DE1618643A1 - Aryloxysubstituierte Carbonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ

DR. DIETER F. MORF

DR. HANS-A. BRAUNS 1618643 Pienzenauerstraße28

Patentanwälte ^Telefon ^^{3225 und 480415}

Telegramme: Chemindus München

26. November 1969 9751 (M 72 594)

P 16 18 64J. 9-42 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Aryloxysubstituierte Carbonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die allgemein als ß2 -Oxo-1 -»alkenyl )«=aryloxj7-alkansäuren beschrieben werden können, sowie die nichttoxischen, pharraakologisch verträglichen Salze, Ester und Amidderivate davon, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Pharmakologieehe Untersuchungen zeigen, dass die erfindungs« gemässen Produkte wirksame diuretische und saluretische Mit« tel sind, welche bei der Behandlung von Zuständen angewandt werdan können, welche Begleiterscheinungen von Elektrolyt- und PlUssigkeltsretentlon und Hypertension sind. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägern vermindern die erflndungsgemäss erhältlichen Pro-

Unterlagen (Art. 7 § \ '^. 2 --· 1 C--z 3 des Änderunflie·«. V. 4. %

"^:2O98U/i"739 BAD ORIGINAL

9751 I

riukte in wirksamer Weise die Menge an Natrium- ηηά Ohlorjdionen im Körper, setzen ein gefahrlich.ee Übermaß des I¹IUssigkeitsspiegels auf brauchbare Grenzen, herab und erleichtern ganz allgemein Zustände, die gewöhnlich Ödeme begleiteno

Die erfindungsgemäesen ^T3-0xo-1-alkenyl)-arylO2y7-alkansäuren sind Verbindungen der folgenden Strukturformel:

R¹CH₉-CO-CR²=CH

-0-Y-COOH

1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl, beispielsweise niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und derglo,

12
bedeuten, und R und R zusammengenommen unter Bildung einer Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zwischen den Stellen ihrer Bindung an die Acylvinylgruppe verbunden sein können, beispielsweise einer Alkylenkette der Formel ~^Cm^H2m"^{f wor}*^{n m eine} ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3

1 2
bedeutet; oder alternativ R und R unter Bildung einer einkernigen Cycloalkyliden-subst.-alkylenkette, worin die Kette 2 bis 3 Kohlenstoffatome zwischen ihren Bindungsstellen an die Acylviny!gruppe hat, verbunden sein können,

" ²■ " SAD ORIGINAL 2 0 9 8 U / 1 7 3 9

9751 Ό

beispielsweise einer Qycloalkylen-subst.-propylenkette der Formel -G^-C(CH₂J₂₅ZCCHg)₂-, worin χ eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 5 und ζ eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis

3 bedeuten; die Beste X, die gleich oder verschieden sein können, Halogen, Alkyl? ZoBo niederes Alkyl, Nitro oder .Alkanamido, ζ»Bo niederes Alkanamido„ wie Acetamido, bedeuten,, und zwei Reste X zusammengenommen an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer Hydrocarbylenkette (d»h. eines zweiwertigen organischen Restes ₉ der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht) mit 3 bis

4 Kohlenstoffatomen zwischen den Bindungsstellen verbunden sein können, beispielsweise Trimethylen, Tetramethylen, 1,3~Butadienylen (d.h. -CH=CH-CH=OH-) und dergl«; Y Alkylen oder Halogenalkylen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 5 lineare Kohlenstoff atome zwischen den Carboxy- und Sauerstoffresten aufweisen, bedeutet, beispielsweise Methylen, Äthylen, Äthyliden, Trimethylen, Propyliden, Isopropyliden? Fluormethylen und dergloj und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeutete=

Eine bevorzugte Ausflihrungsform der Erfindung betrifft die /X3-0x0-1-alkenyl )-phenoxy7-alkansäuren der folgenden Strukturformel: "

SAD OBlGiNAL

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y? χ²

\>-0CH₂-C00H

1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können,

2 "3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, und X und X , die gleich oder verschieden sein können, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten und miteinander unter Bildung einer 1,3-Butadienylenkette (d„h. -CH=CH-CH=CH-) verbunden sein köuneno Die vorstehende Klasse von Verbindungen zeigt besonders gute diuretische und saluretische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb des Bereiches der Erfindung dar«

Die erfindungsgemäß erhältlichen ^13-0x0-1-alkenyl)-aryloxy/-alkansäuren (I) werden bequem durch eines oder mehreres von vier Alternatiwerfahren hergestellt. Die erste Herstellungsmethode betrifft die Kondensation einer formylsubstituierten Aryloxyalkansäure (IX) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton; die zweite Methode umfaßt die Veretherung eines (3-0xo-1-alkenyl)-phenols (IV); die dritte Methode betrifft die Hydrolyse eines Esters einer ^"*(3-0xo-1-alkenyl)-aryloxy7-alkansäure (VI_S unten); und die letzte Methode umfaßt die Hydrolyse eines geeigneten /~(3-disubst<>Amino-1,3-alkadien-1-yl)-aryloxy7-alkansäureesters unten)_o

BAD ORIQiNAt

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Die erste der oben erwähnten Arbeitsweisen, doh₀ das Kondensationsverfahren, zur Herstellung des Produktes (I) gemäß der Erfindung betrifft im besonderen die Umsetzung einer formylsubstituierten Aryloxyalkansäure (II, unten) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (Hl)₀ Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds ₉ wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd und derglo,und das so gebildete Alkalisalz des Produktes wird dann mit einer Säure behandelt, um die gewünschte £~(5-0xo-1 -alkenyl)-aryloxy_7-alkansäure (i) zu erhaltene Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

Jt

R¹OH₂COCH₂R² + ⁰⁰^T-⁷X-O-Y-COOH

(X)_n

Ill II

\,-0-Y-CO0H

1 2 In dieser Gleichung haben die Symbole R₁ R , X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen, und H⁺ ist das Kation, das von einer organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, stammte Die Reaktion wird vorzugsweise bei Zim-

·. 5 —

BAD ORIGINAL

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mertemperatur durchgeführt, es können jedoch auch höhere Temperaturen angewandt werdenο

Die zweite Hauptmethode, durch welche die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) erhalten werden, betrifft die Umsetzung eines (3-Oxo-i-alkenyl)-phenols (IV, unten) mit einem geeigneten Verätherungsmittel, in Gegenwart einer Base, und die anschließende Umwandlung des so gebildeten £*(3-0x0-1-alkenyl)-aryloxy/-alkansäuresalzes (Ia, unten) zur entsprechenden freien Säure (Ib, unten) durch Ansäuern des Reaktionsgemischesο Zu geeigneten Basen, die bei der Arbeitsweise verwendet werden können, gehören die Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, die Alkalialkylate ₉ wie Natriumäthylat und dergl.. Das Verätherungsreagens ist ein Halogenalkansäuresalz der folgenden Formel X -Y -COOH, worin X Halogen, beispielsweise Chlor» Brom, Jod und dergloj Y einen Methylen- oder Trimethylenrest, der geeignet durch Alkyl- oder Halogenreste substituiert sein kann, wie eine Monofluorgruppe, und H Wasserstoff oder das von einem Alkallhydroxyd, einem Alkalicarbonat und dergl« stammende Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumkation, bedeuten.» Die folgende Gleichung, worin das verwendete Verätherungsreagens eine Halogenalkansäure und das basische Reagens Kaliumcarbonat sind, erläutert diese Herstellungsmthode. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Alkalisalze der Halogenalkan-

BAD ORIGINAL

9751

Säurereaktionskomponente auch bei einer im übrigen gleichen Arbeitsweise verwendet werden können, und dass andere basische Reagentien, wie Natriumcarbonat oder Alkalialkylat₉ ebenfalls verwendet werden können:

r'ch₂co-<

_0H

IV

R¹

-Y-COOH

-0-Y¹-C00K

Ia

H"¹

-O-Y-COOH

Ib

In diesen Formeln haben R¹, R , X₉ X¹, Y¹, η und H⁺ die oben angegebenen Bedeutungenc Die Wahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels hängt großenteils vom Charakter der Reaktionskomponenten ab, und im allgemeinen kann jedes

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ORIGINAL

Lösungsmittel; das praktisch inert gegen die verwendeten Reaktionskomponenten ist und worin die Re agent i en brauchbar löslich sind« verwendet werden; Äthanol und Aceton sind jedoch besonders vorteilhafte Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens» Die Reaktion kann auch bei Zimmertemperaturen durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßig ₉ sie bei Temperaturen etwas über Zimmertemperatur durchzuführene

Die obige Verätherungsreaktion eignet sich am besten zur Erzielung derjenigen £"{3-0xo-1 -alkenyl)-aryloxy_7-alkansäureprodukte (Ia), welche eine Alkylenkette mit einem einzigen Kohlenstoffatom oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen der Carboxygruppe und dem Sauerstoffatom aufweisen» Dies ist aus der Definition des Verätherungsreagene, X-Y-COOM, ersichtlich (vgle den vorhergehenden Absatz), worin Y als Methylen- oder Trimethylenrest definiert istο

Diejenigen £~(3=-0xo-1 -alkenyl)-aryloxy7-alkansäuren, welche 2 lineare Kohlenstoffatome in der Alkylenkette zwischen der Carboxygruppe und dem Sauerstoffatom enthalten, werden ebenfalls durch Verätherung eines (3-0xo-1-alkenyl)-phenole (IV, unten) erhalten , doch wird statt des Metallsalzes einer Halogenalkansäure, wie im vorhergehenden Absatz beschrieben, ein Fropiolacton oder ein geeignet substituiertes Derivat

BAD

- 8 -2098U/1739

9751 9

davon verwendet« Die Reaktion des (3-0xo-1-alkenyl)-phenole (IV) mit dem Lacton wird in Gegenwart einer Base, wie einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd, und vorzugsweise unter Erhitzen auf Rückflußtemperaturen, durchgeführt« Das Ansäuern des so erhaltenen Gemisches (Ic, unten) ergibt das gewünschte Produkt (Id, unten}« Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

Jl"

R^t0Hp-00-0R²=0H—5^'~V kr j. r(T>5\ ofT>it MOH >

j 2 , 2

O OO

IV (X)₁

,-ο-σ—^c-cooM

Ic

R¹C!H₂00-CR² _SOH-_I^n\„o-C--C-COOH

I I

Id

In diesen Formeln haben M, R , R , X, η und H die oben angegebenen Bedeutungen,und die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder niederes Alkyl»

BAD

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975 t "0

Sie dritte Hauptmethode zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte besteht in der Hydrolyse eines .Esters einer geeigneten £~ (3-0xo-1 -alkenyl )-aryloxy/-alkansäure (VI, unten). Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durch Behandlung dieses Esters (VI) mit einer wässrigen Lösung einer Säure, beispielsweise mit einer wässrigen Lösung von Salzsäure, in welchem Fall ein Lösungsmittel, wie Essigsäure verwendet werden kann, durchgeführt, oder die Hydrolyse kann alternativ mit einer wässrigen Lösung einer Base durchgeführt werden, wie einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, in welchem Falle die Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, vorteilhaft ist ο Wenn jedoch eine wässrige Lösung einer Base verwendet wird, ist es notwendig, das so gebildete Carboxylatsalz-Zwischenprodukt mit einer Säure zu behandeln, um. das gewünscht Produkt zu erhalten. Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungsweise;

-o-Y-COOR Hydrolyse

VI

_ ₁₀ - BAD ORIGINAL

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1 2
worin R „ R , X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen Hydrocarbylrest bedeutet, d.ho einen organischen Rest? der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, wie einen Alkylrest und dergl„_o

Die vierte Hauptmethode zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte betrifft ebenfalls die Hydrolyse einea /~*(3-disubst₀-Amino-1,3-alkadien- 1-yl)-aryloxy/-alkansäureesters (VII, unten)_β Die Hydrolyse wird bequem in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und einer starken Säure, wie Salzsäure, unter gelindem Erwärmen durchgeführt, Vorzugsweise wird das Hydrolysegemisch auf einem Dampfbad für eine Zeitspanne von 15 Minuten bis 1 Stunde erwärmte Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungsweise

R¹CH=G-CR²=0H

-0-Y-COOR

VII

(X)

R¹

worin R*R » Ri X» a u^ci H die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R* und R^, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste bedeuten, die direkt oder durch ein Hetero

^ I ι *·

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BAD

9751 ti

atom, wie Sauerstoff, mit dem Stickstoffatom verbunden sein können₉ an welches sie gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, wie Pyrrolidinyl ₉ Piperidino, Morpholino, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl und derglo.

Die erfindungsgemäß erhältlichen £~(3-0xo-1-alkenyl)-aryloxy/-alkansäuren (I) werden im allgemeinen als kristalline Festsubstanzen erhalten und können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden» Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Äthylacetat, Isopropylalkohol, Nitromethan, Essigsäure, Acetonitril und dergl,, oder Gemische von Lösungsmitteln, wie ein Gemisch von Äthylacetat und Hexan oder ein Gemisch von Butanon und Hexan und derglo_o

Die formy!substituierten Aryloxyalkansäuren (H)₉ die als Ausgangsmaterialien in der oben erwähnten Reaktion mit dem Aldehyd oder Keton (III _s oben) verwendet werden, werden aus ihren geeigneten? im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehydvorläufern (VIII, unten) durch Umsetzung der letzteren mit einem geeigneten Verätherungsmittel erhalten*

Wenn man beispielsweise eine formylsubstituierte Aryloxyalkansäure (Ha, unten) herstellen will, worin die Alkylenkette des Alkansäureteils ein lineares Kohlenstoffatom oder

- 12 2098U/173 9

9751 /5

drei lineare Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Carboxygruppe und dem Sauerstoffatom hat, ist das Verätherungsreagens ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer geeigneten Halogenalkansäure der ϊοπηβΐ X -Y -COOM, worin M₈ X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen Im allgemeinen wird die Verätherung in Gegenwart einer Base durchgeführtf wie einer wässrigen Lösung von Natrium=- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart des entsprechenden Hydroxyds oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Natriumäthylat, und das so erhaltene Alkansäuresalz wird dann in das gewünschte formylsubstituierte Aryloxyalkansäurederivat (Ua) in üblicher Weise durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure, überführte Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

OH + X-Y-COOM ä-J OCH-^- Xs^₀-Y -COOH VIII Ha

worin M, X₉ X , Y , η und H⁺ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,, Die "tfahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels für das Verfahren hängt großenteils vom Charakter der verwendeten Reaktionskomponenten ab«. Im allgemeinen kann jedoch gesagt werden, daß jedes Lösungsmittel verwendet wer=

- 13 2098U/17 39

9751 /τ

den kann₉ das praktisch inert bezüglich, der verwendeten Reaktionskomponenten ist und worin die Reagentien brauchbar löslich sindο Zu Lösungsmitteln, die sich als besonders vorteilhaft erwiesen haben, gehören Äthanol und Dimethylform« amid» Die Reaktion kann auch bei Zimmertemperaturen durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen erwünscht ₉ die Reaktion bei Temperaturen etwas über Zimmertemperatur durchzuführen«

Diejenigen formylsubstitulerten Aryloxyalkansäure-Ausgangsmaterialien (Hb₈ unten), worin die Alkylenkette zwei lineare Kohlenstoffatome zwischen der Carboxygruppe und dem Sauerstoffatom aufweist, werden aus ihren entsprechenden_β im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyden (VIII} durch Umsetzung der letzteren mit Propiolacton oder mit einem geeignet substituierten Propiolacton in Gegenwart einer Base, wie einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd, vorzugsweise unter Erhitzen der Lösung auf Rückflußtemperatur, und anschließendes Ansäuern des so gebildeten Carboxylatzwischenprodukte3 zur Erzielung der entsprechenden formylsubstituierten Aryloxyalakansäure (lib) hergestellt_o Die folgende Gleichung zeigt diese Umsetzung

20 98 U/1739

975 ϊ

(X)

-GO

LL

VIII

• I

lib

worin M, R _f X_P η und H⁺ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen»

Die formylsubstituierten Aryloxyallcansäuren (II) können auch durch Hydrolyse des entsprechenden formylsubstituierten Aryloxyalkansäureesters (lX_f unten) in einer wässrigen Lösung einer Säure oder einer Base_P wie durch die folgende Oisich-m.; gezeigt, hergestellt werden:

Hydrolyse

IX II

worin R_f X₉ Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen₍

* ¹⁵

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BAD ORIGINAL

Die (3-0x0-1-alkenyl)-phenole (IV), die als Ausgangsmaterialien in der zweiten Hauptmethode zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte verwendet werden, doho im Verätherungsverfahren oben, werden nach einem von zwei Wegen hergestellt. Die erste Herstellungsmethode besteht in '.»er Umsetzung eines im Kern hydroxy substituierten Benzaldehyde (VIII) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (III) ο Die Kondensation kann entweder in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd , oder alternativ in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, durchgeführt werden» Wenn jedoch der Rest R oder R Wasserstoff darstellt, bestimmt die Wahl eines geeigneten Katalysators die Struktur des (3-0x0-1-alkenyl)-phenols (IV)₀ Wenn beispielsweise ein basischer Katalysator verwendet wird, ist die Stelle der Kondensation an der Ketonreaktionskomponente (III) an dem Methylenkohlenstoffatom, welches die Alkylgruppe trägt, während bei Verwendung eines saueren Katalysators die Kondensationsstelle an dem Methylenkohlenstoffatom ist, welches das Wasserstoffatom trägt₀ Die Reaktion wird vorteilhaft erweise bei Zimmertemperaturen, und gewöhnlich innerhalb einer Zeitspanne von 24 bis 72 Stunden durchgeführt:

(f'n

«ι λ »■■«!■ι a

R » ^{R 0H}2^C°-^CR ^^T \-0H

VIII III IV

8AD ORIGINAL 2098U(_e1739

worin R₉ R₉ X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ο

Die zweite Hersteilungsmethode für die (3-0xo-1-alkenyl)-phenole (IV) besteht in der Hydrolyse eines geeigneten (3-disubst- -Amino-1,3-alkadien-1-yl)-phenols (X, unten)« Die Hydrolyse wird in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und einer starken Säure, wie Salzsäure, und vorzugsweise unter Anwendung von Wärme, beispielsweise mittels Erhitzen auf einem Dampfbad für etwa 15 Minuten bis 1 Stunde, durchgeführte

(X)_n (X)_n

NR⁴R⁵

IV

worin R , R , R^₈ R⁵, X, η und H⁺ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die /"(3-0x0-1-alkenyl)-aryloxy7-alkansäuree8ter (VI), die oben in Verbindung mit der dritten Hauptmethode zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) beschrieben sind, sind nicht nur als chemische Zwischenprodukte wertvoll, sondern auch selbst als Diuretica werksam» "Diese Ester können durch eine oder mehrere von vier verschie

20 9 8 U/ 1739. BAD

9751 ft

denen Methoden hergestellt werden:(a) durch Verätherung eines (3-0xo=1-alkenyl)-phenols (IV, unten) durch Umsetzung dieses Phenols (IV) mit einem geeigneten Halogen*= alkansäureester; (b) durch Kondensation eines formylsubstituierten Aryloxyalkansäureesters (IX, unten) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton; (c) durch Umsetzung einer geeigneten Schiff'sehen Base als Zwischenprodukt (XI, unten) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton und (d) durch Veresterung einer ^"(3=0xo-1-alkenyl)-aryloxy/-alkansäure (I) nach üblichen Methoden«= Diese Herstellungsmethoden werden weiter unten erörterte

Das Verätherungsverfahren (a) zur Herstellung dieser Esterderivate bezieht sich besonders auf die Umsetzung eines (3-Oxo-i-alkenyl)-phenols (IV) mit einem geeigneten Halogen-

11 11

alkansäureester der Formel X -Y-COOR, worin R₉ X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

R¹GH₂C0-CR²=CH-

X¹-Y¹-COOR

IV

-0-Y -COOR

VI

- 18 «
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BAD ORIGINAL

9751 /i

12 11

worin R, H „ R „ X_r I , Ϊ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat _s Natrium- oder Kaliurahydroxyd/ oder in Gegenwart eines Natrlumalkoholats, wie Natriumäthylat, durchgeführte Die Wahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels hängt großenteils vom Charakter der verwendeten Reaktionskomponenten ab« doch kann im allgemeinen jedes Lösungsmittel verwendet werden, das praktisch, inert bezüglich der Reaktionskomponenten ist und worin die Reagentien brauchbar löslich sindc Zum Beispiel haben sich Äthanol und Dimethylformamid als besonders vorteilhafte Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion erwiesen., Das Verfahren kann bei Zimmertemperaturen durchgeführt werden? jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßig _f die Arbeitsweise bei Temperaturen über Zimmertemperatur durchzuführen«

.Das Kondensationsverfahren (b) zur Herstellung der Esterderivate (YI) umfaßt die Umsetzung eines fοrmylsubstituierten Aryloxyalkansäureesters (IX) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (III) in Gegenwart eines sauerer? Katalysators, wie Chlorwasserstoff oder Bortrifluori.d- Die Reaktion kann bei Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden* gewünschtenfalls kann jedoch ein Überschuß eines Aldehyds oder Ketons als Reaktionsmedium verwendet werden» Die Anwendung von V/ärme ist für die Reaktion nicht

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notwendig, und im allgemeinen wird die Synthese mit Vorteil bei Zimmertemperaturen durchgeführt:

R¹OH₂OOCH₂R² + ^0CH~^^Z-'\-0-Y-C00R

III IX (XL

VI

1 2

worin R, R , R , X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen«»

Die Synthese der ,£"(3-0xo-1 -alkenylJ-aryloxy^-alkansäure-= ester (VI) über das Zwischenprodukt einer Schiff sehen Base (c) besteht in der Behandlung eines Esters einer geeigneten (N-substο-Iminomethylaryloacy)-alkansäure (XI)_t mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (III) in Gegenwart eines saueren Katalysators, wie Salzsäure, und vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Der so erhaltene Ester (VI) kann isoliert und gereinigt werden, um als Diuretikum oder alternativ als chemisches Zwischenprodukt zverwendet zu werden, jedoch wird aus praktischen Gründen, wenn dieser Ester (VI) als Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäß erhältlichen Carbonsäureprodukte (I) verwendet

- 20 -

BAD ORlGJNAL

209 8UM739

9751 5Λ

verden soll, mit Vorteil die Isolierungs- und Reinigungsstufe ausgelassen,und stattdessen wird der Ester (VI) direkt zur gewünschten Säure (I) hydrolysiert« Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungsweise:

(X)₁

^rn

E¹CH₂COCH₂R²

.R⁶N=CH

-0-Y-COOR

XI

R¹CH₂CO-CR =CH«

(χι

Vo-Y-

VI

1 2

worin R₉ R₉ R₁ X₉ Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen Alkylrest oder Arylrest und derglo bedeutete

Die Veresterüngsraethode (d) zur Herstellung der £"(3-Oxo-ialkenyl)-aryloxj7-alkansäureester (VI) besteht darin, die entsprechenden /"*(3-0xo-1 -alkenyl)-aryloxy/-^axlcan^säuren (i) zu den entsprechenden veresterten Derivaten nach einer von ^v zwei Alternativherstellunssmethoden zu überführen» Geinäß einer Methode wird eine £"(3-0xo-1 -alkenyl)-arylοχχ7-

- 21 2098U/1739

BAD

9751 **

alkansäure (i) mit einem geeigneten niederen Alkanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, ZoBe Schwefelsäure, behandelt, um das entsprechende veresterte Produkt (VI) zu erhalten; oder alternativ wird nach der zweiten Methode die ^"~(3-0xo-1 -alkenyl)-aryIoxy7-alkansäure (I) in das entsprechende Säurehaiogenid (XII, unten) durch Behandlung dieser Säure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, überführt, und anschließend aus ^ό0 gebildete Säurehalogenid mit einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise einem niederen Alkanol, oder einem dialkylaminosubstituierten niederen Alkanol, wie 2-Diäthylaminoäthanol, umgesetzt, um das entsprechende veresterte Produkt (Vl) herzustellen Die folgenden Gleichungen zeigen diese Arbeitsweisen:

Vo-Y-COCl

ROH

R^CO-CR²=®^ \v O_-Y_-000R

VI

9751 *

12 *

worin H, R _t R , X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzeno

Die £ ^3-(disubst.-Amino-1₉3-alkadien-1-yl)_7-aryloxyj -alkansäureester (VII), die ebenfalls als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) verwendet werden, werden durch Umsetzung eines formylsubstituierten Aryloxyalkansäureesters (IX) mit einem Enamin (XIII, unten), das aus der Umsetzung eines sekundären Amins mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (doh_o III _y oben) stammt, vorzugsweise in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, worin die Reaktionskomponenten und Produkte ausreichend löslich sind, wie Toluol oder Benzol _f

hergestellte -Ss ist auch vorteilhaft, eine kleine Menge einer Carbonsäure, wie .Essigsäure, oder des Aminsalzes einer Carbonsäure, worin das Amin identisch mit dem sekundären Amin ist, welches bei der. Her st ellung des .Enamins verwendet wird, zuzusetzene Bs ist auch zweckmäßig, das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen, beispielsweise durch Verwendung von Molekularsieben, durch azeotrope Destillation chemische Entwässerungsmittel und derglo Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungswelse:

BAD ORIGINAL 20981471739

9751

QO

OC

R¹CH₉-C=CHR* +
NR⁴R⁵

XIII

H £~"Κ

-0-Y-COOR

IX

NR⁴R⁵

VII

worin R₉ R¹, R², R⁴, R*\ X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,,

Die im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehydzwischenpro» dukte (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. So wird beispielsweise durch Behandlung eines Phenols oder eines geeignet kernsubstituierten Derivats davon mit Chloroform in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer Base und anschließende Behandlung des erhaltenen Gemisches mit einer Säure, wie Salzsäure, der entsprechende im Kern hydroxysubstituierte Benzaldehyd erhaltene Alternativ kann dieses hydroxysubstituierte Benzaldehydzwischenprodukt auch durch Umsetzung eines Phenols oder eines geeignet kem-

- 24 2098U/1739

9751

substituierten Derivats davon mit Blausäure und Chlorwasserstoff (Gas) in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid erhalten werden«, Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel_β beispielsweise einer Benzollösung» durchgeführt., Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungsweisen:

(X)

-OH + CHCl₅

Base/H20

Säure. OGH-

VIII

OCH

-OH

VIII

worin X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzem

Die formylsubstituierten Arylöxyalkansäureeeter (IX)» welche Zwischenprodukte bei der Herstellung der ^~(3-Öxo*1— alkenyl)-aryloxy_7-alkansäureeater (Vl) sind, werden nach

BAD OBIGWAL

2Q98U/1739

9751 8 t

einer von drei Methoden hergestellt: (a) durch Verätherung eines geeignet im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds (VIII); (b) durch Veresterung einer formylsubstituierten Aryloxyalkansäure (II) oder (c) durch Pormylierung eines Aryloxyalkansäureesters (XII₉ unten)«

Die Verätherung (a) zur Herstellung der formylsubstituierten Aryloxyalkansäureester (IXa, unten) wird in ähnlicher Weise_e wie sie oben für die Verätherung der (3=0xo»1-=alkenyl)-phenole (IV) beschrieben ist, durchgeführt, doh„ durch Behandlung eines im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds (VIII, unten) mit einem Halogenalkansäureester der Formel X-Y-COOR. Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzungt

OH + X -Y-COOA.- > WUa-T₇- Vv-O-Y-COOR

VIII IXa

worin R, X, X , Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Hatriumäthylat, durchgeführt<. Be können geeignete Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedoch haben sich Äthanol

. 26 .
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9751 Xi

und Dimethylformamid als besonders vorteilhaft ale Reaktionsmedium erwiesen» Das Verfahren kann auch bei Zimmertemperaturen durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen zweckmäßig; die Umsetzung bei Temperaturen über
Zimmertemperatur durchzuführen«.

Das Veresterungsverfahren (b) zur Herstellung der formylsubstituierten Aryloxyalkansäureester (IX) wird durch Umsetzung einer geeignet formylsubstituierten Aryloxyalkansäure (II) mit einem geeigneten niederen Alkanol, substituierten niederen Alkanol und dergl» zur .Erzielung des entsprechenden veresterten Produktes oder alternativ durch Umsetzung einer formylsubstituierten Aryloxyalkansäure (II) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zur Bildung des entsprechenden Säurehalogenids und anschließende Behandlung dieses formylsubstituierten Aryloxyalkansäurehalogenids (XIV) mit einem niederen Alkanol oder mit einem substituierten niederen Alkanol zur Herstellung des entsprechenden veresterten -Produktes (IX) hergestellte Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

- 27 -

2098U/1739

	SOOl2	U	OCH-	I	1618643
(X)n			,-o-y-coci
		-A

X 13/VtT

ROH

XIV ROH

II

«>_n

IX worin R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzenο

Das Eormylierungsverfahren (o) zur Herstellung der formylsubstituierten Aryloxyalkansäureester-Zwischenprodukte (IX) wird durchgeführt, indem ein geeigneter Aryloxyalkansäureester (XV, unten) mit Formaldehyd und konzentrierter Salzsäure behandelt wird, um den entsprechenden chlormethyl· substituierten Aryloxyalkansäureester (XVI, unten) zu erhalten, und das so erhaltene Chlormethylderivat wird dann mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß behandelte um die gewünschte formylsubstituierte Verbindung (IX) zu erhalten« Sie folgende Gleichung zeigt die Arbeitsweises

- 28 -

BAD

2098U/1739

9751

rf ^)-O-Y-COOR + CH₂O +

HCl

XV

(X)

\>-0-Y-C00R

XVI

Hexame thy 1 entetramin

HCl

(X)

OCH-^

-o-Y-COOR

IX

worin R, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besit zen^ ,

Die (3-UiSUbBt₀-1,3-Alkadien-1--yl)-phenole (X, unten), aus welchen die (3^ra0xo-1^alkenyl)-phenolzwischenprodukte (IV, oben) erhalten werden, können bequem durch Umsetzung eines 'im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds (VIII) mit einem Enamin (XIII, unten), das aus der umsetzung eines sekundären Amins mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton (d.ho

_8AD

9814/297-3

9751

III j oben) stammt, synthetisiert werden.» Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, in welchem die Reaktionskomponenten und Produkte ausreichend löslich sind, und in Gegenwart einer kleinen Menge eines Carbonsäurekatalysators, wie einer niederen Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, oder in Gegenwart eines Aminsalzes einer niederen Alkansäure durchgeführtο Es ist auch zweckmäßig, das während des Verfahrens gebil·= G.ste Wasser zu entfernen^ beispielsweise durch Verwendung von Molekularsieben, durch azeotrope Destillation, chemische Entwässerungemittel und derglo. Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung:

(X)

(X)

R¹CH₂-C=CHR² + ^0CH* /7
HR⁴R⁵

XIII

R¹CH=C-CR²^CH-NR⁴R⁵

,-OH

VIII

1 ? A. R

worin R , R₉ R , R , X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzeno

Die als Zwischenprodukte gebildeten Schiff*sehen Basen (XI )_r die bei der Hersteilung der /~(3-Oxo-l-alkenyl)-aryl oxy _7-alkansäureester (VI) verwendet werden, werden durch

BAD

Kondensation eines formylsubstituierten Aryloxyalkansäureesters (IX) mit einem primären AMn₉ wie einem Alkylamin oder einem Arylamin, hergestellt« Es ist gewöhnlich zweck» mäßig₉ die Reaktion in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol» durchzuführen, und das während der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation oder andere zweckmäßige Haßnahmen, beispiels= weise durch Verwendung von chemischen Entwässerungsmitteln oder Molekularsieben , zu entfernen Es ist auch vorteilhaft, eine katalytisch« Menge einer Carbonsäure zum Reaktionsgeaisch zuzugeben, beispielsweise einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, und die Reaktion bei der Rückflußteiiiperatur des Lösungsmittelsystems durchzuführen» Die folgende Gleichung zeigt diese Herstellungsweise:

R⁶HH₂ + ⁰⁰H-^ X^-O-Y-COOR ) RTi=CH-^- N^_-0-Y-

IX XI

worin R₁ R _r X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzenc

In den Bereich der Erfindung sind auch die nicht toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der erfin

739

dungsgemäß erhältlichen Produkte (I) einbezogen» Im allgemeinen wird jede Base, die ein Säureadditionssalz mit den /"(3-Oxo-i-alkenyl)-aryloxy_7-alkansäuren (i) bildet und deren pharmakologisohe Eigenschaften keine abträgliche physiologische Wirkung nach Aufnahme in das Körpersystem hervorruft als im Bereich der Erfindung betrachtet; zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, -carbonate und dergl., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalky!amine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin, und dergl«.

In den Bereich der Erfindung sind auch die Amidderivate der erfindungsgemäß erhältlichen /~(3-Oxo-1-alkenyl)-aryloxy_/-alkansäuren (I) einbezogen, die nach mehreren Methoden hergestellt werden können« Gemäß einer Methode können die Amidderivate durch Umwandlung einer ^"(3-0xo-1-alkenyl)-aryloxy J-alkansäure (I) in das entsprechende Säurehalogenid oder den Ester in der oben beschriebenen Weise und Behandlung dieses Säurehalogenids oder Esters mit Ammoniak, Methoxyamin oder mit einem geeigneten Monoalkylamin, Dialkylamin, Bialkylaminoalkylamin oder mit einem heterocyclischen Amin, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und dergl„ zur Bildung des entsprechenden Amidderivates hergestellt werden«, Eine andere Herstellungsweise besteht in der Umsetzung einer

_BAD ORIGINAL

£"(3-0x0-1 -alkenyl)-aryloxy_/-alkaneäure (I) mit einem besonderen Reagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-5~ phenylisoxazolium-3¹-sulfonat, 1,1·-Carbonyldiimidazol, 1,I'-Thionyldiimidazol und derglo und Behandlung des so gebildeten Zwischenproduktes mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin zur Bildung des entsprechenden Amidprodukteso Eine noch andere Herstellungsweise der Amidderivate der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (I) umfaßt die Veretherung eines (3-0xo-1-alkenyl)-phenols (IV) mit einem

Halogenalkansäureamid der Formel X¹-Y¹-CONR^R⁸, worin X¹

1 7

und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'

und R Wasserstoff* Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten» Diese und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Amidderivate der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte (i) sind an sich bekannt, und in dem Ausmaß, in welchem diese Derivate sowohl nicht toxisch als auch physiologisch verträglich für das Körpersystem sind, sind diese Amide die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden ^^-* (3-0xo-1 -alkenyl)-aryloxy_7-alkansäureprodukte (I)₀

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der erfin-, dungsgemäß erhältlichen £"(3-0xo-1-alkenyl)-aryloxy_7-alkansäuren (I)= Sie erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken« Es ist ersichtlich, daß alle Produkte der Formel

BAD ORIGINAL

9751 ty

I,oben, auch in analoger Weise hergestellt werden können₈ indem die geeigneten Ausgangsmaterialien anstatt der in den Beispielen angegebenen verwendet werdenc

Beispiel 1

/~"2 g 3-Dichlor-4» (2-me thy 1-3-oxo-i-butenyl)-phenoxy ^-essigsäure

Stufe A: 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd

In einen 5 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 2000 ml Wasser, 280 g (3,78 Mol) Calciumhydroxyd, 320 g (3»02 Mol) Natriumcarbonat und 142,6 g (0,875 Mol) 2,3-Dichlorphenol eingebracht. Die erhaltene Suspension wird auf einem Dampfbad auf 65⁰C erwärmt, und 208 g (1,75 Mol) Chloroform werden tropfenweise unter Rühren zugefügt, während die Temperatur bei 60 bis 70⁰O gehalten wird« Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und bei 60 bis 70⁰O erwärmt«

Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuerte Das Gemisch wird mit Äthylacetat (etwa 3 1) extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand aus Toluol umkristallisiert, wobei 37,8 g

. 34 - BAD ORIGINAL

2098U/1739

(23$) 2^3-Dichlor-4—hydroxybenzaldehyd vom P = 177 bis 182⁰C erhalten werdeno Zwei weitere Umkristallisationen aus Acetonitril ergeben 28,4 g (17$) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in Form von weißen Prismen vom F = 184 bis 185⁰Co

Analyse: C^H₄Cl₂O₂

Berechnet: C 44,01; H 2,11; Cl 37,12# Gefunden : 44,22 2,30 37,02#

Stufe B: 2,3-Dichlor-4-(2-methy1-3-oxo-1-butenyl)-phenol

Eine fein gemahlene Suspension von 3,82 g (0,020 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in 11,18 g (0,155 Mol) Mtthyläthylketon wird in einem Eisbad abgekühlt und 45 Minuten lang mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt« Die erhaltene dunkle Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührte

Nach 65 Stunden werden die flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernte Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschene Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck entfernt, was ein öl ergibt; das mit Butylchlorld verrieben wirdo Es ergeben sich 2,20 g (45#) einer Pejtsubstanz vom F - 155 bis 156⁰C₀ Umkristallisieren au8„Batylchlorid ergibt 1,87 g (38$) 2,3-DiChIOr^-(2-me1;hyl-3=oxo

- 35 - BAD ORIGINAL

2098U/1739

1-butenyl)-phenol in Form von weißen Prismen vom F » 157 bis 159⁰Co

Analyse: C₁₁H₁₀Cl₂O₂ Berechnet: C 53*90; H 4,11; Cl 28₉93f°

Gefunden: 53,61 4,00 28,93$

Stufe C: l~2 _f3-Dichlor-4-(2-methy1-3-oxo-i- : butenyl)-phenoxy_y-essigsäure

Zu einer Lösung von 2,68 -g (0,0109 Mol) 2,3-Biohlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)-phenol in 11 ml Dimethylformamid werden 3,32 g (0,0240 Mol) Kaliumcarbonat zugefügtο Bann werden 4,01 g (0,0240 Mol) Äthylbromacetat zugegeben," und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 6O⁰C erwärmte ,

Bas Reaktionsgemisch wird in Eis abgekühlt und mit 55 ml Wasser behandelte Ber erhaltene feste Ester wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.

Der Ester wird mit einem Gemisch von 18 ml Essigsäure und 9 ml 5/oiger Salzsäure behandelt und auf einem Bampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Bie abgekühlte Reaktionen lösung wird mit 27 ml Wasser verdünnt, und es scheidet sich eine weiße Festsubstanz aus. Man erhält 3,15 g (55,4-%) an. Material vom F « 164 bis 169⁰C₀ Umristall!eieren aus Nitro-

BAD ORIGWAL

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methan ergibt 2,45 g (74,3$) C² #3-Dichlor-4-(2-methyl-3 oxo-1-butenyl)-phenoxy^-essigsäure in Form von weißen Nadeln rom B¹ = 173,5 bis 174,5⁰C₀

Analyse: ^οΐ3^Ηΐ2^σ12^4

Berechnet% O 51-5"U H 3,99» Ol 23,395*

Gefunden s 51,43 4,06 23,32#

In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von £~2,3-3)ichlor-4-< 2-1116^1371-3-0x0-1 -butenyl) -phenoxy^Z-essigsäure beschrieben werden die Produkte ^~2-Methyl-3«chlor-4-(2-methy1-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy^-essigsäure und /"■2-0hlor-3-methyl-4- (2-methy 1-3-oxo- 1=butenyl) -phenoxy_7-essigsäure hergestellt, indem 2-Methyl-3-chlorphenol und 2-Chlor-3-methylphenol anstatt des in Beispiel 1, Stufe A, angegebenen 2,3-Dichlorphenole verwendet werden und im wesentlichen nach der in den Stufen A, B und C dieses Beispiels angegebenen Verfahrensweise gearbeitet wird.

Beispiel 2

,3-Dichlor-4-(2-methy1-3-oxo-1-pentenyl)-phenoxy_7-eseigsäure

Stufe Ai 2,3-Dlchlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-pentenyl)-phenol

Eine fein gemahlene Suspension von 3,82 g (0,020 Hol) 2,3-Di'chlor-4-hydroxybenBaldehyd in 13,35 g (0,155 Mol) Diäthyl-

BAD ORiGINAU - 37 -

2Ö98U/1739

keton wird in einem Eisbad abgekühlt und 45 Hinuten lang mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt» Die erhaltene dunkle Lösung wird dann bei Zimmertemperatur gerührte

Nach 42 Stunden werden die flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernt« Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschene Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermindertem Druck entfernt, was ein Öl ergibt, das mit Butylchlorid verrieben wird. Bs ergeben sich 2,00 g (38,6#) einer substanz vom F = 101 bis 105⁰C. Umkristallisieren aus Butylchlorid ergibt 1,37 g (26, A"£) 2,3-Dichlor-4- (2-iaethyl-3-oxo-1-pentenyl)-phenol in Fora von weißen Stäbchen vom F » 112 bis 113⁰Co

Analyse: C₁₂H₁₂Cl₂O₂

Berechnet: C 55,62; H 4,67f Cl 27,36# Gefunden: 55,90 4,63 27,34#

Stufe B:/"2,3-Dichlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-pentenyl) ■ phenoxy ^-essigsäure

Zu einer lösung von 2,59 g(0,010 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-pentenyl)~phenoi in 10 ml Dimethylformamid werden 3,04 g (0,022 Hol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 3»67 g (0,022 Hol) Äthylbromacetat zugefügt, und das Re-

- 38 - ■ BAD OPICNAL

209814/1739

9751 13

aktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 60⁰G erwärmte

Das Reaktionsgemisch wird in Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser behandelte Der erhaltene feste Ester wird dann durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschene

Der Ester wird mit einem Gemisch von 17 ml Essigsäure und 8_P5 ml 5#iger Salzsäure behandelt und auf einem Dampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 25 ml Wasser verdünnt, worauf sich eine weiße Festsubstanz abscheidet« Man erhält so 3,17 g (100$) eines Materials vom F = 152 bis 154⁰Co Umkristallisieren aus Nitromethan ergibt 2,71 g(85,5^c/S) /~2,3-DiChIOr^-(2-methyl-3~oxo-1-pentenyl)-phenoxy_7-essigsäure in Form von weißen Nadeln vom F - 157 bis 158⁰Co

Analyse: C₁₄H₁₄Cl₂O₄

Berechnet: C 53,02; H 4,54; Cl 22,36',ί Gefunden : 53,37 4,52 22

Beispiel

£"2,3-Dichlor-4-(2-methy1-3-oxo-1—pentenyl)-phenoxy_7-essigsäure Stufe A: Äthyl-(2₁3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat

- 39 -

BAD ORIGINAL 2098U/1739

9751 fO

üia Gemisch von 70j3 g (0,37 Mol) 2,3-*⁾ichlor-4-hydroxybenzaldehyd, 112 g (0,81 Mol) Kaliumcarbonat, 135 g (0_s81 Mol) Äthylbromaeetat und 285 ml Dimethylformamid wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 60⁰C erwärmt« Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und 900 ml Wasser werden zugefügt. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschene Umkristallisieren aus Cyclohexan ergibt 97 g (95$) Äthyl-(2_f3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat vom F ~ 89„5 bis 91,5⁰Co Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Cyclohexan ergeben sich 87*3 g (85$) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat vom P = 92 bis 93⁰C₀

Analyse j C^H^g

Berechnet: C 47,68; H 3,64; Cl 25*59$ Gefunden : 47,67 3,58 ' 25,4O>

Stufe B: /"2 _f3-Di chlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-pentenyl)-phenoxy^/-essigsäure

Zu einer Lösung von 11,08 g (0,040 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)~acetat in 50 ml Toluol werden 7,45 g (O₈048 Mol) 4-(1-Äthylpropenyl)-morpholin gegebene Dann werden 3 ml Essigsäure und 1 ml Morpholin zugefügt,und die Reaktionslösung wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhört_o

- 4° - _BAD ORlGiNAL

/09 S U/17 3 9

Nach 11 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der zurückbleibende Beter wird mit einem Gemisch von 70 ml Essigsäure und 35 ml 5#iger Salzsäure behandelt und O₉ 5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzte Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt»und es scheidet sich eine Schmiere abο Die Schmiere wird in 70 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 6,72 g (O₉08 Mol) Natriumbicarbonat in 140 ml Wasser behandelte Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad O₀5 Stunden unter Rühren erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert« Das Filtrat wird dann mit 6n Salzsäure angesäuert, worauf sich eine Festsubstanz abscheidetο Umkristallisieren aus Nitromethan ergibt 3*06 g (24$) an /""2 β 3-Di chlor-4- (2-methyl-3-oxo-1 -pentenyl) -phenoxy_-7"-^eflsigsäure vom ί⁵ β 157 bis 158⁰C₀

Be i a ρ i- e 1 4

/^^-Dichlor^-^-oxocyclobutylidenmethylJ-phenoxyJ^-essigsäure '

Stufe At 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclobutylidenmethyl)-phenol _:

Zu einer Lösung von 7»64 g (O₉04 Mol) 2,3-Dichlor-4~hydroxy~ benzaldehyd in 26,67 ml (O₉08 Mol) 12^l/&Lger wässriger Na-

- 41 - BAD ORIGINAL

2 0 9 8 U / 1 7 3 9

triumhydroxydlösung werden 5»60 g (O₈08 Mol) Cyclobutanon gegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührte

Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verrührt und die unlösliche Festsubstanz durch Filtrieren gesammelte Diese Festsubstanz wird in 200 ml heißem Wasser gelöst und durch Zugabe von 6n Salzsäure angesäuerte Man erhält so 6,44 g (66$) einer gelben Festsubstanz vom F-203 bis 205⁰Co Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 5»4 g (55*6$) an 2,3-Dichlor~4-(2-oxoeyclobutylidenmethyl)-phenol in Form von gelben Prismen vom F - 210,5 bis.211_P5⁰Co

Analyses C₁₁HqCI₂O₂

Berechnet! C 54,35; H 3,32; Cl 29,17$ Gefunden : 54,22 3,44

Stufe B; ^"2,3-Diehlor-4- (2-oxocyclobutylidenmethyl)-phenoxy_7-^essigsäure

Zu einer Lösung von 4,48 g (0,0184 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclobutylidenmethyl)-phenol in 18 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (0,0405 Mol) Kaliumcarbonat gegeben» Dann werden 6,76 g (0,0405 Mol) Äthylbromaeetat zugefügt_P und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 6O⁰C erwärmte

- 42' -

BAD ORIGINAL 2098 U/1739

9751 Iß

Das Reaktionsgemisch, wird in Eis abgekühlt und mit 90 ml Wasser behandelte Der erhaltene feste Ester wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen«

Der Ester wird mit einem Gemisch von 30 ml Essigsäure und 15 ml 5/Siger Salzsäure behandelt und 20 Minuten unter Eühren auf einem Dampfbad erhitzt« Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 45 ml Wasser verdünnt und die erhaltene gelbe Festsubstanz durch Filtrieren gesammelte Man erhält so 5,25 g (94,6#) an Material vom F = 207 Ms 211⁰C Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 4,08 g (73,8$)^2₉3-Dichlor-4-(2-oxocyclobutylidenmethyl)-phenoxy_7-essigsäure in Form von gelben Nadeln vom P - 218 bis 219°G_O

Analyse: C₁JH₁₀Cl₂O,

Berechnet: C 51,85; H 3,35; Cl 23,55^ Gefunden : 52,03 3,47 23*41^

Beispiel 5

2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy_7~essigsäure

Stufe^At 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenol

Zu einer Lösung von 5,73 g (0,03 Mol) 2_P3"Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in 50 ml Toluol werden 5,52 g (0,036 Mol) 4-0-Cyclopenten-1-yl)~morpholin gegebene Dann werden 0_f6 ml

- 43 »

BAD

2Ü9 8 U/1739

9751 Vl·

Essigsäure zügefügt,und die Reaktionslösung wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhört»

Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Wasser, konzentrierter Salzsäure und Chloroform behandelt und kräftig"gerührt₀ Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknetο Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und die zurückgebliebene Pestsubstanz in heißer wässriger Natriumcarbonatlösung gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtrierte Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert, was 1,87 g (24#) einer Festsubstanz vom F - 180 bis 183°C ergibt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 1,11 g (15$) an 2,3-I>iehlor-4-(2-oxöeycloT>entylidenmethyl)-phenol in Formen von gelben Nadeln vom F = 185 bis 187⁰C₀

Stufe B: ^~2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy_7-essigsäure

Zu einer Lösung von 1,81 g (0,007 Mol) 2,3-Dichlor»4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenol in 7 ml Dimethylformamid werden 2,13 g (0,0154 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 2,57 g (0,0154 Mol) Äthylbromacetat zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 60⁰C erwärmte

- 44 - BAD ORIGINAL

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9751 "^

Das Reaktionsgemisch wird in Eis abgekühlt und mit 35 ml Wasser behandelt. Der erhaltene feste Ester wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.

Der Ester wird mit einem Gemisch von 12 ml Essigsäure und 6 ml 5/»iger Salzsäure behandelt und 0,5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt« Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 18 ml Wasser verdünnt, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet. Die Festsubstanz wird in 12 ml Äthanol gelöst und mit einer Losung von 1,18 g (0,014 Mol) Natriumbicarbonat in 24 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert, worauf sich eine Festeubstanz abscheidet. Man erhält so 2,07 g (94$) eines Materials vom F - 212 bis 214⁰O. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt

g (8OjS) /"■2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxyj^-essigsäure in Form von orangen Nadeln vom F = 226 bis 227°Ο·

Beispiel 6

£"Zt3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy_-7-essigsäure

- 45 » BAD ORIGINAL

209814/1739 .

Stufe A; 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenme thyl) -phenol -

Zu einer lösung von 3,82 g (0,20 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 1, Stufe A) in 13,3 ml (0,040 Mol) 12$iger wässriger Natriumhydroxydlösung werden 3,36 g (0»040 Mol) Cyclopentanon zugegeben_sund die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen=

Nach 19 Stunden wird das Reaktionsgemisch, in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 6n Salzsäure angesäuert» Man erhält so 5,14 g (100S»)an gelber Festsubstanz vom F ^ bis 166⁰Co Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 1,17 g (22,8$) 2,3-Dichlor-4- (2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenol in Form von gelben Nadeln vom F « 185 bis 187⁰Co

Analyses C₁₂H₁₀Cl₂O₂

Berechnet: C 56,06; H 3,92; Cl 27,58# Gefunden 56,16 3,96 27,42#

Stufe B; /"2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethy1)-phenoxy_7-essigsäure

Indem man nach der in Beispiel 5, Stufe B, beschriebenen Arbeitsweise verfährt, wird 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenol in /""2,3-Dichlor-4- (2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy_i_7-ess:Lg8äure vom F » 226 bis 227⁰C überführte

-46-

BAD ORIGINAL

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9751 (ff

Beispiel 7

£~2,3-Dichlor-4- ^-oxooyclopentylidenmethyl)-phenoxy Jf essigsäure

Zu einer Lösung von 4,16 g (0,015 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat in 20 ml Toluol werden 2,75 g (Ο?18 Mol) 4-(1-0yclopenten-1-yl)-morpholin gegeben« Dann werden 0,3 ml Essigsäure zugefügt,und die Reaktionslösung wird unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhört»

Nach 2,25 Stunden wird das Reaktionsgemische unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der zurückbleibende Ester wird mit einem Gemisch von 25 ml Essigsäure und 12,5 ml 5'£iger Salzsäure behandelt und 0,5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzte Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, und ee scheidet eich eine Pestsubstanz ab. Die Pestsubstanz wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,52 g (0,03 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtrierte Das Piltrat wird dann mit 6n Salzsäure angesäuert, worauf sich eine Pestsubstanz abscheidet= Man erhält so 4,25 g (SO54) eines Material« vom P * 190 bis

BAD ORIGINAL

209814/^739

212⁰Ce Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 3,4-3 g (72,7$) an _</~2,3-Dicnlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl) phenoxy_/-essigsäure in Form von orangen Nadeln vom F = 226 bis 227⁰Oe

Analyse? Cj^H^C^Oa

Berechnet: C 53,35? H 3,84i Cl 22,50# Gefunden : 53,37 3,94 22,36#

Beispiel 8

2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxyJ- essigsäure

Stufe At Äthyl-^*"2,3-dichlor-4-(phenyliminomethyl)-phenoxyJ7-acetat

Zu einer Lösung von 9,70 g (0,035 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4~formylphenoxy)-aeetat in 50 ml Benzol werden 3,59 β (0,0385 Hol) Anilin gegebene Sann wird 1 ml Essigsäure zugefügt und die Reaktionslösung unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhörtο

Nach 1,5 Stunden wird das Heaktionsgemiech unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, was 12,3 δ (1Οθ£) einer gelben Festsubstanz vom F = 117,5 bis 120,5⁰O ergibtο Umkristallisieren aus Butylchlorid ergibt 10,6 g (86$) an ^~2,3-Dlchlor-4-(phenyliminomethyl)-phenoxy_-7-acetat in Form von Nadeln vom F= 119,5 bis 120,5⁰C_β

2098 U/ 1739 BADORiGlNAL

- 48 -

Ii Λ

Analyse: C-,γΗ

Berechnet: C 57,97; H 4,29; N 3,98$ Gefunden : 57_S66 4,45 3,92$

Stufe B: ^"*2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy __7-essigsäure

Zu einer Lösung von 2,11 g (0,006 Mol) Äthyl-^f 2,3-dichlor-4-(phenyliminomethyl)-phenoxy_7-acetat in 7,2 ml Dimethylformamid werden 0,50 g (0,006 Mol) Cyclopentanon in 0,05 ml konzentrierter Salzsäure gegeben« Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 9 ml Essigsäure gelöst und auf einem Dampfband 10 Minuten erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird dann mit Wasser behandelt, was eine Festsubstanz ergibt. Das Produkt wird in 10 ml Äthanol gelbst und mit einer Lösung von 1,0 g (0,012 Mol) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das FiItrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert, und es scheidet sich eine Festsubstanz ab» Man erhält so 1,40 g (74$) eines Materials voa F « 205 bis 212°C. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 1,19 g (63#)

209814/1739 bad ofhginal

- 49 -

an £*2,3-Diehlor-4- (2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy_7-essigsäure in Form von orangen Nadeln vom F = 226 bis 227⁰O₀

Beispiel

2,3- Dichlor-4- ^-oxocyclopentylidenmethyl )-phenoxy_7-essigsäure

Zu einer Lösung von 1,00 g (0,00389 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenol in 50 ml Aceton werden 1,06 g (0,00778 Mol) Kaliumcarbonat und 1,45 g (0,00778 Mol) Jodessigsäure gegeben, und die erhaltene Mischung wird 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt „

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die gesammelte Festsubstanz mit siedendem Aceton gewaschen» Diese Festsubstanz wird in 100 ml Wasser gelöst und gegen Kongorotpapier durch Zugabe von 6n Salzsäure sauer gemacht« Man erhält so 1,14 g (93?6) einer orangen Festsubstanz, Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 0,53 β (4330 an. /"2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy ^/-essigsäure in Form von orangen Nadeln vom F = 226 bis 227°C

Beispiel 10

2,3-Di chlor-4- (2-oxocyelohexylidenme thyl) -phenoxy_7-eeeigsäure

Zu einer Lösung von 5»54 g (0,02 Mol) Äthyl-(2,3-diohlor-4-formylphenoxy)-acetat in 25 ml Toluol werden 4,01 g

2098U/1739

BAD ORIGINAL - 50 -

9751 S*/i

(0,024 Mol) 4-(1-Cyclohexen-1-yl)-morpholin gegeben. Dann wird 1 ml Essigsäure zugefügt und die Reaktionslösung unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von Wasser aufhört.

Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Ester wird mit einem Gemisch von 35 ml Essigsäure und 17»5 ml 5/Jiger Salzsäure behandelt und 0,5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, worauf sich eine Schmiere abscheidet. Die Schmiere wird in 35 ml Äthanol gelöst und mit einer Isösung von 3»36 g (0,04 Mol) Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser behandelt» Das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft«, Bar Rückstand wird in heißem Wasser gelßst_s mit Entfärbungskohle behandelt und filtrierte Das Piltrat wird mit Sn Salzsäure angesäuert und 3,91 g (61$) einer Fe 8 taube tanz scheiden sich ab* Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Acetonitril ergibt 1,81 g (28$) an ^"2,3-Dichlor-4-(2-öxoeyclohexylidenme thyl)-phenoxy_/-eseig8aure in Form vom gelben Prismen vom P « 161 bis 162°G.

■ - 51 9814/173 9 bad original

9751 £J

Analyse: O₁₅H₁₄Cl₂O₄

Berechnet* G 54,73; H 4,29; Ol 21,54'/S

Gefunden : 55,05 4,52 21,855*

Beispiel 11

2,3-Dichlor-4- (2-0X0-3- eyclopentylid encyclopentylidenmethyl)-phenoxy_7-^essiS^säure

Stufe Α; 2,3-Dichlor-4-(2-oxo-3-cyclopentylldencyclopentylidenmethyp-phenol

Zu einer Lösung von 5,73 β (0,03 Mol) 2,3-3)ichlor-4-hydroxy benzaldehyd in 20 ml (0,06 Mol) 12#.ger wässriger Natriumhydroxydlösung wird eine lösung von 15,81 g (0,188 Mol) Cyclopentanon in 20 ml Äthanol gegeben und die erhaltene Lösung 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzte

Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit 40 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 6n Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein Ul ab, das dann durch Verreiben mit Aceto nitril verfestigt wird, was 3,21 g (33$) an Material vom P ■ 196 bis 198⁰C ergibt. Umristallisieren aus Essigsäure ergibt 2,17 g (22,4$) an 2,3-Dichlor-4-^- lidencyclopentylidenmethyl)-phenol in Form von gelben Prismen vom P m 214,5 bis 215,5⁰C.

- 52 2098U/1739 8AD

975t S3

Analyse: C .^H .j ^Cl₂O₂

Berechnet! C 63,17} H 4,99? 01 21,94$

Gefunden : 63„43 4,98 22,

Stufe B: £"2,3-Dichlor-4-(2-oxo-3-cyclopentyliden-

cyclopentylidenmethyl)-phenoxy_7-essigsäure

Zu einer lösung von 3,51 g (0,0109 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-oxo-3-cyclopentylidencyclopentylidenmethyl)-phenol in 28 ml Dimethylformamid werden 3,22 g (0,0240 Mol) Kaliumcarbonat gegebene Dann werden 4,01 g (0,0240 Mol) Äthylbromacetat zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird 1_V5 Stünden unter Rühren bei 55 bis 60⁰O erwärmt. Das Reaktionen gemisch wird dann in Eis gekühlt und mit 140 ml Wasser behandelt. Der erhaltene feste Ester wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen«

Der Ester wird in 85 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 1g83 g (0,0218 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser behandeltο Das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde unter Rühren erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1100 ml . siedendem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure angesäuert, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet« Man erhält so 3,91 g (9456) an Material vom F α 210 bis 212°C« Umkristalll-

209814/1739 _t bad original

9751 ^ 7

eieren aus Essigsäure ergibt 1,98 g (AQ'A) an /""2,3-Bichlor-4-(2-oxo~3-cyclopentylideneyclopentylidenmethyl)-phenoxy _7-essigsäure in Form von gelben Nadeln vom F = 217 bis 218⁰Co

Analyse: C₁QH₁₈₂₄

Berechnet? C 59,86; H 4,76; Cl 18,60$

Gefunden : 59₉78 4,96 18,70$

Beispiel 12

2-Biäthylaminoäthyl-^~2,3-dichlor-4- (2-methyl-3-oxo-1-butenyl) -phenoxy^Z-acetat-hydrochlorid

Ein Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) ^"2,3-Dichlor-4-(2-methyl-3-0X0-1-butenyl)-phenoxy^/-essigsäure, 4,8 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Benzol wird 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Flüchtige Materialien werden durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ^~2,3-Bichlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-acetylchlorid als viskoser Rückstand hinterbleibt ο Bas Säurechlorid wird zu einer Lösung von 2,8 g (0,024 Mol) 2-Diäthylaminoäthanol in 50 ml Äther gegeben» Bas erhaltene Gemisch wird mit Wasser extrahiert und die Ätherlösung getrocknet und mit Chlorwasserstoff behandelt, um das Hydrochlorid des Produktes auszufällen» Das Rohprodukt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um rei-

209814 /$\13 SI ^SAD

nee 2-Diäthylaminoäthyl-^~2₉ 3-dlählor-4~ (2-methyl-3-oxo-r 1-buteuyl)-pheno3^_7-acetat-liydrochlorid zu erhaltene

Beispiel 13

N-Methoxy-2-/~2,3-dictoor-4-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)-ph©noxy_7-acetamid

Bin Gemisch von 1,5 g (0,005 Mol) /~2,3-Dichlor-4-(2-methyl 3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-essigsäure, 2,4 g (0,02 Mol) Thionylchlorid und 15 ml Benzol wird-35 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf eine klare lösung erhalten wird_o Dann werden die flüchtigen Materialien durch Vakuumdestillation entfernt, wobei /*"2,3-Dichlor-4-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_/-acetylchlorid als viskoses öl zurückbleibtο

Sine Lösung von Methoxyamin wird hergestellt, indem 1,3 g (0,015 Mol) Methoxyamin-hydrochlorid zu einer Lösung von 0,35 g (0,015 g-atom)Hatrium in 8 ml Äthanol gegeben werden. Zu dieser Lösung wird das Säurechlorid gegeben, und nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, um das feste Produkt auszufällen. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergibt reines H-Methoxy-2-/"*2,3-dichlor-4-(2-methyl~3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_/-aeetamid.

- 55 -

209814/1739

9751 5fc

Beispiel 14

/""2,3-Diehlor-4- (2-oxocyclopentylidenme thyl)-phenoxy _/-acetamid

Ein Gemisch von 3,2 g (0,01 Mol) /~2,3-Dichlor-4-(2~oxocyclopeiitylidenmethylj-phenoxyj^-essigsaure, 4,8 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Benzol wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt, worauf eine klare Lösung erhalten wirdο Flüchtige Materialien werden durch Vakuumdestillation entfernt, worauf £"2_t 3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenmethyl)-phenoxy__7^<acetylchlorid als viskoses öl zurückbleibt»

Wasserfreies Ammoniak wird 15 Minuten lang zu einer Lösung des Säurechlorids in 50 ml Benzol gegeben. Nach Entfernung von Ammoniumchlorid durch Filtrieren, wird das Piltrat konzentriert, was ^~2,3-Dichlor-4-(2-oxocyclopentylidenme thyl)-phenoxy^/-acetamid ergibt.

Beispiel 15

/~3-(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)^-chlorphenoxyj^-essigsäure

Stufe At Äthyl-(3-formyl-4-chlorphenoxy)-acetat

Eine Suspension von 7,6 g (0,0396 Mol) 3-Hydroxy-6-chlorbenzaldehyd und 13,2 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird mit 16,7 g (0,1 Mol) Äthylbromacetat behandelte Dieses Gemisch wird 1,5 Stunden bei 55⁰C gerührt

BAD ORiGiNAL

2098U/₅|739

und dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen» getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein öl zu ergeben, das dann destilliert wird. Dies ergibt ein öliges Produkt mit einem Siedepunkt von 155 bis 175°C/O,O5 mm. Dieses Produkt kristallisiert und ergibt 3,6. g (38$) Äthyl-(3-formyl-4-chlorphenoxy)-acetat vom P = 54 bis 56⁰G. Nach Umkristallisieren aus Butylchlorid hat.das Äthyl-(3-formyl 4-ehlorphenoxy)-acetat einen Schmelzpunkt von 58 bis 60⁰C₀

Analyse: C₁₁H₁₁₄
Berechnet: G 54,44i H 4,57^
Gefunden : 54,67 4,76$

Stufe B: /~3-(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)-4-chlorphenoxy_/-essigsäure

Verwendet man Äthyl-(3-formyl-4-chlorphenoxy)-acetat anstatt des Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetats von Beispiel 3, Stufe B, und verfährt nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man ^""3~(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)-4-chlorphenoxy^-essigsäure.

Bei ep i e 1 16

2,- ( 2-Methyl-3-0x0-1 -pentenyl) -4-chlorphenoxy_7-essigsäure

Stufe As Äthyl-(2-formyl-4-chlorphenoxy)-acetat 2098U/1739

BAD - 57 -

Verwendet man 5-Ciilorsalicylaldehyd anstatt des 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyds von Beispiel 3_f Stufe A, und verfährt nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man Äthyl-(2-formyl-4-ehlorphenoxy)-aeet;at_e Das Produkt wird dann aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, was Äthyl-(2-formyl-4-chlorphenoxy)-acetat in 71$iger Ausbeute vom F = 51 bis 54,5°C ergibt«

Stufe Bs /~2-(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)-4-chlorphenoxy_7 -essigsaure

Verwendet man Äthyl-(2-fornjyl-4-eiilorphenoxy)-aeetat anstatt des Äthyl-(2,3-dichlor-4-foriaylphenoxy)-acetate von Beispiel 3₉ Stufe B, und verfährt nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so erhält man /~2-(2-Methyl-3-oxo-1-penteny1)-4-chlorpheaoxy_7-easigsäure.

Beispiel 17
^""2-(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)-4-seetamidophenoxy_/-essigsäure

Verwendet man 5-Acetamidosalicylaldehyd anstatt des 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyds von Beispiel 3> Stufe A, und verfährt nach den dort in Stufe A und B beschriebenen Arbeitsweisen, so erhält man /~2-(2-Methyl-3-oxo-1-pentenyl)-4-acβtamidophenoxy_7-essigsäure«

. 58 - ^ßAD

2098U/1739

Beispiel 16

^~3-<5hlor-4- (3-oxo-1 -butenyl) -

Stufe A; (3-01ilor~4~formylpheno3y)-'esaiggäure

Eine Lösung von 15»0 g (0,096 Mol) 2-Chlor-4-hjdro3£ybenzaldehyd in 50 ml 1,2»Bimethoxyäthan wird zu einer Suspension γόη 2,9 g (0,12 Mol) Hatriumhydrid in 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Bann werden tropfenweis® 20,0 g (O₅= 12 Mol) Äthylbromacetat während 20 Minuten unter Rühren zugegebene Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt» Das ausgefallene Natriumbromid wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Yakuum destilliert, wobei Äthyl-(3-chlor-4-forsgrlplienoxy)-acetat als öl zurückbleibt»

Zu dem zurückbleibenden Äthyl- (3~chlor«-4-foriaylphenoxy )-acetat werden 40 ml Äthanol und 100 ml 10^ige Natriumhydro2qr&lö8ung gegeben» smd di@ erhaltene LösiMig wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitsto Bann wiri di© Lösung mit konzentrierter Salzsüsr© angesäuert _s tau das Produkt auszufällen» das aus wässriger Essigsäur© uiakrlstaliisiss't wird« Man erhält 15₉5 g (78$) an. (3
säure -worn F= 174 bis 176,5°Q

Analyse: 0_ε

Bereeäseti G 50,37? H 3,-Gefuntea : 50,39 3,475*.

BAD

209814/1739
- 59 -

Stufe Bt /~3-Chlor-4- (3-oxo-1 -butenyl) -phenoxy_7~ esalzsäure

Eine Lösung von 4,3 g (0,02 Mol) (3-Chlor-4-formylphenoxy)-essigsäure in 12 ml 5$iger Natriumhydroxydlösung und 40 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und dann mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 5/^iger Salzsäure angesäuerte Das ausfallende feste Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 2,4 g (47"/») /~3-Chlor-4-(3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-essig8äure vom P = 169,5 bis 172,5⁰C ergibt»

Analyse: C₁₂H₁₁ClO,
Berechnet: C 56,59; H 4» 35$
Gefunden : 56,52 4,39/*·

Beispiel 19

3-^~2,3-Dichlor-4- (3=-oxo-1-butenyl)-phenoxy__7-propionsäure

Stufe A: 3-(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-propion-8äure

38,2 g (0,2 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd werden in 200 ml einer 1Obigen Natriumhydroxydlösung gelöst» Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und 144 g (2,0 Mol) ß-Propiolacton werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung am Sieden gehalten wird. Während der Zugabe wird 10$ige Natriumhydroxydlösung in solchen Men-

BAD ORIGINAL

2098U71739 - 60 -

9751 W

genanteilen zugegeben, daß das Gemisch alkalisch gehalten wird«, Dann wird die Lösung abgekühlt und angesäuert. Das ausgefallene Material wird in Äther gelöst und das Produkt in eine 5^ige Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Das Ansäuern der wässrigen Lösung führt zur Ausfällung von 3-(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-propionaäure, die durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird«

Stufe B: 3-^"2,3-Dichlor-4-(3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_/-propi onsäure

Verwendet man 3-(2,3-Diehlor-4-formylphenoxy)-propionsäure anstatt der (3-Chlor-4-formy!phenoxy)-essigsäure von Beispiel 18, Stufe B, und verfährt nach der dort beschriebenen Arbeitsweise, so wied 3-^"~2,3-Dichlor-4-(3-axo-1-butenyl)-phenoxy_7-propionsäure erhaltene

Beispiel 20

£*2,3-Dichlor-4-(3~oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-essigsäure

Stufe A; 2.3-Dichlor-4-(3-oxo-1-butenyl>-phenol

7,25 g (0,125 Mol) Aceton werden zu einer Lösung von 3,82 g (0,020 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in 7 ml (0,021 Mol) 12'/iigem wässrigem Natriumhydroxyd gegeben,,und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen·

- 61 -

BAD

209814/1739

9751 1

Nach 2 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 6n Salzsäure angesäuert. Man erhält so 4,18 g einer orangen Festsubstanz vom F = 182 bis 183⁰Co Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt 2,3-Dichlor-4-(3-oxo-1-butenyl)-phenol in Forin von gelben Prismen vom F = 188,5 bis 189₉5°C.

Analyse: C.qH_öC1₂0₂

Berechnet: C 51,98; H 3,49j Cl 30,69$ Gefunden : 51,94 3,49 3O,6O#

Stufe B: ,/""2,3-Dlchlor-4-(3-oxo- 1-butenyl)-phenoxy_7-esalgsäure

Zu einer Lösung von 5,11 g (0,0221 Mol) 2,3-Dichlor-4-(3-0X0-1-butenyl)-phenol in 20 ml Dimethylformamid werden 6,72 g (0,0486 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8,12 g (0,0486 Mol) Äthylbromacetat zugefügt, und das Reak-> tionagemisch wird 1,5 Stunden unter Rühren bei 55 bis 6O⁰C erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird in Eis gekühlt und mit 100 ml Wasser behandelt, worauf der erhaltene feste Ester durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen wird· Das veresterte Produkt wird dann mit einem Gemisch von 35 ml Essigsäure und 17,5 ml 5?»iger Salzsäure behandelt und auf einem Dampfbad 0,5 Stunden unter Rühren erhitzt. Die abgekühlte

BAD ORIGINAL

Reaktionslösung wird dann mit 55 ml Wasser verdünnt, was 6,53 g einer, gelben Festsubstanz vom F = 19Ö bis 202⁰G ergibto Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergibt /~2_f3-Dichlor-4-(3-OXO-1-butenyl)-phenoxy__7-essigsäure in Form von gelben Nadeln vom F = 204 bis 205⁰O.

Analyse: C₁₂H₁₀Cl₂O,

Berechnet: C 49,85; H 3,49j Cl 24,53$ Gefunden : 50,00 3,79 24,55$.

Beispiel 21

/~2,3-Di chlor-4-(3-oxo-1-pentenyl)-phenoxy^/-essigsäure

Stufe A: (2 , 3-Pichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure

Eine Lösung von 50 g (0,151 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy) -acetat und 25,5 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat in 450 ml Äthanol und 900 ml Wasser wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Das Natriumsalz des Produktes, das ausfällt, wird durch Filtrieren gesammelt und in 1500 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um 40 g (94#) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure vom F = 204 bis 210⁰C auszufällen» Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt reines (2,3-Dichlor-4-forinylphenoxy)-essigsäure vom F = 210 bis 212°C.

- 63 -

BAD 2098U/1739

Analyse: C₉H₆Cl₂O₄

Berechnet: C 43,40; H 2,43; Cl 28,

Gefunden : 43,22 2,69 28,28^.

Stufe B: /~2,3-Dichlor-4-(3-oxo-1-pentenyl)-phenoxyJ- easigsäure

Ein Gemisch von 12,5 g (0,05 Mol) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure, 30,2 g (0,42 Mol) Methyläthylketon, 50 ml 5i»ige Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Natriumsalz der anfänglich ausfallenden Säure geht allmählich in lösung» Die lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um ein festes Produkt auszufällen, das dann mit Natriumbicarbonatlösung gerührt wird, um das schwach lösliche Natriumsalz von /~2,3-Dichlor-4-(3-0X0-1-pentenyl)-phenoxy_7-essigsäure zu erhalten. Das Salz wird auf einem Filter gesammelt und in 200 ml siedendem Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuerte Das ausfallende Produkt wird gesammelt, getrocknet und dreimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um 1,5 g (10%) an ^"2,3-Dichlor-4-(3-oxo-1-pentenyl)-phenoxy_7-essigsäure vom F « 193,5 bis 194,5⁰C zu erhalten.

Analyse: C^H^C^^

Berechnet: C 51,50; H 3,99; Cl 23,39$ Gefunden : 51,91 4,14 23,45£.

8AD ORIGINAL

9751 fS*

In entsprechender Weise wie in Beispiel 1, Stufe B und C, für die Herstellung von /""2,3-Dichlör-4-(2-methyl-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy_7-essigsäure beschrieben können die meisten der erfindungsgemäß erhältlichen /~* (3-Oxo-1-alkenyl)-aryloxy_7-alkansäureprodukte (i) erhalten werden* So können durch Verwendung eines geeigneten, im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds, eines geeigneten Ketons und eines geeigneten Alkylhalogenalkanoats anstatt des 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyds, des Methyläthylketons und des Äthylbromacetats von Beispiel 1, Stufen B und C, und nach praktisch der dort beschriebenen Arbeitsweise alle erfindungsgemäß erhältlichen /~(3-Oxo-1-alkenyl)-aryloxy_7-alkansäureprodukte (I) erhalten werden» Die folgende Gleichung zeigt die Reaktion von Beispiel 1, Stufen A und B, und erläutert zusammen mit Tabelle I die im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyd- und Alkylhalogenalkanoatausgangsmaterialien des Verfahrens und die daraus gebildeten entsprechenden Produkte:

- 65 -

2098U/173T9.

9751

R¹CH₂OO-OH₂R²

I

OCH

OH

X⁵X⁶

X⁵X² ι ι

=CH-// VN₁-

•OH

X⁵X⁶

X¹_Y¹_COOR

Base Ö χ2

R¹CH₂C0-CR²=CH-

-O-Y¹-COOR

Hydrolyse

χ3 X² ι ι

R¹ CH₂C0-CR²=CH- // ^-Ο-Υ¹-COOH

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9751 Pr

R

R1

R2

-CHj

H

-CHj

Tabelle

H

-(CH

I

-NO2

-CHj

X5

H

X6

H

Y1

Bsp ο

-C2H5

-CHj

-CHj

-CH2-

-CHj

-CHj

X2

H

Br

H

H

-CH2-

22

-CHj

H

-CHj

H

-CHj

-CHj

H

H

-CHj

-CHg-

23

-C2H5

-CHj

-CHj

H

-CHj

H

Cl

H

H

-CH2-

24

-CHj

-CHg-CH2-

-CHj

-CHj

-CHj

-CHj

-(CH2)j-

25

-C2H5

H

H

F

H

H

^l TT/Ί TT

26

-CHj

H

-CHj

-CHj

H

-CHg-

27

-CHj

2>4-

H

H

-(CHg)3-

28

-C2H5

-CH=CH-CH=CH-

H

H

-CHg-

29

-C2H5

-CHj

H

H

-CH2-

30

-CgH5

-CH2-

31

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte kann verabreicht werden, indem 50mg einer £~(3-0xo-1-alkenyl)-aryloxy_7-alkansäure "(I) oder eines geeigneten Säureadditionssalzes, Esters oder Amidderivates davon mit 144 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt werden und das Gemisch von 200 mg in eine Gelatinekapsel Nrο 1 eingebracht wird_e In entsprechender Weise können durch Verwendung von mehr Wirksubstanz und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 1 ein-

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9751 W

gebracht werden, und wenn es nötig sein sollte,mehr als 200 mg der Bestandteile miteinander zu vermischen, können größere Kapseln verwendet werden«. Komprimierte Tabletten,, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosierungen können zur Aufnahme der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, und gewünsentenfalls als Elixiere oder injizierbare Lösungen nach an sich bekannten Methoden zubereitet werden.

Es liegt auch im Bereich der Erfindung, zwei oder mehr der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in einer Einheitsdoeierungsform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen mit anderen bekannten diuretisehen und saluretischen Mitteln oder mit anderen gewünschten therapeutischen und/oder Nährmitteln in Dosierungseinheitsformen zu kombinieren.

Das folgende Beispiel wurde aufgenommen, um die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform zu zeigen:

Beispiel 32

!Trockengefüllte Kapseln mit 50 mg Wirksubstanz .je Kapsel

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.je Kapsel

2; 3-Dichlor-4- (2-me thy 1-3-oxo-1-butenyl)-phenoxy/-essigsäure 50 mg

Lactose 144 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Kapselgröße Nr₀ 1 200mg

Die /~2,3-Di ehlor-4- (2-me thy1-3-oxo-1 -butenyl) -phenoxyessigsäure wird zu einem Pulver Nr. 60 (0,25 mm) zerkleinert, und dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch' ein Siebtuch ITr« 60 (0,25 mm lichte Maschenweite) auf das Pulver gesiebt und die vereinigten Bestandteile 10 Minuten vermischt und in trockene Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt«

Entsprechende trockengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem die Wirksubstanz des obigen Beispiels durch irgendeine der anderen neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ersetzt wird, .

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen £~(3-Oxo-i-alkenyl)-aryloxy.y-alkansäureprodukte (I) eine wertvolle Klasse von Ver-

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9751 .

bindungen darstellen, die bisher nicht hergestellt wurden« Ss ist ersichtlich, daß die in den obigen Beispielen gezeigten Arbeitsweisen lediglich zur Erläuterung dienen und weitgehend variiert und abgeändert werden können, ohne sich aus dem Bereich der Erfindung zu entfernen»

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Claims (10)

P l6 18 643. 9-^?? 26. November 1969 Merck & Co., Inc. 9751 (M 72 59*0 Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel R¹CH₂C0-CR²=CH —^ ' ^-0-

und deren nichttoxische, pharroakologisch einwandfreie Salze, Ester und Amide, worin bedeuten:

1 ?

R und R , die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder Alkyl oder zusammengenommen unter Bildung einer Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zwischen den
Stellen der Bindung an die Aeylvinylgruppe verbunden sein

1 2

können, oder R und R unter Bildung einer einkernigen Cyc«= loalkyliden-subst,-alkylenkette verbunden sein können, worin die Alkylenkette 2 bis 3 Kohlenstoffatome zwischen den Stellen der Bindung an die Acylvinylgruppe enthält;

die Reste X, die gleich oder verschieden seih können, Halogen, Alkyl, Nitro oder Alkan&mido und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen miteinander unter Bildung
einer Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen den Stellen ihr^r Bindung verbunden sein können;

Y Alkylen oder Halogenalkylen, und
η eine ganze Zahl von 1 bis 4.

BAD ORlGSNAL

- 1 -209814/1739

2. $3,j5-Dioklor-4-(2-methyl=3-oxo-l-butenyl) -phenoxyJP-essig säure.

säure.

4. ^2,5-Dichlor-4-(2-oxocyclopentyiidenmethyl) -phenoxy^-easigsäure.

5· ^2,3-Dichlor«4~(2-oxocyclohexyliderunethyl)-phenoxyZ-essigsäure.

· ^5,3-DIchlor-4- (J-oxo-l -butenyl) -phenoxji7-essigsMure ·

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen geraäss Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

OCH—&- ^f ^.-0-Y-COOH

worin X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen beslt-

1 '2

zen_# mit einer Verbindung der Formel R CHgCOCH₂R , worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

3AD ORIGINAL - 2 2098U/1739

worin R , R², X und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Halogenalkansäure oder einem Salz einer Halogenalkansäure, worin die Alleylenkette der Halogenalkansäurereaktionskomponente Methylen oder Triraethylen ist, das gegebenenfalls durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder mit einem Propionlacton der Formel

C(R⁵)

()₂ 0 -CO ,

worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, als VerSicherungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und das so gebildete Salz zur gewünschten Säure ansäuert und gegebenenfalls in ein Salz, einen Ester oder ein Amid Überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

OCH₂-COOH ,

1 2 und deren Salzen, Ester und Amiden, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder nie«

P "⁵S ■ °

deres Alkyl bedeuten und X und X-, die gleich oder verschieden sein können, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten und zusammengenommen unter Bildung einer 1,5-Butadie= nylenkette verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel

- 3 - BAD

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OCH- ^ ^> -OCH₂-COOH

worin X und Ύ/ die angegebenen Bedeutungen besitzen« mit

1 ? 12 einer Verbindung der Formel R CHgCOCHgR", worin R und R

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und gegebenenfalls in ein Salz., einen Ester oder ein Amid überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R¹CH₂CO=CR²=CH-^ ^. -OCH₂-COOH 1 2

worin R und R , die gleich oder verschieden sind, Wässerig τ stoff oder niederes Alkyl bedeuten und X und X , die gleich oder verschieden sind. Halogen oder niederes Alkyl bedeuten oder zusammengenommen unter Bildung einer 1,3-Butadienylenket te verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R¹CH₂C0-CR²-CH- ^ "5> -OH

1 2 2 ■ " "Ί

worin R , R , X und ⁴Xr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Halogenessigsäure oder einem Salz einer Halogenessigsäure als Verätherungstnlttel in Gegenwart einer

BAD ORIGINAL 209814/1739

Base umsetzt und das so gebildete Salz zur gewünschten Säure ansäuert und gegebenenfalls in ein Salz» einen Ester oder ein Amid überführt. , ■

10. Verwendung einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis

zur Herstellung eines diuretisch wirkenden Arzneimittels«

- 5 - BAD

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