylreste. Sie können substituiert sein, vor allem durch freie oder substituierte Hydroxylgruppen, wie durch niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl- oder Amylreste, substituierte Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste, wie die oben genannten, oder Halogenatome, besonders Chlor oder Brom.
Die niederen Alkylenreste weisen zusammen mit Vorteil 2-8, speziell 2-6 Kohlenstoffatome auf. Eine O-substituierte Hydroxymethylengruppe ist z. B. eine O-acylierte Hydroxymethylengruppe.
Die neuen Hydrazine besitzen eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel Ph-O-alk-X-aIk-NH-NH2 und ihre Salze, worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der, wie eingangs gezeigt, vor allem aber durch Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen, besonders Methoxy- oder Butoxygruppen, substituiert sein kann, alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylen, Äthylen, Äthyliden oder Propyliden, und X die direkte Bindung oder eine Hydroxymethylengruppe darstellt.
Die Gruppe-alk-X- alk- enthält dabei besonders 2-4 Kohlenstoffatome und stellt in erster Linie eine Äthylen-, Propylen-
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Besonders hervorzunehmen ist das 2-Phenoxy-l-methyl-äthyl- (I) -hydrazin der Formel
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das 3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl- (1) -hydrazin und das 2- (p-Chlorphenoxy)-äthyl-hydrazin sowie ihre Salze.
Die neuen Hydrazine werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in entsprechenden Aryloxyalkanderivaten der Formel Ar-O-alk-X-alk'-R worin R eine acylierte Hydrazinogruppe bedeutet und Ar, alk, X und alk'die eingangs genannte Bedeutung haben, den Acylrest an der Hydrazinogruppe durch Hydrolyse abspaltet.
Acylreste sind vor allem diejenigen von Carbonsäuren, besonders aliphatischencarbonsäuren, wie niederen Fettsäuren, oder solche von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, oder diejenigen der Carbaminsäure oder der Kohlensäure, z. B. in Form eines Kohlensäurehalbesters, wie Carbamyl-, Carboxyloder Carbalkoxygruppen.
Carbamylierte oder carbalkoxylierte Hydrazinogruppen sind vorzugsweise solche, die durch Reduktion von N-Nitrosoharnstoff- bzw. N-Nitrosourethangruppierungen erhalten werden können. Carboxylierte Hydrazinogruppen sind z. B. solche, die aus Harnstoffen durch Umsetzung mit Alkalihypochloriten erhalten werden können.
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Die Hydrolyse der Ausgangsstoffe zu den freien Hydrazinen erfolgt nach bekannten Methoden und in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Katalysatoren, bei gewöhn- licher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. So kann man z. B. die oben genannten N-Nitrosoverbindungen unter solchen Bedingungen reduzieren, dass das intermediär entstehende Hydrazinoderivat gleichzeitig verseift wird.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende
Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure : aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder
Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Toluolsulfbn-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Basen verwandelt werden.
Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 10, 7g (0, 05 Mol) N- [l-Phenoxy-propyl- (2)]-N'-acetylhydrazin werden in 100 cm3 5 n-Salzsäure 10 Stunden auf 60 0 erwärmt und hierauf noch 15 Minuten zum Sieden gebracht. Man lässt erkalten und extrahiert zweimal mit je 50 cm3 Äther. Die wässerige Phase wird alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man durch fraktionierte Destillation das l-Phenoxy-propyl- (2)-hydrazin der Formel
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als leicht gelbgefärbtes Öl vom Kpn : 145-147 .
Das Dihydrochlorid bildet farblose bis gelbliche, mässig hygroskopische Kristalle vom F. 124-125 (Zers. ).
Das Bis-oxalat kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Kristallen vom F. 148 (Zers. ).
Das als Ausgangsstoff verwendete N-[1-Phenoxy-propyl- (2) ]-N'-acetylhydrazin wird wie folgt erhalten :
15 g (0, 1 Mol) Phenoxy-aceton und 7, 4 g (0, 1 Mol) Acetylhydrazin werden zusammengegeben. Unter exothermer Reaktion bildet sich ein viskoses Öl, welches nach 1 Stunde mit Äther versetzt wird. Dabei
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[l-Phenoxy-propyliden- (2)]-N'-acetyl-hydrazinExtrakte werden im Hochvakuum fraktioniert, wobei das N- [l-Phenoxy-propyl- (2)]-N'-acetylhydrazin der Formel
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als fahlgelbes Öl vom Kpo, 08 : 140-143'erhalten wird.
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Analog der in diesem Beispiel beschriebenen Methode können aus entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen erhalten werden :
1. 3- (o-Methoxyphenoxy) -2-hydroxy-propyl- (1) -hydrazin-oxalat vom F. 154-155 (aus MethanolEssigester).
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(p-Chlorphenoxy)-äthyl-hydrazin-hydrochloridPATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel
Ar-0-alk-X-alk'-NH-NH,, (I) worin Ar einen höchstens zweikernigen Arylrest, alk und alk'niedere Alkylenreste und X die direkte Bindung oder eine gegebenenfalls O-substituierte Hydroxymethylengruppe bedeuten, und deren Salze, mit Ausnahme von 2-Phenoxyäthylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass man in Acylhydrazinen der Formel Ar-0-alk-X-alk'-R, (II) worin R eine acylierte Hydrazinogruppe bedeutet und Ar, alk, X und alk'die oben angeführte Bedeutung haben, den Acylrest an der Hydrazinogruppe durch Hydrolyse abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.