<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und
R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o-oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ikonnen zurBeruhigung vonschwachen Erregungs- zuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungender allgemeinen Formel IkonnenR und R aïs niedere Alkylgruppen beispielsweisedieMethy1-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Buty1-, Pentyl-, Isopentyl- oder die 2, 2-Dimethylpropylgruppen sein ; Rl kann die o-, m-oder p-Stellung einnehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher
R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sichbekannter Weise gemäss der Methode von Hofmann zur Amino-Verbindung der allgemeinen Formel I abbaut. Das Ausgangsamid der allgemeinen Formel II kann in einfacher Weise durch Behandlung der Carbonsäure der allgemeinen For-
<Desc/Clms Page number 2>
mel
EMI2.1
in welcher Rl und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid oder-bromid bzw.
Phosphorylchlorid oder-bromid, und Reaktion des entstandenen Säurechlorids mit Ammoniak erhalten werden.
Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 6000 mg.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 bis 900/0 einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Starken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellu- losederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu
EMI2.2
tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Polyäthy - lenglykole von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole.
Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis 10%Wirksubstanz, Wasser, sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydro- cholat, Morpholin-desoxycholat, Âthanolamincholat, Diositphosphatid-undolarme Lecithinprâparaie, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder deren Polyoxyäthy1enderivate. Besonders. geeignet ist eine Dispersion von 1 bis 5% Wirkstoff und 10 bis 25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
50, 000 kg 3-Amino-4- (3, 4-xylyl) -furazan werden mit 2,000 kg getrockneter Kartoffenstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1,200 kg Stearinsäure in 4 1 Äthanol befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann fügt man 1, 200 kg Gelatine in 16 1 destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 min. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cm2) und anschliessend mit 4,000 kg Kartoffelstärke, 1,200 kg Talk und 0,400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt. Die erhaltene Masse wird zu 100 000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Be is pie : Eine Lösung von 0, 4g 4- (o-Tolyl)-furazan-3-yl-carboxamid in2ml Methanol wird mit einem Gemisch von 80 ml wässerigem n-Natriumhydroxyd und 2,95 ml 6 iger wässeriger Na-hypochlo- ritlösung versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 3 h bei 78 bis 800 Badternperatur gehalten, dann mit einer Lösung von 0, 26 g Natriumhydroxyd in 0, 25 ml Wasser versetzt und 7 h am Rtlckfluss gekocht.
Nach Abkühlen wird das Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische phase wird getrocknet und eingedampft. Der kristalline Ruckstand wird aus
<Desc/Clms Page number 3>
Benzol-Cyclohexan umkristallisiertundgibtdasreine3-Amino-4- (o-tolyl)-furazanvom Smp. 86 bis 890. Das analog hergestellte 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan schmilztbei 111 bis 1130.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4- (o-Tolyl)-furazan-3-yl-carboxamid wird wie folgt hergestellt :
1, 5 g 4- (0-Tolyl) -furazan-3-yl-carbonsäurechlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung mit einem Strom Ammoniakgas während 3/4 h versetzt. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und die Chloroformphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert und gibt 1,1 g 4-(o-Tolyl)-furazan-3-yl- carboxamid.
Die Synthese des als Ausgangsstoff benötigten 4- (o-Tolyl)-furazan-3-yl-carbonsäurechlorids kann nach folgendem Schema erfolgen :
EMI3.1