PL94252B1 - 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A] - Google Patents

1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A] Download PDF

Info

Publication number
PL94252B1
PL94252B1 PL1973165804A PL16580473A PL94252B1 PL 94252 B1 PL94252 B1 PL 94252B1 PL 1973165804 A PL1973165804 A PL 1973165804A PL 16580473 A PL16580473 A PL 16580473A PL 94252 B1 PL94252 B1 PL 94252B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
methyl
dichloro
keto
indanyloxy
Prior art date
Application number
PL1973165804A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA178,824A external-priority patent/CA1025470A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL94252B1 publication Critical patent/PL94252B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2,2-dwupodstawionych kwasów 1-keto-5«indany- loksyOub tio)-alkanokarboksylowych oraz ich nietoksycznych, dopuszczalnych w farmacji soli.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie moczopedne i saldiuretyczne, i w zwiazku z tym mozna je stosowac w leczeniu chorób zwiazanych z zatrzymywaniem elektrolitu i plynów. Zwiazki powyzsze mozna równiez stosowac w leczeniu nadcisnienia.Ponadto nowe zwiazki wykazuja zdolnosc utrzymywania na stalym poziomie, lub nawet obnizania, stezenie kwasu moczowego w organizmie. Jakkolwiek wszystkie zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja opisane powyzej dzialanie, wystepuja jednak miedzy nimi róznice w poziomie aktywnosci zwiazane z róznicami w szczególach struktury.Nowe zwiazki, podawane w ilosciach terapeutycznych wraz ze zwyklymi nosnikami farmaceutycznymi, skutecznie zmniejszaja ilosc jonów sodu i chloru w organizmie, obnizaja niebezpiecznie wysoki poziom plynów do normalnego oraz na ogól lagodza objawy zwiazane z obrzekami. Przy stosowaniu nowych zwiazków unika sie wielu problemów zwiazanych ze stosowaniem wielu dotychczas znanych srodków moczopednych i saldiuretycz- nych. Szereg bowiem obecnie stosowanych diuretyków i saldiuretyków moze wywolywac zwiekszenie zawartos¬ ci kwasu moczowego we krwi, polaczone ze stracaniem sie w organizmie kwasu moczowego i/lub jego soli sodowej, co moze wywolywac lagodna lub ciezka skaze moczanowa. Nowe zwiazki sa wartosciowymi lekami wleczeniu chorych (zarówno ludzi jak i zwierzat), którzy wymagaja leczenia diuretycznego i saldiuretycznego bez narazania na niebezpieczenstwo wywolywania skazy moczanowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 2,2-dwupodstawione kwasy 1-keto-5-indanyloksy- oraz 1-keto -5-indanylotioalkanokarboksylowe przedstawia wzór 1, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza2 94 252 nizszy rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, llhrz-butylowy, n-pentylowy i podobne, rodnik cykloalkilowy o 3-6 atomach wegla, np. cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksyIowy i podobne, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, np, metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, lll-rz-butylowy, n-pentylowy i podobne, nizszy rodnik alkenyIowy o 3-5 atomach wegla, np. allilowy, 1-, 2 lub 3-butenylowy, 1-, 2-. 3- lub 4-pentanylowy i podobne, nizszy rodnik chlorowcoalkenylowy o 3-5 atomach wegla, np. 2-chloroallilowy, 2-chloro-2-butenylowy,2-chloro-2pentenylowy i podobne, nizszy rodnik alkinylowy o 3-5 atomach wegla, np, propargilowy, 1-, 2- lub 3-butynylowy, 1-, 2-, 3- lub 4-pentynylowy i podobne, podstawiony rodnikiem fenylowym rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla w czesci allilowej, np. benzylowy, fenetylowy, fenylopropylowy i podobne; podstawiony rodnikiem fenylowym nizszy rodnik alkilowy, np. cynamylowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, np. hydroksymetylowy, rodnik hydroksycykloalkilowy, np. hydroksycyklopentylowy lub hydroksycykloheksylowy; rodnik cykloalkiloalkilowy o 4-7 atomach wegla, np. cyklopropylometylowy, cyklopentylometylowy i podobne; nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik keto- alkilowy i podobne; lub R i R1 moga byc polaczone poprzez atom wegla tworzac rodnik cykloalkilowy o 3-7 atomach wegla, niepodstawiony lub podstawiony nizsza grupa alkilowa lub hydroksylowa, np. cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptyIowy, metylocyklopropylowy, hydroksycyklopen¬ tylowy i podobne; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, np. chloru, bromu i podobny, nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik arylowy, np. fenylowy, rodnik arylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorowca; Rn oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy; X1 oznacza atom wodoru rodnik metylowy lub atom chlorowca, taki jak chloru, bromu, fluoru i podobny, oraz X2 oznacza rodnik metylowy lub atom chlorowca, np. chloru, bromu lub fluoru, przy czym X1 i X2 moga byc polaczone tworzac lancuch skladajacy sie z 3-4 atomów wegla, np. trójmetylenowy, czterometylenowy, 1,3-butadienyiowy i podobne; Y oznacza rodnik alkilenowy lub chlorowcoalkilenowy zawierajacy do 4 atomów wegla, z których 1-3 atomy tworza prosty lancuch pomiedzy atomem tlenu lub siarki i grupa karboksylowa, np. metylenowy, etylidenowy, propylidenowy, izopropylidenowy, etylenowy, trójmetylenowy, fluorometylenowy i podobne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ewentualnie takze dopuszczalne w farmacji sole.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa takie, w których A oznacza atom tlenu, Y oznacza grupe metylenowa, oraz X1, X2, R, fa1, R2 i Rn maja znaczenie podane powyzej, a takze ich nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji sole.Bardziej korzystnymi zwiazkami wedlug wynalazku sa 2,2- oraz 6,7-dwupodstawione kwasy 1-keto-5-inda- nyloksyoctowe o wzorze ogólnym 1a, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy; rodnik cykloalkilowy o 5-6 atomach wegla w pierscieniu, np. cyklopentylowy lub cykloheksylowy; rodnik hydroksyalkilowy o 4-6 atomach wegla, np. hydroksycyklo¬ pentylowy lub hydroksycykloheksylowy, albo nizszy rodnik fenyloalkilowy, np. benzylowy; R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy; R3 i R4 moga byc polaczone poprzez atom wegla tworzac rodnik cykloalkilowy o 5—6 atomach wegla w pierscieniu, np. cyklopentylowy lub cykloheksylowy, X3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom chloru lub grupe metylowa, a takze nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji sole wymienionych zwiazków. Ta grupa zwiazków wykazuje szczególnie dobre dzialanie moczopedne i saldiuretyczne oraz zdolnosc utrzymywania wlasciwego poziomu kwasu moczowego w organizmie lub nawet obnizenie jego stezenia.Sposobem wedlug wynalazku 2,2-dwupodstawione kwasy l-keto-5-indanylokso(fub tioj-alkanokarboksyIo¬ we o wzorze 1, w którym Y zawiera 1 lub 3 liniowo polaczone atomy wegla, wytwarza sie na drodze eteryfikacji.Sposób ten polega na poddawaniu odpowiedniego 2,2-dwupodstawionego 5-hydroksy-lub merkaptolindanonu-t o wzorze 2 dzialaniu kwasu chlorowcooctowego lub jego estru o wzorze ZY-C-OR5, w którym Rs oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy lub podobny a Z oznacza atom chlorowca, np. bromu, chloru lub jodu. Przebieg reakcji przedstawiony jest na schemacie 1. We wzorach na schemacie X1, X2 R, R5 i Z maja znaczenie podane powyzej, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik chlorowcoalkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy, rodnik fenylowy, podstawiony nizszym rodni¬ kiem alkilowym, cykloalkiloalkilowy o 4—7 atomach wegla, rodnik alkilowy podstawiony nizszym rodnikiem alkoksylowym, nizszy rodnik oksoalkilowy lub rodnik fenylowy podstawiony nizszym rodnikiem alkenylowym, przy czym podstawniki zostaly zdefiniowane uprzednio dla R1, R i R1 moga byc polaczone poprzez atom wegla tworzac rodnik cykloalkilowy o 4—7 wegla w pierscieniu; Y oznacza rodnik alkilenowy lub chlorowcoalkilenowy zawierajacy w prostym lancuchu 1—3 atomy wegla jak to zostalo zdefiniowane powyzej; R2 oznacza atom wodoru lub rodnik aryloalkilowy albo podstawiony rodnik arylowy oraz R" oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Na ogól reakcje prowadzi sie w obecnosci zasad, takich jak weglany, wodorotlenki lub al koksy lany metali alkalicznych, np. weglan potasowy, weglan sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy, etoksylan94252 3 sodowy i podobne; stosujac obojetne lub prawie obojetne, dobrze rozpuszczajace substraty, rozpuszczalniki organiczne. Szczególnie nadaja sie do tego celu takie rozpuszczalniki, jak aceton, etanol i dwumetyloformamid.Reakcje mozna prowadzic w zakresie temperatur od 25°C do temperatury wrzenia rozpuszczalna. Reakcja z kwasem chlorowcooctowym lub jego estrem na ogól konczy sie w ciagu 10—60 minut Jezeli stosuje sie ester, to uzyskany ester koncowy mozna zhydrolizowac do wolnego kwasu wedlug ogólnie znanych metod.Wiele z omawianych zwiazków o wzorze 1 posiada asymetryczny atom wegla w pozycji 2 pierscienia indolu, to znaczy w pozycji alfa do grupy karbonylowej. W takim przypadku antypody optyczne mozna rozdzielac stosujac omówione ponizej sposoby. W zwiazku sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nie tylko racemiczne 2,2-dwupodstawione kwasy 1-keto-5-indanyloksy(lub tio-)alkanokarboksy1owy ale takze ich optycz¬ nie czynne antypody.Rozdzial racemicznych kwasów o wzorze 1 na izomery optyczne przeprowadza sie tworzac sole mieszani- ny racemicznej t optycznie czynnymi zasadami, takimi jak (+) lub (—) amfetimina, (-)-cynchonidyna, dwuhydroabietyloamina, (+) lub (-)-a-metylobenzyloamina, (+) lub (-)-<*-< 1-naftylo)-etyloamina, brucyna, strychnina i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, propanol-2, benzen, acetonitryl, nitrometan, aceton i podobne. Powstaja w ten sposób w roztworze dwie diasteroizomeryczne sole, z których jedna jest zazwyczaj bardziej rozpuszczalna w wybranym rozpuszczalniku. Powtarzajac krystalizacje krystalicznej soli uzyskuje sie na ogól czysty diastereoizomer.Optycznie czynne 2,2-dwupodstawione kwasy 1-keto-5-indanylo- ksy(lub tio)-alkanokarboksylowe uzyskuje sie poprzez zakwaszenie soli kwasem mineralnym ekstrakcje do eteru, odparowanie rozpuszczalnika oraz rekrystalizacje optycznie czynnego izomeru.Inne optycznie czynne izomery mozna uzyskiwac stosujac dla tworzenia diasteroizomerycznych soli rozmaite zasady. Korzystnie jest izolowac czesciowo rozdzielony kwas z przesaczu pozostalego po wydzieleniu jednej z diasteroizomerycznych soli a nastepnie dalej oczyszczac ten pierwszy stosujac inna optycznie czynna zasade.Nowe zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku sa czynnikami moczopednymi i saldiuretykami. Ponadto wykazuja one zdolnosc utrzymywania na stalym poziomie stezenia kwasu moczowego we krwi lub nawet obnizanie tego poziomu. Sa one takze srodkami obnizajacymi cisnienie. Stwierdzono, ze obecnosc podstawionej lub niepodstawionej grupy arylowej, szczególnie zas fenylowej, w pozycji 3 zwiazku o wzorze 1, powoduje wzrost zdolnosci do powodowania wydzielania kwasu moczowego z moczem, w porównaniu z dzialaniem diuretycznym i saldiuretycznym.Zwiazki powyzsze mozna podawac w wielu postaciach farmaceutycznych, z róznymi zwyklymi nosnikami, np. w postaci tabletek lub iniekcji dozylnych. Wielkosc dziennej dawki moze sie zmieniac w szerokim zakresie.Mozna np. stosowac tabletki zawierajace npo 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 i 500 mg skladnika czynnego, w zaleznosci od stanu leczonego pacjenta. Powyzsze wielkosci dawek sa znacznie nizsze od toksycznych lub smiertelnych dawek nowych zwiazków.Korzystna postac farmaceutyczna zwiazków wedlug wynalazku, otrzymuje sie mieszajac 50 g 2,2-dwupod- stawionego kwasu 1-keto-5-indanyloksyalkanokarboksylowego (wzór 1), lub jego soli, estru lub amidu, z 149 mg laktozy i 1 mg stearynianu magnezu. Otrzymana mieszanine napelnia sie kapsulki zelatynowe nr 1/200 mg).Podobnie, stosujac wiecej skladnika czynnego a mniej laktozy, mieszanine o innym skladzie mozna pakowac do kapsulek zelatynowych nr 1. Jesli jest potrzebnym stosowanie dawki wiekszej niz 200 mg, uzywa sie wieksze kapsulki. Tabletki, pigulki, eliksiry i plyny do iniekcji przygotowuje sie stosujac znane farmaceutom sposoby.Skuteczna dawka leku, jaka sie zazwyczaj stosuje, wynosi od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg na kilogram wagi ciala. Korzystna dawka wynosi od 1 do 7 mg na kilogram ciala.Mozna sporzadzac takze kompozycje zawierajace dwa lub wiecej zwiazki otrzymane wedlug wynalazku albo polaczenie dwu lub wiecej nowych zwiazków z innymi znanymi diuretykami i saldiuretykami, lub innymi srodkami leczniczymi lub odzywczymi. Tak wiec zwiazki otrzymane wedlug wynalazku mozna laczyc ze zwiazkami o dzialaniu moczopednym lub obnizajacym cisnienie, szczególnie takimi jak rezerpina. Takze korzystne sa mieszaniny róznych indanonów o wzorze 1, szczególnie, gdy jeden z nich wykazuje wyzsza aktywnosc diuretyczna a drugi wieksza zdolnosc do powodowania wydzielania kwasu moczowego z moczem.Ponizej podano kilka przykladowych zestawów farmaceutycznych oraz wyjasnienia dotyczacych ich sporzadzania.Suche kapsulki zawierajace po 50 mg czynnego skladnika Kwas (1 -keto-2-cyklopentylo-2-mety lo- 6,7-dwuchloro-5-indanylooksy)-octowy 50 mg Laktoza 149 mg Stearynianmagnezu 1 mg Kapsulka nr1 200 mg4 94 252 Kwas (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy uciera sie na proszek nr 60 i miesza wciagu 10 minut z laktoza i stearynianem magnezu, przesianymi przez sito nr 60. Mieszanina napelnia sie suche kapsulki nr1. * W podobny sposób przygotowuje sie suche kapsulki, stosujac jako skladnik czynny, inne nowe zwiazki otrzymane wedlug wynalazku.Roztwór do podawania pozajelitowego soli sodowej kwasu (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchlo- ro-5-indanyloksy)-octowego. 100 mg kwasu (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanylooksy)-octowego rozpuszcza sie w 3 ml 0,1 n roztworu kwasnego weglanu sodowego a nastepnie dopelnia do 10 ml woda i wyjalawia.Suche kapsulki zawierajace po 50 mg czynnego skladnika oraz 5 mg N,amidyno-(3,5-dwuamino-6-chloro- pyrazyno)-2-karboksyamidu Kwas (1 -keto-2-cyklopentylo-2-metylo- 6,7-dwuchloro-5-indanylooksy)-octowy 50 mg N-am idyno-(3,5-dwuam ino-6-ch loropyrazyno) - 2-karboksyamid 5 mg Laktoza 144 mg Stearynianmagnezu 1 mg Kapsulka nr1 200 mg Kwas '1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy/-octowy miesza sie z N-amidyno-(3,5- dwuamino-6-chloropyrazyno)-2-karboksyamidem i uciera na proszek nr 60 i miesza wciagu 10 minut z laktoza i stearynianem magnezu, przesianymi przez sito nr 60, mieszanina napelnia sie suche kapsulki nr 1.Suche kapsulki zawierajace po 50 mg czynnego skladnika i 0,125 mg rezerpiny Kwas (1 -keto-2-cyklopentylo-2-mety 10- dwuchkro-5-indanylok$y)-octpwy 50 mg Rezerpina 0,125 mg Laktoza 148,875 mg Stearynianmagnezu 1 mg » Kapsulka nr1 200 mg Kwas (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy miesza sie z rezerpina i uciera na proszek nr 60 a nastepnie miesza w ciagu 10 minut z laktoza i stearynianem magnezu, przesianymi przez sito nr 60, mieszanina napelnia sie suche zelatynowe kapsulki nr 1.W podobny sposób przygotowuje sie suche kapsulki, stosujac zamiast kwasu indanylooctowego z niniejsze¬ go przykladu, inne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.Suche kapsulki zawierajace po 25 mg skladnika czynnego i 250 mg lewoskretnej 3-(3,4-dwuwodorofenylol- -2-metyloalaniny Kwas (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo- 6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy 25 mg Lewoskretne3-(3,4-dwuwodorofenylo)- 2-metyloalanina 250 mg Laktoza 124 mg Stearynianmagnezu 1 mg Kapsulka nr1 400 mg Kwas (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy miesza sie z lewoskretna 3—(3,4-dwuwodorofenylo)-2-metyloalanina i uciera na proszek nr 60, a nastepnie miesza sie wciagu 10 minut z laktoza i stearynianem magnezu, przesianymi przez sito nr 60. Mieszanina napelnia sie suche kapsulki zelatynowe nr 0.Ponizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas (1-keto-2-etylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)octowy.Etap A. 2-etylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Mieszanine zawierajaca 10,3 g (0,075 mola) 2-etylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-1, 23 g weglanu potasowego oraz 15 ml jodku metylu w 100 ml dwumetyloformamidu miesza sie i ogrzewa w temperaturze 55°C w ciagu dwóch godzin a nastepnie wlewa do 300 ml wody. Wydzielony osad rekrystalizuje sie z chlorku butylu uzyskujac 18 g 2-etylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 o temperaturze topnienia 146—147°C.94 252 5 Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C12H12CI2O0 . C = 55,62 H=4,67 znaleziono: C = 55,54 H - 4,55 Etap B:2-etylo-2-metylo-5-metoksy-6/7ciwuchloroindanon-1. 2,1 g (0,05 mola) 57% zawiesiny wodoroku sodowego w oleju przemywa sie eterem naftowym t przenosi pod azotem do kolby o objetosci 1 litra zawierajacej 500 ml 1,2-dwumetoksyetanu oraz 13 g (0,05 mola) 2-etylo-5-metok$y-6r7-dwuchloroindanonu-1. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, wciagu dwóch godzin, ochladza do temperatury 25°C, dodaje 7 ml jodku metylu, ogrzewa znów wciagu minut w temperaturze wrzenia i wlewa do 1,5 litra lodowato zimnej wody. Wydzielony osad rekrystalizuje sie z metylocykloheksanu uzyskujac 12,0g 2-etylo-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 o temperaturze topnienia 121°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci 3H|4CI303: C-57,16 H-5,17 znaleziono: C- 57,49 H-5,18 EtapC. 2-etylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Mieszanine 5,4 g (0,02 mola) 2-etylo-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchtoroindanonu-1 i 6,6 g (0,05 mola) chlorku glinu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 180 ml heptanu, w cicgu jednej godziny a nastepnie chlodzi.Po zdekantowaniu heptanu produkt przenosi sie do 100 ml lodowato zimnej wody z 10 ml stezonego kwasu solnego a nastepnie ekstrahuje 200 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Po rekrystalizacji z 500 ml chlorku butylu uzyskuje sie 3,7 g 2-etylo-2metylo-5-hydroksy-6,7- -dwuchloro-indanonu-1 o temperaturze topnienia 215-217°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C12H12CI202 : C- 55,62 H-4,67 znaleziono: C - 55,79 H- 4,60 EtapD. Kwas(1-keto-2-etylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy.Mieszanine 3,6 g (0,014 mola) 2-etylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchk)roindanonu-1,4,2g weglanu pota¬ sowego oraz 5,0 g bromooctanu etylu w 40 ml dwu metyloformamidu miesza sie i ogrzewa wciagu jednej godziny, w temperaturze 55°C, w atmosferze gazu obojetnego. Nastepnie dodaje sie 40 ml wody i 6 ml 10 n wodorotlenku sodowego oraz ogrzewa na lazni parowej w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do rozcienczonego kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji z nitrometanu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 168°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C14H14CI204: C-53,02 H-4,45 znaleziono: C- 52,94 H - 4,45 Przyklad II. Kwas (1-keto-2,2-dwumetylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy.Etap A. 2',3'-dwuchloro-4'-metoksybutyrofenon.Do ochlodzonej do temperatury 5°C mieszaniny 2,3-dwuchloroanizolu (100 g, 0,565 mola) i66g (0,62 mola) chlorku izobutyrylu w 400 ml chlorku metylenu dodaje sie podczas mieszania 83 g (0,62 mola) chlorku glinu w ciagu jednej godziny. Calosc ogrzewa sie do temperatury 25°C i po uplywie 24 godzin wlewa do 400 ml lodowato zimnej wody i 30 ml kwasu solnego. Warstwe organiczna przemywa sie 5% roztworem wodorotlenku sodowego, woda, suszy nad siarczanem magnezu i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 68 g produktu tytilowego temperaturze wrzenia 120-130°C/0,5 mmHg.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru CnH12CI20 C- 53,46 H- 4,89 znaleziono: C - 54,25 H - 5,07 Etap 6. 2-bromo-2',3'-dwuchloro-4'-metoksyizobutyrofenon.Do roztworu 45 g (0,183 mola) 2',3'-dwuchloro-4'-metoksyizobutyrofenonu w 150 ml kwasu octowego dodaje sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania, 30 g (0,187 mola) bromu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut6 94 252 a nastepnie wlewa do 600 ml lodowato zimnej wody zawierajacej 2 g kwasnego siarczynu sodowego. Po rekrystalizacji wytraconego osadu 48 g z heksanu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 72-73°C , Analiza elementarna: obliczono dla wzoru: Ct t Ht i BrCl2 02: C-40,52 H-3,40 znaleziono: C - 40,68 H- 3,38 Etap C. 2-metyleno-2\3'-dwuchloro-4'-metoksypropiofenon.Roztwór zawierajacy 32 g (0,1 mola) 2-bromo-2',3'-dwuchloro-4'-metoksyizobutyrofenonu oraz 17,4g (0,2 mola) bezwodnego bromku litu w 200 ml dwumetyloformamidu, miesza sie w ciagu trzech godzin, w temperaturze 95°C, w atmosferze gazu obojetnego a nastepnie wlewa do 500 ml lodowato zimnej wody. Po rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 59°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ct t Hi 0CI2 03 C- 53,09 H-4,11 znaleziono: C- 53,72 H-4,11 Etap D. 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Roztwór zawierajacy 40 g (0,163 mola) 2-metyleno-2',3'-dwuchloro-4'-metoksypropiofenonu w 75 ml stezonego kwasu siarkowego pozostawia sie w temperaturze 25°C w ciagu 24 godzin a nastepnie powoli wlewa do energicznie mieszanych 500 ml lodowato zimnej wody. Wypada 40 g surowego 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanonu-1, który po rekrystalizacji z metylocykloheksanu ma temperature topnienia 129°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Cj jH!oCl202 ; C-53,09 H-4,11 znaleziono: C - 53,84 H - 4.00 Etap E. 2,2-dwumetylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Mieszanine zawierajaca 12,2 g (0,05 mola) 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 oraz 1,43 g (0,06 mola) wodorku sodowego w 500 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie podczas mieszania, w temperaturze 80-85°C, w atmosferze gazu obojetnego, w ciagu jednej godziny. Nastepnie calosc ochladza sie do temperatury 30°C, i dodaje 8 ml jodku metylu, ogrzewa w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia i oddesty- lowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt wlewa sie do 500 ml wody, ekstrahuje do eteru, przemywa woda, i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu eteru i krystalizacji pozostalosci z metylocykloheksanu otrzymuje sie 8,2 g 2,2-dwumetylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 o temperaturze topnienia 142°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C12H12CI202 C^ 55,62 H-4,67 znaleziono: C-55,80 H-4,69 Etap F.2,2-dwumetylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Mieszanine 12,2 g (0,047 mola) 2,2-dwumetylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 oraz 15,5 g (0,116 mola) chlorku glinu w 500 ml heptanu ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Po ochlodzeniu i zdekantowaniu heptanu, stala pozostalosc przenosi sie do 500 g lodu z 50 ml stezonego kwasu solnego. Wydziela sie 7,6 g produktu, który po rekrystalizacji z nitrometanu ma temperature topnienia 273°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ct i H10CI2O2 C-53,90 H-4,11 znaleziono: C- 53,30 H-4,12 Etap G. Kwas (1-keto-2,2-dwumetylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy.Mieszanine zawierajaca 6,1 g (0,025 mola) 2,2-dwumetylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-1, 7,0 g weglanu potasowego oraz 8,3 g bromooctanu etylu w 65 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze 55°C w atmosferze gazu obojetnego wciagu jednej godziny. Nastepnie dodaje sie 70 ml wody i 10ml 10 n wodorotlenku sodowego i ogrzewa na lazni parowej wciagu 2godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 300 ml wody zawierajacej 15 ml kwasu solnego. Wydzielony produkt krystalizuje sie z nitrometanu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 182°C.94 252 7 Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ct 3Hi 2 Cl3 04 C-51,51 H-3,99 znaleziono: C-51,27 H-3,97 Przyklad III. Kwas (1-keto-2-etylo-2-n-propylo-6,7-dwuchloro-5-indanylok$y)-octowy.Etap A. 2*tylo-2-n-propyk-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Powtarza sie postepowanie opisane w przykladzie II, etapie E, stosujac do reakcji 13 g (0,05 mola) 2-etylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1, 1,3g (0,055 mola) wodorku sodowego, 500 ml 1,2-dwumetoksy- etanu oraz 6 ml jodku n-propylu. Otrzymuje sie 6,0 g zwiazku tytulowego, który po rekrystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 92°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C| s Hi 8Cl2 02 C- 59,81 H-6,02 znaleziono: C- 59,70 H - 5,90 EtapB. 2-etylo-2-n-propylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-1.Powtarza sie postepowanie z przykladu II, etapu F, stosujac do reakcji 11 g (0,037 mola) 2-etylo-2-n-pro- pylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 oraz 12,5g (0,094 mola) chlorku glinu i 400 ml heptanu. Otrzymuje sie 9,0 g 2-etylo-2-n-propylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-1, który po rekrystalizacji z metylocykloheksa- nu ma temperature topnienia 153°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci 4 Hj 6CI202 C-58,53 H-5,62 znaleziono: C- 58,54 H- 5,42 Etap C. Kwas (1 -keto-2-etylo-2-n-propylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowy.Powtarza sie postepowanie opisane w przykladzie II, etapie C, stosujac do reakcji 8,5 g (0,03 mola) 2-etylo- 2-n-propylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanoni1 oraz 9g weglanu potasowego, 10,6 g bromooctanu etylu i 85 ml dwumetyloformam idu. Otrzymuje sie 5,2 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 126°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci 6 Ht 8CI204 C - 55,67 H - 5,26 znaleziono: C - 55,52 H - 5,31 Przyklad IV. Kwas (1 PL PL

Claims (19)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2,2-dwupodstawionych kwasów 1-keto-5-indanyloksy(lubtio)-alkanokar- boksylowych o wzorze ogólnym 1, oraz ich soli, przy czym we wzorze 1 A oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik cykloalkilowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, chlorowco-alkenylowy, lub alkinylowy, nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy podstawiowy rodnikiem fenylowym lub R i R1 tworza lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, rodnik cykloalkilowy o 4-7 atomach wegla w pierscieniu, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, Rn20 94 252 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik metylowy, X2 oznacza rodnik metylowy lub atom chlorowca, lub X1 i X2 tworza lacznie nienasycony lancuch weglowodorowy o 3—4 atomach wegla, a Y oznacza rodnik alkilenowy lub chlorowcoalkilenowy o 1-3 atomach wegla, znamien¬ ny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym A, R, R1, R2, Rn, X1 i X2 maja znaczenie podane powyzej, ze zwiazkiem o wzorze ZY—(0=0)—OR5, w którym Y ma znaczenie podane powyzej, Z oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, lub atom wodoru w obecnosci zasady, przy czym jesli R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy otrzymany ester hydrolizuje sie, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ewentualnie produkt racemiczny rozdziela sie na enancjomery. < ¦
2. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2-cyklopentylo-2-me tylo-6,7-dwuchloro-5-indanylok$y)-octowego poddaje sie reakcji 2-cyklopentylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanon-1 z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego i otrzymany produkt hydrolizuje sie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2-metylo-2-izopro- pylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego poddaje sie reakcji 2-metylo-2-izopropylo-5-hydroksy-6,7-dwuchlo- roindanon-1 z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego i nastepnie hydrolizuje sie otrzymany produkt. «
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2-benzylo-2-metyl- o-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego poddaje sie reakcji 2-benzylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroinda- non-1 z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego i nastepnie hydrolizuje sie otrzymany produkt (
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1 -keto-2-etylo-2-metylo-6,- 7-dwuchloro-5-indanyloksyj-octowego poddaje sie reakcji 2-etylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-1 z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego, a nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze dla otrzymania kwasu f1'-keto-6',7'-dwuchloro-spi ro(cyklopentano-1,2'-indanylo-5'-)-okso ]-octowego poddaje sie reakcji 5'-hydroksy-6',7'-dwuchloro-spiro(cykl- opentano-1,2'-indanon-1) z bromooctanem evylu w obecnosci weglanu potasowego, a nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu [1'-keto-6',7'-dwuchloro-spi ro(cykloheksanon-1,2'-indanylo-5'-)oksy ]-octowego poddaje sie reakcji 5'-hydroksy-6',7'-dwuchloro-spiro(cykl- oheksanon-1,2'-indanon-1) z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego a nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2,2-dwumetylo-6,7- -dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego poddaje sie reakcji 2,2-dwumetylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-1 z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego a nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt
9. Sposób wedlug zastrz. 1V,znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2,2,3-trójmetylo- -6,7-dwuchloro-5-indanylo)-octowego poddaje sie reakcji 2,2,3-trójmetylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-1 z kwasem jednooctowym w obecnosci weglanu potasowego.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany racemat zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada, wytraca otrzymana sól z rozpuszczalnikiem rozpuszczajacego znacznie lepiej sól jednego z enancjomerów oraz wydziela czysty enancjomer dzialajac na jego sól kwasem.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (—)-1-keto-2-cyklopentylo- -2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego tworzy sie sól 1-(-)-a-metylobenzyloamoniowej kwasu (1-ke- to-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7-dwuchloro-2-indanylooksy)-octowego, z której uwalnia sie czysty enancjomer w reakcji z kwasem.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (+)-(1-keto-2-cyklopentylo- -2-metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octavego tworzy sie sól kwasu (1-keto-2-cyklopentylo-2-metylo-6,7- -dwuchloro-5-indanylooksy)-octowego z 1-(—)-cynchonidyna, z której uwalnia sie czysty enancjomer w reakcji z kwasem.
13. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (+)-(1-keto-2-izopropylo-2- metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego tworzy sie sól kwasu (1-keto-2-izopropylo-2-metylo-6,7-dwu- chloro-5-indanylooksy)-octowego z cynchonina, z której uwalnia sie czysty enancjomer w reakcji z kwasem.
14. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (-)-(1-keto-2-izopropylo-2- metylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego tworzy sie sól kwasu (1-keto-2-izopropylo-2-metylo-6,7-dwu- chloro-5-indanylooksy)-octowego z 1-(-)-cynchonidyna, z której wydziela sie czysty enancjomer w reakcji z kwasem.
15. Sposób wytwarzania nowych 2,2-dwupodstawionych kwasów 1-keto-5-indanyloksy(lub tiol-alkanokar- boksylowych o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, a zwlaszcza tlenu,94 252 21 R oznacza nizszy rodnik alkilowy lub cyk loa I kiIowy o 5-6 atomach wegla, Rj oznacza nizszy rodnik hydroksyallilowy, nizszy rodnik ketoallilowy, rodnik hydroksycykloallilowy lub R1 i R tworza lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, rodnik cykloalkilowy o 5—6 atomach wegla w pierscieniu, R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, Rn oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a X1 i X2 sa takie same lub rózne i oznaczaja rodnik metylowy lub atom chlorowca, Y oznacza rodnik alkilenowy lub chlorowco- alkilenowy o 3—4 atomach, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym A, R, R1, R2, Rn, X1 i X2 maja znaczenie podane powyzej ze zwiazkiem o wzorze ZY3 —(C«0)—OR5, w którym Y ma znaczenie podane powyzej, Z oznacza atom chlorowca a R5 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, w obecnosci zasady, przy czym jezeli R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy otrzymany ester hydrolizuje sie, po czym uzysany produkt ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ewentualnie produkt racemiczny rozdziela sie na enancjomery.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze dla otrzymania kwasu (1-keto-2,2,3-trójmetylo-3- fenylo-6,7-dwuchloro-5-indanyloksy)-octowego poddaje sie reakcji 2,2,3-trójmetylo-3-fenylo-5-hydroksy-6,7- -dwuchloroindanon-1, z bromooctanem etylu w obecnosci weglanu potasowego a nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt
17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze otrzymany racemat zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie jak w zastrz. 15, poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada, wytraca otrzymana sól z rozpuszczalnikiem rozpuszczajacego znacznie lepiej sól jednego z enancjomerów oraz wydziela czysty enancjomer dzialajac na jego sól kwasem.
18. Sposób wytwarzania nowych 2,2-dwupodstawionych kwasów 1-keto-5-indanyloksy/lub tioAalkanokar- boksylowych o wzorze ogólnym 1, oraz ich soli, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza rodnik hydroksycykloc!kilowy o 5-6 atomach wegla lub nizszy rodnik alkilowy podstawiony rodnikiem fenylowym, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy podstawiony rodnikiem cykloalkilowym lub rodnik cykloalkilowy, lub Rt i R tworza lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, rodnik cykloalkilowy o 4—7 atomach wegla w pierscieniu, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X1 i X2 sa takie same lub rózne i oznaczaja rodnik metylowy lub atom chlorowca, Y oznacza rodnik alkilenowy lub chlorowcoalkilenowy do 4 atomów C, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym A, R, R1, R2, Rn, X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze Z Y2-/C=0/-R5, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, w obecnosci zasady, przy czym jezeli R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymany ester hydrolizuje sie, po czyn uzyteczny produkt ewentualnie przeksztalca sie w farmace¬ utycznie dopuszczalna sól lub ewentualnie produkt racemiczny rozdziela sie na enajcomery.
19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze otrzymany racemat zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie jak w zastrz. 18, poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada, wytraca otrzymana sól z rozpuszczalnika rozpuszczajacego znacznie lepiej sól jednego z enancjomerów oraz wydziela czysty enancjomer dzialajac na jego sól kwasem.94 252 O 'I 5 1 zycofP 0x] R5OCYA' Wzór 2 Wzór 1b Wzór 1 Schemat 1 O II HOCCHO Wzór 1a Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL
PL1973165804A 1972-10-13 1973-10-12 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A] PL94252B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA153921 1972-10-13
CA178,824A CA1025470A (en) 1973-08-28 1973-08-28 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy (or thio) alkanoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL94252B1 true PL94252B1 (en) 1977-07-30

Family

ID=25667129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973165804A PL94252B1 (en) 1972-10-13 1973-10-12 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A]

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3984465A (pl)
JP (1) JPS5811850B2 (pl)
AR (2) AR212415A1 (pl)
AT (1) AT335442B (pl)
BG (1) BG22802A3 (pl)
CH (1) CH605554A5 (pl)
CS (1) CS179430B2 (pl)
DD (1) DD108267A5 (pl)
DE (1) DE2351412C2 (pl)
DK (1) DK141063B (pl)
DO (1) DOP1973002128A (pl)
EG (1) EG11449A (pl)
ES (1) ES419505A1 (pl)
FR (1) FR2202695B1 (pl)
GB (1) GB1446953A (pl)
HU (1) HU169580B (pl)
IE (1) IE38583B1 (pl)
IL (1) IL43348A (pl)
LU (1) LU68600A1 (pl)
NL (1) NL182370C (pl)
NO (1) NO141687C (pl)
OA (1) OA04560A (pl)
PL (1) PL94252B1 (pl)
RO (1) RO66069A (pl)
SE (2) SE412382B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791201A (fr) * 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles
US4177285A (en) * 1973-10-11 1979-12-04 Merck & Co., Inc. [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof
US4182764A (en) * 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4249021A (en) * 1979-02-26 1981-02-03 Merck & Co., Inc. Indanacetic acid compounds
US4291168A (en) * 1979-04-09 1981-09-22 Mead Johnson & Company Silylated indanyloxyacetates
US4247715A (en) * 1979-04-09 1981-01-27 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
US4334088A (en) * 1979-04-09 1982-06-08 Mead Johnson & Company 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
IE51535B1 (en) * 1980-09-02 1987-01-07 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing 4-((6,7-dihalogen-2,3-dihydro-1-oxo-1h-inden-5-yl)-oxy)butanoic acid compounds
US4389417A (en) * 1980-09-05 1983-06-21 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
US4463208A (en) * 1981-12-30 1984-07-31 Merck & Co., Inc. Treatment of gray matter edema
JPS61103850A (ja) * 1984-10-29 1986-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−（インダン−５−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する治療剤
JPS62234054A (ja) * 1985-12-16 1987-10-14 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−フエノキシ（またはフエニルチオ）シクロペンタンカルボニルアミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
CN1993335A (zh) * 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的二氢茚酮增效剂
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2895512C (en) 2012-12-17 2021-10-19 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3668241A (en) * 1968-11-25 1972-06-06 Merck & Co Inc Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids
BE791201A (fr) * 1971-11-12 1973-05-10 Merck & Co Inc Indanyloxytetrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
SE7608621L (sv) 1976-07-30
RO66069A (ro) 1982-05-10
DK141063B (da) 1980-01-07
JPS4993351A (pl) 1974-09-05
NL182370C (nl) 1988-03-01
AR212415A1 (es) 1978-07-14
CH605554A5 (pl) 1978-09-29
AR213169A1 (es) 1978-12-29
EG11449A (en) 1977-10-31
AU6096673A (en) 1975-04-10
DOP1973002128A (es) 1978-11-18
NL7314104A (pl) 1974-04-16
OA04560A (fr) 1980-04-30
LU68600A1 (pl) 1974-05-09
ES419505A1 (es) 1977-04-01
NO141687B (no) 1980-01-14
DE2351412C2 (de) 1985-03-21
FR2202695B1 (pl) 1977-08-12
IE38583L (en) 1974-04-13
DE2351412A1 (de) 1974-05-02
DK141063C (pl) 1980-06-23
NL182370B (nl) 1987-10-01
US3984465A (en) 1976-10-05
HU169580B (pl) 1976-12-28
JPS5811850B2 (ja) 1983-03-04
SE412382B (sv) 1980-03-03
IL43348A (en) 1978-07-31
IE38583B1 (en) 1978-04-12
CS179430B2 (en) 1977-10-31
FR2202695A1 (pl) 1974-05-10
DD108267A5 (pl) 1974-09-12
IL43348A0 (en) 1974-01-14
BG22802A3 (bg) 1977-04-20
SE421611B (sv) 1982-01-18
AT335442B (de) 1977-03-10
GB1446953A (en) 1976-08-18
NO141687C (no) 1980-04-23
ATA867573A (de) 1976-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL94252B1 (en) 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A]
FI62838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening
US4087542A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
PL98342B1 (pl) Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego
US4012524A (en) [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids
FR2639349A1 (fr) Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2554719A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
FR2661676A1 (fr) Derives d&#39;amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US4007282A (en) Lowering lipid and sugar levels in the blood with a bis(4-hydroxyphenyl)alkanoic acid or ester thereof
EP0150166A1 (en) Novel arylacitic acid derivatives
US4181727A (en) 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids
US4401669A (en) 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US3882230A (en) Substituted benzoic acid hypolipemic agents
US4683331A (en) Omega-(2,4-dihalobiphenylyl) oxo alkanoic acids
HU215953B (hu) Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
US4269855A (en) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof and medicaments containing them
FR2572285A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine
US4201790A (en) Benzophenone derivatives
KR870000034B1 (ko) 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
EP0064006A1 (fr) Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués
US3336356A (en) Ether-linked acids, esters, and amides of triarylacrylonitriles
EP0395526A1 (fr) Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent