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Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o-oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formell können R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.-Buryl-, Pentyl-, Isopentyl-oder die 2, 2-Dimethylpropylgruppen seini R1 kann die o-, m-oder p-Stellung einnehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
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R, und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Ru Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzen mit Hydroxylamin-hydrochlorid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können durch Reaktion von im Benzolkern gemäss der Definition für R, und R2 substituierten 4-Phenyl-imidazolen mit einem niederen Alkylnitrit (oder mit salpetriger Säure) zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wer-' den.
Die neuen Wirkstoffe I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6000 mg.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée - Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen..
Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Sups positoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter,. ferner Poly- äthylenglykol von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole.
Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis 10 Wirksub- stanz, Wasser, sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natrium-dehydrocholat, Mopholin-desoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid- und ölarme Lecithinprä- parate, gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein, und/oder deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1 bis 5% Wirkstoff und 10 bis 25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser.
Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
50, 000 kg 3-Amino-4- (3, 4-xylyl) -furazan werden mit 2, 000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1, 200 kg Stearinsäure in 41 Äthanol befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann fügt man 1, 200 kg Gelatine in 16 1 destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20min. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25 Maschen/cm2) und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60 Maschen/cn) und anschliessend mit 4,000kg Kartoffelstärke. 1,200 kg Talk und 0, 400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt.
Die erhaltene Masse wird zu 100000 Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Man suspendiert 0, 5g 2-Methyl-4-nitroso-5- (o-tolyl)-imidazolin4mlÂthanolund versetzt diese Suspension mit einer Lösung von 0, 3 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 2 ml Wasser. Das
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braunen Lösung gibt man 0, ml konzentrierter wässeriger Salzsäure zu und kocht 1 h am Rückfluss.
Nach dem Abkuhlen wird der Aikohol abgedampft und der Ruckstand mit Wasser und Âther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so 3-Amino-4- (o-tolyl)-furazan vom Smp. 86 bis 880.
In analoger Weise erhält man das 3-Amino-4- (3, 4-xylyl) -furazan, Smp. 111 bis 1130.