DE2351412A1 - 2,2-disubstituierte 1-oxo-5-indanyloxy(oder -thio)alkancarbonsaeuren - Google Patents
2,2-disubstituierte 1-oxo-5-indanyloxy(oder -thio)alkancarbonsaeurenInfo
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Description
alkanc ar b ons äur en
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen,
die allgemein als 2,2-disubstituierte 1-0xd-5-indanyloxy-(oder
-thioj-alkancarbonsäuren bezeichnet werden können, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen
Salze, Ester, Anhydride, Amide und 5-Tetrazolylderivate
derselben. Ferner umfasst die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung der 2,2^-disubstituierten i-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren.
Pharmakologieehe Untersuchungen zeigen, dass
die Produkte gemäss der Erfindung wirksame Diuretica und Saluretica sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet
werden können, bei denen Elektrolyt und flüssigkeit im Körper zurückgehalten wird. Die Produkte gemäss der Erfindung eignen
sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben die "Verbindungen
die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration im Körper
Auf dem Spiegel zu halten, den sie vor der Behandlung hatte, ·
oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern. Alle Verbindungen gemäss der Erfindung weisen die angegebene Verwertbarkeit
auf; jedoch können die Aktivitäten durch Strukturänderungen beeinflusst werden.
- 1 - ■
-409818/1203
-409818/1203
Die Produkte gemäss der Erfindung verhindernr wenn sie in
therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht werden, in wirksamer Weise die Konzentration von natrium- und
Chlorionen im Körper, verringern gefährliche Überschüsse des Flüssigkeitsspiegeis
im Körper auf eine annehmbare Höhe und lindern im allgemeinen Zustände, die bei Ödem auftreten. Ferner
bewältigen diese Verbindungen eine HauptSchwierigkeit, die
bei vielen der gegenwärtig zur Verfügung stehenden Diuretica und Saluretica auftritt. Viele der gegenwärtig erhältlichen
Diuretica und Saluretica haben nämlich die Tendenz, nach der . Darreichung eine Hyperurikämie zu verursachen, die zur Bildung
von Niederschlägen von Harnsäure, Natriumurat oder beiden Verbindungen
im Körper und damit zu leichten oder schweren Fällen von Gicht führen kann. Die Verbindungen gemäss der Erfindung
stellen wirksame Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren dar, die eine diuretische und saluretische Behandlung erfordern,
ohne die .GSefahr der Verursachung von Gicht.
Die 2,2-disubstituierten i-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren
(I) gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel
In dieser Formel bedeuten A Sauerstoff oder Schwefel, R niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl
und dergleichen, Cycloalkyl, z.B., Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kernkohlenstoff
atomen, wie Gyclopropyl, Cyelobutyl9 Cyclopentyl,
Cyclohexyl und dergleichen? R bedeutet niederes Alkyl mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso-
.-■ ■" ■ 409818/1203 '
propyl, η-Butyl, Isobutyl, tert<3ctylr n-Pentyl und dergleichen, niederes Alkenyl mit 3 tis 5 Kohlanatoi'fatomen, wie
Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und
dergleichen, niederes Halogenalkyl mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie 2-Chlorallyl, 2-0hlor-2-butenyl, 2-Chlor-2-pentenyl
und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie Propargyl, 1-, 2- oder 3-Butinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, wobei die
niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohl ens to ff atome aufweist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenyl-nied.-alkenyl,
wie Cinnamyl und dergleichen, niederes Hydroxyalkyl, z»B. Hydroxymethyl und dergleichen, BydroxycycIoalkyl, z.B„
Hydroxycyclopentyl oder Hydroxycyclohexyl, Cycloalkylalkyl mit
4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyelopropylmethyl, Cyclopentylmethyl
und dergleichen, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes
Oxoalkyl und dergleichen, oder R und R können mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoff atomen zusammengeschlossen sein,
der unsubstituiert.oder durch niederes Alkyl oder Hydroxyl
substituiert sein kann, z.B. Cyclopropyl, Cyelobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, Hydroxy-
2
cyclopentyl und dergleichen; R bedeutet Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist; Rn be-
cyclopentyl und dergleichen; R bedeutet Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom und dergleichen, niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes Alkyl oder Halogen ist; Rn be-
-i
deutet Wasserstoff oder Methyl; X bedeutet Wasserstoff,
deutet Wasserstoff oder Methyl; X bedeutet Wasserstoff,
Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, lluor Tsmd dergleichen,
ρ
"und X bedeutet Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor
"und X bedeutet Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor
1 2
oder dergleichen, oder X und X können zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, . Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein, während T einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zwischen der Oxy- (oder Thiο)-gruppe und der Carboxylgruppe 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Trimethylene, 3?luormethylen und dergleichen. Die Erfindung umfasst ferner die pharma-
oder dergleichen, oder X und X können zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylen, . Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein, während T einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zwischen der Oxy- (oder Thiο)-gruppe und der Carboxylgruppe 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Trimethylene, 3?luormethylen und dergleichen. Die Erfindung umfasst ferner die pharma-
' " - 4 09 8 18/1203
BAD OWGINAL
zeutisch unbedenklichen Salze> Esaer» Arüiydrido und Amide
dieser Verbindungen sowie diejenigen Derivate, be:·, denen die
Carboxylgruppe durch einen 5-Tetrazolylrest ersetzt ist.
Ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei A Sauerstoff und Γ -CHg- bedeutet,
während X1, X2, R, R1, R2 und Rn die obigen Bedeutungen haben,
sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die
2,2-disubstituierten und 6,7-disubstituierten (1-0xo-5-indanyloxy)-essigsäuren
der allgemeinen Pormel
Ia . .
in der Ήτ niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Äthyl, nr-Propyl oder Isopropyl oder Cycloalkyl mit 5
bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
Hydroxycycloalkyl' mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Hydroxycyclopentyl
oder Hydroxycyclohexyl, oder Phenyl-nied.alkyl,
wie Benzyl, und R^ niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeuten oder R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstbffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen,, zusammengeschlossen
sein können, und X und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, sowie
die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze derselben. Die obige Klasse von Verbindungen zeigt eine besonders
gute diuretische und saluretische Aktivität und.hält ferner
- 4. -..-409818/1203
die Harnsäurekonzentration im Körper auf der Höbe, die sie vor
der Behandlung hatte, oder verursacht sogar eine Abnahme in
der Harnsäurekonzentration.
Die 2,2-disubstituierten i-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäüren
und Ester (I), bei denen Y 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome enthält, können nach einer Yerätherungsmethode
hergestellt werden, die darin besteht, dass man eine Halogenessigsäure oder einen Ester derselben der allgemeinen
Formel 0
η ς .
ZYCOIT ,
ZYCOIT ,
5 -
in der E Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl
und dergleichen, und Z Halogen, wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen, bedeutet, mit einem geeigneten 2,2-disubstituierten
5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanon (II) gemäss der folgenden
Gleichung umsetzt:
.n
7 ς «
R OCY1A
R OCY1A
Ib
wenn
RJ
=s
nied.Alkyl,
409818/1203
BAD
235U12-
15 087Y £
In dem obigen Reaktionsschema haben X , 'L~ t R, ^ und Z. die
obigen Bedeutungen;- R1' ist niederes Alkyl, niederes Alkenyl,.
niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl,
Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, niederes Alkoxy-nied.alkyl,
niederes Oxoalkyl oder Phenyl-nied.alkenyl, wobei die Substituenten ebenso definiert sind wie oben für R ;
oder R und R1' können mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 Ms 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein; Y ist ein Alkylen- oder
Halogenalkylenrest mit 1 bis 5 linearen Kohlenstoffatomen, wie
oben definiert, R2' ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, Aryl
oder substituiertes Aryl, und Rn ist Wasserstoff oder Methyl.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonats, -hydroxids oder -alkoholate, wie Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Kaiiumhydroxid, Natriumhydroxid,
Natriumäthylat und dergleichen, durchgeführt. Dabei kann man
mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern
indifferent oder praktisch indifferent verhält, und in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind.
Aceton, Äthanol und Dimethylformamid haben sich z.B. als besonders
vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann im Temperaturbereich von etwa 25° & bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung mit der Halogenessigsäure oder dem Ester derselben ist im
allgemeinen in etwa 10 bis 60 Minuten beendet. Wenn man mit
einem Halogenessigsäureester arbeitet, so kann man den entstehenden
Ester nach bekannten Methoden zur freien Säure hydrolysieren.
Ein anderes neues Verfahren gemäss der Erfindung besteht in
der Pyrolyse eines 2,2-disubstituierten (i-0xo-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylesters
der allgemeinen Formel
- 6 409818/1203
BAD ORIGINAL
15 087Γ
- χ
Il
(CH3X3CO-CCH2O
II
in der R niederes Alkyl mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,
tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl
mit 3 "bis 6 Kernkohlenstoff at omen, wie Cyclopentyl,
Cyclohexyl und dergleichen, R niederes Alkyl mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, · Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Pentyl und dergleichen,
niederes Alkenyl mit 3 Ms 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl und dergleichen,
niederes Halogenalkenyl mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie 2-Chlorallyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-2"-pentenyl
und dergleichen, niederes Alkinyl mit 3 Ms 5 Kohlenstoffatomen,
wie Propargyl, I-, 2- oder 3-Butinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl und dergleichen, Phenyl-nied.alkyl, wobei
die niedere Alkylgruppe 1 Ms 3 Kohlenstoff atome aufweist,
wie Benzyl» Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, Phenylnied.alkenyl,
wie Cinnamyl und dergleichen, Hydroxycycloalkyl, z.B. Hydroxycyclöpentyl oder Hydroxycyclohexyl und derglei- chen,
Cycloalkylalkyl mit 4 Ms 7 Kohlenstoffatomen, z.B„
Cyclopropy!methyl, Gyclopentylmethyl und dergleichen, niederes Alk-oxy-nied.alkyl oder niederes Oxoalkyl bedeutet, oder
R und R mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloälkylrest mit 3 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, der unsubstituiert oder durch
Hydroxyl oder niederes Alkyl substituiert sein kann, z.B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl,. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,.
Methylcyclopropyl, HycLroxycyclopentyl und dergleichen, R Was-
- 7 -A 0i9 8 1 8 / 1 2 0 3
15 087X · £
serstoff, Halogen, z.B„ Chlor, Brom und dergleichen, oder niederes
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aryl, wie Phenyl, oder substituiertes Aryl, wobei der Substituent niederes
Alkyl oder Halogen sein kann, Rn Wasserstoff oder Methyl,
X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor
2
und dergleichen, und X Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen bedeuten, oder X und ΊΓ zu einer Hydrocar bylenket te mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylem, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein können. Dieser Ester wird in Gegenwart einer starken. Säure, z.B. in Gegenwart von p-Töluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, gasförmigem Chlorwasserstoff und dergleichen, erhitzt. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 70 bis 140° G, vorzugsweise von etwa 80 bis 100° C. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten nicht-wässrigen Mediums durchgeführt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind, z.B. in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
und dergleichen, und X Methyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor und dergleichen bedeuten, oder X und ΊΓ zu einer Hydrocar bylenket te mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylem, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen und dergleichen, zusammengeschlossen sein können. Dieser Ester wird in Gegenwart einer starken. Säure, z.B. in Gegenwart von p-Töluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, gasförmigem Chlorwasserstoff und dergleichen, erhitzt. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen auf Temperaturen von etwa 70 bis 140° G, vorzugsweise von etwa 80 bis 100° C. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines geeigneten nicht-wässrigen Mediums durchgeführt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich genug sind, z.B. in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen.
Diejenigen 2,2-disubstituierten Ι-Οχο-5-indanyloxy- (oder
-thio)-alkancarbonsäuren (I), deren Alkylenkette zwischen der Carboxylgruppe und der Oxy- bzw. Thiogruppe zwei lineare Kohlenstoffatom
e enthält, werden aus den entsprechenden, 2,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanonen (H)
hergestellt, indem die letzteren mit Propiolacton oder mit
einem geeignet substituierten Propiolacrton in Gegenwart einer
"Base, wie wässriger Natronlauge, vorzugsweise unter Erhitzen der lösung auf Rückflusstemperatur, umgesetzt werden, worauf
man das als Zwischenprodukt entstandene Carboxylat ansäuert und so die gewünschte Säure erhält. Diese Reaktionsfolge wird
durch das folgende Schema erläutert:
409818/1203
15 087Y
235U12
II
C (R5) ,-C(R5J5.
O
MOH
»5-5
MO-CC(R)2C(R3) 2A
0
HO-CC(R5)2C(R5)2A'
Ic
Ansäuerung
Ib
1' 2r η 5
In dem obigen Reakti ons schema haben JL, R, R ,R , R , R ,
12
Z und X die obigen Bedeutungen, und M bedeutet das von einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z.B. ein Hatrium- oder Kaliumion.
Z und X die obigen Bedeutungen, und M bedeutet das von einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat abgeleitete Kation, z.B. ein Hatrium- oder Kaliumion.
Die 2s,2-disubstituierten 5-Hydroxy- (oder -Mercapto)-1-indanone
(II), die ebenfalls diuretische und die Harnsäureausscheidung
begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt ρ indem man das entsprechend substituiertes 2,2-disub-
• 9 —
. 409 8 18/1203
. 409 8 18/1203
235H12
15 087Y /O .
stituierte 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanon
mit einem Xtherspaltungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Pyridinhydroehlorid,
Natrium in flüssigem Ammoniak und dergleichen, behandelt. Wenn man mit Aluminiumchlorid arbeitet, kann man
als Lösungsmittel Heptan, Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen verwenden, und wenn man mit Pyridin-hydrochlorid
arbeitet, braucht man überhaupt kein !lösungsmittel. Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Ätherspaltung
III
II
In der obigen Gleichung haben A, R, R , R ', Rn, X und X
die obigen Bedeutungen, und R bedeutet einen niederen Alkylrest.
Die 2,2-disubstituierten 5-nied.Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanone
(III), welche eine die Harnsäureausscheidung begünstigende Wirkung aufweisen, werden hergestellt, indem
man ein 2-substituiertes 5-nied„Alkoxy- (oder -nied.Alkylthio)-1-indanon
(IY) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
1 ' ti
der allgemeinen Formel R Z umsetzt, worin R und Z die obigen
Bedeutungen haben. Diese Umsetzung wird durchgeführt, indem man zunächst das 2-substituierte 5-nied.Alkoxy-1-indanon
(IT) mit einer geeigneten Base, z„B0 einem Alkalihydrid, wie
Natriumhydrid und dergleichen, oder einem Alkalialkoholat,
z.B. Kalium-tert.butylat und dergleichen, umsetzt. Man kann auch andere Basen verwenden9 wie Natriumamid, Mthiumamid und
dergleichen. Die basifizierte Verbindung wird dann mit dem Alkylierungsmittel R Z umgesetzt. Hierfür kann man jedes Lösungsmittel
verwenden, welches sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert oder praktisch inert verhält. Geeignete Lö-
- 10 -
40S818/12O3
15 087Y M
sungsmittel sind z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, tert.Butanol, Benzol, Dimethylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei
etwa 25 bis 150° C durchgeführt werden. Im allgemeinen wird sie bei Temperaturen im Bereich von etwa 75 bis 90° C durchgeführt.
Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert:
Base
ΈΓ -Z
IV
In der obigen Gleichung haben A, R, R die obigen Bedeutungen.
III
R6., X1, X2 und Z
.Die bei dem obigen Verfahren verwendeten, 2-substituierten
5-nied.Alkoxy- (und -nied.Alkylthio)-1-indanone (IV) können
nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren besteht darin, dass man das 2-substituierte 5-Hydroxy-1-indanon
mit einem Alkylieruhgsmittel, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat,
in Gegenwart einer läse, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, behandelt. Man kann auch andere Alkylierungsmittel
verwenden, wie Methyljodid, Äthyljodid und dergleichen,
wobei man Dimethylformamid als bevorzugtes Lösungsmittel
und Kaliumcarbonat als Base verwendet. Die bei diesem Verfahren verwendeten 2-substituierten 5-Hydroxy- (und 5-Mercapto)-1-indanone
sind aus der TJSA-Patentschrift 3 6.68 241 bekannt.
Eine zweite Methode zur Herstellung der 2-substituierten 5-nied.Alkoxy- (und -nied.Alkylthio)-1-indanohe (IV) ist die
Cyclialkylierung eines im Kern durch eine niedere Alkoxygruppe (oder eine- niedere Alkylthiοgruppe) substituierten (2-Alkylidenalkanoyl)-benzols
(V) durch Behandeln mit einer als Elektronenakzeptor
wirkenden Säure, z.B. einer lewis-Säure, wie
- 11 4098.18/1-203
15 087Γ
konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäuren Bortrifluorid
und dergleichen. Die Umsetzung kann bei etwa 0 bis 60° C durchgeführt werden und wird im allgemeinen bei Raum temperatur
durchgeführt. Sie wird durch die folgende Gleichung erläutert:
2 -
CHR2' Cycl!alkylierung
2'
IV
O ff iC "1 Ο
In der obigen Gleichung haben A, R, E , S , X und X die
obigen Bedeutungen.
Die 2-Spiro-5-nied,alkoxy- (und -nied.alkylthio)-1-indanone
(IYa) werden hergestellt, indein man ein 2~(6->-Halogenalkyl)-5-nied.alkoxy-(oder
-nied.alkylthio)-1-indanon (IVb) mit
einer Base, z.B. einem AlkaTLihydrid, wie Hatriumhydrid- und
dergleichen, in einem geeigneten inerten lösungsmittel, wie 1,2-Dimethöxyäthan,- bei der Rückflusstemperatur des betreffenden Lösungsmittels, behandelt. Diese Umsetzung wird durch
die folgende Gleichung erläutert:
IVt)
(CH2)yZ
Base
IYa
In der obigen Gleichung haben A, R , X1, X2 und Z die obigen
Bedeutungen, und y bedeutet eine ganze Zahl von 3 bis 6.
- 12 -
409818/120 3
15 087Y
Die in der obigen Gleichung verwendeten, im Kern durch, eine
niedere Alkoxygruppe (oder eine niedere Alkylthiogruppe) substituierten
(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole (T) können nach
drei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine Methode, die auf die Herstellung von im Kern in 4-Stellung durch eine
niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierten
(2-Methylenalkanoyl)-benzolen (Va) "beschränkt ist,
besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiοgruppe kernsubstituiertes 4-Alkanoyl-"benzol
(VI) mit Dimethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd ■umsetzt und das so erhaltene Mannich1sehe Zwischenprodukt
(TIa)- mit wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wasserfreiem
Dimethylformamid mit oder ohne Erhitzen behandelt. So erhält man die gewünschte Verbindung Va. Diese Reaktion wird durch
die folgende Gleichung erläutert:
C-CH2R
HN(CH3)2»HCl
Paraformaldehyd
Paraformaldehyd
VI
N-HCl
CH3 CH3
VIa
Va
" · 6 1 2
In der obigen Beaktionsfolge haben A, R9 R .., X und X die
©bigen Bedeutungen.
- 13 4098 18/120
15 087Y - jpf,
Eine zweite Methode zur Herstellung der durch, eine niedere
Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten
2-(Alkylidenalkanoyl)-benzole (Vb), die auf die Herstellung · derjenigen Verbindungen beschränkt ist, bei denen R die
Methylgruppe bedeutet, besteht darin, dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituiertes
2-Brom-2-methylpropionylbenzol (VII) mit einem Bromwasserstoff abspaltungsmittel, wie lithiumbromid, lithiumchlorid und
dergleichen, behandelt. Geeignete lösungsmittel für diese Reaktion sind Dimethylformamid und dergleichen. Diese Umsetzung
wird vorteilhaft bei etwa 50 bis 120° C im Verlaufe von 1 bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Sie wird durch die folgende
Gleichung erläutert:
O Br
Il 7
C-C-CH.
ι -
CH,
LiBr
VII
Vb
In der obigen Gleichung haben A, R^t χ1
deutungen.
χ2 die obigen BeEine dritte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel
V, die auf die Herstellung der homologen14-(2-Alkylidenalkanoyl)-benzole
(Vc), Z9B. der 4-(2-lthyliden)- und 4-(2-Propyliden)-HomologenP beschränkt ist, besteht darin,
dass man ein durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe
kernsubstituiertes Benzol (IX) mit einem geeigneten
verzweigtkettigen Alkanoylhalogenid, wie 2-Methylbutyrylchlorid,
2-Äthylbutyrylchlorid und dergleichen, in Gegenwart
eines Friedel-Crafts-Katalysators zu dem entsprechenden
4-nied.alkoxy- (oder -nied.alkylthio)-kernsubstituierten
Alkahoylbenzol (Villa) umsetzt, welches halogeniert wird, worauf man Halogenwasserstoff abspaltet und das 4-(2-Alkyliden-
- 14 ■ 40981 8/12
15" 087T- j£ ^Ol ■ u.
alkanoyl)-benzol (Vc) erhält. Diese Umsetzung wird durch die folgenden Gleichungen erläutert:
IX
RCH-C-Z
Friedel
Crafts
Crafts
Halogenwasserstoffabspaltung
χ2 ο
CCHR
Vila
Halogenierungsmittel
Vc
VIIb
In den obigen Gleichungen haben A, R, R , E , X , X und Z
die obigen Bedeutungen.
die obigen Bedeutungen.
Eine vierte Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel V, die auf die Herstellung derjenigen Yerbindüngen beschränkt ist, bei denen R in der allgemeinen Formel
I den Phenylrest bedeutet, besteht darin, dass man ein
nied.alkoxy- (oder -alkylthio)-kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Gegenwart einer Base,
wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, unter Erhitzen oder ohne zu erhitzen mit Benzaldehyd zu der Verbindung Vd umsetzt. '
Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
nied.alkoxy- (oder -alkylthio)-kernsubstituiertes 4-Alkanoylbenzol (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dimethylsulfoxid und dergleichen, in Gegenwart einer Base,
wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, unter Erhitzen oder ohne zu erhitzen mit Benzaldehyd zu der Verbindung Vd umsetzt. '
Diese Umsetzung wird durch die folgende Gleichung erläutert:
- 15 -
4 0 9 818/1203
15 087Y
C-CH2R
/s
Base
VIII
Vd
6 1 2 In der obigen Gleichung haben A, E, R , X und X die obigen .
Bedeutungen. '
Die in der Stellung Ur. 4 durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe substituierten Alkanoylbenzole (VIII)
sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Umsetzung eines Alkänoylhalogenides mit einem durch eine niedere
Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten Benzol (IX) in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie AIuminiumchlorid
und dergleichen, hergestellt werden. lösungsmittel und Temperatur für diese Reaktion sind nicht besonders
ausschlaggebend; man kann jedes Lösungsmittel mit guten Ergebnissen verwenden, das sich gegenüber dem Aeylhalogenid und
den durch die niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten Benzolen indifferent verhält. Methylenchlorid
ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel. Diese Umsetzung verläuft folgendermassen:
RCH2C-Z
2 O
IX
VIII
6 12
Hierin haben A, R, R , X , X und Z die obigen Bedeutungen.
Hierin haben A, R, R , X , X und Z die obigen Bedeutungen.
- 16 - ■
409 8 18/1203
15 087Y fö
Die "bei der obigen Reaktion verwendeten, durch eine niedere
Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierten (2-Brom-2-methylpropionyl)-benzole werden durch Bromieren der
entsprechenden, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe
kernsubstituierten (2-Methylpropionyl)~benzole unter
bekannten Bromierungsbedingungen hergestellt, wie es die folgende Gleichung erläutert;
Ii .
C-CH-CH.
Br,
VII
fi 1 9
in der A, R , X und X die obigen Bedeutungen haben»
Das bei der obigen Reaktion verwendete, durch eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe kernsubstituierte
(2-MethyIpropionyl)-benzol (X) wird in ähnlicher Weise, wie
oben beschrieben, unter "Verwendung eines Isobutyrylhalogenides
anstelle des oben beschriebenen Alkanoylhalogenides hergestellt , wie es die folgende Gleichung erläutert? -
XI
O CH3CHCZ
C-CH-CH.
fi 1 P
in der A, R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
in der A, R , X , X und Z die obigen Bedeutungen haben.
- 17 -
0.9 8 1 S/1203
15 087Y Jf '
Diejenigen Indanyloxyalkancarbonsäuren, bei denen E und E zu einem Cyelopropyl- oder einem niederen Alkylcyclopropylrest
zusammengeschlossen sind, können hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierten 2-Alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren
mit einer Alkalibase, wie Matriumhydrid und dergleichen, umsetzt und das Produkt mit einem Methylierungsmittel,
wie Trimethylsulfoxoniumjodid und dergleichen^ behandelt. Die Herstellung der i-Oxo-2-alkylidenindanyloxyalkancarbonsäuren
ist in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben
und wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:
HO-
XII
Methylie- 2^ „
rungsmittel . oil
Ic
in der A, S
2'
Y die obigen Bedeutungen haben und
R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
Diejenigen 2,2-disubstituiert'en i-Oxo-5-inaanyloxyalkancar-
1
bonsäuren, bei denen R ein niederer Hydroxyalkylrest ist, werden hergestellt, indem man eine 2-substituierte i-Oxo-5-.indanyloxyalkancarbonsäure (XIV) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid und dergleichen, mit Formaldehyd behandelt und die gewünschte Säure dann durch Ansäuern erzeugt; Dies wird durch die folgende Gleichung erläutert:
bonsäuren, bei denen R ein niederer Hydroxyalkylrest ist, werden hergestellt, indem man eine 2-substituierte i-Oxo-5-.indanyloxyalkancarbonsäure (XIV) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid und dergleichen, mit Formaldehyd behandelt und die gewünschte Säure dann durch Ansäuern erzeugt; Dies wird durch die folgende Gleichung erläutert:
XIV
HO-CYA
- IS 409818/120 3
235H12
15 087Y /§
? * 1 2*
in der A, R, R , X , X und Y die obigen Bedeutungen haben. Die 2-substituierten 1-0x0-5·*· indanyloxyalkancarbonsäuren sind in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben.
in der A, R, R , X , X und Y die obigen Bedeutungen haben. Die 2-substituierten 1-0x0-5·*· indanyloxyalkancarbonsäuren sind in der britischen Patentschrift 1 254 908 beschrieben.
Eine andere Methode .besteht darin, eine 2-substituierte 1-Öxo-r
5-indanyloxyalkancarbonsäure -mit Natriumalkoholat und Methylvinylketon
in einer inerten Atmosphäre umzusetzen und den Öxoalkylsubstituenten
dann mit einem Reduktionsmittel j wie Kaliumborhydrid,
zu einer Hydroxyalkylgruppe zu reduzieren.
2 , 2-disubstituierten. 1 -Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren,
ι - - - "
bei denen R eine Hydroxycycloalkylgruppe bedeutet, werden nach biologischen Methoden hergestellt. So kann man z.B. zu einem typischen Kulturmedium eine geringe Menge eines Mikroorganismus zusetzen, der die fermentation auslöst, und nach etwa 48 Stunden langer Fermentation dieses Mediums kann man zu dem Fermentationsmedium die "Verbindung der allgemeinen Formel I zusetzen, lach einer zur Umwandlung ausreichenden Zeitspanne, im allgemeinen etwa 48 Stunden, kann man die 4—Oxo-2-(hydroxycycloalkyl)-indanyloxyalkancarbonsäure. extrahieren, indem man das Medium ansäuert und das hydroxylierte Produkt zusammen mit etwas Ausgangsmaterial in einem organischen lösungsmittel, im allgemeinen einem lösungsmittel, welches ein zweiphasiges System erzeugt, isoliert. Die 1-0xo-2-(hydroxycycloalkylj-indanyloxyalkancarbonsäure kann dann von dem Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden. Als'Kulturmedium kann man irgendeines .der in-der Mi-.fcpobiologie bekannten typischen Kulturmedien verwenden, welches die gewünschte Umwandlung bewirkt; als Mikroorganismus soll aber kein Bacterium, sondern ein Fungus verwendet werden.
bei denen R eine Hydroxycycloalkylgruppe bedeutet, werden nach biologischen Methoden hergestellt. So kann man z.B. zu einem typischen Kulturmedium eine geringe Menge eines Mikroorganismus zusetzen, der die fermentation auslöst, und nach etwa 48 Stunden langer Fermentation dieses Mediums kann man zu dem Fermentationsmedium die "Verbindung der allgemeinen Formel I zusetzen, lach einer zur Umwandlung ausreichenden Zeitspanne, im allgemeinen etwa 48 Stunden, kann man die 4—Oxo-2-(hydroxycycloalkyl)-indanyloxyalkancarbonsäure. extrahieren, indem man das Medium ansäuert und das hydroxylierte Produkt zusammen mit etwas Ausgangsmaterial in einem organischen lösungsmittel, im allgemeinen einem lösungsmittel, welches ein zweiphasiges System erzeugt, isoliert. Die 1-0xo-2-(hydroxycycloalkylj-indanyloxyalkancarbonsäure kann dann von dem Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden. Als'Kulturmedium kann man irgendeines .der in-der Mi-.fcpobiologie bekannten typischen Kulturmedien verwenden, welches die gewünschte Umwandlung bewirkt; als Mikroorganismus soll aber kein Bacterium, sondern ein Fungus verwendet werden.
Die jenigen 2,2-disubs tituierten 1-Oxo-5-indanyloxyalkancarbonsäuren,
bei denen R eine Alkoxyalkylgruppe bedeutet (If) können
hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Hydroxyalkylindanyloxyalkancarbonsäure (Ie) mit einem
geeigneten Alkylierungsmittel, wie Isobutylen und dergleichen,
umsetzt und den dabei entstehenden Ester hydrolysiert, wie es die folgende Gleichung erläutert:
- 19 40.tB.187 1203
15 087Y
CH2OH
1.Alkylierungsmittel
2. Hydrolyse ο/ HOCYA
Ie
If
pt ι ο
in der R, R , X , X , A und Y die obigen Bedeutungen haben.
in der R, R , X , X , A und Y die obigen Bedeutungen haben.
Die 2,2-disubstituierten 1-Oxo-3-halogen-5~iManyloxy- (oder
-thioi-alkancarbonsäuren (Ig) können hergestellt werden, indem
man eine 2,2-niisubstituierte i-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäure
(XY). mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid (NBS) und dergleichen, in einem geeigneten
inerten lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, in Gegenwart eines Peroxids, wie Benzoylperoxid oder
dergleichen, umsetzt. Dieses Verfahren wird unter Verwendung von N-Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel durch die nachstehende
Gleichung erläutert; man kann jedoch auch andere, gleichwertige Halogenierungsmittel verwenden:
5 "
R3OC-Y-A
R3OC-Y-A
XV
_1 NBS/Peroxid
R —.4
R5OC-Y-A
Halogen
ig
In der obigen Gleichung haben A, R, R1', R^,. X1, X2 und Y die
obigen Bedeutungen und "Halogen" bedeutet Brom, Chlor und dergleichen.
Wie bereits erwähnt, fallen die nicht-toxischen, pharmakolo-"
gisch unbedenklichen Salze der Säuren der Verbindung I in den
- 20 -
409818/1203
. . '· 235U12
15 087Y Λ*
Rahmen der Erfindung'und werden nach bekannten Methoden nergestellt.
So erhält man aus der Säure durch Umsetzung mit Alkali-
oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten,
mit Aminen oder quartären Ammoniumhydroxiden die entsprechenden Alkali-, Erdalkali-, Amin- bzw. quartären Ammoniumsalze.
Diese Salze eignen sich besonders in Form iron parenteral applizierbaren
Lösungen, weil sie in pharmazeutischen Trägern, wie Wasser.oder Alkohol, stark löslich sind.
Auch die Anhydride der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
fallen in den Rahmen der Erfindung.
Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen die Ester und Amide
der Produkte gemäss der Erfindung, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können. So erhält man z.B. den Ester durch
Umsetzung einer 2,2-disubstituierten Ι-ΟχΌ-5-indanyloxy-(oder
-thio)-alkanc.arbonsäure mit einem Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol. Die Amide können durch Umwandeln der 2,2-disubstituierten
1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbon~
säuren in die entsprechenden Säurechloride mit Hilfe von ■ Thionylchlorid und ansehliessende Behandlung der Säurechloride
mit Ammoniak, einem niederen Monoalkylamin, einem niederen Dialkylamin
oder einem Heteroamin, wie-Piperidin, Morpholin und
dergleichen, hergestellt werden. In den Rahmen der Erfindung fallen auch die N-Amidinoderivate der Amide, besonders die
IT-Amidinc—indanyloxyacetamidderivate der Verbindungen der allgemeinen
Formel I. Diese und andere gleichwertige Methoden zur
Herstellung der Ester und Amide der erfindungsgemässen Produkte
sind dem Fachmann geläufig, und insoweit diese Derivate nicht-toxisch und physiologisch unbedenklich für das KSrpersystem
sind, sind sie funktioneile Äquivalente der entsprechenden 2,2-disubstituierten 1-Oxo-5-indanyloxy- (oder -thio)-alkancarbonsäuren.
, .
Ausser den den Carbonsäureprodukten äquivalenten Salzen, Estern, Anhydriden und Amiden sind auch diejenigen Verbindungen,
bei denen die Carboxylgruppe durch einen 5-Tetrazolyl-
4 09818/1203
15 O87Y QQ,
rest ersetzt ist, funktionelle Äquivalente der Carbonsäuren.
Diese Tetrazolanalogen werden folgendermassen hergestellt:
ZCH2CN/Base
NCCH2A
II
Hierin haben A, E, E
tungen.
tungen.
2'
R , X ,X und Z die obigen Bedeu-
Das 2,2—disubstituierte 5-Hydroxy-1 r-indanon (II) wird mit
einem Halogenacetonitril, wie Chloracetonitril, Bromacetonitril
oder Jodacetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat
und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und dergleichen,
"bei Temperaturen'im Bereich von 25 bis 100° G zu dem entsprechenden
Uitril (ΧΓ7) umgesetzt, welches seinerseits durch Umsetzung
mit Hatriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid
"bei Temperaturen von 25 "bis 100° C in das 5-( 1-0xo-2,2-disubstituierte
5-Indanyloxymethyl)-tetrazol (Ig) übergeht.
- 22 -
409 818/1203
■ ' . ;■ ' 235H12
15 087Y 33
Viele der erfindungsgemässen■ Verbindungen (I) enthalten ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung Ir. 2 des
Indanylringes, d.h. in der a-Steilung zur Carbonylgruppe. In
diesem Falle lassen sich die optischen Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen. Die Erfindung umfasst
daher nicht nur die racemischen 2,2-disubstituierten
1-0xo-5-indanyloxy~ (oder -thio)-al]cancarbonsäuren, sondern
auch Ihre optisch aktiven Antipoden»
Die Trennung der optischen Isomeren der racemischen Säuren (I)
kann, durchgeführt werden, indem man ein Salz des raeemisehen
Gemisches mit,einer optisch aktiven Base, wie (+)-" oder (-)-AmphetiiDini
(-)-Cinchonidin, Dehydroabietylamin, ■(+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin, (+)- oder (~)-ä-( 1-Naphthyl)-äthyl-■
amin, Brucin oder Strychnin und dergleichen, in einem geeigneten lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol,
Acetonitril, Mitromethan, Aceton und dergleichen, bildet.
Auf diese Weise bilden sich in der lösung zwei diastereomere Salze, von denen das eine gewöhnlich löslicher in dem Lösungsmittel ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren
des kristallinen Salzes erhält man im allgemeinen ein reines Diastereomeres. Die optisch reine 2,2-disubstituierte i-Oxo-5-indanyloxy—
(oder -thio)-alkäncarbonsäure erhält man durch. Ansäuern
des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit Äther, Abdampfen des lösungsmittels und "Umkristallisieren des
optisch, reinen Antipoden.
.Den anderen optisch reinen Antipoden kann man im allgemeinen
erhalten, indem man eine andere Base zur Bildung des diastereomeren
Salzes verwendet. Es ist von Vorteil, die teilweise
zerlegte Säure aus den Mltraten von der Reinigung des einen
diastereoineren Salzes zu verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
· -.
In den nachstehenden Beispielen werden die 2,2-disubstituierten
1~Oxo-5-lndanyloxy- (oder -thioj-alkancarbonsäuren (I) ge-
~ 23 ~.
Ä0981B/1203
Ä0981B/1203
15 087Y β ΔΟΌ 1^ 1
mäss der Erfindung sowie Verfahren zu xorer Herstellung erläutert.
Beispiel "Λ .
/T1 -Oxo^-methyl-o',7*-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2· -indan)-l7iä
Eine lösung von 5,8 g (0,0193 Mol) (1-0xo-2-ätnyliden-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
in 50 ml Dimethylformamid wird mit 0,84 g Natriumhydrid (57-prozentige Dispersion in Mineralöl)
versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und nimmt bald eine dicke Konsistenz an. Nach Zusatz von 200 ml Dimethylformamid wird das Gemisch 1,5 Stunden bei 20-25° C gerührt.
In einem gesonderten Kolben wird Hatrixiniliydrid (57 #,
1,5 g) zu 50 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf man unter Rühren und Kühlen 8,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid zusetzt.
Die beiden Gemische werden vereinigt, 2 1/2 Stunden bei 20 bis
25° G gerührt, in 1,5 1 Eiswasser gegossen;und.mit Hexan extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und
zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6 g eines.klebrigen gel- .
ben festen Körpers, aus dem durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser, aus einem Gemisch
aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser und nochmals aus einem Gemisch aus gleichen. Teilen Äthanol und Wasser· 1,1 g
£\ · -0xo-2-methyl-6', 7' -dichlorsplro-( cyclopropan-1,2' -indan)-5'-yloxyj-essigsäure
gewonnen werden; i1. 90-185° C. Das Gemisch
ist ein Produkt aus vier Isomeren.
Analyse ·
Berechnet für C14H12Cl2O4: C = 53,36 $; H = 3,84 #j
- gefunden: C - 53,44 1°\. H = 3,82 #.
- 24 -
409818/1203
15 087Y SS"
Beispiel 2
(i-Oxo^-äthyl-^-hydroxymethyl-o,7-diehlor-5-indanyloxy )r
essigsäure
Eine Lösung von 3,03 g (0,01 Mol) (1-0xo-2-äthyl--6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml (0,012 Mol) wässrigem
Formaldehyd versetzt. Die lösung wird 4 1/2 Tage hei 20-25° C gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. Der "bräunliche
Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Wässer umkristallisiert, und man erhält 1,2 g (1-0xo~2-äthyl-2-hydroxymethyi-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure;
I\ 155-157° Q.
Analyse
Analyse
Berechnet für" G^H., .Gl2O5: .0 = 50,47 ^; H = 4,24 #;
gefunden: G= 50,62 $; H = 4,38 ^.
Beispiel 3 '
(1 -Oxo^-hydroxymethyl^-isopropyl-o, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (i-0xo-2^isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
und 0,5 g (0,0125 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser wird mit 1 ml (0,012 Mol) wässrigem
formaldehyd versetzt. Die Lösung wird 4 1/2 Tage "bei 20-25° G gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. So erhält man 2,5 g
(1 -Oxo^-hydroxymethyl^-isopropyl-e, 7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsaure,
die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch '.aus Äthanol und Wasser bei 200-202° C schmilzt.
Analyse -
"Berechnet für C15H16Cl2O5: C = 51,89 $; H= 4,65 $;
gefunden: G = 51,46 $; H= 4,64 <fo.
- 25 09818/1203
235H12
15 087Y Qt
B ei spiel 4
(1-Qxo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 18,3 g (0,075 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
23 g Kaliumcarbonat und 15 ml Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 55° C
erwärmt und in 300 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 18 g 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches.nach dem
Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 146-147° G schmilzt.
Analyse
Berechnet für C12H12Cl2O2: C = 55,62 fo; H = 4,67 i<>-\
gefunden: C = 55,54 f<>; ' H = 4,55 f».
2,1 g einer 57 ^-igen Öldispersion (0,05 Mol) von Natriumhydrid
werden mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff mit 500 ml 1 ,2-Dimethoxyäthan und 13 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1
-indanon in einen Kolben überführt. Das Reaktionsgemisch wird in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden
auf Rüokflusstemperatur erhitzt, dann auf 25° C gekühlt, mit 7 ml Methyljodid versetzt, 10 Minuten auf Rückflusstemperatür
erhitzt und in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 12,0 g 2-Äthyl-2-methy,l-5-methoxy-6,7-dichlor-1rindanon ab,
welches nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 121° C schmilzt.
Berechnet für C13H14Cl2O2: C = 57,16 $; H = 5,17 $;
gefunden: C = 57,49 $; H = 5,18 fi.
Ein Gemisch aus 5,4 g (0,02 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-5-methoxy
6,7-dichlor-1-indanon.und 6,6 g (0,05 Mol) Aluminiumchlorid
in 180 ml Heptan wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatür erhitzt
und dann gekühlt. Das Heptan wird dekantiert und das
- 26 - "
409818/1203
2-35U12
15 087Y 2?
Produkt durch Abkratzen in eine Lösung von 10 ml konzentrierter
Salzsäure in 100 ml Eiswasser überführt, mit 200 ml Äther
extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wird abgedampft und das Produkt aus 500 ml Butyl chlor id umkristallisiert. Man erhält
3,7 g 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-1-indanon;
P.215-217° C.
Analyse
Berechnet für C12H12Cl2O2T C = 55,62 ?S; H = 4,67 #;
gefunden: C = 55,79 #; H= 4,60 #.
Stufe D: (1 -Öxo^-äthyl-^-me thyl^-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure -
' - '
Ein Gemisch aus 3,6 g (0,014 Mol) ^-Äthyl^-methyl-S-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
4,2 g Kaliumcarbonat, 5,0 g Bromessigsäureäthylester. und 40 ml Dimethylformamid wird unter
Kühren in einer inerten Atmosphäre 1 Stunde auf 55° C erwärmt
und dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt
und .1 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt« Das Reaktionsgemisch
wird in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan bei 168° G
schmilzt.
Analyse
gerechnet für C14H14Cl2O4: C = 53,02 #;: H = 4,45 $>\
gefunden* G = 52,94 S^; H = 4,45 $>.
Beispiel 5
(1-Oxo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol und 66 g
(0,62 Mol) Isobutyrylchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe einer Stunde
- 27 -409818/1203
235H12
15 087Y · j
mit 83 g (0,62 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das
Reaktionsgemisch eine Temperatur von 25 C annehmen und giesst es nach 24 Stunden in 4-00 ml Eiswasser, welches 30 ml Salzsäure
enthält. Die organische Haase wird mit 5-prozentiger Natronlauge
und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 68 g 2',3'~Dichlor-4'-methoxyiso"butyrophenon, welches bei
0,5 mm Hg bei 120-130° C überdestilliert.
Anal,yse
Berechnet für C11H12Cl2O2: C = 53,46 <fo; H = 4,89 #;
gefunden: -0 = 54,25 #; H = 5,07 $.
Eine Lösung von 45 g (0,183 Mol) 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
in 150 ml Essigsäure wird unter Rühren im Verlaufe von 1/2 Stunde mit 30 g (0,187 Mol) Brom versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird noch 1Ό Minuten gerührt und dann in eine
lösung' von 2 g Natriumbisulfit in .600 ml Eiswasser gegossen.
Man erhält 48 g 2-Brom-2',3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon,
das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 72-73° G'schmilzt.
Analyse
Berechnet für C11H11BrCl2O2: C = 40,52 #; H = 3,40 i°\
■ gefunden: C = 40,68 #; H = 3,38 f»,
Eine Lösung von 32 g (0,1 Mol) 2-Brom-21,3'-dichlor-4'-methoxyisobutyrophenon
und 17,4 g (0,2 Mol) wasserfreiem Lithiumbromid in 200 ml Dimethylformamid wird bei 95° C in einer inerten
Atmosphäre 3 Stunden gerührt und in 500 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 59° 0.
Analyse
Berechnet für C11H10Cl2O3: C = 53,90 #; H*= 4,11 f°;
gefunden: C = 53,72 <fo; H = 4,11 #.
- 28 -409818/1203
235H12
15 087Y
Eine Lösung von 40 g (0,163 Mol) 2-Methylen-2',3'-dichlor-4'-methoxypropiophenon
in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 24 Stunden bei 25° C stehengelassen und dann langsam unter
starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 40 g 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon at>, welches
nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 129 C
schmilzt.
Analyse - : .
Berechnet für C11H10Cl2O2: C = 53,90 $; H = 4,11 fi;
gefunden: C = 53*84 #j H = 4,00 fi.
Stufe E: 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
Eine Suspension von 12,2 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-,
dichlor-1-indanon und 1,43 g (0,06 Mol) Natriumhydrid in 500
ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan"wird unter Rühren 1 Stunde'
in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, dann auf 30° C gekühlt und mit 8 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen, mit Ither extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird .das Produkt aus Methylcyciohexan umkristallisiert. Man erhält
.8,2 g 2,2-Dimethyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon; F. 142° C.
Analyse
Berechnet für C12H12Cl2O2: C = 55,62.?Sj H= 4,67 ^;
gefunden: C = 55,80 fo; H= 4,69 #.
Eine Suspension von 12,2 g (0,047 Mol) 2,2-Dimethyl-5-me'thoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 15,5 g (0,116MoI) Aluminiumchiorid
in 500 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand auf ein
4098 1 87 2192Ö3
15 087Y 30
Gemisch aus 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegossen.
Es scheiden sich 7,6 g Produkt ab, welches nach dem Umkristallisieren aus ETitromethan bei 273° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für O11H10Cl2O2: C = 53,90 £· H = 4,11 #;
gefunden: C = 53,30 #; H = 4,12 <?o.
Stufe G-: (1-0xo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
7,0 g Kaliumcarbonat und 8,3 g Bromessigsäureäthylester
in 65 ml Dimethylformamid wird unter Rühren
1 Stunde in einer inerten Atmosphäre auf" 55 G erwärmt und
dann mit 70 ml Wasser und 10 ml 10n Natronlauge versetzt und
2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
in 300 ml V/asser gegossen, die 15 ml Salzsäure enthalten. Die
sich abscheidende (1-0xo-2,2-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Uitromethan
bei 182° G. -
Analyse
Berechnet für C1JH12Cl2O^: C = 51,51 #; H = 3,99 ^;
gefunden: C = 51,27.<fo; H =3,97 f».
Beispiel
6
(T-0xo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
2-Äthyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon v/ird nach
dem in Stufe E des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren aus den folgenden Stoffen hergestellt: 13 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-5-methoxy-6,7rdichlor-1-indanon,
t,3 g (0,055 Mol) -Hatriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 6 ml n-3?ropyl jodid» Bei
diesem Verfahren erhält man 6,0 g 2~Ä'thyl-2-n-propyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon,
welches nach dem Umkristallisiereii
aus Äthanol bei 92° C schmilzt.
- 30 -409818/120 3
15 087Y
Analyse
Berechnet fur C15Hi8Cl2O2: G = 59,81 #; H= 6,02 #;
gefunden: C = 59,70 $>\ H = 5.9O.9&-
2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-diehlor-1-indanon wird gemäss
Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden
Stoffe hergestellt: 11g (0,037 Mol) 2-Athyl-2-n-propyl-5-methoxy-6t7-dichlor-1-indanon,
12,5 g (0,094 Mol) Aluminiumchloria und 400 ml Heptan. Das Verfahren liefert 9,0 g
2~Äthyl-2--n-propyl-5-hydroxy-6i7-dichlor-1 -indanon, welches
nach dem Umkristallisieren aus Methyleyclohexan bei 153 C
schmilzt.
Analyse -
Berechnet für C14H16Cl2O2: C = 58,55 96; . H = 5,62 $;
gefunden: C = 58,54 #j H = 5,42 f>.
Stufe C: (1 -0xo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyl-
oxy)-essigsäure - " ,
(1 -Oxo-2-äthyl-2-n-propyi-6,7-fl.iehlor-5-indanyloxy )-essigsäure
wird nach Stufe & des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,5 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydröxy-6,7-diehlor-i-indanon,
9 g Kaliumcarbonat, 10,6 g Bromessigsäureäthylester und 85 ml Dimethylformamid. So erhält
man 5,2 g (1-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure;
P. 126° C.
Analyse
Berechnet für C16H18Cl2O^: G = 55,67 ^; H = 5,26 $;
gefunden: G = 55,52 $; H= 5,31 <fo.
B ei s ρ i e 1, .7
v
(1 -0xO'-2-allyl-2-methyl-6, T-diGhlor-S-indänyloxy )-essigsäur e
Stufe A: ^-Allyl^g-methyl-g-methoxy-e, 7^dichlor-1 -^indanon
2^Allyl-2-methyl-5ii-methöxy-6,7-ä-ichlor-1-indanon wird gemäss
Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe
4 0 S 8 1 ö7 1 2 0 3
15 Ö87Y SS,
hergestellt: 14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon,
1,7 g (0,072 MoI) Natriumhydrid, 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 8 ml Allylbromid. Das Verfahren liefert
11,0 g 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon, welches
nach dem Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 58° G
schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,97 #; H = 4,95 #;
gefunden: G = 59,33 ?°; H = 5,13 i>.
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,014 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 40 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde auf 185° C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Es
scheiden sich 3>5 g 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 180° C schmilzt. .
Analyse
Berechnet für C15H12Cl2O2: C = 57,55 #; H = 4,46 jS; "
gefunden: G = 57,27 #j H = 4,50 j£.
Stufe C: (1-0xo-2-allyl-2~methyl-6,7~dichlor-5-indanyloxy)- essigsaure
Ein Gemisch aus 3,4 g (0,0126 Mol) ^- 6,7-dichlor-1-indanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 4,8 g Bromes-.sigsäureäthylester
in 40. ml Dimethylformamid wird unter Ruhren
in einer inerten Atmosphäre auf 55° C erwärmt, dann mit
40 ml Wasser und 2 ml 1On natronlauge versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man das Gemisch in 300 ml
Wasser giesst, ansäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es hinterbleibt ein
bräunliches öl, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel
gereinigt wird. Man erhält 2,0 g (1-0xo-2-allyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
als bräunliches Öl.
- 32 -409 8 18/120 3
15 087Y
Analyse ^*
Berechnet für C15H14Cl2O4: C = 54,73 #; H = 4,29 $>\
gefunden: C = 54,73 ^; H = 4,65 ?°.
Beispiel 8 ..
(1-0x0-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Suspension von 7/8 g (0,030 Mol) 2-lthyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon
und 750 mg (0,031 Mol) Eatriumhydrid in
200 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird 1 1/2 Stunden unter Rühren in
einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatür erhitzt,
dann auf 30° C gekühlt, mit 5 ml Äthyljodid versetzt, wieder
1 1/2 Stunden auf Rüekflusstemperatur erhitzt und dann in
700 ml Eiswasser gegossen. Es scheiden sich 7,5 g 2,2-Diäthyl-5-methöxy-6,7-dichlor-1
-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren
aus Methylcyclohexan bei 118° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H16Cl2O2: C = 58,55 $; H= 5,62 $; ,.
gefunden: C = 58,98 g; H = 5,57 £.
Eine Suspension von 4,0 g (0,014 Mol) 2,2-Diäthyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 4,7 g (0,035 Mol) Aluminiumchlorid -in 150 ml Heptan wird 1 Stunde unter Rühren auf Rüekflusstemperatur
ertiitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird von dem■
Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand mit
einer Lösung,von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml
Wasser versetzt. Es scheiden sich 3,7 g 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
ab, welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 184° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O2: C =57,16 $5 H = 5,17 $;
gefunden: C = 57,08 ?o; H = 4,95 ^.
409818/120
235UI 2'
15 087Γ
Stufe C: (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Ein Gemisch aus 3^6 g (0,013 Mol) 2,2-Diäthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
4,2 g Kaliumcarbonat und 5 g Bromessigsäureäthyl ester in 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter
Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55 C erwärmt, dann mit 40 ml. Wasser und 6 ml 10n Natronlauge versetzt und 1,5
Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen, angesäuert, dann mit Äther extrahiert
und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der
Rückstand aus Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 1,3 g (1-Oxo-2,2-diäthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure;.
F. 111° C.
Analyse
Berechnet für C1CH16Cl2O4: C = 54,40$; H = 4,87 $;
gefunden: C = 54,46 $; H= 4,99 $.
Beispiel 9 ."
(1-0xo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2',3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon
Ein Gemisch aus 265 g (1,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 200 g
(1,64 Mol) Isovalerylehlorid in 1,2 1 Methylenchlorid wird unter Rühren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit
'220 g (1,64 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf 25° C anwärmen und giesst es nach
24 Stunden in eine Lösung von 600 ml Salzsäure in 3 1 Eiswasser. Die organische Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge
und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus
Hexan umkristallisiert. Man erhält 295 g 2' ,3'-Dichlor-4'-methoxyisovalerophenon;
F. 49-54° C;.
Analyse ·
Analyse ·
Berechnet für C12H14Cl2O2: C = 55,19 $; H = 5,40 $;
gefunden: C = 55,38 $; H = 5,51 i».
■ - 34 409818/1203
2.35H12
15 087T ' 3Γ * '
Ein Gemisch aus 261,6 g (1,0 Mol) 2' ,3'-Dichlor-41 -methoxyisovalerophenon,
75,0 g (2,5 Mol) Paraformaldehyd, 327 g (4,0 Mol) Dime thy lamin-hydr.o Chlorid und 26 ml Essigsäure wird
18 Stunden unter .Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, mit 500 ml
Dimethylformamid versetzt, weitere 3 Stunden erhitzt und dann in 1,7 1 Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Rohprodukt
wird/in 600 ml Benzol gelöst und die Lösung über natriumsulfat
getrocknet. Each dem Abdampfen des Benzols erhält man
237 g 2-Methylen-2' ,3'-dichlor-4'-methoxyisovalerophenon
(F. 46-51° G), welches ohne weitere Reinigung in Stufe C eingesetzt
wird.
Stufe C; 2—Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Eine Lösung von 237 g des Produkts der Stufe B in 400 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird 2 Stunden bei 25° C gerührt und dann langsam zu einer reichlichen Menge Eiswasser züge- ·
setzt. Das sich abscheidende Produkt wird mit frischem Wasser verrührt, mit -wässriger Natriumbiearbonatlösung neutralisiert,
filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan erhält man 134 g ^-Isopropyl-S-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon;
Ϊ1.. 118-119° C.
Analyse
Berechnet für C15H14Cl2O2! C = 57,16 #; H = 5,17 1°',
gefunden: C= 57,23 $>\ H = 5,33 $.
Eine Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 2-Isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 810 mg (0,028 Mol) Natriumhydrid in
250 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird 1 Stunde unter
Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 80-85° C erhitzt, dann auf 30° C gekühlt und mit 6 ml Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemiseh
wird auf 80° C erhitzt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und den Rückstand
in-Eiswasser giesst. Es scheiden sich 7,0 g 2-Methyl-
- 35 409818/1203
15 087Y ■
2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 143 -C schmilzt.
2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 143 -C schmilzt.
Analyse -
Berechnet für G14H16Cl2O2: C = 58,55 #; H= 5,62 <fo;
gefunden: C = 58,82 $; H = 5,60 #.
Eine Suspension .von 7,0 g (0,0244 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-methoxy-6,7-dichlor-i-indanon
und 9,0 g (0,068 Mol) Alumi-niumchlorid
in 400 ml Heptan wird unter Rühren 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann gekühlt. Das Heptan wird '
von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und der feste Rückstand in eine Lösung von 20 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml
Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird mit 300 ml Äther extrahiert,
der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, bis auf ein Volumen von 100 ml destilliert und mit 100 ml Hexan versetzt. Es scheiden sich 6,5 g 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
ab; F. 2.15° G.
Analyse ·
Berechnet für C13H14Cl2O2: C = 57,16 $; H = 5,17 $;
gefunden: C = 56,90 $; H = 5,15 $.
Stufe F: (1-0xo72-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyioxy)-essigsäure
Ein Gemisch aus 6,2 g (0,023 Mol) 2-Methyl-2-isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
7,3 g Kaliumcarbonat und 8,5 g Bromessigsäureäthylester in 70 ml Dimethylformamid wird
1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 55° C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 10 ml 1On Natronlauge versetzt
und 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird in Wasser gegossen, angesäuert, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 5,1 g (i-Oxo^-methyl^-isopropyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure,
die nach dem Umkristallisieren aus Nitro-
- 36 - .
409818/1203
235 H12'
15 087Y
methan bei 156—157 C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C15H16Cl2O4: C = 54,40 ^; H = 4,87 $;
gefunden: C = 53,99 #; H = 4,77 #.
Beispiel. 10
(1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
essigsäure " . .
57,8 g (0,327 Mol) 2,3-Dichioranisol werden in 300 ml Diehlormethan
gelöst, und die Lösung wird mit 52,7 g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid versetzt. Die Lösung wird auf +5 C
gekühlt und allmählich im Verlaufe einer Stunde "bei +5° C mit
48,0 g (0,36 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird
2 Stunden hei +5 C und dann 16 Stunden bei 20-25 C gerührt
und hierauf in eine Lösung von 150 ml 12n Salzsäure in 1 1 Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und
die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 10-prozentiger Natronlauge und wieder .mit Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Fach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein brauner fester Stoff, der aus
Hexan umkriställisiert wird. So erhält man 53»2 g 2',3T-Dichlor-4'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon;
1. 60-61,5° C.
"Analyse
"Berechnet für C15H16Cl2O2: C = 58,55 ft; H = 5,62 ^;
gefunden: C = 58,72 <f0; H = 5,71 fo.
Stufe B: 4f-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisol
■ '
51,6 g (0,18 Mol) 2',3'-DiChIOr^'-methoxy-2-cyclopentylacetophenon
werden in 460 ml Dioxan gelöst, worauf man 21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd und 9,65 g konzentrierte Schwefelsäure
zusetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 80-85° C erhitzt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgedampft,
und zu dem als Rückstand hinterbleibenden Harz setzt man Was-
' - 37 -
4 0 9 8 18/1203
235Ü12
15 087Y
ser zu und extrahiert sodann mit Äther. Der Ätherextrakt wird
mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der
Äther wird abgedampft, und beim Yerrühren des Rückstandes mit
5 ml Hexan erhält man einen festen Stoff, den man aus Ligroin
umkristallisiert. Man erhält 33,3 g 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2',3'-dichloranisöl;
P. 59-63° C. Durch Umkristallisieren aus Butylchlorid gewinnt man eine analysenreine Probe (P. 66-67,5° C).
Analys e
Berechnet für G16H16Cl2O2: C = 60,21 %; H = 5,37 £;
gefunden: C = 60,19 #; H = 5,4-2 #.
33,3 g 4'-(2-Cyclopentyl-2-methylenacetyl)-2t,31^iChIOranisol
werden in 150 ml 98-prozentiger Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wird 1,5 Stunden bei 20° C gerührt. Dann wird
die Lösung unter Rühren zu Eiswasser zugetropft. Die wässrige Phase wird von dem harzigen Produkt dekantiert, worauf ,man
frisches Wasser zusetzt. Uach 20 Stunden erstarrt das"Harz
und wird aus einem Gemisch aus 3 !eilen Hexan und 1 Teil Benzol umkristallisiert. So erhält man 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon;
P. 116-117° C.
Analyse
Berechnet für C15H16Cl2O2: C = 60,21 #; H = 5,37 1°\
gefunden: C = 60,29 1°\ H= 5,35 £.
Stufe P: 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
7,5 g (0,025 Mol) 2-Cyelopentyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
werden unter Stickstoff in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird mit ITatriumhydrid (57 i° in
Mineralöl; 1,16 g, 0,0275 Mol) versetzt und das G-emisch bei 80 C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört
(2 Stunden). Dann wird die Lösung gekühlt, mit 7,5 ml Methyljodid versetzt und das G-emisch wieder auf Rückflusstemperatu-r
erhitzt und sodann gekühlt. Der grösste Teil des 1,2-Dimeth-
- 38 4 09818/1203
235H12
15 -Q87Y 33
oxyäthans wird abgedampft, und nach dem Zusatz von Wasser zu
dem"Rückstand erstarrt dieser "bald und wird aus Methyleyclohexan
und dann aus einem Gemisch aus 4 Teilen Äthanol und
1. Teil Wasser umkristallisiert. So erhält man 3,4 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-i -indanon;
IV 109-111,5° C-
1. Teil Wasser umkristallisiert. So erhält man 3,4 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-i -indanon;
IV 109-111,5° C-
Analyse
Berechnet für C17H18Gl2O2: C = 61,35 $; H = 5,79 £;
gefunden: C = 61,71 96; H = 5,84 96.
Stufe E: 2-Cyelopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-diehlor-■
1-indanon "
3,4 g (0,0109 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor—1-indanon
werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf man 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminium Chlorid zusetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und das
Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der
Rückstand wird zu einer lösung von 15 ml 12n Salzsäure in
200 ml Eiswasser zugesetzt. Der sich abscheidende feste Stoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-di chlor-1 -indanon;
F. 190-194° C.
Rückstand wird zu einer lösung von 15 ml 12n Salzsäure in
200 ml Eiswasser zugesetzt. Der sich abscheidende feste Stoff wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2,77 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-di chlor-1 -indanon;
F. 190-194° C.
Analyse
Berechnet für C16H16Cl2O2: C = 60,21 %; H = 5,37 #;
gefunden: C = 60,43 $; H= 5,41 #.
Stufe P: (1 -Oxo^-cyclopentyl^-methyl-o, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
2,77 g TO,00926 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
werden zu 40 ml Dimethylformamid zugesetzt·
Dann setzt man 3,21 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Bromessigsäureäthylester zu. Das Gemisch wird
2 1/2 Stunden bei 55-60° C gerührt, dann mit 40 ml 10-prozentiger Natronlauge-versetzt und noch 1 1/2 Stunden bei 80-85 C gerührt. Dann setzt man das Gemisch zu 500( ml 2-prozentiger Salzsäure zu. Der feste Niederschlag wird in Äther aufgenommen^ Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magne-
Dann setzt man 3,21 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Bromessigsäureäthylester zu. Das Gemisch wird
2 1/2 Stunden bei 55-60° C gerührt, dann mit 40 ml 10-prozentiger Natronlauge-versetzt und noch 1 1/2 Stunden bei 80-85 C gerührt. Dann setzt man das Gemisch zu 500( ml 2-prozentiger Salzsäure zu. Der feste Niederschlag wird in Äther aufgenommen^ Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magne-
- 39 40 9 8 187 120.3
235U12"
15 087Y " ty
siumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein harzartiger
fester Stoff hinter "bleibt, der aus Essigsäure umkristallisiert
wird. Man erhält 950 mg (i
chlor-5-in.danyloxy)-essigsäure; F. 113-114° C. Die' (1-0xo-2-cyclopentyl-2~methyl-6,7-dichlor-5-iiidanyloxy)-essigsäure
hat auch eine allotrope Form, die bei 139»5-141° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H18Cl2O4: C = 57,16 $5 H= 5,08 $;
gefunden: C = 57,29 $; H= 5,34 $.
Verfahren zur Herstellung von (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
'
Stufe A: 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
^ ' -
Eine Lösung von 7,35 g (0,03 Mol) 2-Metnyl-5-metlioxy-6,7-dichlor-1-indanon
in 100 ml tert'.Butylalkohol wird in einer inerten
Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt und mit 4,48 g (0,04 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach Γ 1/2-stündigem
Erhitzen am Rückflusskühler setzt man 9,9 g (0,06 Mol) CyclopentyllDromid zu und erhitzt noch eine weitere
Stunde auf Rückflusstemperatür. Das Reaktionsgemisch wird in
1 1 Wasser gegossen, und man erhält 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon;
P. 109-111° 0.
Stufe B: 2-Cyclopentyl-2-ii3ethyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
3,4 g (0,01.09 Mol) 2-CyGlopentyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
werden zu 180 ml trockenem Heptan zugesetzt, worauf man 4,36 g (0,0327 Mol) Aluminiumchlorid zusetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt-und das Heptan dann von dem harzartigen Rückstand abdekantiert. Der
Rückstand wird zu 200 ml Eiswasser, die 15 ml 12n Salzsäure enthalten, zugesetzt. Der feste Niederschlag wird aus Benzol
umkristallisiert. So erhält man 2,77 g 2-0yclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon;
F, 190-194° C. ·
- 40 -409 81 8/120 3
15 087Y
Analyse '
Berechnet für G16H16Cl2O2: C = 60,21 #; H = 5,37 1°;
gefunden: G = 60,43 1°\ H = 5,41 >.
Stufe C: (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-ö, 7-dichlor-5-indanyloxyj-essigsäure-tert.butylester
Ein Gemisch aus 2,98 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
2,15 g (0,011 Mol) Bromessig-, säure-tert.butylester, 276 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und
15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde "bei 25° C gerührt und
dann in 50 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende (1-Oxo-2-cyelopentyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Stufe D: (i-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyJ-essigsäure
Eine Lösung von 4,13 g (0,01 Mol) (1-Öxo-2-cyclopentyl-2-methyl—6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester
und 0,3 g p-Ioluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wird 10 Minuten
auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 25 C gekühlt.
So erhält man (1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure,
die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 113-114 C schmilzt.
Beispiel 12.
(i-Oxo^-benzyl^-roethyl-o^-dichlor^-indany-loxy) -essigsäure
Stufe A; 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon '
1,68 g (0,015 Mol) Kalium-tert.butylat in.40 ml trockenem
tert»Butylalkohol werden zu einer am Rückflusskühler siedenden lösung von 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon in 50 ml
Benzol zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatur tropft man eine Lösung von 1,72 g (0,01 Mol)
Benzylbromid in 10 ml Benzol zu. lach weiterem 30 Minuten langem Erhitzen auf Rückflusstemperatür wird das Gemisch gekühlt,
mit 10 ml Wasser versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und - in Äther aufgenommen.
- 41 - . . 4098 18/1203
235U12
15 087T
Die Ätherlösung wird mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der sirupartige Rückstand von 2-Benzyl-2-inet]iyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
(3 g) wird unmittelbar ohne Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
6 g 2-Benzyl-2-methyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1--indanon werden
mit 60 g Pyridin-hydrochlorid gemischt, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 180° C erhitzt. Die dunkle Flüssigkeit wird in
1 1 Wasser gegossen und das dunkle pulverförmige Produkt gesammelt
und aus Essigsäure tunkristallisiert. So erhält man
2 g 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon;
]?. 219-221° C. Das Produkt wird durch sein kernmagnetisches
Resonanzspektrum identifiziert.
UM: (DMSO-D6) - ^ 11,5 (IS- -OH)
d 7,2 (5S - aromatisch)
2 6,9 (1S, - aromatisch)
d 1,1 (3S- -CH,)
Stufe C: '(1 -0xo-2-"benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
2g (0,0062 Mol) 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6.,7-dichlor-1-indanon
werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die .Lösung
wird mit 1 g (0,007 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten "bei 60° C gerührt, dann mit 1,17 g
(0,007 Mol) Bromessigsäureäthylester versetzt und noch 2 Stunden bei 60° C gerührt. Dann setzt man eine lösung von
0,56 g (0,01 Mol.) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol zu* Das
Gemisch wird 1/2 Stunde auf Rückfluss temperatur erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird filtriert und
mit Salzsäure angesäuert. Das sieh abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eückstand erstarrt beim Terrühren mit Butylchlorid und wird aus
- 42 409818/1203
15 087T
einem G-emiseh aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert·
So erhält man 1,1 g (1-0xo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indänyloxy)-essigsaure;
F. 167-168° C.
Analyse "...·. . ',-■■■ · .
Berechnet für G1QH16Cl2O^: C = 60,18 #; H = 4,25 #;
gefunden: C = 6Os13 5&; H= 4,33 f>.
Beispiel 13
/T' -Oxo-6',71 -dichlorspiro-(cyclopentan-1,2' -indan)-5 '-
*—essigsäure ·
Ein G-eiaiseh aus 89 g (0,50 Mol) 2,3-Dichloranisol und 120 g
(0,59 Mol) 6-BromhexanoylChlorid in 500 ml Methylenchlorid
wird unter Ruhren auf 5° C gekühlt und im Verlaufe von 1/2
Stunde anteilvreise mit 74 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 25° C gehalten
und dann in eine lösung von 100 ml Salzsäure in 1 1 Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt ..und mit
Wasser, mit 2-prozentiger Natronlauge sowie mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem
Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird in 200 ml Äther gelöst,
die lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 600 ml Hexan versetzt. So erhält man 2,3--Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol;
ψ,. 52-53° C.
Analyse
Berechnet für C15H15BrCl2O2: C = 44,10 96; H =4,27 $5;.
gefunden: C = 44,33 #; H = 4,16 <f.
Ein G-emisch aus 10 g 2,3-Dichlor-4-(6-bromhexanoyl)-anisol,
4 g Dirnethylamin-hydr0Chlorid, 2 g Paraformaldehyd und 0,5 ml
Essigsäure wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 30 ml Dimethylformamid versetzt und noch" 2 1/2 Stunden erhitzt«
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über
- 43 _
4 0 9 818/1203
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Magnesiumsulfat getrocknet, Nach dem Abdampfen des Äthers erhält
man 9 g rohes 2,3-Dichlor-4-(6-chlor-2-methylenhexanoyl)-anisol,
welches durch Behandeln mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure cyclialkyliert wird. Die Schwefelsäurelösung
wird in 300 ml V/asser gegossen, worauf man 5,8 g 2-(4-Ghlorbutyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
gewinnt, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 92° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H15Cl5O2: C = 52,28 $; H = 4,70 $;
Cl = 33,07 7&;
gefunden: C = 52,25 #; H= 4,50 96;
Cl = 33,03 fo.
Stufe C: 5'-Methoxy-6f ,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1 ·, 2' -indanon)
. · '
Eine Suspension von 370 mg (0,0155 Mol) Natriumhydrid in
250 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zusatz einer
lösung von 4,5 g (0,014 Mol) 2-(4-Chlorbutyl)-5-inethoxy-6,7-dichlor-1-indanon
in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlaufe von 20 Minuten erhitzt man noch 3 Stunden auf Rückflusstemperatur.
Dann wird das Lösungsmittel bis auf ein Volumen von " 50 ml abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen.
So erhält man 2,6 g 5'Methoxy-6·,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2f-indan.on),
welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei 170 C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H14Cl2O2: C = 58,97 #j H = 4,95 £;
C = 59,34 ft; H = 5,08 #.
Stufe D: 5'-Hydroxy-6',7'-dicnlorspir0-(cyclopentan-1,2'-indanon)
Ein Gemisch aus 2,6 g (0,0091 Mol) 5'-Methoxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indanon)
und 26 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 185° C erhitzt und dann
in 200 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich 2,3 g 5f-Hydroxy-
- 44 -4098 18/1 203
235U12
15 087Y
61 ^'-dichlorspiro-icyclopentan-i ,2'-indanon) ab, welches
nach dem Umkristallisieren aus Uitromethan bei 236° C
schmilzt.
Analyse , ■ ·
Berechnet für C13H12Cl2O2: C = 57,55 1°"', H = 4,46 #;
gefunden: C = 57,77 %\ H =4,54 #.
Stufe E: ^/T'-Oxo-ö*,7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'
-ylox^-essigsäure
/T'-0xo-6f ,7-'-dichlorspiro-(cyclopentan-1, 2'-indan)-5t-yloxyyressigsäure
wird nach Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 2,3 g (0,0085 Mol)
5f-Hydroxy-6' ,7'-dichlorspiro-(cyclopentah-1,2'-indanon),
2,7 g Kaliumcarhonat, 2,1 ml Bromessigsäureäthylester und
25 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren liefert 2,7 g
^Τ'-0χο-6' , 7' -dichlorspiro-Ccyclopentan-i, 2 '-indan)-5 '-yloxyj/7-essigsäure
(Ausbeute 96 ^), die nach dem Umkristallisieren aus
Mtroniethan bei 195° C schmilzt.
Analyse-
Berechnet für C15H14Cl2O4: C = 54,73 ^r H = 4,29 <fo;
gefunden: C = 55,OO-?6;' H = 4,25 $.
Beispiel 14
/T-Oxo-2- (2-chlorallyl )-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyioxj7'-essigsäure
.
:Stufe A: 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
. ■
2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon wird nach
Stufe B des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt:
14,7 g (0,06 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, 1,72 g (0,072 Mol) Natriumhydrid, 500 ml .1,2-Dimethoxyäthan
und 8 ml Propargylbromid. Uach diesem Verfahren erhält man 16,5 g 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
(Ausbeute 97 fo), welches nach dem Umkristallisieren
aus Metüyleyclohexan bei 118° C schmilzt. ,
- 45 409818/1203
235U12
15 087Y
Analyse
Berechnet für C14H12Cl2O2: C = 59,39 $>\ H = 4,27 #;
gefunden: C = 59,76 #; H = 4,40 56.
Stufe B: 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
Ein Gemisch aus 11 g (0,039 Mol) 2-Methyl-2-propargyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 110 g Pyridin-hydrochlorid wird 1 Stunde unter Rühren auf 185° C erhitzt und dann in 500 ml
Yiasser gegossen. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch aus
Äthanol und Wasser umferistallisiert, und man erhält auf diese
Weise 6,5 g 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon;
F. 183° C
Stufe C: /T-Oxo-2- (2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-diehlor-5-indanyl
oxy_7~ e s s ig s äur e
/T-0xo-2-( 2-chlorallyl )-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxj7-essigsäure
wird gemäss Stufe D des Beispiels 4 mit Hilfe der folgenden Stoffe hergestellt: 4,8 g (0,0157 Mol) 2-(2-Chlorallyl)-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
6,0 g Kaliumcarbonat, 4,5 ml Bromessigsäureäthylester und 55 mlDimethylformamid.
Dieses Verfahren liefert 2,7 g /T-0xo-2-(2-chlorallyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyyr-es.sigsäure
(Ausbeute 48 5$), die nach dem Umkristallisieren aus Butyl-Chlorid
bei 160-162° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für ' ' ■
C15H13Cl3O4: C = 49,54 fa H = 3,60 96; Cl = 29,25 #;
gefunden: C = 49,31 ^; H= 3,55 f>\ Cl = 29,"26 <fo.
.Beispiel 15
'-Oxo-6' ,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2l-indan)-5l-yloxjyressigsäure
Die obige Verbindung wird nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe herge-
- 46 -
409818/1203
15 087Y V4Y .
stellt: .89 g (0,5 Mol) 2,3-Diehloranisol, 127 g (0,56 Mol)
7-Bromheptanoylchlorid, 74- g (0,56 Hol) Aluminiumehlorid und
500 ml Methylenchlorid. Das Verfahren liefert 107 g 2,3-Dichlor-4-(7—bromheptanoyl)-anisol
(Austeilte 58 $), welches nach, dem Umkristallisieren aus Cyelohexän "bei 57 C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C14H17BrCl2O2: C = 45,68 #; H = 4,65 .#;
gefunden: C = 45,53 #; H = 4,66 #.
■ Stufe B: 2-( 5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
Die obige Verbindung wird gemäss Stufe B des Beispiels 13 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 22,5 g'
(0,06 Mol) 2,3-Dichlör-4-(7-bromheptanoyl)-anisol, 22,5 g Dimethylamin-hydroehlorid,
4,7 g Paraformaldehyd und 1,8 ml Es-.sigsäure.
Das rohe cc, ß-ungesättigte Keton wird in 100 ml Schwefelsäure cyclialkyliert. Dieses Verfahren liefert 15 g
2-(5-Ghlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor—1 -indanon, welches
nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und
Hexan "bei 115 C schmilzt.
Analyse . ■
Berechnet für
C15H17Cl3O2: C = 53,67 #; H = 5,10 96; Cl = 31,69 i°\
gefunden: C = 53,39 #5 " H = 5,15 $>\ Cl = 31,36 £.
Stufe C: 5f-Methoxy-6' ^'-dichlorspiro-icyclohexan-i ,2'-indanon)
·
Die obige Verbindung wird gemäss Stufe A des Beispiels 12 unter
Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 11g (0,0289
Mol) 2-(5-Chlorpentyl)-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon, 150 ml Benzol, 100 ml tert.Butanol und 4,86 g Kalium-tert.butylat.
Das Verfahren liefert 8,6 g 5l-Methoxy-6' ^'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon)
(Ausbeute 100 fo), welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 210 C schmilzt.
- 47 A09818/1203
235H12
15 087T
Analyse
Berechnet für C15H16Cl2O2: C = 60,21 ^; H = 5,39 f°;
gefunden: C = 60,37 ?°; H= 5,46 fo,
Stufe D: 5'-Hydroxy-6',7*-dichlorspiro-(cyclohexan- ·
1,2'-indanon) -
Die obige Verbindung wird gemäss Stufe D des Beispiels 13 unter
Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 9,0 g 5'-Methoxy-6',7*-dichlorspiro—(cyclohexan-1,2f-indanon)
und 90 g Pyridin-hydrοchlorid.
Das Verfahren liefert 8,0 g 5'-Hydroxy-6',7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2f-indanon)
(Ausbeute 93 $), welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 268-270° G
schmilzt.
Analyse
Berechnet für C^H14Cl2O2: C = 58,96 96; H = 4,95 $>\
gefunden: C = 59,08 <fo; H = 5,01
<fo.
E: ^T'-0xo-6<,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-mdan)-5t-yloxy7'-essigsäure
Die obige Verbindung wird gemäss Stufe G des Beispiels 5 unter Verwendung, der folgenden Stoffe hergestellt: 8,0 g 5'-Hy
droxy-6·,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indanon), 7,0 g Kaliumcarbonat,
6,0 ml·Bromessigsäureäthylester und 60 ml Dimethylformamid.
Das - Verfahren liefert 7,0 g ^/T'-Oxo-ö·,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxx7-essigsäure
(Ausbeute 73 f°), die nach dem Umkristallisieren aus Nitromethan
bei 225° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C10H16Cl2O4: C = 55,99 #; H - 4,70 ^;
gefunden: G = 55,69 $; H = 4,73 $.
- 48 0 9 818/1203
- 2.3 5 U12
15 087Y
Beispiel f6
Beispiel f6
5-(1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-
tetrazol " .'
Stufe A: . (1-Oxo-2-isopropyl-2-niethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril
Ein-Gemisch, aus 8,2 g (0,03 Mol) 2-Isopropyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
4,15 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat, 2,4 g (0,032 Mol) Chloracetonitril und 0,5 g Kaliumiodid
in Aceton wird 18 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der
Rückstand mit 100 ml V/asser -versetzt. Man erhält 8,0 g (1-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril;
i1. nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid 133 C.
Analys e
Berechnet für
C15H15Cl2ITO2: Q = 57,71 #; H = 4,84 #; N = 4,49 #;
gefunden: C = 57,53 $>\ H = 4,72 ?δ; N = 4;57 1>.
Stufe B: 5-(T-0xo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol
Eine Lösung von 6,2 g (0,02 Mol) (i
methyl-6.,7-dichlor-5-indanyloxy^acetonitril, 1,55 g (0,024 Mol) Natriumazid und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchiorid in -30 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre erhitzt, dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 4,2 g 5-(i-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl) tetrazol ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei 173° C schmilzt.
methyl-6.,7-dichlor-5-indanyloxy^acetonitril, 1,55 g (0,024 Mol) Natriumazid und 1,24 g (0,023 Mol) Ammoniumchiorid in -30 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren in einer inerten Atmosphäre erhitzt, dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 4,2 g 5-(i-Oxo-2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl) tetrazol ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei 173° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C15H16Cl2N4O2: C = 50,72 fo; H = 4,54 #; . N= 15,77 #5
gefunden: C = 50,53 #; H = 4,36 ?δ; N = 15,66 ?S.
- 49 - '
A09818/120 3
A09818/120 3
15 087Y SD
Beispiel 17
(1-0xo-2-cyclopentyl-2,6-dimethyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2r -Chlor-3' -methyl-4' -methoxyrS-cyclopentylacetophenon
Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 9 unter Verwendung
der folgenden Stoffe: 36,5 g (0,234 Mol) 2-Methyl-3-chloranisol, 37,7 g (0,257 Mol) Cyclopentylacetylchlorid, 34,3 g
(0,257 MoI)- Aluminiumchlorid und 250 ml Methylenchlorid. So
erhält man 50 g 2'-Ghlor-3' -methyl^'-methoxy^-cyelopentylacetophenon
(Ausbeute 80 %)ι, welches "bei 0,6 mm Hg bei
145-165° C überdestilliert.
Analyse
Berechnet für C15H19OlO2: C =. 67,54 #; H= 7,18 #,·
gefunden: C = 67,53 1«\ H = 7,41 $. .
Stufe B: 2·-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon
Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 45 g (0,169 Mol) 2f-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-eyclopentylacetophenon,
12,6 g (0,42 Mol) Paraformaldehyd, 61 g (0,75 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und
4,2 ml Essigsäure. So erhält man 36,3 g 2'-Chlor-3'-methyl-4'-methoxy-2-cyclopentylacrylophenon
(Ausbeute 78 $), welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 45-46,5° C
schmilzt.
Analyse
Berechnet für C16H1QClO2: C = 68,95 fit H" = 6,87 ?°;
. gefunden: C = 69,02 $; H = 6,96 fo.
Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 36,3 g 2'-Chlor-3r-methyl-4•-methoxy-^-cyclopentylacrylophenon
und 200 ml Schwefelsäure. So erhält man 30,7 g 2-Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl-7-chlor-1-indanon
- 50 4098 18/1203
15 087Y
(Ausbeute 85 i°~)\ 3?. nach dem Umkristallisieren aus Hexan
73-74° C.
Analyse. . .
Berechnet für C16H19 ClO2: C - 68,93 .£j H =. 6,87 i>\
gefunden: C = 69,08 96; H = 6,76 °ß>.
Stufe I)C1 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7~chlor~
1 -indanon . _- ^
'Man arbeitet nach Stufe D des Beispiels 9 unter Verwendung
der folgenden Stoffe: . 2,79 g (0,01 Mol) 2~Cyclopentyl-5-methoxy-6-methyl~7-chlor-1-indanon,
0,264 g (0,011 Mol) Watriuahydrid,
100 ml 1,2-Dimethoxyäthan und 3,11 ml (0,05 Mol).
Methyljodid. So erhält man 2,8 g 2~Cyclopentyl-2,.6-dimethyl-5-methoxy-7-chlor-1-indanon
(Ausbeute 96 $), welches nach der Reinigung durch Chromatographie bei 48-52° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17II21ClO2: C = 69,73 #j H= 7,23 #;
gefunden: . C = 69,68 #; - H = 7,33 °/°.
Stufe E: 2-Cyclopentyl-2,6-dimethyl-5-hydroxy-7-chlor~
1 -indanon ^ '
Man arbeitet nach Stufe ]? des Beispiels 5 unter Verwendung
der folgenden Stoffe: 5,4 g (0,0184 Mol) 2-Cyelopentyl-2,6-dimethyl-5-methoxy-7-ehlor-1-indanon,
7,36 g (0,552 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml Heptan. Man erhält 3,3 g 2-Cyc],opentyl~2,6-dimethyl~5-hydroxy~7-chlor-1-indanon;
F. nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser
175-177° C.
Analyse . . .
Berechnet für C16H19ClO2: C = 68,93 #; H = 6,87 1*\ '
gefunden: C = 69 »07 1°\ H = 6,71 $,
Stufe P: (1 -Oxc^-cyelopentyl^, 6-dimethyl-7~olilor-5-indanyloxy
-)-essig säur e
Man arbeitet nach Stufe F des Beispiels 9 unter Verwendung
- 51 4Q98 18/12O3
15 087Y
der folgenden Stoffe: 3,1 g (0,011 IJcI) 2-Cyclopentyl-?,6-diraeth^l--5"l'ij-äroxy-7-clilor-1-indanon,
3,8 g (0,0275 Hol) Kaliumcarbonat, 3,1 ml (0,0275 Mol) Brcme-ssigsäurecthylester und
50 ml Dirne thylforr.iarriid. So erhält man 76 g (1-0xo-2-cyelopen~"
tyl-2, 6~d:lD-:itbyl-7-clT.lor-5"ii'idanyloxy )-essigsäure, die nach
den Verrühren mit Hexan bei 117-119° C schmilzt.
Berechnet für C18H21ClO4: C ~ 64,18 ^i; II = 6,29 cfa
gefunden: C - 64,22 ;<; II =.6,37 i>.
(1 -Οχο-2-oinnaiayl -2--Di ethyl--6 , 7-dichlor-5-indaiiyloxy )-e
os ic, säure
Lpt£LÄi. 2-CinnaTnyl-2--r/!eth;/l~5-nieth.oxy-6, 7-dichLor-1 -indanon
Man arbeitet nach Stufe A dc-s Beispiels 12 unter Verwendung
der folgenden Stoffe: 2,5 g (0,01 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-6,7~dichlor~1~indanon,
65 ml tert.Butylallcohol, 60 ml Benzol,
1,68 g (0,01.5 Mol) Kaiium-tort.butjrlat und 2 g (0,01 Mol)
Ciniiamylbroinid. Man erhält 3,4 g 2-Cinnajriyl-2~rrjethyl--5-methoxy-6,
7-diclilor·-1 -indanon (Ausbeute 94 $), das ohne PL
für die nächste Stufe verwendet wird.
lP iii^.^yl" 2~rn e thy "J ~5 --hydr oxy-6, 7-_di c hl 0£ -1 — i nd anon
Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung
dor folgenden Stoffe: 3,4 g 2-Cinna]nyl-2~methyl-5-methoxy-6j
7~diohlor-1-indanon und 35 g Pyridiia-hydrochlorid.- So erhält
raan 2,3 g 2-Cinnajiiyl-2-inethyl-5-hydro-X3'--6i7-di-chlor"1-indanon
(Ausbeute 72 fo), das nach dem Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser bei 201-203° Q
schmilzt*
Analyse
Berechnet für O19H16Cl2O5: C = 65,72 fSj H = 4,64 $>\
gefunden; 0 - 65,62 */o; H = 4,60 °/o.
- 52 -40.9 818/1203
ORJGINAL WSPECTED
235U12
15 087.Y Si ' . '
Stiife C: (1 -Oxo~2~cinnamyl~2~nicthyl-6,7~dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
- " -
Man arbeitet nach. Stufe G des- Beispiels 5 unter Verwendung
der folgenden Stoffe: 2,6 g (0,009 Mol)" 2-Cinna!uyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor~1--inäanon,
1','67- g . (0,010 Hol) Eroin
essigsäureäthylester, 1,38 g (0,010 Mol) Kaliumcarbonat und
30 ml Dimethylformamid. Dabei erhält man 1,6 g (1-0xo-2-cinnamyl~2-methyl-6,7-dichlor--5~indanyloxy)-essigsäure
(Ausbeute 44 /=), die nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei
110-120° C schmilzt. " '
Analyse
Berechnet für C21H18Ol2O^: C - 62,24 °/°', H= 4,48 #;
gefunden: C =' 62,37^; H - 4,53 ^o
Beispiel 19
(1 -0xo-2-isopropyl~2-methyl~3-brom-6,7-di chlor-5~iiidanyloxy)-ess
ig ο äur eätliy Ie s t er
Stufe A: (1~0xo-2-isopropyl~2-iiiethyl~6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
'
Eine lösung von 8,0 g (0,024 Mol) (1-0xo~2-isopropyl-2-inethyl-6,7-dichlQr-5-indanyloxy)-essigsäure
in 50 ml Äthanol wird mit 13 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde auf Rückflusstemperatur 'erhitzt, dann
mit Wasser versetzt und gekühlt. Man erhält 7,5 g (1-0xo-2~ isopropyl-2-methyl-r6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureat-hylester
(Ausbeute 87 %) ·, E-. 113° C.
Berechnet für G17H20Ol2O,: C = 56,84 $; H = 5,61 0^;
'•gefunden: C = 56,82 fo- H = 5,63 $.
Stufe Bj_ (1 -0xo-2-isoprOpyl-2-methyl-3-brom--6, 7-dichlor-5-xndanyloxy)-ecBig,säureäthylester
Eine Lösung von 3,6 g (0,01 KoI) (1-0xo-2-inopropyl~2~i;nAhyl
6, 7-ö.ic}"ilor-b-indanyloxy)-essigßäure£.ithylestor, 2, A g (0,u1 3/]
Mol) i'i-Broinsuccinimiä und 20 mg Benzoylperoxid in Te brach] or ■·
_ 53 _
Merck & Co. } Inc. 9 ^ ζ 1 / 1 9
^00 1^ IZ 15. November 1973
15 087Y "
SM
kohlenstoff v/ird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann gekühlt, vrorauf man das Succlniraid abfiltriert. Das
Lösungsmittel wird abgedampft.und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie
gereinigt und aus Cyclohexan uinlcristallisierte
Man erhält praktisch reinen (1-Oxo-2-isopropyl-2-inethyl-3-broEJ-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester;
P. 83-35° C
Analyse
Berechnet für C17H19BrGl2O4: C = 46,60 fo-, H = 4,37 &;
gefunden: C = 46,80 fo; H = 4,37 &,
(1 -Oxo-2,2,3-triinethyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Stufe A: 2! , 3' -Dlchlor-4
f
-methoxy-2-methylbutyrophenon
Man arbeitet nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung von 100 g (0,565 Mol) 2,3-Dichloranisol, 75 g (0,62 Hol) 2-Methylbutyrylchlorid,
83 g (0,62 Mol).Aluminiumchlorid und 400 ml Methylenchlorid. So erhält man 21 ,3'-Dichlor-4'-methoxy-2-iüethylbutyr
ophenon.
Stufe B: 2-Brora-2-inethyl-2' ,3' -dichlor-4' -methoxybutyrophenon
Man arbeitet nach Stufe B des Beispiels 5 unter Verwendung von 26 g (0,10 Mol) 21,3'-Dichlor-4'-methoxy~2-methylbutyrophenon,
75 ml Essigsäure und 16 g (0,10 Mol) Brom. So erhält man 2-BroiB-2-33ethyl-21 ,3 ' -dichlor-4'-methoxybutyroplierxOii.
Stufe G: 2-Ä'thyliden-2' , 3' -dichlor-4' -methoxypropiophenon
Man arbeitet nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von
34 g (0,1 Mol) 2-BroiB~2-rnethyl-2! ,3 '-dichlor-4' -riiethoxybutyrophenon,
17,4 g (0,2 Hol) Lithium br on. id und 20ö κ! Dimethylformaraid.
Man erhält 2-Äthyliden-2',3'-dlehlor-4?-methoxy-'
propiophenon.
- neue Seite 5^ AO'98 1 8/ 1 203
BAD 0HK3INAL
235U12
15 087Y
Stufe J): 2, 3-Dime thyl-5-rnethoxy-6 5 7-dichIor-1 -indanon
Man arbeitet nach Stufe .1) des Beispiels 5 unter Verwendung von
30 s 2-Äthylideji-2',3'-diclilor--4'-metlao.xypropioplienon und
120 ml Schwefelsäure. So erhält wan 2,3"Diraethyl-5-methoxy~
6,7-dichlor~1-indanön.
Stuf e_J3j_ 2 j 2, 3--Trireethyl-5-r;!ethoxy~6, 7-dichlor-J--indanon
Man arbeitet nach Stufe E des Beispiels 5 unter Verwendung von
13 g (0,05 Mol) 2,3-Diinethyl-5"]"nethoxy-6,7-dichlor-1-indanon5
1,44 β (0,06 Mol) liatriuinhydrid , 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan und
"8 ml 1·] ethyl j ο did und erhält 2,2,3-TrJmethyl-5-raethoxy-6,7~di~
clilor-1 -indanon,
Stuie__Pj_ 2,2, 3-Triraethyl-5-hydr-oxy-6,7-dichlor-1 -indanori
.Wenn man geniäös Stufe B des Beispiels 7 unter Verwendung von
10 g 2, 2,3-Trii7iethyl-5-Diethoxy-6i.7~dichlor-1-indanon und
100 g Pyridiji-hydrochlorid als Realctionsteilnehraer arbeitet,
erhall t ma.ii 2,2.,3~Triraetliyl~5-hydroxy-6,7-dichlor~1 -indanon.
_Stufe_Gj_ (1 -Cxo-2,2,3-trim ethyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy )-essigsäure
Ein Gemisch aus 6,1 g (0,025 Mol) 2,2j3~l1riraetliyl-5-liydroxy-6,T-dichlor-1
-indanon,■ 5*58 g (0,03 Mol) Jodeoaigoaure und
4,14 g (0,03 Mol) Kaliuraearbonat in 80 ml Aceton wird
20 Stunden auf' RückfIuߣstemperatur erhitzt a Das Aceton wird
abgedampft und d-er Rückstand in Wasser gelöst und rait Salzsäure
angesäuert,. Der Hiederschlag von (i-Oxo-2,2,3-triinethyl-6,7-dIchlor~5-indanyl-oxy)-essigsäure
v/ird abfiltriert, rait Wasser gewaschen und ,getrocknet,. "
B e 1 s ρ 1 e 1 21
'(1 -Oxo-2-:ey el qjventyl—2., 6 ^ ^-
'Stufe A: 2Λ , 31 —Diinethy1-41 — methoxycyclopentyJ-aeetophenon
"Vfenn man nach Stufe A des Beispiels 5 unter Verwendung von
- 55 -09818/1203
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15 087Y ·
73,9 g (0,544 HoI) 2,3-Diraethy!anisol, 87,6 g (0,598 MoI)
Cyclopentylacetylchlorid, 80,0 g (0,598 Hol) Aluminiumchlorid
■urn 500 nil I-Jothylonclilorid arbeitet, erhält man 114,4 g
2' , 3 ' -DiDethy'l -/] ' -tfethoxycyclopentylacetoplienon (Ausbeute
86 >4), welches bei 1 ram Hg bei 150-165°" C destilliert.
A]Ki] yjj_e
Berechnet für C16H22O3: 0 - 78,01 <$>\ II = 9,00 #;
gefunden: G = 78,20 £5 H = 9,52 ^.
Sji'-i'6 Jj.L ^ ' ' ^ ' "Dimethyl -4' -niethoxy~2-cyclopeiitylacrylophenon
Wenn man nach Stufe B deu Beispiels 9 unter Verwendung von
71,5 g (0,291 Hol) 2',3'-Dimethy1-4'-methoxyeyelopentylacetophenon,
21,8 g Paraf ormaldehyd , 105 g Dirnethylaiain-hydro~
Chlorid und 7,3 ral Zrsyngsäure arbeitet, erhält η an 62 g
2 ' , 3 ' -Dimethyl-4 ' -raethoxy-2~cyclopentylacrylopheiion (Ausbeute
82 £). '
^.t\^fe__Cj_ 2-Cyc'J opentyl-5-methoxy-6, 7-diinethyl-i-indanon
Wenn man nach Stufe C des Beispiels 9 unter Verwendung von
25,2 g 2' j 3'-Dimethy1-4'~rnethoxy-2-cyclopentylacrylophenon
und .200 nl Scliviefelaäure arbeitet, erhält man 25,2 g 2-Cyclopentyl-5"inetho2r.y~6,7-dijnethyl~1-indanon
(Ausbeute 100 c/o), welches nach dem Umkristallisieren aus lle>:an bei 69-70° G
schnilzt.
Analyse_
Berechnet für G^H22O2: C = 79,03 $>·, H = 8,59 #;
gefunden: C - 79,63 ^; H ^= 8,87 $.
Htuf e g_2. 2-Cy clopontyl~2 , 6, J-trimethyl-5-me thoxy-1 -ind anon
Wenn nan na.ch Stufe A des Beispiels 11 unter Verwendung von
2,58 g (0,01 Hol) 2--Cyclopentyl-5-methoxy~6,7~dimethyl-1~indanon,
50 ml tort.Butanol, 50 ml Benzol, 1,68 g (0,015 Mol)
Kalium"-tert,butylat und 3,12 ml (0,05 Mol) Methyl jodid arbeitet,
erhält man 2-Cyclopentyl--2 , 6, 7~triraethyl~5-methoxy~1-~
- 56 -409818/1203
15 087Y 5^·
indanon. Das 2-Cyclopentyl--2 , 6,7-trimethyl-5-nethoxy-1 -inc! anon
wird durch sein Kassenypektruio identifiziert:
m/c 272 (H+), '204 (Grundpeak, ro+-Cr.H8).
S_fcli£s Ji- 2 -C y c 1 op en ty 1 --2,6,7- tr ir.) e th y 1 - r; -hy dr ο y.y ·- 1 --1 nrt £-n on
Wenn man nach 8tufe B des Beispiels 7 unter Verwendung von
10 g 2-Gyelopeniyl-2, 6, 7-trimethyl-5~rriethoxy-1-indanon und ■
100 g Pyridin-hydrochloi-id arbeitet, erhält man 2~Gyclopentyl-2,
6, 7 - tr im e th y 1 - 5 -hy dr ο xy ~ 1 -- ind an on.
t_ufje_j?^ (1 -0xo»2-cyc:iopentyl~25 6,7-trimo-thyl~5--j.ndanyloxy)
Wenn man nach Stufe C des Beispiels 5 unter Verwendung von
6,45 β (0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6,7-triraethyl'-5~hydroxy--1-indanon,
7,0 g Kalruiricarhonat, 8,3 g Brorneüsißsaiireätlry!ester
und 65 ml Diiflethylforaamid arbeitet, erh-ält man (i-0xo-2-cy~
clopentyl-2, 6, 7--trimethyl--5~indanyloxy )-eosigsäure.
Wenn man in Stufe A des Beispiels 21 das 2,3-I'imelhylanisol
durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-3-methylanisol ersetzt,
erhält man nach den Stufen A bis Έ1 dieses Beispiels (i-Oxo-2-cyclopentyl-2,7-dimethyl-6-chlor~5-indanyloxy)-ecsigsäure.
Beispiel 22'
α , a-Diraethyl-( 1 --oxo~2~-eyolopcntyl~2-methyl-6,7-dichlor~5--indanyloxy)-essigsäure
Eine am Rückflusskühler siedende- Lösung von 1'5>5 g (0,05 Hol)
2-Cyclopentyl-2-methyl~5-hydroxy~6,7-dichlor·-1-indanon in
500 ml Aceton wird in einer inerten Atmosphäre mit 12,6 g
(0,25 Mol) festem Katriurahydroxid verse tat-.. Dann werden im
Verlaufe von 10 Minuten 7,6 g (0,69 KoI) Chloroform in 50 ial
Aceton zugetropft.. Das Reaktionögeniisch wird 5 Stunden auf
Rückflusstemperatur gehalten und dann unter verminäorten Druck
zur Trο dme eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser-gelöst
und die Lösung filtriert und mit Salzsäure singe säuert. So er--
„ 57 _
Λ 0 9 8 1 S / 1-2 0 3
Λ 0 9 8 1 S / 1-2 0 3
BAD
2'35U12
15 087ϊ
hrlt in an o· ,-c-Dliietii-jl-i 1 -oro-2---cycloperit;<L"2~iBeth;/l™6, 7-cl:
cli] qr-o-indanvl oxy) -c ο si gs äur e.
IiC-nil man na οία Btiii'c G des i ei π pi els 5 unter- V er ν; er: dung von
30,9 g (0,1 Hol) 2-Cyclopen-tyl-2-inGthyl-5-]iyclro:iy-63 7-clicLl
or-i-indunon, 15,2 fy (0,11 Hol) Kaliurjearbonat, 200 ml Lilaethyli'ornnijid,
23,5 S (0,11 Mol) 4-Bi'ora'buttorsäureäfcJ:iyl-'
eriter, 200 ml Wasser mid 4 0 ml 1On natronlauge arbeitet, erhält
man 4- (1 -0.-:o-2-oyclopentyl-2-inethyl-6,7-dioblor«5-iridanylo^cy
)-biitter sä\ire.
B e i s ρ i e 1 24-
3-(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-fflethyl-6,7-dichlor-5-iiKianyloxy)-propioiiöäure
15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-2-niethyl-5-liydro:vy-6,7-dichlor-1-indanon
v/erden in 50 ml 10-prozentiger Natx^onlavige
gelost. Die Lösung wird auf Eückfluüstemperatur erhitzt und
mit einer solchen Geschwindigkeit mit 36,Og (0,5 Mol) ß-Propiolacton
versetzt, dass da,s Reaktionsgemisch auf Rückflufjstemperatur
bleibt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz you
10-proaentiger Ii at ronlauge alkalisch gehalten. Tiann wird es
gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus der iitherlösung mit 5-prozentiger
IJatriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern
erhält man das gewünschte Produkt.
H-ü :i b pie I _„25
N-Äthvl-(1-o:io-2-icopropy 1-2-1/2Gt^l-0,7-d 1 chlor-5-indanyloxy)
acotaiiiid
Eine LöBung von 0}6 g ("1-0xo-2"isoproi.;/l-2-ineth7l-6,7--di~
chlor»5"ind&}iyloz/)-eGsi^f:?iurc und u,3 ΰ:1 Thionylchlorid in
10 -ml Beiisol \/irci 1 Stunde auf Euckflu^sLefflperatur gehalten ο
^ ^- 4 098 18/ f25o83"
BAD
235U12
15 087Y «· . ■ ■
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Brück abc! es ti liiert
und dur Rückstand mit 20 ml Benzol und 0,5 ral Athylamin versetzt,
IIaeh 1 Stunde wird das Reaktionsgemische in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt v;i:ed mit verdünnter .Salzsäure und dann rajt wässriger liatriuinbicarbonatlöüimr
gewaschen. Die Ätherlösiuig wird üher Magrieuiiwißulfat getrocknet und unter verjnindertera Druck eingedampft» So erhält man
acetamiä, vrelchcB nach dera Urnkriötallioicren aus Bu fcylchlorid
bei 146 C
P-erechnet für ·
: C - 56,99 .£; H = 5,<j 1 ^i H =.3,91 #
17p123
gefunden: C = 57,04 cl·, H ^ 6,04 ^; N = 3,91 5^..
gefunden: C = 57,04 cl·, H ^ 6,04 ^; N = 3,91 5^..
E e i R ρ i el 26
{-)—(1-Oxg-2~ifjoprop3rl™2-raothyl-6, 7-Ctichlor-5-indanyloxy)-essigcäuice
Eine .L-ösung von 36, b g (0,11 Mol) r-aceii!ischer (1-0xo-2-isoprop3"l~2"Kethyl—G,
7~dichlor-Ii-inaanyloxy)-essigsäure in
200 rol absolutcjfl Äthanol wird mit einer lösung von 32,5 g
(O,,011 Hol) l-(-')"Cinchonidin in 150■ ral abGoluten itlianoD. ver
setzt. Daß sich abschcidenöe Salz wird sechsmal aus Acetonitril
uiiikrlstallisiert, in Wasser gelöst und die Lösung mit
Salzsäure angeüäuürt. Die Lösung wird reit Äther extrahiert,
der Extrakt mit vCasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und das !lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Han erhält (-)-(1-0xo-2-:i.sopropjrl-^-raethyl-oi7~dichlor-5-indairylo:-,T)-eGsigaäure,
die nach dem Umkristallisieren aus einem G-orainch aus Essigsaure und Wasser bei T45° C
schmilzt,
^ - "48,4° (C, 3, Aceton)
Berechnet für. O15H16Cl2O4: C = 54,40 #; H = 4,87 ^;
gefunden: C - 53,95 ^i H = 4,87 5&,
„ 59 „
409818/1203 BAD QW6INAU
409818/1203 BAD QW6INAU
235U12
15 087Y
Beispiel 27
Beispiel 27
(+)-(1-0xo-2-isopropyl-2-niethyl~6,7~dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Aus den Filtraten des nach. Beispiel 26 hergestellten Produkts.·
werden nach Zusatz von wässriger Säure 16,6 g (0,050 Mol) teilweise optisch aufgelöste (+)—(1-0xo~2-isopropyl~2~methyl~
6,7~dichlor-5-indo,nyloxy)-essigsäure isoliert, die in 1,6 1
Acetonitril gelöst werden, worauf man 14,7 g (0,050 Mol)
Cinchonin zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird fünfmal aus Acetonitril umkristallisiert. Die ( + )-(1—0xo~2-isopropyl-2-methjrl-6,7"dichlor-5-indanylo3cy)-essigsäure
wird, wie im Beispiel 26 "beschrieben,· isoliert und schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wassex* "bei
= +48,4° (C, 5, Aceton)
Berechnet für C,rH16Cl2O.: C «= 54,40 #j H = 4,87 ^;
gefunden: 0 = 54,43 $·, H = 4,98 &, ,..
B e i s ρ i ο 1 28
( + )-(1--Oxo-2-cyclopentyl~2~methyl~6,7~dichlor--5~indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von" 66,-51 g (0,1862 Mol) (i~0xo-2-cyclopeiityl-2-metliyl-6,7-diuhlDr-~5-indanylo:^r)-essigsäure
in 500 ml absolutem Äthanol wird mit .einer Lösung von 54,81 g (0,1862 Mol)
l-(~)-Cinchonidin in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, worauf man 1 1 Wasser zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird
aus 50-prozentigem v/ässrigem Äthanol sechsmal umkristallisiert.
Die (+)-(1-0xo-2»cyclopentyl~2~methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert;
P. 70-74° C.
2, Aceton)
- 60 -4 0 9818/1203
| 15 087T | C - | = 57,16 $ | 2351 M |
412 | - | tfj Cl = 19,85 *; |
| Analys e | C = | = 57,10 1* | >; II = | $; Cl =' 19» 66 $>.■■ | ||
| Berechnet für | 1 | 29 | .; H = | .5,08 | ||
| gefunden: | (-)-(1-0xo~2-cyclopentyl~ essigsäure |
5,41 | 7~dichlor-5-indanyloxy)- | |||
| B e i s ρ i e | ||||||
| ■2-methyl-6, | ||||||
Aus den Filtraten von der Herstellung des· Produkts gemäss
Beispiel 28 erhält raan 8,5 g (0,023 Mol) teilweise optisch
aufgelöste (-)-(1-0xo-2»eyclopentyl-2*-inethyl~6, 7~dichlor-5~
indanyloxy)-essigsäure, die man mit" 2,81 g '(0,023 Mol)
l-(-)~a-Methylbenzylamin vermischt. Das sich so bildende Salz
wird fünfmal aus 50-prozentigem wässrigem' Äthanol umkriotallisiert.
Die (-)-t1-0xo-2-cyclopentyl-2~methyl-6,7-dichHor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert; Ϊ1. 70-74° C.
Z«_7ii5 = -34° (C, 2, Aceton)
Analyse
Berechnet für
C17I-I18Cl2O4: C = 57,16 β; H - 5,08 ^; Cl ='19,85 &/s
gefunden: C =.57,18 ?δ; H= 5,36^; Cl - 20,00 ^.
Beispiel 30
(i-Oxo-2-cyclopentyl-2-raethyl-6,7-dichlo:r-5-indanylthio)-essigsäure
' ■
Stufe A: 2',3'-Dichlor-4'-methylthio-2-cyclopentyl
ejto ρΙχθίιοΏ.
21', 3' -Dichlor-41 -D)ethylthio-2-cyclopentylacetophenon wird
nach Stufe A des'Beispiels 10 unter Verwendung von 63,1 g
(0,327 Mol) 2,3-Hichlorthioanisol, 300 ml Methylenchlorid,
52,.7-g (0,367 Mol) Cyclopentylacetylchlorid und 48,0 g
(0,36 Mol) Aluminiumchlorid hergestellt.
- 61 4098 18/1203
15 087Y Q
Stufe B: 2' , 3'-Uichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thioanisöl
21 ,3'-Dichlor-4'-(2~eyclopentylacryloyl)-thioanisol wird nach.
Stufe B des Beispiels 10 unter Verwendung von 54,5 g.(0>18 Hol) 2' ,3t-Dichlor-4'-methylthio~2-cyclopentylacetOphenon,
21,6 g (0,72 Mol) Paraformaldehyd, 9»65 g konzentrierter
Schwefelsäure und 450 ml Dioxan hergestellt.
Stufe C: 2-Gyclopentyl~5-niethylthio-6,7-dichlor-i-indanon
2--Gyclopentyl-5-methylthio-6,·7-dichlor-1-indanon wird nach
Stufe C des Beispiels 10 unter \rerwendung von 10 g 2',3'-Dichlor-4'-(2-cyclopentylacryloyl)-thioanisol
und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt'.
Stufe__D_5_ 2-G3rclopentyl-2-raethyl-5-methylthio-6, 7-dichlor-1-indanon
2-Cyclopentyl-2-methyl-5-iiiethyl thio-6,7-dichlor-i -indanon
\fird nacli Stufe D des Beispiels 10 unter Verwendung von 7,9 g
(0,025 Mol) 2-Cyclopentyl-5~methylthi'o-'6, 7-dichlor-1 -indanon,
200 ml 1,2"BiHIethoxy-äthan, 660 mg (0,0275 Mol) Hatriumhydrid
und 7,5 ral Hethjrljodid hergestellt.
S_tufe_J^ 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-n]ercapto-6,7-dichlor-1 indanon
Eine Suspension von 3,59 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-ri<ethylthio-6,7-äichlor-1-indanon
in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren und unter Kühlung in einem Bad' aus festem
Kohlendioxid und Aceton mit 460 rag (0,02 g-Atom) Natrium in kleinen Anteilen versetzt, Ms die blaue Par "be bestehen
bleibt. Dann setzt man 1,0 g"Ammoniumchlorid zu, dampft das
überschüssige Anmioniak ab, löst das Reaktionsgeroisch in V/asser,
säuert an, extrahiert mit Äthex" und wäscht den Ätherextrakt mit Wasser und trocknet ihn über Magnesiumsulfat.
Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 2-Cyclopentyl-2-methyl~5-inercapto~6,7-dichlor~1-indanon.
- 62 -Ü09818/1203
235U12
15 087Y
Stufe F: (1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl~6,7-dichlor-5-indanyltliio)-essigsaure
(1 -0xo-2-cyclopentyl~2-methyl-6,7-dichlor-5-indanylthio) -essigsäure
wird nach Stufe Έ des Beispiels 10 unter Verwendung
von 3,47 g (0,01 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-mercapto-6,7-diehlor-1-indanon,
40 ml. Dimethylformamid, 2,78 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 2,9 g (0,02 Mol) Bromessigsäureäthylester
hergestellte
B e i s p; i e 1 31
Herstellung von (i-0xo-2y2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-~
indanyloxy)-essigsäure -
indanyloxy)-essigsäure -
Stufe A: 2',3'-Dichlor-4t-methoxypropiophenon
Ein Gemisch aus 177,0 g (1,0 Mol) 2,3~Dichloranisol und
101,8 g (1,1 Mol) PropionylChlorid in 600 "ml Methylenchlorid wird unter Eühren auf 5 C gekühlt und im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemiseh sich auf 25° C- erwärmen und giesst es nach 16 Stunden in eine Lösung von 200 ml. konzentrierter
Salzsäure in 2 1 Eiswasser. Die organische Phase wird mit
10-prozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert.. Man erhält 124,5 g 2',3'-Dichlor-4'Hmethoxypropio-. phenon; Ϊ1. 51-54° C (Ausbeute 53 fo).
101,8 g (1,1 Mol) PropionylChlorid in 600 "ml Methylenchlorid wird unter Eühren auf 5 C gekühlt und im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 146,7 g (1,1 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemiseh sich auf 25° C- erwärmen und giesst es nach 16 Stunden in eine Lösung von 200 ml. konzentrierter
Salzsäure in 2 1 Eiswasser. Die organische Phase wird mit
10-prozentiger Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Hexan umkristallisiert.. Man erhält 124,5 g 2',3'-Dichlor-4'Hmethoxypropio-. phenon; Ϊ1. 51-54° C (Ausbeute 53 fo).
Stufe B: 2,3-Dichlor-4-(2-benaylidenmethyl)-anisol
Ein Gemisch aus 124,5 g (0,53 Mol) 2',3'-Dichlor~4'-methoxy-'propiophenon
und 54,5 ml (0,53- Mol) Benzaldehyd wird in 1 1
Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 117,0 ml (0,59 Mol) 20--prozentige Natronlauge zugetropft. Wenn man 3/4 der Natronlauge zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen.
Nach 2 Stunden bei 25° 0 wird das feste Produkt abgesaugt,
.und man erhält 163,2 g 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-
Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 117,0 ml (0,59 Mol) 20--prozentige Natronlauge zugetropft. Wenn man 3/4 der Natronlauge zugesetzt hat, beginnt das Produkt auszufallen.
Nach 2 Stunden bei 25° 0 wird das feste Produkt abgesaugt,
.und man erhält 163,2 g 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-
4 0 9 8 18/1203
235U12
15 087Y
anisol; F. 137,5-139° C nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol (Ausbeute 95 $).
Analyse-
Berechnet für C17H14Cl2O2: C = 63,57 #;' H = 4,39 #;
gefunden: C = 63,69 #; H = 4,49 #.
Stufe C: 2-Methyl-3~phenyl-5-metho:xy-6,7-dichlor-1-indanon
100 g (0,32 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2-benzylidenmethyl)-anisol und 400 ml Trifluoressigsäure wei-den 67 Stunden \mter schwachem
Rückfluss erhitzt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der ölige Rückstand mit Äther verrührt. Man erhält 80,0 g·
2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon, welches
nach dem Umkristallisieren aus Benzol "bei 155-157° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C17H14Cl2O2:' C = 63,57 % H = 4,39 $>\
gefunden: C = 63,17 #j H = 4,59 fi.
Stufe D: 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-iDetlioxy-6, 7-dichlor-1-indanon
9,63 g (0,03 Hol) 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 18,7 ml (0,3 Mol) Methyljodid in Lösung in 100 ml
Dimethylformamid werden bei 25 C unter Stickstoff im Verlaufe
von 45 Minuten .anteilweise mit 4,2 g (0,036 Mol) Hatriumia
ethylat versetzt. Das natrium jodid wird abfiltriert und das
gelbe Piltrat zu 500 ml Wasser zugesetzt. Bs fallen 6,57 g
2,2-Din]ethyl~3-phenyl~5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon aus,
welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei I46 bis
148° C schmilzt.
Analyse . "- - -
Berechnet für C18H16Cl2O2: C = 64,49 $>\ H= 4,81 ^;
gefunden: C = 64,56 c^; H = 5,04 fo0
- 64 -409818/1203
15 087Y ■ 6Γ
Stufe E; 2,2-Dimetliyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon
'
Ein Gemisch aus 6,5 g (0,02 Mol) 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-diehlor-1-indanon
und 60 g Pyridin-hydrochlorid wird 2 Stunden unter Rühren auf 180° C erhitzt und dann in 800 ml
Wasser gegossen. Es scheiden sich 5,10 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1~indanon
ab, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und
1 Teil Wasser bei 259-262° 0 schmilzt. „ ■
Analyse
Berechnet für C17H14Ol2O2: C = 63,57 1*\ H = 4,39 &;
gefunden: C = 63,09 #; H = 4,5'2 ^0
Stufe Ft (1-0xo-2,2-dimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,0156 Mol) 2,2-Mmethyl-3-plienyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
4,32 g (0,0312 Mol) Kaliumcarbonat und 5,22 g (0,0312 Mol) Bromessigsäureäthylester in
60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55 bis 60 C erwärmt, dann mit einer Lösung von 2,29 g (0,0343 Mol)
Kaiiumhydroxid in der geringstrnöglichen Menge Wasser in 60 ml
Methanol versetzt.und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird in 600 ml Biswasser gegossen und mit
•6n Salzsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen», welches
sodann mit Hexan verrührt und aus einem Gemisch aus- gleichen. Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 2,52 g (1-0x0-2, 2-dimethyl-3-phenyl-6, 7-dichlo'r~5~indanyloxy)-essigsaure;
F. 163-164,5°C
Analyse .
Berechnet für
C19H16Cl2O4: 0 = 60,17 -^; H = 4,25 96; Cl = 18,70 #;
gefunden: C = 59,57 #;."-H = 3,91 $; Cl = -18*81 #.
- 65 Λ 0 98 1 8/ 1 20 3
2351A12
15.087T t,
©Ρ
Beispiel 32
Herstellung von (i-Oxo-2,2, 3-trimethyl-3-phenyl-6,7-dic'hlor-5-indanyloxy)-essigsaure
·
Stufe A: 2,2,3-Trimethyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1 -indanon
2_
Eine Lösung von 9,63 g (0,03 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-5-methoxy-6,7-dichlor-1-indanon
und 18,7 ml (0,3 Mol) Methyljodid in 100 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 25° C im
Verlaufe von 5 Stunden anteilweise mit 6,72 g (0,06 Mol) Kalium-tert.butylat
versetzt, wobei die Lösung zwischen den einzelnen Zusätzen im Eiswasserbad gekühlt wird. Nach gründlicher
Alkylierung, d.h. nach dreimaligem Zusatz von je 20 ml Methyljodid
und anschliessend 5g Kalium-tert.butylat wird das Verfahren
so lange wiederholt, bis beim Zusatz der Base keine grüne Farbe auftritt, worauf man mit 6n Salzsäure ansäuert,
den Niederschlag mit Hexan verrührt und ihn aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäure und Wasser umkristallisiert.
So erhält man 3,49 g (1-Oxo-2,2,3-trimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure;
!. 189-190° G.
Analyse -
Berechnet für G20H18Cl2O4: 0 = 61,08 #; H = 4-,61 #;
gefunden: G = 61,21 96; H = 4,69 #.
Herstellung von //T-:0xo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7~dichlor~5-indanyloxv/-essigsäure
Al zJ-Oxo-2-isopr opyl~2- (3-oxobutyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxvT'-esöJ.gsäure
Eine Lösung von 3,17 g (0,01 Mol) (1 chlor-5-indanyloxy)~essigsäure und 3,2 g (0,05 Mol) Natriummethylat
in 100 ml Methanol und 100 ml Benzol wird in einer inerten Atmosphäre unter Rühren auf 0° C gekühlt und im Verlaufe
von 1/2 Stunde mit einer Lösung von 2,0 g (0,029 Mol) Methylvinylketon in 10 ml Methanol versetzt, worauf man 72
- 66 - ' 409 818/1203
15 087Y $>
Stunden "bei 25° C rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure
angesäuert, zur Trockne eingedampft, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man </T-Oxo-2-isopropyl-2-(3-oxo'but3rl)-6,7-dichlor-5-indanylox^7-essigsäure,
die nach dem Umkristallisieren aus Methanol "bei
125-128° G schmilzt. ' ' .
Analyse
Berechnet für C18H20Cl2O5S C = 54-,43 $; H= 5,77 1°\
gefunden: C = 54,48 #; H = 5,85 #.
Stufe B; /T-Oxo-2-(3-hydroxybutyl)-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy7-essigsäure
Eine Suspension von 2,0 g (0,0052 Mol) i/T-0xo-2-isopropyl-2-(3-oxo"butyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxyy"-essigsäure
in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5 C gekühlt und im Verlaufe
1/2 Stunde mit einer Lösung von 0,6 g (0,11 Mol) Kaliumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei
10-15° C gerührt und dann mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert. Die als weisser fester Niederschlag ausfallende
/T-0xo-2-( 3-h3?"droxybutyl )-2-isoprox)yl-6,7-dichlor-5-indanyloxv/^-essigsäure
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Analyse
Berechnet für
C18H22Cl2O5: C = 55,54 Ιο-, H = 5,70 #; Cl = IB, 22 <fo;
gefunden: C = 55,54 ^; H = 6,21 fo- Cl = 18,17 $.
Beispiel 34 -
Herstellung von 1 -0xo-2-_(hydroxycyclopentyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure
8 ml steriles hydroxyliertes fermentationsriiedium. v/erden zu
einem Schrägröhrchen mit I1UHgUs-Mikroorganismen zugesetzt. Das
hydroxylierte Jermentationsmedium wird durch Vermischen von
- 67 0 9 8 1 8 / 1 2 0 3
235U12
15 087Y fö
50 g/l Cerelose
20 g/l Edamin
5 rol/l Maisq_uellwasser
und Einstellen der Gesamtlösung mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 hergestellt. Nach Zusatz von 1 1 destilliertem
Leitungswasser wird das hydroxylierte Fermentationsmedium im Autoklaven auf 121° C erhitzt. Das Oberflächenwachstum
wird abgeschabt und in 32 ml steriles Medium in einem 250 ml-Kolben
überfuhrt. Das Gemisch wird 1 Stunde geschüttelt, um
die Zellen zu verteilen. Nach dem Schütteln setzt man weitere 22 ml Medium zu und schüttelt das. Gemisch wieder, so dass man'
ein Gesamtvolumen von .62 ml erhält. Sieben 2-Liter-Kolben, die
je 22 ml dieses Mediums enthalten, werden mit je 8 ml Zellensuspension
"beimpft. Die Kolben werden 48 Stunden bei 28 C und 220 TJ/min inkubiert. Zu jedem Kolben werden 1,6 ml einer Methyl
alkohol lösung von 100 mg/ml 1~0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure
zugesetzt. -48 Stunden nach dem Zusatz des obigen Amsgangsmaterials wird die Inkubation
durch Zusatz von 8 ml 85-prozentiger Phosphorsäure zu jedem Kolben unterbrochen. Dann setzt man zu jedem Kolben einen
Tropfen Polyglycol P-2000 zu und filtriert die lösung durch ein Glasfrittenfilter, um die Zellen von dem Medium abzutrennen.
Die verbrauchten Fermentationsmedien aus den einzelnen Kolben
v/erden vereinigt, mit 1000 ml Äthylacetat versetzt, und das
gesamte Gemisch wird 2 Minuten im Scheidetrichter geschüttelt. Die untere Phase wird von der Emulsion abgezogen und
die obere Phase durch ein Glasfrittenfilter geschüttet, um die Emulsion zu brechen. Die dabei erhaltene obere Phase wird von
der restlichen unteren Phase abgetrennt und mit einem Stick-'stoffstrom
zur Trockne geblasen. Die Dünnschichtchromatographie
ergibt 150 mg Ausgangsmaterial und 750 mg 1-0xo-2~(hydroxycyclopentyl)-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyessigsäure.
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235H12
15 087Y ft
Beispiel 35
-ö, 7Mlichlor-5-indanyloxy)-
Eine Lösung von-,14,3 g (0,04 Mol) (i-0xo-2-cyclopentyl--2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
in 100 ml Methy- ■ lenchlordd wird unter Rühren mit einer Lösung von 4» 12 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
mit 100 ml Äther versetzt. Der Dicyclohexy!harnstoff wird abfiltriert
und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft. So erhält man (i-Oxo^-cyclopentyl^-mejthyl-o^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäureanhydrid
als zähflüssiges gelbes Öl.
Herstellung von N-Amidino-(1-oxo~2~cyclopentyl-2-methyl-6,7-diöhlor-5-indanyloxy)-acetamid
Stufe A: (i-0xo~2-cyclopentyl-2~methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxyj-acetylchlorid
Eine Lösung von 3,57 g' (0,01 Mol) (1-0xo-2-cyclopentyl~2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und 2,38 g (0,02 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 1 Stunde auf · Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid
und Benzol werden bei vermindertem Druck abgedampft, worauf man noch 50 ml Benzol zusetzt und auch diese wieder abdampft.
So erhält man (i-Oxo^-cyclopentyl-^-methyl-ö, 7-dichlor~5-indanyloxy)-acetylchlorid
als gelbes Öl, welches ohne vreitere Reinigung in der Stufe B eingesetzt wird.
. r
Stufe Bt If-Amidino-(1-oxo~2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetamid
Eine Lösung von 4,8 g (0,05 Mol) Guanidin-hydrochlorid in
50 ml Methanol wird mit 2,7 g (0,05 Mol) Natrium-ethylat versetzt,
5 Minuten gerührt, filtriert, um das Natriumchlorid zu entfernen, unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt und
mit dem Produkt der Stufe A versetzt. lach 1/2 Stunde wird das
- 69 409 818712 03
15 087Y ^O
Reaktionsgemisch rait Wasser versetzt, wobei man E-Amidino-(1-pxo-2-eyclopentyl-2-methyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-acetamid
erhält; P. 216° C.
Analyse
Berechnet für
C18H21Cl2E5O2: C = 54,28 #; H = 5,31 #; Έ = 10,55 $',
gefunden: C - 54,47 &; H = 5,66 #; Ή = 10,33 #.
Herstellung von (1-0xo-2-cyclopentyl-2-n]ethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 357 mg (1 mMol) 1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
in 5 ml Äther wird rait einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt, bis die gelbe
Farbe bestehenbleibt. Hach dem Abdampfen des Äthers und des überschüssigen Diazomethane erhält man (i-Oxo-^-cyclopentyl-2-methyl-6,
7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäiireiDethylester.
Beispiel 38
(i-Oxo-2-äthyl-2-methyl-3-phehyl-6,7-dich.lor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 57 g (0,248 Mol) 2·,3'-DiChIOrH-1-hydroxybutyrophenon
in 400 ml Methanol wird auf Rückflusstemperatür
erhitzt. Dann setzt man abwechselnd im Verlaufe 1/2 Stunde Natronlauge (eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 100 ml
Wasser) und Dimethylsulfat in kleinen Anteilen zu, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten. Beim Kühlen scheidet
sich ein fester Stoff ab, der aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 50,2 g 2',3'-Dichlor-4'-methoxybutyrophenon;
F. 42-44° C
Analyse
Berechnet für C11H12Cl2O2: C = 53,46 #; H = 4,89 $>\
gefunden: C = 53,71 #; H= 4,93 #.
- 70 -409 818/1203
235U12
15 087Y Λ4
Ein Gemisch aus 19.4 g (0,183 Mol) Benzaldehyd und 42,2 g
(0,183 Mol) 21 ,3l-Dichlor-4'-inethoxy'butyrophenon in 350 ml
absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren mit 35,9 20-prozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird dann
noch 22 Stunden gerührt.. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet. Ausbeute 55,6 g = 91 ^; ¥. 127-130° C.
Analyse .
Berechnet für C18H16Cl2O2: C = 64,49 #; H = 4,81 $>\
gefunden: C =64,39 #; H = 4,79 #.
111,0 g (0,331 Mol) 2,3-Mchlor-4-(2-benzylidenbutyryl)-anisol
und 350 ml Trifluoressigsaure werden 70 Stunden zu schwachem
Rückfluss erhitzt. Dann wird die Trifluoressigsäure abgetrieben und der ölige Rückstand mit Äther verrührt» Man erhält
88,1 g 2-Äthyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5~methoxy-1-indanon
(Ausbeute 80 $), welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol
bei 141-143° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C18H1^Cl2O2: C = 64,49 1°\ H = 4,81 fo\
gefunden: C = 64,48 $; H = 4,87 $.
Stufe D: 2-Äthyl-2-methyX-3-phenyl-6,7-diehlor-5-methoxy-1-indanon
.
10,05 g (0,03 Mol).2-Äthyl-3-phenyl-6f7-diehlor-5-aietho3py-1-indanon
und 12,5 ml (0,2 Mol) Methyljodid, gelöst in 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Benzol, werden bei 0° C unter,
Stickstoff anteilweise im Verlaufe von 30 Minuten mit 3,54 g
(0,033 Mol) Hatriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde im Eiswasserbad gerührt, dann in 500 ml Wasser
gegossen, mit Benzol extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
- 71 · 4 0 9818/1203
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filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der beim Verrühren mit Hexan 7»64 g 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon
(Ausbeute 71 $) liefert, welches nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan
bei 132° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C19H18Gl2O2: C = 65,34 #; H = 5,19 #;
gefunden; C = 66,05 $; H = 5,36 #.
Stufe E: 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7--dichlor-5-hydroxy-.
1-indanon
Ein Gemisch aus 7,0 g (0,02 Mol) 2-Ä"thyl-2-methyl-3-phenyl~
6,7-dichlor-5-methoxy-1-indanon und 70 g Pyridin-hydrοChlorid
wird unter Eühren 2 Stunden auf 180° 0 erhitzt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Das sich in einer Menge von 6,64 g
abscheidende 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy-1-indanon
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser bei 248° ©.
Analyse
Berechnet für C18H16Cl2O2: C = 64,49 $; H = 4,81 965
gefunden: C = 64,64 #; H= 4,83 96.
Stufe F: (i-Oxo^-äthyl^-methyl^-phenyl-e, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Ein Gemisch aus 6,24 g (0,0186 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-hydroxy~1-indanon,
5,15 g (0,0372 Mol) Kaliumcarbonat und 6,22 g (0,0372 Mol) Bromessigsäureäthylester in
60 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden unter Rühren auf 55-^0° C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 5 ml (0,05 Mol)
1On Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 80° 0 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu einem Gemisch aus 800 ml Wasser
und 20 ml 6n Salzsäure zugesetzt, wobei 3,7 g (1-0xo-2-äthyl-2-methyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
ausfallen, die nach dem Umkristallisieren bei 192° C schmilzt.
(Umkristallisation aus H2OZCH3COOH 1:1). ' .
- 72 -
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15 087Y
Analyse ■ .
Berechnet für C20H18Cl2O4: C = 61,08 #; H = 4,61 #j
gefunden: C = 61,53 $>\ H= 4,65 $>·
Beispiel 59 .
5-(1-Oxo^-cyclbpentyl-S-methyl-G,7-diehlor-5-indanyloxy-'
methyl )-tetrazol
Stufe A: (1 -Oxo-^-cyclopentyl-^-methyl-6,7-dichlor-5-indany loxy) -ac e t oni tr il -
Wenn man nach Stufe A des Beispiel 16 arbeitet und 8,98 g
(0,03 Mol) 2-Cyelopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
4,15 g Kaliumcarbonat, 2,26 g (0,03 Mol) Chloracetonitril,
0,495 g Kaliumiodid und 150 ml Aceton verwendet, erhält man 7,40 g (i-Oxo^-cyclopentyl-a-methyl-ö^-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril
(Ausbeute 73 i»), welches nach dem Umkristallisieren aus einem·Gemisch aus 1 Teil Benzol und
10 Teilen Cyclohexan bei 130-131° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C17H17Cl2IiO2: C = 60,36 <fo-, H = 5,07 fo; Έ = 4,14 #;
gefunden: - C = 60,62 ^; H = 5,08 fi; Ή - 3,88 ^.
Stufe B: 5-(1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethylj-teträzol
Wenn man in der Stufe B des Beispiels l6 7,20 g (0,0213 Mol) (1-Oxo^-cyclopentyl^-me thyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-acetonitril,
40 ml pimethylformamid, 1,69 g (0,0259 Mol) Natriumazid
und 1,39 g (0,0259 Mol) Ammoniumchlorid verwendet,
erhält man 4,74 g 5-(1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxymethyl)-tetrazol,
welches nach dem Fmkristallisieren aus Äthanol bei 218-219° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für " - •
C17H18Cl2N4O2: C = 53,55 $\ ' H = 4,76 fa N = 14,70 fa
gefunden: . C «*55,65.#; H = 4,88 ^5 N = 14,77 ?S.
• - 73 -
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235H12
15 087Y
Beispiel 40
Beispiel 40
5-^T1 -Oxo-6* ,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1 ,2'-indan)-5fyloxymethyljr-tetrazol
Stufe A; /T'-Oxo-6' ^'-dichlorspiro-fcyclohexan-i ,2'-indan)^
' -yloxv/'-acetonitril
Die obige Verbindung wird nach Stufe A des Beispiels 16 unter
Verwendung von 8,55 g 5'-Hydroxy-6· ^'-dichlorspiro-teyclohexan-1
,2'-indanon), 4-,15 g Kaliumcarbonat, 2,4 g Chloracetonitril,
0,5 g Kaliumiodid und 150 ml Aceton hergestellt. Dieses
Verfahren,liefert 8,0 g ^/Τ'-Οχο-β1,7'-dichlorspiro-(oyclohexan-1,2'
-indan)-5' -yloxy^-acetonitril (Ausbeute' 82 #), welches
nach dem Umkristallisieren aus Butylehlorid bei 165 bis
167° 0 schmilzt.
Analyse
Berechnet für . .
C16H15Cl2UO2: C = 59,27 #; H = 4,66 f*; Έ = 4,32 #;
gefunden: C = 59,60 j6; H = 4,78 ft; N= 4,34 ^.
Stufe B: 5-/T'-Oxo-6',7'-dichlorspiro-Ccyclohexan-i,2'-indan)-5'-yloxym
e thyl/-te trazöl
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 16, wenn man dabei 8,** g /l'-Oxo-ö · ,7f-dichlorspiro-(cyclohexan-lJ2l-indan)-5t-yloxymethyl7-acetonitril,
Dimethylformamid (50 ml), Natriumazid (2,05 g) und Ammoniumchlorid (1,69 g) verwendet. Dieses Verfahren liefert 9,0 g
5-/Ϊ' -Oxo-6',7f-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-5'-yloxymethyl7-tetrazol,
welches nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 1530C schmilzt.
Analyse
Berechnet für
C16H16Cl2N4O2: C =52,33 #;. H = 4,39 $; N = 15,26 £;
gefunden: "„ 0 = 52,66 ?S; H= 4,49 #; N= 14,85 ^.
- 74 -0 9 8 18/1 203
■ ' -. 235H12 . ."■.-■ -
Beispiel 41
5^-0x0^-6' ^'.-dichlorspiro-ieyclopentan-i ^'-i)
yloxymethylT'-ietrazol
Stufe A: /Τ'-Οχο-β' ,7*-diclilorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan
)-5' -yloxyJT-acetonitril
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren der Stufe
B des Beispiels 16 "bei Verwendung von 8,4 g V-Hydroxy-o1 ,
7l-dichlorspiro-(eyelopentan-1 ,2'-indanon), 4,15 g Kaliumcar
bonat, 2,4 g Chloracetonitril, 0,5 g Kaliumiodid und 150 ml
Aceton. Dieses Verfahren liefert 9,0 g ^T'-Qxo-ö1 ,7'-dic"hlor
spiro-(cyclopentan-1,2-indan)—5 '-yloxyy^-acetonitril, welches
nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 153° C schmilzt.
Berechnet für ' ■
C15H13Gl2NO2? C = 58,08 #; H = 4,22 j5; H = 4,52
gefunden: C; = 58,27 1°\ H = 4,22 ?δ; H = 4,35
Stufe B: ^-^/Τ'-Οχο-δ1,7'-dichl£rspiro~(cyclopentan-1,2»-
indan)-5'-yloxymethyl/~tetraaol
Die obige Verbindung erhält man nach dem Verfahren"der Stufe
B des Beispiels 1^ bei Verwendung von 5,3 g ^T1-Oxo-6'".,71-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2'-indan)-5'-yloxy/~acetonitril,
1,44 g Hatriumazia, 1,14 g Ammoniumchlorid und 35 ml Dimethylformamid.
Dieses Verfahren liefert 5,0 g 5-,//P-OxO-G1,7!-dichlorspiro-(cydopentan-1,2♦
-indan)-5' -yloxymethylZ-tetrazol
(Ausbeute 83 ^), welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril
bei 191° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für ' ·>
C15H14Cl2N4O2: C =51,01 £; H = 3,99 1°\ H = 15,86 fo\
gefunden: C = 51,27 #; H = 3,99 ί>γ Ν - 16,22 <£.
' - neue Seite 75 Λ09018/120 3
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B e i β ρ i e 1 42
Herstellung von (i-Oxo-2-isopropyl-2-tert.l)utoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Eine Lösung von 4,0 g (0,012 Mol) (1-0xo~2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure,
6 ml Isobutylen, 20 ml Chloroform und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure
wird gegen die Atmosphäre abgeschlossen und 2 Wochen bei 25° C gerührt. Nach diesem Zeitraum wird das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck
abgestilliert. Man erhält (1-0xo-2-isopropy\L-2-tert.butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester,
der in einer am Rückflusskühler siedenden Lösung von methanolischem
Kaiiumhydroxid verseift wird. Nach dem Ansäuern der
Hydrolyselösung erhält man (1-Oxo-2-isopropyl-2~tert.butoxymethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)~essigsäure,
die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser
bei 148-149° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C1QH24Cl2O5: C = 56,59 i°\ H = 6,00 #;
gefunden: C = 57,01 #; H= 6,17 #.
Die neuen Verbindungen gemässder Erfindung sind Diuretica
und Saluretica. .Ferner haben diese Verbindungen auch die Fähigkeit,
die Harnsäurekonzentration im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand,
oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzentration zu bewirken.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung wirken auch als blutdrucksenkende
Mittel. Im allgemeinen wurde gefunden, dass eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, besonders
aber die Phenylgruppe, In der Stellung Nr. 3 der Verbindungen
der allgemeinen Formel I die harnsäureausseheidende Aktivität
- 76 A09818/1203
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der Verbindungen im Vergleich mit ihrer diuretisehen und saluretischen
Aktivität erhöht«,
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in den verschiedensten·
therapeutischen Dosen in geeigneten Trägern dargereicht "werden, ZoBo oral in Form von Tabletten oder durch intravenöse
Injektion« Die tägliche Dosis der-Produkte kann innerhalb
weiter Grenzen variieren, Z0B0 in Form von eingekerbten
Tabletten, die 5, 1O9 25»'5O, 10O9 15O8 250 und 500 mg
Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen
liegen weit unter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte β ·
Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäss der Erfindung
erhält man durch Vermischen von 50 mg einer 2,2-disubstituierten
Ι-Οχο-5-indanyloxyalkanearbonsäure (I) oder
eines geeigneten Salzes» Esters oder Amids derselben mit 149 nig Lactose und 1 mg'Magnesiums tear at und Einbringen iron
200 mg dieses Gemisches in eine Gelatinekapsel Ir0 10 Wenn
man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verxirendet ä kann man
andere Dosisformen in Gelatinekapseln Nr0 1 herstellen^ und
falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenzumischen,
so kann man grössere Kapseln verwenden„ Gepresste
Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdo».
sisformen können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäss der Erfindung in herkömmlicher Weise einzubringen, und
gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden zu Elixieren oder injizierbaren Lösungen verarbeiten,. Eine wirksame
Menge des Mittels wird gewöhnlich in einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellte
Vorzugsweise beträgt der Bereich etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht,,
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der Verbindungen gemäss der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombi-
=, 77 C=,
4 09818/1203
351412
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nieren oder eine oder nelirere fier Verbindungen gemäsm der Erfindung
mit anderen Diuretics miso Saluretica oder Mt anderen
erwünschten therapeutischen Mittelia und/oder Währstoffen in
einer Sinheitsdosisforis su kombinieren«. Zum Beispiel können
die Verbindungen gemäss der Erfindung mit antisaluretisch-diuretisch
oder sit blutdrucksenkend wirkenden Mitteln, und insbesondere iait einem Mittels wi© Hes©rpia2 kombiniert werden.
Auch eine Kombination oder ein Geiaiseh aus verschiedenen
Indanonen der- allgemeinen !Formel I aiteinaafier kann von Vorteil
sein5 trenn 'die ein© Verbindung eine stärkere diuretische
Aktivität und fiie andere eine stärker© liarnsäureausseheidende
Aktivität liste
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einer typischen Dosisforms
B e
Trocken gefüllte Kapsele μίΛ
50 ag Je Kapsel
Wiekstoffgehalt
Lactose -.
Magne s iuia s tear at Kapsel (Qrösse Ir0 .1)
| BL | gsäiare | je" Kapsel |
| 50 | ||
| 149 | ||
| 1 |
200"
Die (1 -Qxo-2
essigsaure wird auf Korngrössen unterhalb O525 min vermählen;,
und dann wer-S-an die Lactose und das Magnesiiimstearat durch
ein Sieb tuch Ir0 60 auf aas Pulver- auf gesiebt, und die Bestandteile
werden 10 Minuten miteinander gemischt und in sin:
trockene Gelatinekapsel Ir0 1 eingefüllt.
Ähnliche, trocken gefüllte ICapselxi-kann man auch herstellen9
indem si an den Wirkstoff dieses Beisraiels durch Irgendeine ardere
der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzte
15 087Y
Beispiel 44
Beispiel 44
Parenteral zu applizierende Lösung von Natrium-(1-oxo-2-cyelopentyl-*2-me
thy 1-6,7-dichlor—5-indanyloxy )-acetat
10O mg (1 -0xo-2-eyelopentyi-2-methyl!-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
werden in 3 ml einer 0,1-normalen Natrium-MC
ar bonat lösung gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 10 ml
verdünnt und sterilisiert.
Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 5 mg N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlörpyrazin)-2-carboxamid
je Kapsel enthalten^ -
mg ,je Kapsel
(1 -Oxo^-eyclopentyl^-methyl-
6,7-dichlor-5-indanyloxy)-
essigsäure 50
N-Amidino-(3,S-diamino-ö-chlorpyrazin)-2-carböxamid
5
Lactose 144
Magnesiums tearat 1 >■■
Kapsel (Grosse Ur. 1) 200
Die (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-e^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure
und das N-Amidino-(3,5-diamino-6-chlorpyrazin)-2-carlDoxamid
werden vermischt und au einem Pulver mit Korngrössen
unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver
aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander
gemischt und in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
- 79 -0 9 818/1203
| 50 | 125 |
| 0, | 875 |
| 148, | |
| 1 | |
235U12
15 087Y ^
Beispiel 46
Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
·· mg .je Kapsel
(1 -Oxo^-cyclopentyl-^-me thyl-6,7-d
ichlor-5-indanyloxy)-essigsaure
Reserpin Lactose Magnesiumstearat
Kapsel (Grosse Nr. 1) 200
Die (1-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und das Reserpin werden vermischt und zu einem Pulver mit Teilchengrössen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann
werden die Lactose und das Magnesiuiostearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile
werden 10 Minuten vermischt und in eine trockene öelatinekapsel
Nr. 1 eingefüllt.
Ähnliche trocken gefüllte Kapseln kann man herstellen, indem
man die Indanyloxyessigsäure des obigen Beispiels durch irgendeine
andere der Verbindungen gemäss der Erfindung ersetzt.
- 80 409818/1203
15 087Y
Beispiel 47 -
Trocken gefüllte Kapseln, die 25 mg Wirkstoff und 250 mg
laevo-3-(3 , 4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin enthalten
" mg .je Kapsel
(1-0xo-2~cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor~5-indanyloxy)-.
essigsaure 25
laevo-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin
250
Lactose 124
Magnesiumstearat ■ ■ 1 '
Kapsel (Grosse Nr. 0) 400
Die (1-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
und das laevo-3-(3>4-Diliydroxyphenyl)-2-methylalanin
werden vermischt und auf Teilchengrössen unter 0,25 mm
zerkleinert. Dann werden die lactose und das Magnesiumstearat
durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver auf gesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander vermischt und in
I- -
eine trockene Gelatinekapsel Mr. 0 gefüllt.
Aus der obigen Beschreibung ergibt sich, dass die 2,2-disubstituierten
1-0xo-5~indanyloxyalkancarbonsäureprodukte (I) gemäss der Erfindung eine wertvolle Klasse von Verbindungen
darstellen, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
- 81 4Q981S/12Q3
Claims (1)
- I NAGHGEMerck & Co., Inc. * *18. Januar 19 7 15 087XS t aramanmeldun gPatentansprüc he1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormeltiHO-C-Y'-Ain derA Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl,E niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkene niederes Alkinyl, Ehenyl-nied.alkyl oder Ph enyl-ni ed, alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Qxoalkyl, Hydrosycycloalkyl, Cycloalkyl-nied.alkyl "bedeuten,R und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kernkohl ens t of fat omen zusammengeschlossen sein können,R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl,Rn Wasserstoff oder Methyl,X1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen, X Methyl oder Halogen bedeuten.12X un.& X aber auch zu einer Hydro car by lenket te zusammengeschlossen sein können, und— 1 _Λ09818/120351412087YY1 einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der. allgemeinen Formel ·■.-.' . .in der A, R, R1', R.', Rn, X und X die.obigen Bedeutungen haben, mit einem Reagens der allgemeinen Pormel• . o ·."·■■■-ZY'-C-OR^ ,in der Y1 die obige Bedeutung hat, Z Halogen und R -Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer■ ■ 5
Base umsetzt und, wenn R^ ein niederer Alkylrest ist, den Ester hydrolysiert.2« Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel . .in der . .R.^ niederes Alkyl, Cycloalkyl mit,5 bis 6 Kernkohlenstöffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl-nied» alkyl undR niederes Alkyl bedeuten, . : .409818/1203235H12087YR und E a"ber auch mit dem Kohlenstoff atom, an das siegebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, " ...X und X gleich oder verschieden sein können und Methyloder Chlor bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel qti 5 \CCOIr0-C-OIr ,in der Z Halogen und R Wasserstoff oder niederes Alkyl . bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel ·in der R , R , X^ und X die obigen Bedeutungen haben, in Gegenvrart einer iase umsetzt und, wenn R ein niederer Alkylrest ist, den Ester hydrolysiert.5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (i-0xo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart τοη Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (i-0xo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2~isopropyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert. . *.— 3 — ■ Λ09818/1203087Y ^S" ·5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-0x0-2-fcenzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart, von Kaliumcarbonat mit Bromessigsaureathylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (1-0xo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)~essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Äthyl~2-methyl~5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsaureathylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert. ·7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von /T'-Oxo-6*, 7'-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2f-indan)-5'-yloxvy^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5f-Hydroxy-6' ,7f-dichlorspiro-(cyclopentan-1,2!-indan)-1-on in Ge^- genwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsaureathylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.8, Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von6f , 7' -diChlorspiro-(cyclohexan-1,2' -indan")-5l -yloxvT-·essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 5!-Hydroxy-6' ,7'-dichlorspiro-(cyclohexan-1,2'-indan)-1-on in Ge- . genwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsätireäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.9. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von (i-Oxo-2,2 dimethyl-6?7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäures dadurch gekennzeichnet, dass man. 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-6j7-dichlor-1-indanon in,Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Brom essigsaureathylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert.4098 18/120087Y ' "10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (1-Oxo-2,2,3~trimethyl-3-phenyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,3-Trimethyl-3-phenyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit Bromessigsäureäthylester umsetzt und das Produkt hydrolysiert. .11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (1-Oxo-2 ,2, 5-trimethyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,3-5r im ethyl- 5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon in Gegenwart von Kalium cart ο-nat mit Jodessigsäure umsetzt.'12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel . . " .HO-CC(R5) 2in derA Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl,E niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl oder Phenyl-nied.alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Oxoalkyl, Cycloalkyl-nied*alkyl oder Hydroxycyclo-alkyl bedeuten, . '1r *E und R aber auch mit dem Kohl ens toff atom s an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,R ¥asserstoffs niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl5 - . , '18/120"235H12' ..087YR Methyl oder Wasserstoff,X1 Wasserstoff, Methyl oder Halogen,2 'X Methyl oder Halogen bedeuten,1 2X■ υηά X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können und
R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel . -in der A, R, R1', Rn, χ1 und X2 die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der all-'gemeinen Pormel ■-C(R5)2 -G=Oumsetzt, in der R die obige Bedeutung hat, und das Produkt ansäuert. ·Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel . .... ...in derA Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl,409818/1203K. niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Oxoalkyl, Cycloalkyl-nied,alkyl oder.Hydroxycycloalkyl bedeuten,B und R aber auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, · · 2R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl,S21 Wasserstoff oder Methyl, . - .X Wasserstoff, Methyl oder Halogen,2 ■X Methyl oder Halogen bedeuten,1 2
X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können und . . Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen formel - '..".0(CH ) CO-CCH 0
3 3 21 9 V» Ί 9in der E, R , R , R , X und X die obigen Bedeutungen haben, in. Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt.14. Verfahren zur Herstellung von (i-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-6, 7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (1-0xo~2-cyclopentyl-2-inethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure-tert.butylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhitzt.A09818/1203087Y W15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel-χ2Halogenin derJL R R1»Sauerstoff oder Schwefel, . !niederes Alkyl öder Cycloalkyl, ..·-■-niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalfcenyl, Phenyl-nied.alkyl oder Phenyl-nied.alkenyl, Cycloalkyl-nied.alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Oxoalkyl "bedeuten,-JiR und R ■ aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie· gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 3 bis KernkohlenstoffatoEien zusammengeschlossen sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, Methyl oder Halogen,Methyl oder Halogen bedeuten,r-2lind X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können und Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest bedeuten, vro-"bei das Halogen Brom oder Chlor ist, ■dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen 3?ormelR5OC-Y-A- 8 ■■ - ■ 4098 1 8/ 1203087Y235H12in der A, R, R , R , X , X und Y die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.16. Verfahren zur Herstellungfvon Verbindungen der allgemeinen Formel .HO-CCH2Ain derSauerstoff oder Schwefel,
niederes Alkyl oder Cycloalkyl,R Wasserstoff oder niederes Alkyl,7
R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, Methyl oder Halogen undMethyl oder Halogen bedeuten,12X und X. aber auch zu einer Hydrocarbylenkette zusammengeschlossen sein können,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Pormel0
HQ- CCH2A1CHR'2' 7 1 2in der A, R, R , R , X und X die obigen Bedeutungen haben, mit einer Base behandelt und das Produkt mit einem Mittel umsetzt, das imstande ist, eine Methylengruppe einzuführen.- 9 ..
40 9818/120 3087Y17. Verfahren nach Anspruch. 16 zur Herstellung von </Tl-Gxo-2-methyl-6f, 7' -diehlorspiro-(eyclopropan-1,2'-indan)-5' -yloxy^-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (1-Oxo-2-äthyiiden-6,7-äichlof-5~indanyloxy)-essigsäure mit Natriumhydrid "behandelt und das Produkt mit Trimethylsulfoxoniurnjodid ussetzt.18. Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel sHO-CGH2ACH2OHin derA Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl,X Wasserstoff, Methyl oder Halogen und2
X Methyl oder Halogen "bedeuten,1 2 "--""-X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel "12 'in der A, R, X und X die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit Formaldehyd behandelt und das Produkt ansäuert. . ·' - 10 ~
409818/120 308?Γ WL- ''19· Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung: von (Ί-Οχο-2-äthyl-2-hydroxyiflethyl--6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure dadurch, gekennzeichnet, dass man .(i-Öxo~2-äthyl-6,7-di~ Ghlor-5-indanyloxy)-essigsäure in Gegenwart .von Natriumhydroxid mit Formaldehyd behandelt und das Produkt ansäuert*20* Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von (i—0xo-2~" hydroxjiaethyl-2-isOpropyl-6, 7^dichlor-^-indanylö3Cy )-essigsäure* dadurch gekennzeichnet, dass man (i-Oxo-2-isopropyl 6,7-diehlor~5^indanyloxy)--essigsäure in Gegenwart von triumhydroxid mit .formaldehyd "hehandelt und das Produkt säuert* .21* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelin der - - ^ ■ :A Sauerstoff oder Schv/efel,E niederes Alkyl-.öder Cycloalkyl,X Wasserstoff, Methyl öder Halogen und2
X Methyl oder Halogen bedeuten,1 2X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 oder 4 Schienstoffatomen zusammengeschlossen sein können,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel11 w 409818/1203087Y235HT2,A I
ρ0
IlR
^CH9OH- . ■ O
HO-C-CH•j 12in der A, E, X und X die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure oder Base mit einem Alkylie'rungsmittel umsetzt und das Produkt hydrolysiert.22. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von (1-0xo-2-.tert.butoxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (1-0xo-2-hydroxymethyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy )-essigsäure in Gegenwart von Schwefelsäure mit Isobutylen umsetzt und das Produkt hydrolysiert.23« Verfahren zur Herstellung eines Enantiomeren der Verbindung der allgemeinen Formelin der . .A Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl,H niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxynied.alkyl, niederes Oxoalkyl, Hydroxycycloalkyl oder Cycloalkyl-nied.alkyl bedeutenj *- 12 818/1203235 H 12087Γ .R und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest oder einem Hydro xycycloalkylrest zusammengeschlossen sein können ,-R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl,Rn Wasserstoff oder Methyl,Wasserstoff f Methyl oder Halogen undX Methyl oder Halogen bedeuten,12
X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können, und -Y einen Alfcylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch- gekennzeichnet, dass man die racemische Form der genannten Verbindung mit einer optisch aktiven Base behandelt, das entstehende Salz aus einem Lösungsmittel ausfällt, welches "bevorzugt eine enantiomere Form des Salzes stärker löst als die andere, und das reine Enantiomere durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.24. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (-)-(1-0xo-2-cyclopentyl-£-methyl-6,7-diehlor-5-indanyloxy)-essigsäu~ re, dadurch gekennzeichnet, dass man.das l~(-)~a~Methyl~ benzylaininsalz der (1-0xo-2-cyclopentyl-2~methyl-6,7-di« chlor-5—indanyloxy)-essigsäure bildet und das reine Enantiomere durch Behandeln des Salzes mit einer Säure in Freiheit setzt.25. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (+)~(1-Oxo-2-cyclopentyl-2-]nethyl--6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, dadurch, gekennzeichnet, dass man das 1—( 1 —)—Cinchonidinsalz der (1-Oxo-2-cyclope2ityl-2-methyl-6,7-dichlor~-5-indanyloxy)-essigsäure bildet und das reine Enantiomere durch Behandeln des Salzes mit einer Säure in Freiheit setzt.3
4Q9 8 18/1203. '. . - 2351 Ai 2 . ;087Y $Γ26. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (+.)-(1-Oxo- ' 2—isopropyi-2-methyl-6,7-d ichlor-5-indanyl oxy)-ess igsäure, dadurch, gekennzeichnet, dass man das Ginchoninsalz von (1-Oxo-2~isopropyl-2-methyl-6, 7-dichlor-5-inäanyloxy) ^essigsäure "bildet und das reine Enantiomere durch Behandeln des Salzes mit einer Säure in Freiheit setzt.27. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung von (-)-(T-Oxo-■2-isopropyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure,'■■■.-. dadurch! gekennzeichnet, dass man das !-(-J-Cinchonidinsalz von. (i-Oxo^-isopröpyl^-methyl-e, 7-dichlor-5-indanylöxy)~ essigsaure bildet lind das reine Enantiomere durch Behandeln des Salzes mit einer Säure in Freiheit setzt.28» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel x,HOOCCH2Oin der - ."R Methyl oder Ithyl, R Hydroxycycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff, Methyl oder Halogen, .2 ■X Methyl oder Halogen bedeuten,X und X aber auch zu einer 1,3-Butadienylidengruppe zu sammengeschlossen sein können,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ,- 14 409818/120315 O87T - HOOCCH2O X 2 0 ' ' ' r -" · ." -■"■'.'■ ·. Il
/NR - - T —— < r\CH "" - * * -** 3H23m · -■;·■:/ f.·1 2 ' "in der R, X und X die obigen Bedeutungen haben und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, zu einem sterilen feydraxylierten Fermentationsmeditim zusetzt, das Medium In-? lcubiert und das hydroxylierte Produkt isoliert. ' .29. Verfahren nach Anspruch 28 zur Herstellung von (T-Oxo-2-hydroxycyclopentyl-2-methyl-6,7-diehlor-5~indanyloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (i-0xo~2-cyclopentyl-2-nethyl-6,7-dichlor-5«indanyloxy)-essigsäure zu . einem sterilen liydroxylier.ten, aus Cerelo.se, Edamin und Haisquellvasser hergestellten Permentationsmedium zusetzt, das KediuE) inkubiert und das Produkt isoliert.409818/1203- 15- -087Y - i\3°. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel. . in der _-.__--A Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, " .R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl," Phenyl-nied.alkyl, Phenylnied.Alkenyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxynied.alkyl, niederes Oxoalkyl, Hydroxycycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen.bedeuten,R und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxyeycloalkylrest zusammengeschlossen sein können,R Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl,Rn Wasserstoff oder Methyl,X Wasserstoff, Methyl oder Halogen,2
X Methyl oder Halogen bedeuten,12
X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis4. Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können und - .Y einen Alkyl en- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salze, Amide, Anhydride und Ester der genannten Verbindung.31. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelA098 18/1203ORK3IMAI INSPECTED235H12087Yin der . x .R^ niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl-nied.alkyl, . - - ..-R niederes Alkyl bedeuten,R .und R aber auch mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit"5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,J? und X gleich oder verschieden sein können und Methyl oder Chlor bedeuten, sowie die nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzderivate derselben.32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Cyclopentyl, R Methyl, X^ und X^ Chlor bedeuten und die Verbindung (i-Oxo-2-methyl-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist.33. Katriumsalz der Verbindung gemäss Anspruch 32-φ34. dextr ο-Enantiomere s der Verbindung, gemäss Anspruch 32 ,nämlich (+)-(i-Oxo-2-methyl-2-cyclopentyl-637-dichlor--5-indanyloxy)-essigsäure.35· laevo-Enantiomeres der Verbindung gemäss·Anspruch 32 , nämlich (~)-(1-0xo-2-methyl-2-cyclopentyl-6£7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.- 17 0-9818/1203• '■·.-■ ■■■"■ 235T4T2087Y36. Verbindung gemäss Anspruch 31 ,. dadurch gekennzeichnet, dass R^ Isoprppyl, R Methyl, X und Ί. Chlor bedeuten und die Verbindung (1-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist. . . .37.· laevo-Enantiomeres der Verbindung gemäss Anspruch 36, nämlich (-)-(1 -Oxo^-methyl^-isoprbpyl-G,7-dichlor-5-indanyl-Qxy)-essigsäure. .':-..38., dextro-Enantiomeres der Verbindung gemäss Anspruch 36, näm-. üch (+)-(i-0xo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure. .39·, Verbindung nach. Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass R^ Benzyl, R Methyl, X^ und X Chlor bedeuten und die Verbindung (i-0xo72-benzyl-2-methyl-6,7~dicJilor-5-iiidanyloxy)-essigsäure ist.Ü0_. Verbindung nach.Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass - R5 A'thy-l, R4 Methyl, T? und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung (1~0xo-2-äthyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsaure ist.1Il· Verbindung nach Anspruch 31 * dadurch gekennzeichnet, dass R und R zusammen einen Cyelopentanring bilden, X und XChlor bedeuten und die Verbindung .^T'-Oxo-rö! ,7'-dichlor- - spiro-(cyclopentan-1,2 * -indan)-5' -yloxyj^-essigsäure ist.42. Verbindung nach Anspruch 31', dadurch gekennzeichnet, dass R^ und B. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie ge-"bunden sind, einen Cyclohexanring bilden, X und X Chlor "bedeuten und die Verbindung ^Τ'-Οχο-β1 ^'-dichlorspiro;-(cyclonexan-1,2f-indan)-5'-yloxjyr-essigsäure ist.^3*- Verbindung nach. Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass R5 Hydroxycyclopentyl, R4 Methyl, X5 und X4 Chlor bedeuten- 18 409818/1203INSPECTED087T ^jQ . ' ·■and die Verbindung (1— Oxo—2-hydroxycyelopentyl-2-inethyl~ 6» 7-dichlor-5~indanyloxy ^essigsäure ist,^· Verbindung nach Anspruch. 30, dadurch gekennzeichnet, dass1 2 B Isopropyl, E* Hydroxymethyl, X und X Chlor, A Sauer- . stoff, Y Methylen, Rn Wasserstoff bedeuten und die Verbindung (t-Pxo-2-hydroxylnethyl-2-isopropyl-6,7-dichlpr-5-indanyloxy)~essigsäiire ist. .■ *45· Verbindung nach Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet, dass1 12R Isopropyl, R tert,Butoxymethyl, X und X Chlor,■'■ A Sauerstoff, Y Methylen, Rn Wasserstoff bedeuten und die Verbindung (i-~Oxo-2-isGpropyl-2-tert.butoxymethyl)-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist,JO. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass S5 und R4" Methyl, X5 und X4 Chlor bedeuten und die Verbindung {1-Oxo-2,2-diroethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-ess igsäure ist. ° -^7._ Verbindung nach Anspruch 31, dadurch'gekennzeichnet, dass . IT Cyclopentyl, R4 Methyl, X^ Methyl und X" Chlor bedeuten und die Verbindung (1-Oxo~2-eyclopentyl~2,6~dimethyl-7~ cnlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist.Verbindung nach Anspruch. 3CT, dadurch gekennzeichnet, dass1 12R und R zusammen. einen Propylenrest bilden, X und X Chlor, A Sauerstoff, Γ Methylen und Rn V/asserstoff bedeuten und die Verbindung /Tt-0xo-2-inethyl-6f ,7'-dichlorspiro-(cyclopropan-1,2t-indan)-5t-yloxyj7>-essigsäure ist.Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass B, R1 und Rn Methyl, R2 Phenyl, A Sauerstoff, Y Methylen und X und X Chlor bedeuten und die Verbindung (1-Oxo-2,2,3-trime thyl-3-phen3rl-6,7-dichlor-5-iiidanyloxy)-essigsäure ist, " "- 19 -09818/12 0350. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl, R1 Äthyl, R Phenyl, Rn Wasserstoff, A SauerstoffjY Methylen und X und X Chlor bedeuten und die Verbindung (l-Oxo^-äthyl^-methyl-^-phenyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure ist.51». Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der-vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 "bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen FormelwormA' Sauerstoff oder Schwefel,R niederes Alkyl oder Cycloalkyl, . -R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogen- - alkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied,alkyl, Phenyl-• nied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl oder Gyeloalkyl-nied.alkyl bedeuten, R. und R aber auch zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxy-cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, 2 ■
R Wasserstoff, Halogen, Aryl, substituiertes Aryl oder' niederes Alkyl,
Rn Methyl oder Wasserstoff, 'X Wasserstoff, Methyl oder Halogen,2
X Methyl oder Halogen bedeuten,1 2
X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können 4 0 9 8 18/12 03Υ einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens k Kohlenstoffatomen bedeutet,'oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Amids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält,52. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von ödem und Hypertonie, welches den .Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel0
HO-CCH2Oin der .R niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomenoder Phenyl-nied.alkyl,
R niederes Alkyl bedeuten,
R und R aber auch zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können,■Ζ ΜX lind 17 gleich oder verschieden sein können und Methyloder Chlor bedeuten,oder eines nicht—toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes einer solchen Verbindung enthält.'53. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 52- dadurch gekennzeichnet, dass B? Cyclopentyl, R Methyl und J? und- X^ Chlor bedeuten und die Verbindung (1-0xo-2-cyclopentyl-2-meth.yl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ist„4098 18/^03ORIGINAL INSPECTED087Ϋ .". /fä5k. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass, die Verbindung das dextro-Ehantiomere der Verbindung gemäss Anspruch 53 nämlich (+)-(1-0xo--2-Gyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure, ist. . . - -.- ""'55·, Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 53 i'.dadurch gekeimzeichnet, dass die Verbindung das laevo-Enantiomere der Verbindung gemäss Anspruch 53 nämlich (-)-(i-0xo-2-cy-.; elopentyl-2-inethyl-6,7-dichlor~5-indanyloxy)-essigsäure, ist.56. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von'Ödem und Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Be-. handlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es zusammen 10 bis 500 mg einer Verbindung, der allgemeinen !formel -worin . -'Α Sauerstoff oder Schwefel,B. niederes Alkyl oder Cycloalkyl,R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied,alkyl, Phenylnied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oyoalkyl oder Cyeloalkylalkyl bedeuten, ■ .R und R aber auch zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxy-cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können, 2
R Wasserstoff, Halogen, Aryl, substituiertes Aryl oderniederes Alkyl, ._ op _409818/1203087YMethyl oder Wasserstoff,
Wasserstoff, Methyl oder Halogen, Methyl oder Halogen bedeuten,1 2X ιΐηά X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit .3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können undY einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,oder eines nicht-toxischen, pharmakologisch unbedenklichen Salzes, Araids, Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindung sowieeines wirksamen antihypertonischen Mittels zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 56 dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel Reserpin ist.58. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 56 dadurch gekennzeichnet, dass das antihypertonische Mittel laevo-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-inethylalanin ist.59. Fharroaseutisches Mittel zur Behandlung τοη Ödem ,und Hypertonie, -welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des HarnsäurespiBgels verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass es 10 bis 5Ö0 mg von zwei oder mehr. Verbindungen der allgemeinen Formel- 23 4 0 9 818712 0 3087Γ
worinA Sauerstoff oder Schwefels .E. niederes Alkyl oder Cycloalkyl, -R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Halogenalkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl-nied„alkyl, Phenylnied.alkenyl, Hydroxycycloalkyl," niederes Hydroxy-. alkyl, niederes Alkoxy-nied.alkyl, niederes Oxoalkyl oder Cycloalkyi-nied«,alkyl bedeuten,R und R aber auch zu einem Cycloalkyl- oder Hydroxy- ~cycloalkylrest zusammengeschlossen sein können,■2 ■R Wasserstoff, Halogen9 Aryl9 substituiertes Aryl oderniederes Alkyl, - ·Rn Metiiyl oder WasserstoffsX Wasserstoffs Methyl oder Halogen,2
X Methyl oder Halogen bedeuten, 12X und X aber auch zu einer Hydrocarbylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengeschlossen sein können und ... .Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest mit höchstens 4 KohlenstoffatoDien bedeutet,oder eines nicht-toxischen5 pharmakologisch Unbedenklichen Salzes, Amids? Anhydrids oder Esters einer solchen Verbindungzusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält, mit der Massgabe, dass zwei Verbindungen nicht genau die gleichen sein dürfen. ...
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