AT280265B - Verfahren zur herstellung von neuen furazanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate. 



  Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und
R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die o-oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. 



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



  Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife,   z. B. bei   rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können    R1   und   1\   als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.   Butyl-, Pen-   tyl-, Isopentyl- oder die    2, 2-Dimethylpropylgruppen sein ; Rl   kann die o-, m-oder p-Stellung einnehmen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 einem   Essigsäure-Salzsäuregemisch   bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Lösungsmittel kann die Essigsäure allein oder ein Gemisch derselben mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem niederen Alkohol, dienen. 



   Die als Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel   (lia)   dienenden 3-Amino-4-phenyl-furoxane können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man z. B. ein im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von Rl und   R   substituiertes   1-Amino-2-phenylglyoxim   oxydiert. Als Oxydationsmittel kommen Halogene, wie Chlor oder Brom, sowie auch Kaliumferricyanidlösungen in Betracht. Man kann die 3-Amino-4-phenyl-furoxane auch durch Umsetzen von im Benzolkern entsprechend der Bedeutung 
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 hitzen oder unter   UV-Beleuchtung vollstandig   in die isomere Form,   die4-Amino-3-phenyl-furoxane   der allgemeinen Formel (IIb), um. 



   Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 6000 mg. 



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 und   901o   einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit,   Mannit ; Stär-   ken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragées-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmassen sind natürliche oder synthetische Triglyceride, z. B. Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole. von geeignetem Molekulargewicht, oder höhere Fettalkohole. 



   Doseneinheitsformen für die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis   1rP/o   Wirksubstanz, Wasser, sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden :
Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natriumdehydrocholat, Morpholindesoxycholat,   Äthanolamincholat,   Ino-   sitphosphatid-und olarme Lecithinpraparate,   gegebenenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren, wie Mono- oder Diolein   undloder deren Polyoxyäthylenderivate.   Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1 bis   50/0   Wirkstoff und 10.

   bis   250/0   Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser. 



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :
50, 000 kg 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan werden mit 2, 000 kg getrockneter Kartoffelstärke vermischt. Die erhaltene Masse wird mit 1, 200 kg Stearinsäure in   41 ethanol   befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann   fügt man 1, 200kg Gelatine   in 16 1 destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 min. Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25   Maschen/cm2)   und getrocknet. Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60   Maschen/cm2)   und anschliessend mit   4,     000 kg Kartoffelstärke, 1, 200   kg Talk und 0, 400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h gemischt.

   Die erhaltene Masse wird zu   100 000   Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 550 mg (3 mMol)   3-Amino-4- (o-tolyl)-furoxan   in 50 ml Eisessig wird mit einer Lösung von 4, 5 ml   Snul2     in Essigsäure/Salzsäure   (zubereitet nach Ber. 50   [ 1917 ],   S. 1539) versetzt. Die Lösung wird 48 h bei 200 stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 25 ml 5n-Natronlauge versetzt und dann zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherphase über Kaliumcarbonat und dampft ein. Der Rückstand kristallisiert 
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   Das 3-Amino-4- (o-tolyl)-furoxan wurde wie folgt erhalten : a) Man gibt allmählich 34 g (0, 25 Mol)   (o-Tolyl) -acetonitril   unter kräftem Rühren zu einer in Eis gekühlten Lösung von 28, 7 g Butylnitrit in 260 ml ln äthanolischer Natriumäthylatlösung. Es findet eine exotherme Reaktion statt, welche die Temperatur auf 400 steigen lässt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Filterrückstand und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Äther gewaschen. Die wäs serige Lösung wird dann mit 2n-Salzsäure angesäuert, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man in   950/0   Ausbeute rohes (o-Tolyl)-glyoxylonitriloxim, welches gleich weiterverarbeitet wird. b) 1, 75 g (10 mMol) des nach a) erhaltenen   (o-Tolyl)-glyoxylonitriloxims, 3, 5   g (50 mMol) Hydroxylamin und 4, 2 g (50 mMol) Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 20 ml Methanol 4 h lang auf 600 erwärmt. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und gibt in 75% Ausbeute ro- 
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 wasser zugegeben. Es fällt ein gelber schmieriger Niederschlag aus, der, nachdem man ihn mit 100 ml Cyclohexan bei Raumtemperatur 5 min umgerührt hat, abfiltriert wird.

   Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, dann in 250 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei in 50% Aus-   beute 3-Amino-4- (o-tolyl)-furoxan vom Smp. von 121  erhalten wird.    



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 600 mg (3 mMol) 3-Amino-4-(3,4-oxylyl)-furoxan in 30 ml Eisessig-Dioxan 1 : 1 wird mit 650 mg (10 mMol) Zn-Staub während 18 h bei 200 gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht mit ein wenig Dioxan nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt in   650lu   Ausbeute das 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan vom Smp. 112 bis 1140. 



   Das 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt : 
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 werden in 200 ml konz. Ammoniak gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 132 g (0, 4 Mol) Kaliumferricyanid in 500 ml Wasser versetzt. Man rührt noch weitere 15 min, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Wasser und etwas Benzol.   DurchUmkristallisieren   aus 500 ml Chloroform erhält man reines 3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furoxan in   450/0   Ausbeute, welches bei   1210   schmilzt. 



   Durch 2stündiges Kochen in Toluollösung oder beim Schmelzen lagert sich diese Substanz in das isomere   4-Amino-3- (3, 4-xylyl)-furoxan   vom Smp. 1110 um, welches durch Reduktion ebenfalls in das   3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan ubergefuhrt   wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 in welcher R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und R eine niedere Alkylgruppe, welche die o-oder m-Stellung einnimmt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2