KR870000034B1 - 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 - Google Patents

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제이아르. 옷토 윌리암 월터스도르프
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스테펜 지. 젤레즈나크
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Abstract

내용 없음.

Description

〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(1) 또는 (2)로 표시된 신규의 2-아릴 또는 티에닐 치환인다논류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
본 발명은 상기 일반식(1)로 표시된 화합물의 제약학상 허용되는 비독성 염, 아미드, 무수물 및 그 에스테르 유도체를 포함한다. 본 발명에 의한 일반식(1)로 표시된 신규의 화합물은 일반적으로 [1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환(및 2-아릴-2, 3-디치환)-7-(및 6, 7-디치환)-5-인다닐옥시(또는 티오)] 알칸산(alkanoic acid)으로 칭하며, 이들 화합물은 일괄하여 [1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐-옥시(또는 티오)] 알칼산으로 칭하거나 또는 편의상 2-아릴 또는 티에닐 치환 인다논으로 약칭한다.
약리실험결과 본 발명에 의한 일반식(1)의 화합물은 전해질과 액체 체류에 연관된 증상의 치료에 사용될 수 있는 유효한 이뇨제(利尿劑) 및 염뇨제(鹽尿劑)임이 밝혀졌다. 또한 본 발명에 의한 화합물은 고혈압증의 치료에도 유효하다. 더우기, 치료 용량을 통상의 부형제중에 배합하여 투여하는 경우 체내의 뇨산농도를 치료전의 수준으로 유지시키거나 또는 뇨산농도를 감소시킬 수 있다.
현재 사용되는 대부분의 이뇨제와 염뇨제는 투여시에 뇨산 또는 뇨산 나트륨을 침전시키는 과뇨산혈증을 유발하거나 또는 경증내지 중증의 통풍(痛風) 원인이 되는 체내의 뇨산과 뇨산나트륨을 침전시키는 경향이 있다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 통풍을 유발하는 위험을 초래하지 않고 이뇨제와 염뇨제의 치료를 요하는 환자의 치료에 유효한 약제를 제공한다. 실제에 있어서 본 발명에 의한 화합물은 적당한 용량을 사용하는 경우 뇨산제거제로서 약효를 발휘한다.
따라서 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 약효를 갖는 2-아릴 또는 티에닐 치환인다논류와 그 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 일반식(1)과 (2)에서 A가 산소이고, Y가 메틸렌이며, R, R0, R1, R2, X1, X2, X3, X7및 X8가 상술한 바와 같은 화합물이다. 특히 본 발명의 바람직한 화합물은 다음의 일반식(1a)를 갖는 1-옥소-2-아릴-2-치환-6, 7-디치환-5-인다닐옥시아세트산 및 이 화합물의 약리학상 허용되는 비독성염이다.
Figure kpo00003
식중,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소 프로필과 같은 탄소원자수 1-3개의 저급알킬 또는 예컨대 싸이클로프로필, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실과 같은 탄소원자수 3-6개의 싸이클로알킬기이고, X4및 X5는 메틸 또는 클로로부터 선택된 동일하거나 상이한 기이며, X6은 수소, 메틸, 클로로 또는 플루오로기이다.
특히 상술한 화합물류는 우수한 이뇨작용과 염뇨작용을 나타내며 또한 체내의 뇨산농도를 치료전 수준으로 유지시키거나 또는 뇨산농도를 감소시키기까지 한다.
본 발명에 의한 2-아릴 또는 2-티에닐치환 인다논류는 여러방법에 의하여 제조되는 바, 본 발명의 한 방법은 다음 일반식(3)의 [1-옥소-2-알리 또는 2-티에닐-5-인다닐옥시(또는 티오)] 알칸산 또는 그 에스테르를 Z가 할로인 일반식 RZ의 알킬화제로 2-알킬화시키는 것으로 구성되어 있다. 이 반응은 우선 [1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-5-인다닐옥시(또는 티오)] 알칸산 또는 에스테르를 적당한 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드와 같은 알카리 금속 하이드라이드 또는 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드등과 같은 알카리금속 알콕사이드 또는 나트륨 아미드, 리튬 아미드등과 같은 알카리 금속 아미드로 처리한 다음 생성된 카르바니온(carbanion)을 일반식 RZ의 알킬화제로 처리하여 실시한다. 사용한 반응물질에 불활성 용매가 사용될 수 있다. 적합한 용매로서는 예컨대 1, 2-디메톡시에탄, 3급-부탄올, 벤젠, 디메틸 포름아미드등이있다. 반응은 약 0-150℃ 범위의 온도에서 실시하며, 일반적으로 반응은 약 0-50℃ 범위의 온도에서 실시한다.
이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
식중,
A, R, R0, R1, X1, X2, X3, X7, X8, Z 및 Y는 상술한 바와 같으며, R3는 수소 또는 저급알킬기이다.
본 발명의 제2방법은 일반식
Figure kpo00005
의 할로알칸산 또는 그 에스테르를 다음 일반식(4)의 적당한 2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-하이드록시(또는 메르캅토)-1-인다논과 반응시키는 것으로 구성되어 있다.
이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
일반적으로 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드 등과 같은 알카리금속 탄산염, 수산화물 또는 알콕사이드등의 염기 존재하에 수행된다. 용매는 반응물질에 대하여 불활성이며 반응물질이 합당하게 용해되면 어느것이나 사용할 수 있다. 예컨대, 아세톤, 에탄올 및 디메틸포름아미드는 특히 유익한 용매로 인정되고 있다. 반응은 약 25℃에서 사용한 특수한 용매의 환류온도까지의 범위 온도에서 수행될 수 있다. 만약 알칸산 에스테르가 사용되는 경우, 얻어지는 에스테르는 당해 기술분야의 종사자에게 공지된 방법에 의하여 유리산으로 가수분해될 수 있다.
R3가 3급-부틸기인 경우, 예컨대 P-톨루엔-설폰산, 황산, 가스상 염화수소 등의 강산 존재하에서 3급-부틸에스테르를 가열하는 바와같은 산촉매 열분해에 의하여 산이 얻어질 수 있다. 일반적으로 열분해는 약 70-140℃의 범위, 바람직하기는 80°-100℃ 범위의 온도에서 가열하여 달성된다. 열분해는 용매없이 수행되거나 또는 반응 물질이 합당하게 용해되는 적당한 비수성매체, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 존재하에서 수행된다. 이외에 일반식(1)로 표시된 화합물의 제조방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기 반응식으로 도시된 제1방법은 일반식(4a)의 5-하이드록시(또는 메르캅토) 화합물을 할로니트로에탄과 반응시켜 일반식(4b)의 2-니트로에탄 중간화합물을 제조하고, 이 중간 화합물을 가수분해시켜 일반식(1)의 최종 화합물을 얻는 것으로 구성되어 있다. 일반식(4b)로 표시된 중간 생성물의 제조방법은 영국특허 제1, 325, 528호에 발표되어 있다.
상기 반응식에서 도시된 다른 방법은 일반식(4a)의 5-하이드록시(도는 메르캅토) 화합물을 말론산 에스테르(식중, R"는 저급알킬, 바람직하기는 에틸임)와 반응시켜 일반식(4c)의 말론산 에스테르 중간 화합물을 생성시키고, 이 중간 화합물을 가수분해 시켜 일반식(4d)의 또다른 중간 화합물을 얻고 이 중간화합물을 탈카르복실화하여 일반식(1)의 최종 화합물을 얻는다.
본 발명에 의한 2-아릴 또는 2-티에닐 치환 인다논 류중에 알킬렌 쇄, 즉, Y가 카르복시와 옥시(또는 티오)기 사이에 2개의 선상탄소원자를 함유하는 경우에는 다음 일반식(4)에 상응하는 5-하이드록시(또는 메르캅토) 화합물을 수산화나트륨의 수용액과 같은 염기의 존재하에서 프로피올락톤 또는 적당히 치환된 프로피올락톤과 반응시키되 바람직하기로는 환류 온도에서 반응액을 가열하여 카르복실산염 중간물질을 형성한 다음 이 중간 화합물을 산성화시켜 목적하는 산을 얻는다. 이 반응 을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
식중,
모든 치환기는 상술한 바와 같으며, M는 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 알카리금속 수산화물 또는 알카리금속 탄산염으로부터 유도된 양이온이다.
상기 일반식(4)의 2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-하이드록시(또는 메르캅토)-1-인다논류 역시 이뇨작용, 염뇨작용 및 뇨산뇨(尿酸尿) 작용을 나타내며, 이 신규 화합물 자체는 적당하게 치환된 2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-저급알콕시 또는 아랄콕시(또는 저급 알킬 또는 아랄킬티오)-1-인다논을 염화알루미늄, 피리딘 염산염 액체 암모니아중의 나트륨등과 같은 에테르 분력 시약으로 처리하여 제조한다. 염화 알루미늄을 사용하는 경우 용매는 헵탄, 카본 디설파이드, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 피리딘 염산염을 사용하는 경우에는 용매를 사용할 필요가 없다.
본 발명에 의한 2-아릴 치환 인다논류중에 아릴치환기, 즉 X3가 하이드록시인 화합물은 일반식(1)과 (2)에서 아릴치환기, 즉 X3가 메톡시인 상응하는 산 및 테트라졸을 아세트산중에서 브롬화 수소로 처리하여 제조함이 편리하다.
일반식(4)에서 아릴치환기, 즉 X3가 저급알콕시인 5-하이드록시 또는 5-메르캅토화합물의 바람직한 제조방법은 상응하는 5-아랄콕시(또는 티오)화합물의 수소 분해법이다. 이 수소분해 반응은 약 1.0-40대기압 하에서 탄소상 5% 팔라디움 또는 탄소상 백금과 같은 촉매의 존재하에 메탄올, 에탄올, 아세트산등과 같은 용매중에서 수소화 장치에서 수행함이 편리하다. 또한 다음의 일반식(5)로 표시된 5-저급알콕시 또는 5-아랄콕시(또는 저급알킬티오 또는 아랄킬티오) 화합물 역시 이뇨작용, 염뇨작용 및 뇨산뇨 작용을 나타내며, 이 화합물을 얻기위한 2-아릴화 또는 2-티에닐화 반응은 다음 일반식(6)의 해당하는 2-치환 화합물을 일반식[R0]2IZ(R0, 및 Z는 상술한 바와 같음)의 디페닐 요오드늄염(R0이 페닐, 치환페닐인 경우) 또는 티에닐과 같은 적합한 시약으로 처리하여 수행한다.
이 반응은 우선 일반식(4)의 2-치환 화합물을 적당한 염기, 예컨대 소디움 하이드라이드 등과 같은 알카리금속 하이드라이드, 예컨대 소디움 메톡사이드, 칼륨, 3급-부톡사이드 등과 같은 알카리금속 알콕사이드 또는 소디움아미드, 리티움아미드 등과 같은 알카리금속 아미드로 처리한 다음, 생성된 카르바니온(carbanion)을 아릴화제로 처리한다. 용매는 사용된 반응물질에 불활성이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 적합한 용매로는 예컨대 1, 2-디메톡시에탄, 3급 부탄올, 벤젠, 디메틸포름아미드 등이 있다. 이 반응은 약 25-150℃ 범위의 온도에서 수용할 수 있다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00012
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같으며, R4는 저급알킬 또는 아랄킬이다.]
특별히 이 방법에 사용된 일반식(6)의 3급-저급알콕시 또는 5-아랄콕시(또는 저급알킬티오 또는 아랄킬티오) 반응 물질은 상응하는 5-하이드록시(또는 메르캅토) 인다논류의 공지된 에스테르화 방법에 의하여 제조될 수 있다. 여기에 사용되는 5-하이드록시(또는 르캅토)인다논류는 공지의 화합물로서 미국 특허 제3, 668, 241호 및 제3, 704, 314호에 기술되어 있다.
일반식(5)의 에스테르류를 제조하는 제2의 방법은 다음 일반식(7)의 상응하는 2-아릴 또는 2-티에닐 화합물을 일반식 RZ(R 및 Z는 상술한 바와같음)의 적당한 알킬화제로 2-알킬화하는 것으로 구성되어 있다. 이 반응은 우선 일반적(7)의 2-아릴 또는 2-티에닐 화합물을 적당한 염기, 예컨대 소디움 하이드라이드 등과 같은 알카리 금속 하이드라이드, 예컨대 소디움 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 등과 같은 알카리 금속 알콕사이드 소디움 아미드, 리티움 아미드등과 같은 알카리금속 아미드로 처리한 다음, 생성된 카르바니온을 알킬화제 RZ로 처리한다. 용매는 사용한 반응물질에 불활성이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 적합한 용매로는 예컨대 1, 2-디메톡시에탄, 3급 부탄올, 벤젠, 디메틸포름아미드 등이 있다. 이 반응은 약 0-150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이 방법을 반응식 으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와같다]
본 발명에 의하여 2-아릴치환 인다논류를 제조하는데 유용한 다음 일반식(6a)의 인다논 중간화합물을 제조하는 한 방법은 다음 일반식(8)의 4-저급 알콕시(또는 저급알킬티오)치환 [2-알킬리덴 알카노일(또는 2-알킬리덴 아랄카노일)]벤젠을 농황산 폴리인산, 보론 트리플루오라이드 등과 같은 루이스산(Lewis acid)으로 처리하여 싸이클 아킬화하는 것으로 구성되어 있다. 이 반응은 약 0-60℃ 범위의 온도에서 수 행할수 있다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00015
식중,
[R5는 상술한 바와 같이 일반식(1)의 치환페닐기이거나 R이며, 기타의 모든 치환기는 상술한 바와 같다]
상기 일반식(8)의 4-저급알콕시(및 저급알킬티오)-치환 [(2-알킬리덴알카노일 (또는 2-알킬리덴)아랄카노일] 벤젠은 여러 방법에 의하여 제조되는 바, 그중에 한 방법은 다음 일반식(8a)의 핵 저급알콕시(및 저급알킬티오)4-(2-메틸렌알카노일)(및 2-메틸렌아랄카노일)벤젠의 제조에 제한되는 것으로서, 이 방법은 다음 일반식(9)의 핵저급알콕시 -(또는 저급알킬티오)-4-알카노일벤젠(또는 4-아랄카노일벤젠)을 디메틸아민 염산염과 파라포름알데히드로 처리한 후 생성된 일반식(9a)의 만니히(Mannich)중간 화합물을 가열하거나 또는 가열하지 않고 중탄산나트륨 수용액 또는 무수디메틸포름아미드로 처리하여 일반식(8a)의 목적하는 화합물을 얻는 것으로 구성되어 있다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
제2방법으로서 다음 일반식(8b)로 표시된 4-저급알콕시(및 저급알킬티오 치환)2-알킬리덴알카노일)벤젠(R1이 메틸인 경우)의 제조방법은 다음 일반식(10)의 4-저급알콕시-(또는 저급알킬티오)치환 2-브로모-2-메틸프로피오닐벤젠을 브롬화리티움, 염화리티움등과 같은 탈수소브롬화제로 처리하는 것으로 구성되어 있다. 이 반응에 적합한 용매로는 디메틸포름아미드등이 있다. 이 반응은 약 50-120℃ 범위의 온도에서 수행함이 편리하다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00018
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
제3방법으로서 다음 일반식(8c)로 표시된 4-저급알콕시(및 저급알킬티오) [2-알킬리덴알카노일 (또는 2-알킬리덴아랄카노일)]벤젠의 제조방법은 다음 일반식(9b)의 4-저급알콕시(또는 저급알킬티오) 치환알카노일 또는 아랄카노일벤젠을 무수 아세트산과 같은 알칸산 무수물의 존재하에 비스-디메틸아미노메탄과 같은 메틸렌삽입시약으로 처리하는 것으로 구성되어 있다. 이 반응은 약 25-50℃의 온도에서 수행된다. 용매는 사용한 반응물에 대하여 불활성이면 어느것이나 사용할 수 있으나, 일반적으로 비스-디메틸 아미노메탄과 같은 메틸렌삽입 시약이 용매 매체로서 적합하다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00019
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
상기 일반식(9b)의 4-저급알콕시(및 저급알킬티오)-치환알카노일 및 아랄카노일 벤젠은 공지의 화합물이거나 또는 알카노일 할라이드 또는 아랄카노일 할라이드를 염화알루미늄등과 같은 프리이델-그라프츠(Friedel-Crafts) 촉매의 존재하에서 다음 일반식(11)의 핵저급알콕시(또는 저급알킬티오)치환 벤젠과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응용매는 아실할라이드에 불활성 이면 어느 것이나 사용할 수 있을 정도로 반응용매와 반응온도는 제한을 받지 않으며 핵 저급알콕시(또는 저급알킬티오)치환벤젠을 사용하면 결과가 좋다. 이러한 점에 있어서 염화 메틸렌과 카아본 디설파이드가 적합한 용매임을 알게 되었다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00020
본 발명에 의한 화합물에 있어서, R 및 R1이 서로 결합하여 다음 일반식(13)의 싸이클로프로필환을 형성하는 경우의 화합물은 다음 일반식(12)의 (1-옥소-2-인덴-5-일옥시)-알칸산을 소디움하이드라이드 등과 같은 알카리금속 염기로 처리한 다음, 메틸화제 예컨대 트리메틸설폭소니움 아이오다이드등으로 처리하여 제조된다. 사용한 일반식(12)의 (1-옥소-2-인덴-5-일옥시)알칸산은 미국특허 제3,668,24호에 기술되어 있다. 이 방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00021
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
본 발명에 의한 화합물중에 R 및 R1이 서로 결합하여 싸이클로헥실환을 형성하는 핵저급알콕시선구 물질은 계류중의 1973년 9월 21일자로 출원된 출원번호 제399,568호에 기술된 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 이 방법을 참고로 반응식에 의하여 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00022
식중,
[모든 치환기는 상술한 바와 같다]
본 발명에 의한 일반식(1)에서 R0이 아릴이고, X3치환기가 시아노, 클로로설포닐, 설파모일, 니트로, 아미노 또는 아미노 에틸인 화합물은 일반적으로 R0이 비치환아릴 또는 티에닐인 일반식(1)의 화합물 또는 R0이 치환아릴로서 치환기가 공지의 방법에 의하여 목적하는 치환기로 전환될 수 있는 일반식(4) 또는 일반식(1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예컨대 R0이 비치환 아릴인 경우 일반식(1)의 화합물을 클로로설폰산과 반응시켜 X3가 클로로설포닐인 화합물을 얻고, 이 화합물을 암모니아와 반응시켜 X3가 설파모일인 일반식(1)의 화합물을 얻는다.
기타의 전환 방법은 특히 예컨대 실시예 21, 22 및 31의 실시예에 기술되어 있다. 또는 당해 업자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 제조되는 본 화합물의 에스테르 및 아미드 유도체 역시 본 발명의 범위에 속한다. 따라서 예컨대 에스테르 유도체는 본 발명에 의한 [1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐옥시(또는 티오)]-알칸산을 알콜, 예컨대 저급 알칸올과 반응시켜 제조할 수 있으며, 아미드 유도체는 [1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐옥시(또는 티오)] 알칸산을 염화티오닐로 처리하여 이에 상응하는 산클로라이드로 전환시킨 다음, 상술한 산클로라이드를 암모니아, 적당한 모노-저급알킬아민, 디-저급알킬아민, 또는 피페리딘, 모르폴린등과 같은 헤테로아민으로 처리하여 상응하는 아미드 화합물을 얻는다.
본 발명에 의한 화합물의 에스테르 및 아미드 유도체를 제조하는 상술한 방법 및 이와 대등한 기타의 방법은 주지하는 바와 같이 당해업자에 공지되어 있으며, 상술한 유도체는 비독성이며 약리학상 허용되는 바로서, 상술한 유도체는 상응하는 [1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐 옥시(또는 티오)]알카논산과 기능상 대등하다는 것도 공지되어 있다. 염류와 더불어 에스테르류 및 아미드류는 기능상으로 카르복실 화합물과 대등한 고로 카르복실기가 5-테트라졸릴기로 대치된 이들의 화합물도 역시 기능상으로 카르복실산류와 대등하다. 이러한 테트라졸 동족체의 제조방법을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
Figure kpo00023
식중,
[Y는 메틸렌이고, 기타의 모든 치환기는 상술한 바와 같다]
상기 일반식(4)의 5-하이드록(또는 티오)-1-인다논을 25-100℃ 범위의 온도에서 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄등과 같은 적합한 용매중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 클로로아세토니트릴, 브로모아세토니트릴 또는 요오드 아세토니트릴과 같은 할로 아세토니트릴로 처리하면 일반식(14)의 상응하는 니트릴이 얻어지며, 이 니트릴 화합물을 25°-100℃ 범위의 온도에서 디메틸 포름아미드중의 소디움아지드와 염화암모늄으로 처리하면 5-[1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐옥시(또는 티오)메틸]테트라졸이 얻어진다. 이외에 Y가 메틸렌인 일반식(1)의 최종 화합물을 제조하는 또다른 방법으로서는 상기 일반식(14)로 표시된 니트릴 화합물의 가수분해 방법이 있다. 이 방법은 니트릴 반응의 전형적인 가수분해로서 당해업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 의하여 발표된 대부분의 화합물은 인다닐환의 2-위치에 비대칭 탄소원자를 함유한다. 이 위치가 존재하는 경우 광학적 대장체(光學的對掌體)는 다음과 같다 같은 방법에 의하여 분리할 수 있다. 따라서 본 발명은 라세미형 [1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐옥시(또는 티오)] 알칸산 뿐만 아니라, 또한 이들 화합물의 광학적 활성 대장체를 포함한다.
라세미 형 산의 광학 이성체의 분리는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 벤젠, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤 등과 같은 적당한 용매중에서 (+) 또는 (-) 암페타민, (-)-신코니딘, 디하이드로아비에틸아민(+) 또는 (-)-α-메틸벤질 아민, (+) 또는 (-)-α-(1-나프틸) 에틸 아민, 브루신 또는 스트리키닌등과 같은 광학활성 염기의 라세미형 혼합물의 염을 형성시킴으로서 달성할 수 있다. 따라서 용액중에는 두개의 투공이성체염(透空異性體鹽)이 형성되며, 이 두 투공이성체염중의 하나는 다른 것 보다 용매에 더 용해성이다. 일반적으로 결정성 염을 반복하여 재결정시키면 순수한 투공이성체가 얻어진다. 광학상 순수한 2-아릴 또는 2-티에닐 인단산은 염을 무기산으로 산성화하여 에테르로 추출하고, 용매를 제거한 후 광학상 순수한 대상체를 재결정시켜 얻는다. 기타의 광학상 순수한 대장체는 일반적으로 상이한 염을 사용하여 투공이성염을 형성시킴으로서 얻어진다. 부분적으로 분해된 산은 하나의 투공이성체염의 정제여액으로 부터 분리하여 이 물질을 또 다른 광학활성 염기를 사용해서 더 정제하는 것이 유익하다.
다음의 실시예는 본 발명에 의한 2-아릴 및 2-티에닐인단 화합물과 그 제조방법을 설명한 바로서 본 발명에는 제한 받지 아니하며 또한 상기 일반식(1)에 포함된 모든 화합물은 실시예의 기초물질 대신에 기타의 적당한 기초물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있음은 당해 업자에게 자명한 바이다.
[실시예 1]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산의 제조
1단계 : 2, 3-디클로로-5-페닐아세틸아니솔
2, 3-디클로로아니솔(62g, 0.35몰), 염화페닐아세틸(54g, 0.35몰), 카아본 디설파이드(250ml)의 교반된 혼합액에 염화알루미늄(47g, 0.35몰)을 적가하여 0-5℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 17시간 동안 25℃에서 방치하여 카아본 디설파이드를 제거한 후 잔사를 빙수와 농염산(50ml)로 처리하였더니 벤젠대싸이클로헥산 비 2 : 1의 혼합액으로 부터 결정시킨 후 126-129℃에서 용융하는 2, 3-디클로-5-로페닐아세틸아니솔 68.8g이 얻어졌다.
C15H12Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.04; H, 4.10
실험치 : C, 61.46; H, 4.11
2단계 : 2, 3-디클로로-4-(2-페닐아크릴로일) 아니솔
무수초산(100ml)을 질소기류하에 비스(디메틸아미노)메탄(100ml)중의 2, 3-디클로로-4-페닐아세틸 아니솔(29.5g, 0.01몰)의 현탁액에 적가하여 반응 혼합물을 60℃ 이하의 온도로 냉각 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하여 빙수(1500ml)에 주입하였더니 87-89℃에서 용융하는 2, 3-디클로로-4-(2-페닐아크릴로일)아니솔 7.4g이 침전되었다.
C16H12Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.56; H, 3.94
실험치 : C, 62.67; H, 4.04
3단계 : 2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
2, 3-디클로로-4-(2-페닐아크릴로일) 아니솔(7.4g, 0.024몰)을 교반하면서 냉, 농황산(150ml)에 적가하였다. 이 반응혼합물을 2시간 동안 빙욕중에서 교반한 후 빙수에 적가하였더니 벤젠대 싸이클로헥산비 1 : 2의 혼합액으로 부터 결정시킨 후 193-195℃에서 용융하는 2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 3.91g이 침전되었다.
C16H12Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.56; H, 3.94
실험치 : C, 62.84; H, 4.00
4단계 : 2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.91g, 0.0127몰) 및 피리딘 염산염(40g)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 190℃에서 가열한 후 물(600ml)에 주입하였더니 에탄올 대 물 비 2 : 1의 혼합액으로 부터 재결정시킨 후 250-252℃에서 용융하는 2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.48g)이 분리되었다.
C15H10Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 61.46; H, 3.44
실험치 : C, 60.94; H, 3.66
5단계 : (1-옥소-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산
2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(5.86g, 0.023몰), 요오드아세트산(4.28g, 0.023몰) 탄산칼륨(3.04g, 0.022몰) 및 아세톤(250ml)의 혼합물을 48시간 동안 환류온도로 가열하였다. 이 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰더니 도형생성물이 얻어지는 바, 이 고형 생성물을 물에 용해서켜 6N 염산으로 산성화시켰더니(1-옥소-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다노일옥시) 아세트산과 2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논의 혼합물 6.8g이 침전되었다. 니트로 메탄으로 결정시켜 페놀을 제거한 후 여액을 진공에서 농축건조시키고 톨루엔으로 연화(硏和) 하였더니 융점 181-185℃의 (1-옥소-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산 470mg이 얻어졌다.
C17H12Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.14; H, 3.45; Cl, 20.19
실험치 : C, 58.17; H, 3.54; Cl, 19.94
6단계 : (1-옥소-2-페닐-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸포름아미드(7ml) 중의 (1-옥소-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산(0.351mg, 0.001몰)의 교반된 용액을 빙욕중에서 냉각시킨 후 소디움 하이드라이드(57% 유성 분산액 0.084g, 0.02몰)로 처리하여 2시간 동안 교반시켰다. 요오드화메틸(1ml)을 가하여 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 물에 주입하고 희염산 수용액으로 산성화시켰더니 융점 168-169℃의 (1-옥소-2-페닐-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산이 얻어졌다.
[실시예 2]
실시예 1의 1단계에서 2, 3-디클로로아니솔 대신에 당량의 2-클로로-3-메틸아니솔, 2, 3-디메틸아니솔, 3-메틸아니솔 또는 2-메틸-3-클로로아니솔을 각각 사용하였더니 상술한 바의 2단계-6단계에 의하여 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
(-옥소-2-페닐-2, 7-디메틸-6-클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-페닐-2, 6, 7-트리메틸-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-페닐-2, 7-디메틸-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-페닐-2, 6-디메틸-7-클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
[실시예 3]
실시예 1에서 1단계의 염화페닐아세틸 대신에 당량의 염화 p-메틸페닐아세틸, 염화 m-메틸페닐 아세틸, 염화 0-클로로페닐 아세틸, 염화 p-플루오로페닐아세틸을 사용하였더니 2단계-6단계에 의하여 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
[1-옥소-2-메틸-2-(4-메틸페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산
[1-옥소-2-메틸-2-(3-메틸페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산
[1-옥소-2-(2-클로로페닐)-2메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산
[1-옥소-2-(4-플루오로메틸)-2메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산
[실시예 4]
실시예 1에서 6단계의 2-알킬화제, 즉 요오드화 메틸 대신에 당량의 요오드화메틸, 브롬화알릴, 브롬화벤질 및 브롬화신나밀을 사용하였더니 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
(1-옥소-2-에틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-알릴-2-피페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-벤질-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2-신나밀-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
[실시예 5]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산의 제조
1-단계 : 2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소부티로페논
염화 메틸렌(400ml)중의 2, 3-디클로로아니솔(1)(100g, 0.565몰) 및 염화이소부티릴(2)(66g, 0.62몰)의 교반된 혼합액을 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 염화알루미늄(83g, 0.62몰)로 처리하였다. 이 반응혼합물을 25℃로 가온하여 24시간 후에 빙수(400ml)와 염산(30ml)에 주입하였다. 유기 상(相)을 5% 수산화나트륨, 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 증류하였더니 비점 120-130℃/0.5mm의 2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소부티로페논(3)이 얻어졌다.
C11H12Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 53.46; H, 4.89
실험치 : C, 54.25; H, 5.07
2단계 : 2-브로모-2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소부티로페논
아세트산(150ml) 중의 2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소부티로페논(45g, 0.183몰)의 교반된 용액을 브롬(30g, 0.187몰)으로 1/2시간동안 처리하였다. 이 반응 혼합물을 소디움 비설파이트(2g)을 함유하는 빙수(600ml)에 주입하여 헥산으로 부터 제결정시켰더니 72-73℃에서 용융하는 2-브로모-2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소부티로페논(4)이 분리되었다.
C11H11BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 40.52; H, 3.40
실험치 : C, 40.68; H, 3.38
3단계 : 2-메틸렌-2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피오페논
DMF(200ml)중의 2-브로모-2', 3'-디클로로-4'-메톡시이소 부티로페논(32g, 0.1몰) 및 무수 브롬화리티움(17.4g, 0.2몰)의 용액을 불활성 기류중에서 3시간 동안 95℃에서 교반하여, 빙수(500ml)중에 주입하였더니 석유 에테르로 부터 재결정시킨 후 59℃에서 용융하는 2-메틸렌-2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피오페논(5)이 분리되었다.
C11H10Cl2O3에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 53.90; H, 4.11
실험치 : C, 53.72; H, 4.11
4단계 : 2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
농황산(75ml)중의 2-메틸렌-2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피오페논(40g, 0.163몰)의 용액을 24시간 동안 25℃에서 방치한 후 맹렬히 교반된 빙수(500ml)에 서서히 주입하였더니 메틸싸이 클로헥산으로 부터 재결정시킨 후 129℃에서 용융하는 2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(40g)이 분리되었다.
C11H10Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 53.90; H, 4.11
실험치 : C, 53.84; H, 4.00
5단계 : 2-메틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(300ml)중에 용해시킨 칼륨 3급-부톡사이드(8.42g, 0.075몰)을 2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(12.26g, 0.05몰)의 환류 용액에 가하여 2시간 동안 계속 환류시킨 다음 3급-부탄올(1ℓ)중의 염화디페닐요오드늄(19.0g, 0.06몰)의 현탁액을 가하여 2시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각, 물 300ml을 가한 후 혼합물을 진공에서농축 건조시켰더니 벤젠 대 싸이클로헥산 1 : 2의 혼합액으로 부터 결정시킨 후 161-163℃에서 용융하는 2-메틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 4.97g이 얻어졌다.
C17H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.57; H, 4.39
실험치 : C, 63.24; H, 4.68
6단계 : 2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-메틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.94g, 0.015몰) 및 피리딘 염산염(50g)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 175℃에서 가열한 후 물(500ml)에 주입하였더니 애탄올 대 몰 2 : 1의 혼합액으로 부터 재결정시킨 후 194-196℃에 용융하는 2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.05g)에 얻어졌다.
C16H12Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.56; H, 3.94
실험치 : C, 62.60; H, 4.11
7단계 : (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸포름아미드(30ml)중의 2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.05g, 0.0067몰, 탄산칼류(1.85g, 0.0134몰) 및 에틸 브로모아세테이트(2.23g, 0.0134몰)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 55-60℃에서 가온한 다음, 메탄올(30ml)중의 최소량의 물에 용해시킨 수산화칼륨(0.97g, 0.0147몰)으로 처리한 후 증기욕상에서
Figure kpo00024
시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(500ml)에 주입, 6N 염산으로 산성화시켜 에테르-석유아세트로 연화시킨 후 침전을 수집하여 건조시켰더니 아세트산 대 몰 1 : 1의 혼합액으로 부터 결정시켜 168-169℃에서 용융하는(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산 1.31g이 얻어졌다.
C18H14Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 59.20; H, 3.86
실험치 : C, 58.94; H, 4.20
[실시예 6]
실시예 5에서 1단계의 2, 3-디클로로-아니솔 대신에 당량의 2-클로로-3-메틸아니솔, 2, 3-디메틸아니솔 및 2-메틸-3-클로로아니솔을 각각 사용하였더니 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
(1-옥소-2, 7-디메틸-2-페닐-6-클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2, 6, 7-트리메틸-2-페닐-5-인다닐옥시) 아세트산
(1-옥소-2, 6-디메틸-2-페닐-7-클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
[실시예 7]
1-옥소-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시 아세트산 반수화물의 제조
1단계, 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(150ml)중에 용해시킨 칼륨 3급-부톡사이드(2.81g, 0.025몰)을 3급-부탄올(100ml)-벤젠(200ml)중의 2-메틸-5-메톡시-6, 7-메클로로-1-인다논(4.90g, 0.02몰)의 환류 용액에 가하여 3시간 동안 계속 환류시킨 후 이 반응 혼합물에 4, 4'-디클로로-디페닐요오드늄 클로라이드(11.55g, 0.03몰)을 가하여 2시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 100ml을 가하여 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켜서 싸이클로헥산 대 벤젠, 5 : 1의 혼합액으로 부터 결정시켰더니 176-178℃에서 용융하는 2-(4-클로로 페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 4.30g이 얻어졌다.
2단계 : 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.15g, 0.012몰) 및 피리딘 염산염(40g)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 가열한 후 물(500ml)에 주입하였다. 에탄올 대 물 1 : 1의 혼합액으로 부터 결정시켰더니 211-213℃에서 용융하는 2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.11g)이 얻어졌다.
C16H11Cl3O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 56.25; H, 3.25
실험치 : C, 55.53; H, 3.23
3단계 : [1-옥소-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 반수화물
디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.95g, 0.00863몰), 탄산칼륨(2.26g, 0.0163몰) 및 에틸브로모아세테이트(2.72g, 0.0163몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 2시간동안 가온한 후 물(50ml)-10N수산화나트륨용액(2.5ml, 0.0025몰)으로 처리하여 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물(500ml)-12N염산(10ml)에 서서히 가하여 아세톤 대 물 1 : 1의 혼합액으로부터 결정시켰더니 141-142℃에서 용융하는 1-옥소-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시 아세트산 반수화물 1.37g이 침전되었다.
C16H13Cl3O4·1/2H2O에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 52.90; H, 3.45; Cl, 26.03
실험치 : C, 52.47; H, 3.45; Cl, 26.11
[실시예 8]
[1-옥소-2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
1단계 : 2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(30.0g, 0.123몰) 및 피리딘 염산염(270g)의 교반된 혼합액을 180℃에서 1시간동안 가열한 후 물(1500ml)에 주입하였다. 융점 224-230℃의 2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(27.6g)이 분리되는바, 더 정제할 필요없이 다음 단계에 사용하였다.
2단계 : 2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-1-인다논
디메틸포름아미드(100ml)중의 2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(27.6g, 0.12몰)탄산칼륨(24.9g, 0.18몰) 및 브롬화벤질(21.4ml, 0.18몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 2시간동안 가온하여 물(1ℓ)에 주입하였더니 벤젠대 헥산 3 : 2의 혼합액으로부터 결정후에 153-155℃에서 용융하는 2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-1-인다논 35.5g이 침전되었다.
C17H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.57; H, 4.39
실험치 : C, 64.28; H, 4.61
3단계 : 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(450ml)에 용해시킨 칼륨 3급-부톡사이드(8.42g, 0.075몰)을 3급-부탄올(150ml)-벤젠중의 2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-1-인다논(16.1g, 0.05몰)의 환류용액에 가하여 2.5시간동안 계속 환류시킨 후 4, 4'-디메톡시페닐요오도늄 클로라이드(37.66g, 0.10몰)을 가하고 3시간동안 계속 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시킨 후 혼합물을 진공 농축시켜 갈색오일이 얻어지면, 이 갈색오일을 에테르로 추출하여 무수황산마그네슘상에서 건조시켜 에테르를 제거하고 잔사를 클로로포름으로 세정하여 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하였더니 융점 115-119℃의 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-1-인다논 3.44g이 얻어졌다. 이 화합물은 더정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
4단계 : 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-벤질옥시-6, 7-디클로로-인다논(3.44g, 0.008몰)을 4시간동안 25℃의 parr장치내에서 탄소에 담지된 5%팔라듐(500mg)를 사용하여 무수에탄올(300ml)중에서 접촉 수소화시켰다. 반응혼합물을 여과하여 진공농축시켰더니 융점 149-156℃의 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논 2.6g이 얻어지는바, 더 정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
5단계 : [1-옥소-2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
디메틸포름아미드(60ml)중의 2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.6g, 0.0077몰), 탄산칼륨(2.14g, 0.0154몰) 및 에틸브로모아세테이트(2.58g, 0.0154몰)의 교반된 혼합물은 55-60℃에서
Figure kpo00025
시간동안 가온하여 물(60ml)-10N수산화나트륨용액(3ml, 0.03몰)으로 처리한 후 1시간동안 100℃에서 가열하였다. 이 반응혼합물을 분쇄된 빙수(600ml)-12N염산(20ml)에 서서히 가했더니 니트로메탄으로부터 결정후에 173-175℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-메톡시페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산 1.69g이 침전되었다.
C19H16Cl2O5에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 57.74; H, 4.08
실험치 : C, 57.35; H, 4.31
[실시예 9]
[1-옥소-2-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
실시예 8의 5단계에 의한 [1-옥소-2-(4-메톡시 페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산(1.80g, 0.0046몰), 48% 브롬수소산(50ml) 및 아세트산(50ml)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열한 후 분쇄된 빙-수(800ml)중에 주입하였더니 아세트산대 물비 1 : 1 및 니트로메탄의 혼합액으로 부터 결정 후 220-222℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-하이드록시 페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산 900mg이 침전되었다.
C18H14Cl2O5·1/3CH3NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 54.84; H, 3.77; N, 1.16
실험치 : C, 54.38; H, 3.93; N, 0.94
[실시예 10]
에틸(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세테이트의 제조
에탄올(10ml) 중의 실시예 5에 의하여 얻어진 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산(1.0g) 용액에 보론트리 플루오라이드 에테레이트(1.0ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 1/2시간 동안 환류시킨 후 물로 처리하여 냉각시켰더니 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세테이트가 얻어졌다.
[실시예 11]
N-에틸-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트아미드의 제조
벤젠(20ml)중의 실시예 5에 의하여 얻어진 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산(1.0g) 및 염화티오닐(0.5ml)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 잔사를 벤젠(10ml) 및 에틸아민(1ml)으로 처리하였다. 25℃에서 2시간 동안 방치시킨 후 반응 혼합물을 물에 주입하고 에테르로 추출하여 에테르 추출액을 우선 희염산으로 세척한 다음, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 에테르 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 목적하는 N-에틸-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트아미드가 얻어졌다.
[실시예 12]
[1-옥소-2-(4-플루오로메틸)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산의 제조
1단계 : 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(150ml) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(3.38g, 0.03몰)을 3급-부탄올(50ml)-벤젠(200ml) 중의 2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.90g, 0.02몰)의 환류용액에 가하여 3시간 동안 계속 환류시킨 후, 4, 4'-디플루오로디페닐요오드늄 클로라이드(10.58g, 0.03몰)을 가하고
Figure kpo00026
시간 동안 계속 환류켰시다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 100ml을 가하여 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰더니 에테르-헥산으로 처리 후에 163-170℃에서 용융하는 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 1.24g이 얻어지는 바, 더 정제할 필요없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
2단계 : 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(1.2g, 0.00354몰) 및 피리딘 염산염(12g)의 교반된 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 가열한 후 물(500ml)에 주입하였더니 융점 193-200℃의 2-(4-플루오로 페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논이 얻어지는 바, 더 정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
3단계 : [1-옥소-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
디메틸포름 아미드(30ml)중의 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(1.04g, 0.0032몰), 탄산칼륨(0.885g, 0.0064몰) 및 에틸 브로모아세테이트(1.07g, 0.0064몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간 동안 가온한 후 물 (30ml)-10N 수산화나트륨 용액(1ml,. 0.01몰)으로 처리하여 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(500ml)-12N 염산(10ml)에 서서히 가하였더니 에틸아세테이트 대 헥산 비 1 : 3의 혼합액으로 부터 결정 후에 150-150℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 450mg이 침전되었다.
C18H13Cl2FO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 56.42; H, 3.42; Cl, 18.50
실험치 : C, 56.30; H, 3.65; Cl, 18.57
[실시예 13]
(1-옥소-2, 2-디페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의 제조
1단계 : 2, 2-디페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(500ml)에 용해시킨 칼륨 3급-부톡사이드(7.0g, 0.0624몰)을 70℃에서 1시간 동안에 걸쳐 2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(9.59g, 0.0312몰), 디페닐 요오도늄 클로라이드(39.6g, 0.125몰), 3급-부탄올(1500ml) 및 벤젠(500ml)의 혼합물에 가한 후 70℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 전체 용랴의 1/4이 되게하고, 미 반응의 요오도늄염을 여별하여 잔여액체를 농축 건조시켰더니 사이클로 헥산으로 부터 결정 후에 172-174℃에서 용융하는 2, 2-디페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 5.71g이 얻어졌다.
C22H16Cl2O5에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 68.94; H, 4.21
실험치 : C, 68.99; H, 4.34
2단계 : 2, 2-디페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2, 2-디페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(5.5g, 0.014몰) 및 피리딘 염산염(55g)의 교반된 혼합물을 175℃에서 1/2시간 동안 가열한 후 물 (500ml)에 주입하였더니 융점 207-213℃의 2, 2-디페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논이 분리되었다. (4.94g)
C21H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 68.31; H, 3.82
실험치 : C, 67.86; H, 3.88
3단계 : (1-옥소-2, 2-디페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸포름 아미드(150ml)중의 2, 2-디페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.9g, 0.0133몰), 탄산칼륨(3.68g, 0.0266몰) 및 에틸브로모아세테이트(4.45g, 0.0266몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서
Figure kpo00027
시간 동안 가온한 후 물(150ml)-10N 수산화나트륨용액(7.5ml, 0.075몰)로 처리하여 90℃에서
Figure kpo00028
시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1ℓ)-12N 염산(30ml)에 서서히 가하였더니 우선 초산으로 부터 결정시키고, 니트로 메탄으로 재결정 후에 251-252℃에서 용융하는 (1-옥소-2, 2-디페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산 3.60g이 침전하였다.
C23H16Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.65; H, 3.77; Cl, 16.59
실험치 : C, 64.69; H, 3.94; Cl, 16.73
[실시예 14]
(1-옥소-2, 3-디페닐-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의제조
1단계 : 2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피온 페논
염화메틸렌(600ml) 중의 2, 3-디클로로아니솔(177.0g, 1.0몰) 및 염화프로피오닐(101.8g, 1.1몰)의 교반된 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후
Figure kpo00029
시간 동안 염화알루미늄(146.7g, 1.1몰)으로 처리하였다. 25℃로 가온하여 16시간 후에 빙수(2ℓ) 및 농염산(200ml)에 주입하였다. 유기상을 10% 수산화나트륨용액과 포화염용액으로 세척, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 생성물을 헥산으로 부터 결정시켰더니 융점 51-54℃의 2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피오페논 124.5g(수율 : 53%)이 얻어졌다.
2단계 : 2, 3-디클로로-4-(2-벤질리덴메틸) 아니솔
에탄올(1ℓ)에 용해시킨 2', 3'-디클로로-4'-메톡시프로피오 페논(124.5g, 0.5몰) 및 벤즈알데히드(54.5ml, 0.53몰)의 혼합물에 20% 수산화나트륨용액(117.0ml, 0.59몰)을 적가하였더니 염기의 3/4 정도가 가해진 후 생성물이 침전되기 시작하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 방치한 후 고형 생성물을 흡인 여과하여 수집하였더니 에탄올로 부터 결정 후에 137.5-139℃에서 용융하는 2, 3-디클로로-4-(2-벤질리덴메틸)아니솔 163.2g(수율 : 95%)이 얻어졌다.
C71H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.57; H, 4.39
실험치 : C, 63.69; H, 4.49
3단계 : 2-메틸-3-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
2, 3-디클로로-4-(2-벤질리덴메틸)아니솔(100g, 0.32몰) 및 트리플루오로아세트산(400ml)을 온화한 환류 온도에서 67시간 동안 가열하였다. 트리플루오로아세트산을 제거하고 유상 잔사를 에테르로 연화하여 벤젠으로 부터 결정 후에 155-157℃에서 용융하는 2-메틸-3-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 80.0g이 얻어졌다.
C17H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.57; H, 4.39
실험치 : C, 63.17; H, 4.59
4단계 : 2, 3-디페닐-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
소디움 메톡사이드(2.4g, 0.045몰)을 질소 기류하에 70℃에서 2-메틸-3-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(6.44g, 0.02 몰) 디페닐 요오도늄 클로라이드(31.6g, 0.1몰) 건조 디메틸포름아미드(200ml) 및 벤젠(200ml)의 교반된 혼합물에 적가하여 70℃에서 2시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1.5ℓ)에 주입하여 벤젠층을 분리, 무수황산 마그네슘상에서 건조 후 진공 농축시켰더니 헥산으로 연화 후 2, 3-디페닐-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 2.48g이 얻어졌다. 이 물질은 197-207℃에서 용융하며 더 정제 할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
5단계 : 2, 3-디페닐-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2, 3-디페닐-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인사논(2.48g, 0.0065몰) 및 피리딘 염산염(25g)의 교반된 혼합물을 175℃에서 1시간 동안 가열한 후 물(500ml)에 주입하였더니 융점 238-244℃의 2, 3-디페닐-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논이 분리되는 바, 더 정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 허용하였다.
6단계 : (1-옥소-2, 3-페디닐-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸 포름아미드(100ml)중의 2, 3-디페닐-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.24g, 0.00585몰), 탄산칼륨(1.62g, 0.0117몰) 및 에틸브로모아세테이트(1.96g, 0.0117몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간동안 가온한 후 물(100ml)-10N 수산화나트륨 용액(5ml, 0.05몰)으로 처리, 90℃에서
Figure kpo00030
시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(1ℓ)-12N 염산(10ml)에 서서히 가하였더니 니트로메탄으로 부터 결정후에 203-205℃에서 용융하는 (1-옥소-2, 3-디페닐-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산 1.14g이 얻어졌다.
C24H18Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.32; H, 4.11
실험치 : C, 65.30; H, 4.19
[실시예 15]
(1-옥소-2-에틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산의 제조
1단계 : 2-에틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
소디움 메톡사이드(1.24g, 0.023몰)을 빙수욕 중에서 질소기류하에 2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.61g, 0.015몰), 요오도 에탄(15.5ml, 0.15몰), 벤젠(60ml) 및 디메틸포름 아미드(60ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 되게한 후 물(1ℓ)에 주입, 벤젠층을 분리하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공 농축하였더니 벤젠 대 헥산비 1 : 1의 혼합액으로 부터 결정한 후 139-141℃에서 용융하는 2-에틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 3.23g이 얻어졌다.
C18H16Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 64.49; H, 4.81
실험치 : C, 64.73; H, 4.99
2단계 : 2-에틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-에틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.01g, 0.009몰) 및 피리딘 염산염(35g)의 교반된 혼합물을 175℃에서 1/2시간 동안 가열한 후 물(350ml)에 주입하였더니 융점 177-179℃의 2-에틸-2-5-페닐하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.64)이 분리되었다.
C17H14Cl2O2대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.57; H, 4.39
실험치 : C, 63.73; H, 4.81
3단계 : (1-옥소-2-에틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸포름 아미드(40ml)중의 2-에틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.6g, 0.008몰), 탄산 칼륨(2.24g, 0.016몰) 및 에틸 브로모 아세테이트(2.71g, 0.016몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서
Figure kpo00031
시간 동안 가온한 후 물(40ml)-10N 수산화나트륨용액(3ml, 0.03몰)으로 처리하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(600ml)-12N 염산(10ml)에 서서히 가했더니 검상의 잔사가 얻어지며 이 잔사를 에테르로 추출하여 건조시켜 진공 농축하였더니 융점 187-189℃의 (1-옥소-2-에틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 2.16g이 얻어졌다.
C19H16Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 60.18; H, 4.25
실험치 : C, 59.76; H, 4.24
[실시예 16]
(1-옥소-2-싸이클로펜틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의 제조
1단계 : 2-싸이클로펜틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
소디움 메톡사이드(1.63g, 0.03몰)을 25℃에서 질소기류하에 2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.61g, 07015몰), 싸이클로펜틸 브로마이드(16ml, 0.15몰), 벤젠(60ml) 및 디메틸포름아미드(60ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 후 물(1ℓ)에 주입하여 벤젠층을 분리하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공농축시켰더니 적갈색의 유상 잔사가 얻어지는바, 이 잔사를 실리카겔상에서 클로로포름으로 세정하여 크로마토그라피에 의하여 정제하였더니 융점 105-108℃의 2-싸이클로펜틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 1.42g이 얻어졌다.
C21H20Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 67.21; H, 5.37
실험치 : C, 66.88; H, 5.53
2단계 : 2-싸이클로펜틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-싸이클로펜틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(1.40g, 0.0037몰) 및 피리딘 염산염(14g)을 175℃에서 1/2시간 동안 가열한 후 물(400ml)에 주입하였다. 염화부틸 대 클로로포름비 5 : 1의 혼합액으로 부터 결정후 161-170℃에서 용융하는 2-싸이클로펜틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논 (1.1g)이 분리되었다.
C20H18Cl2O2대한 원소 분석 :
계산치 : C, 66.49; H, 5.02
실험치 : C, 65.52; H, 5.03
3단계 : (1-옥소-2-싸이클로펜틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산
디메틸포름아미드(20ml)중의 2-싸이클로펜틸-2-페닐 5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논 (1.10g, 0.003몰), 탄산칼륨(1.02g, 0.006몰) 및 에틸브로모 아세테이트(1.02g, 0.006몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간 동안 가온한 후 물(20ml)-10N 수산화나트륨 용액(1.2ml, 0.012몰)으로 처리하여 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(300ml)-12N 염산(5ml)에 서서히 가했더니 니트로메탄으로부터 결정 후에 184-186℃에서 용융하는 (1-옥소-2-싸이클로펜틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산이 침전되었다.
C22H20Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 63.02; H, 4.81
실험치 : C, 62.59; H, 4.86
[실시예 17]
[1-옥소-2-메틸-2-(4-니트로페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
1단계 : 2-2-(4-메틸니트로페닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
질산아밀(40ml)을 교반하면 0℃에서 폴리인산(50g)중의 2-메틸-2-페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(9.36g, 0.03몰)에 2시간 간격으로 10ml씩 중량하여 가하여 계속 8시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 빙수로 처리하면 염화부틸로부터 결정후에 179-180℃에서 용융하는 2-메틸-2-(4-니트로페닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 4.82g이 침전되었다.
C17H13Cl2NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 55.76; H, 3.58; N, 3.82
실험치 : C, 55.83; H, 3.66; N, 3.85
2단계 : 2-메틸-2-(4-니트로페닐)=5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-메틸-2-(4-니트로페닐-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.82g, 0.013몰) 및 피리딘 염산염(50g)의 교반된 혼합물을 175℃에서 1/2시간 동안 가열한 후 분쇄된 빙수(1ℓ)에 주입 하였더니 에탄올로 부터 결정한 후 268-270℃에서 용융하는 2-메틸-2-(4-니트로페닐)-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(4. 42g)이 분리되었다.
C16H11Cl2NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 54.57; H, 3.15; N, 3.98
실험치 : C, 54.18; H, 3.27; N, 4.66
3단계 : [1-옥소-2-메틸-2-(4-니트로페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산
디메틸포름아미드(150ml)중의 2-메틸-2-(4-니트로페닐)-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.4g, 0.0126몰), 탄산 칼륨 (3.49g, 0.0252몰) 및 에틸 브로모 아세테이트(4.21g, 0.0252몰)을 55-60℃에서 3시간동안 가온한 후 물(150ml)-10N 수산화나트륨용액(7.5ml, 0.075몰)으로 처리하여 100℃에서
Figure kpo00032
시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1ℓ)-12N 염산(15ml)에 서서히 가하면 니트로메탄으로 부터 결정한후 202-205℃에서 용융하는 [1-옥소-2-메틸-2-(4-니트로페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 2.44g이 침전되었다.
C18H13Cl2NO6에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 52.70; H, 3.19; N, 3.41
실험치 : C, 52.72; H, 3.16; N, 3.30
[실시예 18]
[1-옥소-2-(4-아미노페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
무수에탄올(250ml)-36N 황산(2ml)중의 [1-옥소-2-메틸-2-(4-니트로페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산(6.11g, 0.015몰)을 parr장치내에서 탄소에 담지된 5% 팔라듐(500mg)상에 접촉 수소화시켰다. 1시간 후에 반응 혼합물을 여과하여 50ml의 용량으로 진공 농축시키고, 물(200ml)을 가하여 침전되는 에틸에스테르를
Figure kpo00033
시간 동안 에탄올(200ml), 10N수산화 나트륨용액(4.5ml, 0.045몰) 및 물(100ml)중에서 환류시켜 가수분해 하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 1/3용량으로 농축하고, 여과하여 6N 염산으로 중화시켰더니 235-236℃ (분해)에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-아미노페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 1.09g이 침전 되었다.
C18H15Cl2NO4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 56.86; H, 3.98; N, 3.68
실험치 : C, 56.46; H, 4.04; N, 3.62
[실시예 19]
5-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시메틸)테트라졸의 제조
1단계 : (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세토니트릴
2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논 (4.61g, 0.015몰), 클로로아세토니트릴(1.13g, 0.015몰), 탄산칼륨(2.08g, 0.015몰), 요오드화 칼륨(0.25g, 0.0015몰) 및 아세톤(75ml)을 환류온도에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하여 진공에서 농축건조 시키면 유상잔사가 얻어지며, 이 잔사를 물로 연화하면 싸이클로헥산 : 벤젠(1 : 1)으로 부터 결정후에 163-165℃에서 용융하는 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세토니트릴 5.12g이 얻어졌다.
C18H13Cl2NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.45; H, 3.78; N, 4.05
실험치 : C, 63.06; H, 4.03; N, 4.03
2단계 : 5-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시메틸)테트라졸
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥사)아세토니트릴 (4.87g, 0.014몰), 소디움아지드(1.09, 0.0168몰), 염화암모니움(0.90g, 0.0168몰) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 80℃에서 2-1/2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(500ml)에 주입하여 혼합액을 여과하고, 6N염산으로 산성화시키면 에탄올로 부터 결정후에 227-229℃에서 용융하는 5-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시메틸)테트라졸 2.60g이 침전 되었다.
C18H14Cl2N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 55.54; H, 3.63; N, 14.39
실험치 : C, 55.29; H, 3.90; N, 14.40
[실시예 20]
[1-옥소-2-(4-브로모페닐)-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산의 제조
1단계 : 2, 3-디클로로-4-(4-브로모페닐)아세틸 아니솔
2, 3-디클로로아니솔(73.5g, 0.414몰) 4-브모로페닐아세틸클로라이드(105g, 0.456몰) 및 카본 디설파이드(300ml)의 교반된 혼합물에 0-5℃로 냉각하면서 염화 알루미늄(60.9g, 0.456몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 17시간동안 방치한 후 질소를 충전시키고 고형 잔사를 분쇄한 얼음과 12N염산(80ml)으로 처리하면 벤젠 : 헥산(1 : 1)으로 부터 결정후에 163-164.5℃에서 용융하는 2, 3-디클로로-4-(4-브로모페닐)아세틸아니솔 147.7g이 얻어졌다.
C15H11BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 48.16; H, 2.96
실험치 : C, 48.38; H, 3.10
2단계 : 2', 3'-디클로로-4'-메톡시-2-(4-브로모페닐)아크릴로페논
질소기류하에서 비스-디메틸아미노메탄(325ml)중의 2, 3-디클로로-4-(4-브로모페닐)-아세틸아니솔(142.5g, 0.38몰)의 현탁액에 냉각하면서 무수 초산(325ml)을 적가하여 40℃이하에서 유지시켰다(반응혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반한 후 분쇄된 빙수(4ℓ)에 주입하면 벤젠 : 헥산(1 : 5)으로 부터 결정후에 110-116℃에서 용융하는 2', 3'-디클로로-4'-메톡시-2-(4-브로모페닐) 아크릴로페논 143g이 침전되었다.
C16H11BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 49.78; H, 2.87
실험치 : C, 49.73; H, 2.88
3단계 : 2-(4-브로모페닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
디클로로메탄(2ℓ)에 용해시킨 2', 3'-디클로로-4'-메톡시-2-(4-브로모페닐)아크릴로페논(143g, 0.37몰)을 4시간에 걸쳐 빙욕중에서 냉 36N황산(1ℓ)-디클로로메탄(1ℓ)내에 드리즐(drizzle)시켰다. 1/2시간동안 더 교반한 후 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 서서히 가하고 디클로로메탄층을 분리하여 염의 포화용액으로 세척하고 진공 농축시키면 물로 연화하고 이어서 벤젠 : 헥산(1 : 1)으로부터 결정시킨 후에 202-203℃에서 용융하는 2-(4-브로모페닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 134.8g이 얻어졌다.
C16H11BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 49.78; H, 2.87
실험치 : C, 50.46; H, 3.07
4단계 : 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7--디클로로-1-인다논
소디움 메톡사이드(28.4g, 0.522몰)을 빙수욕 중에서 질소기류하에 2-(4-브로모페닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(134.6g, 0.348몰), 요오도메탄(217ml, 3.48몰), 무수 벤젠(1700ml) 및 무수디메틸포름아미드(1700ml)의 교반된 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 이상 방치하여 실온으로 한후 물(8ℓ)에 주입하였더니 존재하는 벤젠에 용해되지 않는 융점 200-203℃의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 92.2g이 침전 되었다.
C17H18BrCl2O2에 대한 원소 분석 계산:
계산치 : C, 51.03; H, 3.28
실험치 : C, 50.71; H, 3.24
5단계 : 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-시디클로로-1-인다논
2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 (5.0g, 0.0125몰) 및 피리딘 염산염(50g)의 교반된 혼합액을 185℃에서 1시간동안 가열한 후 분쇄된 빙수(500ml)에 주입하면 에탄올로부터 결정시킨 후에 221-223℃에서 용융하는 2-(4-브로모 페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논 (4.68g)이 분리 되었다.
C16H11BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 49.78; H, 2.87
실험치 : C, 49.18; H, 2.87
6단계 : [1-옥소-2-(4-브로모페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
디메틸포름아미드(100ml)중의 2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(4.48g, 0.0116몰) 탄산칼륨(3.88g, 0.0232몰) 및 에틸브로모 아세테이트(3.21g, 0.0232몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간동안 가온한 후 물(100ml)-10N수산화나트륨용액(5ml, 0.05몰)으로 처리하여 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 빙수(1500ml)-12N 염산(50ml)에 서서히 가하면 니트로 메탄으로부터 결정시킨후 아세트산 : 물(3 : 2)로부터 재결정 시킨 후 171-172℃에서 용융하는 1-옥소-2-(4-브로모페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시 아세트산 3.24g이 침전되었다.
C18H13BrCl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 48.68; H, 2.95
실험치 : C, 48.64; H, 2.93
[실시예 21]
[1-옥소-2-(4-시아노페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산의 제조
1단계 : 2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-(4-브로모페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(8.00g, 0.02몰), 시안화 제1동(3.94g, 0.04몰) 및 디메틸포름아미드(100ml)를 환류온도에서 8시간동안 가열한 후 시안화나트륨용액(물 400ml중 3g)을 가하여 가온하고, 반응 혼합물을 벤젠으로 추출하여, 벤젠용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 진공농축시켰더니 유상 잔사가 얻어졌다. 이 유상 잔사를 실리카상에서 클로로포름으로 세정하여 크로마토그라피에 의하여 정제하여더니 벤젠 : 헥산(2 : 1)으로부터 결정시키는 경우 161-163℃에서 용융하는 2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 1.13g이 얻어졌다.
C18H13Cl2NO2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.45; H, 3.78; N, 4.05
실험치 : C, 61.37; H, 3.68; N, 3.73
2단계 : 2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(2.08g, 0.006몰) 및 피리딘 염산염(20g)의 교반된 혼합물을 185℃에서 2시간동안 가열한 후 빙수(300ml)에 주입하였더니 융점 189-196℃의 2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(1.89g)이 분리되는바, 더 정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
3단계 : [1-옥소-2-(4-시아노페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
디메틸포름아미드(60ml)중의 2-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(1.8g, 0.0054몰), 탄산칼륨(1.5g, 0.0109몰) 및 에틸브로모아세테이트(1.8g, 0.0109몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간동안 가온한 후 물(60ml)-10N-수산화나트륨용액(3ml, 0.03몰)으로 처리하여 100℃에서
Figure kpo00034
시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 빙수(300ml)-12N-염산(5ml)에 서서히 가하면 아세트산 : 물(1 : 1)로부터 결정시킨 후 184-185℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-시아노페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산 160mg이 침전되었다.
C19H13Cl2NO4H2D에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 55.90; H, 3.70; N, 3.43
실험치 : C, 55.77; H, 3.53; N, 4.00
[실시예 22]
[1-옥소-2-메틸-(4-설파모일페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
1단계 : [1-옥소-2-4-(클로로설포닐페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산(0.50g, 0.0014몰)을 빙수욕중에서 클로로설폰산(5ml)에 교반하면서 적가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하여 2시간동안 실온으로 방치한 후 분쇄한 얼음에 서서히 가하면 아세트산 : 물(3 : 2)로부터 결정시킨 후 209-210℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-클로로-설포닐페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산 0.51g이 침전되었다.
C18H13Cl3O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 46.62; H, 2.83; Cl, 22.94
실험치 : C, 46.67; H, 2.79; Cl, 22.59
2단계 : [1-옥소-2-메틸-2-(4-설파모일페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
[1-옥소-2-(4-클로로설포닐페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산(2.0g, 0.0043몰)을 교반하면서 액체 암모니아에 적가하였다. 암모니아를 증발시켜 방치한 후(3시간)잔사를 물(400ml)에 용해시키고, 여과하여 12N염산으로산성화시키면 아세트산으로부터 결정시킨 후 258-260℃에서 용융하는 [1-옥소-2-메틸-2-(4-설파모일페닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 780mg이 침전되었다.
C18H15Cl2NO6S·
Figure kpo00035
CH3CO2H에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 48.38; H, 3.51; Cl, 3.05
실험치 : C, 48.15; H, 3.52; Cl, 2.86
[실시예 23]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산의 제조
(참조 : 영국특허 제1, 328, 528호)
1-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)-2-니트로에탄(3g) 및 6N-염산(100ml)의 혼합물을 16시간동안 환류시켜 냉각한 후 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물로 세척하고 희중탄산나트륨 용액으로 추출하여 산성화시켰더니 융점 168-169℃의 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 2.0g이 얻어졌다.
[실시예 24]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시) 아세트산의 제조
1, 2-디메톡시에탄(10ml)중의 소디움 하이드라이드(0.24g, 0.01몰)의 현탁액에 15분간에 걸쳐 1,2-디메톡시에탄(10ml)중의 2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.07g, 0.01몰)의 용액에 가하였다. 수고의 방출이 종료되면 디에틸-2-브로모말로네이트(2.39g, 0.01몰)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 잔여 디에틸-2-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)말로네이트를 에탄올(50ml)에 용해시킨 후에 물(50ml) 및 중탄산나트륨(2.5g)을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시켜 냉각하고 산성화시킨 후 에테르로 추출하여 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 에테르를 증발시켰더니 조잡한 2-(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)말론산이 얻어지며, 이것을 이산화탄소의 방출이 종료될 때까지 150℃에서 가열하면 니트로메탄으로부터 재결정시킨 후 168-169℃에서 용융하는 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산이 얻어졌다.
[실시예 25]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의 제조
실시예 19의 1단계에서 얻은 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세토니트릴(3.0g), 아세트산(20ml), 물(5ml) 및 농황산(5ml)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후 빙수(100ml)에 주입하면 초산으로부터 재결정시킨 후 168-169℃에서 용융하는 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 2.5g이 얻어졌다.
[실시예 26]
(1, 2-디클로로-5α, 5, 6, 7, 8α-헥사이드로-8α-페닐-9-옥소플루오렌-3-일옥시)아세트산의 제조
1단계 : 싸이클로헥실(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤
염화메틸렌(400ml)중의 2, 3-디클로로아니솔(88.5g, 0.5몰) 및 염화싸이클로헥산카르보닐(81g, 0.55몰)의 교반된 혼합물을 5℃로 냉각하여 1/2시간동안 염화알루미늄(74g, 0.55몰)으로 처리하였다. 25℃로 가온하여 15시간 후에 빙수(1ℓ) 및 염산(200ml)에 주입하고, 유기상을 10%수산화나트륨과 염포화용액으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 생성물을 헥산으로부터 결정시켰더니 융점 97-98℃의 싸이클로헥실(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤 42.3g이 얻어졌다.
C14H16Cl2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 58.55; H, 5.62
실험치 : C, 58.92; H, 5.64
2단계 : 1-브로모싸이클로헥실(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤
아세트산(50ml)중의 브롬(22.4g, 0.14몰)을 25℃에서
Figure kpo00036
시간에 걸쳐 초산(400ml)중의 싸이클로헥실-(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤(40g, 0.14몰) 및 30%브롬수소산(0.5ml)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 물(1.5ℓ) 및 소디움 비설파이트(10g)중에 주입하여 침전되는 생성물을 싸이클로헥산으로부터 결정시켰더니 융점 94-95℃의 1-브로모싸이클로헥실(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤 47.3g이 얻어졌다.
C14H15BrCl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 45.93; H, 7.13
실험치 : C, 45.77; H, 4.11
3단계 : 1-싸이클로헥세닐-(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤
1-브로모싸이클로헥실(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤(47.3g, 0.13몰), 염화리티움(16.5g, 0.39몰) 및 디메틸포름아미드(200ml)를 90℃에서 2시간동안 가열한 후 물(1ℓ)에 주입하였더니 진공하에서 60℃에서 16시간동안 건조시킨 후 126-129℃에서 용융하는 1-싸이클로헥세닐(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤이 얻어졌다.
C14H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.96; H, 4.95
실험치 : C, 58.87; H, 5.10
4단계 : 1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온
1-싸이클로헥세닐(2, 3-디클로로-4-메톡시페닐)케톤(34g, 0.12몰) 및 폴리인산(340g)의 교반된 혼합물을 수지포트(pot)상에서 90℃에서 17시간동안 가열한 후 분쇄한 얼음(1kg)에 가하면 벤젠 : 헥산(1 : 1)으로 결정시킨 후 169-171℃에서 용융하는 1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로-플루오렌-9-은 18.4g이 얻어졌다.
C14H14Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 58.96; H, 4.95
실험치 : C, 59.35; H, 5.43
5단계 : 1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로-플루오렌-9-온
3급-부탄올(40ml)중의 칼륨 3급-부톡사이드(1.69g, 0.015몰)를 질소기류하에서 무수벤젠(50ml)-3급 부탄올(10ml)중의 1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로-플루오렌-9-온(2.85g, 0.01몰)의 환류용액에 가하여 1/2시간동안 계속 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각한 후 물 50ml를 가하여 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰더니 융점 136-142℃의 1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온 3.0g이 얻어지는바, 더 정제할 필요없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
6단계 : 1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-하이드록시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온
1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-메톡시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온(3.0g, 0.0083몰) 및 피리딘 염산염(30g)의 교반된 혼합물을 180℃에서 2시간동안 가열한 후 물(800ml)에 주입하면 무수알콜로부터 결정시킨 후 213-215℃에서 용융하는 1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-하이드록시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온(1.71g)이 분리되었다.
C19H16Cl2O2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 65.72; H, 4.64
실험치 : C, 66.27; H, 4.78
7단계 : (1, 2-디클로로-5α, 5, 6, 7, 8, 8α-헥사하이드로-8α-페닐-9-옥소-플루오렌-3-일옥시)아세트산
디메틸포름아미드(50ml)중의 1α-페닐-1α, 1, 2, 3, 4, 4α-헥사하이드로-6-하이드록시-7, 8-디클로로플루오렌-9-온(1.7g, 0.0049몰), 탄산칼륨(1.3g, 0.0098몰) 및 에틸브로모아세테이트(1.64g, 0.0098몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 3시간동안 가온한 후 물(50ml)-10N 수산화나트륨용액(2.5ml, 0.025몰)으로 처리하여 80℃에서
Figure kpo00037
시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 물(500ml)-12N염산(10ml)에 서서히 가하면 초산 : 물(1 : 1)로부터 결정시킨 후 194-196℃에서 용융하는 (1, 2-디클로로-5α, 5, 6, 7, 8, 8α-헥사하이드로-8α-페닐-9-옥소-플루오렌-3-일옥시)아세트산 1.51g이 침전되었다.
C21H18Cl2O4에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 62.24; H, 4.48
실험치 : C, 62.27; H, 4.56
[실시예 27]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의 제조
1단계 : 3급-부틸(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세테이트
디메틸포름아미드(30ml)중의 2-메틸-2-페닐-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(9.2g, 0.03몰), 탄산칼륨(8.29g, 0.06몰) 및 3급-부틸브로모아세테이트(6.44g, 0.033몰)의 혼합물을 25℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉수(150ml)에 주입하여 분리되는 3급-부틸(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세테이트를 여과하여 물로 세척, 건조시켰다.
2단계 : (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산
벤젠(25ml)중의 3급-부틸(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세테이트(1.0g, 0.00237몰)의 용액을 메탄설폰산(2적)으로 처리하여 1/2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 싸이클로헥산(20ml)로 처리한 후 냉각시켜 얻어지는 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산을 여과, 건조하였다.
[실시예 28]
[1-옥소-2-메틸-2(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
1단계 : 2, 2'-디티에닐 요오드늄 클로라이드
발열질산(27ml)을 -20℃에서 무수초산(70ml)에 교반하면서 적가한 후 요오드(25g, 0.1몰) 및 트리플루오로아세트산(47ml, 0.61몰)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 방치하여 3시간에 걸쳐서 요오드를 용해시켰다. 용매를 진공에서 50℃를 초과하지 않는 포트)(pot)온도에서 증류제거하였다. 잔사를 무수초산(150ml)에 용해시켜 용액을 -10℃로 냉각시킨 후 티오펜(63ml, 0.08몰), 무수초산(350ml) 및 트리플루오로아세트산(50ml)의 혼합물을 1시간내에 적가하였다. 5℃에서 17시간동안 냉각시키고 혼합물을 50℃를 초과하지 않는 포트온도에서 진공하에 증류하였다. 잔사에 물(500ml)을 가한 후 용액을 여과하고 수(100ml)중의 염화암모니움(21.36g, 0.4몰)을 가하면 메탄올로부터 결정시킨 후 235-236℃에서 용융하는 2, 2'-디티에닐요오드늄 클로라이드 26.6g이 침전되었다.
C8H6ClIS2에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 29.24; H, 1.84
실험치 : C, 28.90; H, 1.92
2단계 : 2-메틸-2-(2-티에닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논
3급-부탄올(100ml)중의 칼륨 3급-부록사이드(5.06g, 0.045몰)를 3급-부탄올(150ml)-벤젠(150ml)중의 실시예 5의 1단계-4단계의 방법에 의하여 제조된 2-메틸-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논의 환류용액에 가하여 질소기류하에 3시간동안 계속 환류시킨 후, 혼합물을 약간 냉각시켜 고형 디티에닐 요오도늄 클로라이드(16.5g, 0.05몰)를 소량씩 가하였다. 환류온도에서 2시간동안 계속 가열하였다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물(100ml)을 가하여 혼합물을 진공에서 진공농축시키면 에테르로 연화하고 벤젠 : 헥산(1 : 4)으로부터 결정시킨 후 145-146.5℃에서 용융하는 2-메틸-2-(2-티에닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논 3.85g이 얻어졌다.
C15H12Cl2O2S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 55.06; H, 3.70
실험치 : C, 55.24; H, 3.77
3단계 : 2-메틸-2-(2-티에닐)-5- 하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논
2-메틸-2-(2-티에닐)-5-메톡시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.65g, 0.0112몰), 피리딘염산염(36g)의 교반된 혼합물을 175℃에서
Figure kpo00038
시간동안 가열한 후 분쇄된 빙수(500ml)에 주입하면 에탄올 : 물(2 : 1)로부터 결정시킨 후 224-226℃에서 용융하는 2-메틸-2-(2-티에닐)-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.37g)이 분리되었다.
C14H10Cl2O2S에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 53.69; H, 3.22
실험치 : C, 53.27; H, 3.36
4단계 : [1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산
디메틸포름아미드(40ml)중의 2-메틸-2-(2-티에닐)-5-하이드록시-6, 7-디클로로-1-인다논(3.13g, 0.01몰), 탄산칼륨(2.77g, 0.02몰) 및 에틸 브로모 아세테이트(3.34g, 0.02몰)의 교반된 혼합물을 55-60℃에서 2시간동안 가열한후, 물(40ml) -10N 수산화나트륨용액(4ml, 0.04몰)으로 처리하여 100℃에서 1N 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 빙수(700ml) -12N 염산(10ml)에 서서히 가하면 니트로메탄으로부터 결정시킨후 161-162℃에서 용융하는 [1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 1.78g이 침전되었다.
C16H12Cl2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 51.78; H, 3.24; Cl, 19.10
실험치 : C, 51.66; H, 3.34; Cl, 19.21
[실시예 29]
실시예 5의 1단계에서 2, 3-디클로로아니솔을 당량의 2-클로로-3-메틸아니솔, 2, 3-디메틸아니솔 3메틸아니솔 또는 2-메틸-3-클로로아니솔을 각각 사용하여 실시예 5의 2단계-4단계 및 실시예 28의 1단계 4단계의 방법에 따라 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
[1-옥소-2-(2-티에닐)-2, 7-디메틸-6-클로로-5-인다닐옥시]아세트산;
[1-옥소-2-(2-티에닐)-2, 6, 7-트리메틸-5-인다닐옥시]아세트산;
[1-옥소-2-(2-티에닐)-2, 6-디메틸-7-클로로-5-인다닐옥시]아세트산;
[실시예 30]
실시예 28의 1단계에서 티오펜 대신에 당량의 2-메틸티오펜 2-브로모티오펜, 2-클로로티오펜 또는 2, 5-디메틸티오펜을 각각 사용하며 2단계-4단계의 방법에 따라 다음의 화합물이 각각 얻어졌다.
[1-옥소-2-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산;
[1-옥소-2-메틸-2-(5-브로모-2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산;
[1-옥소-2-메틸-2-(5-클로로-2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산;
[1-옥소-2-메틸-2-(2, 5-디메틸-3-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산.
[실시예 31]
[1-옥소-2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산의 제조
1단계 : {1-옥소-2-[4-(2-클로로아세트아미노메틸)-페닐]-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시아세트산}
미분말상 N-하이드록시메틸-2-클로로아세트이미드(3.37g, 0.0274몰)를 40-50℃에서
Figure kpo00039
시간에 걸쳐 교반하면서 36N 황산(100ml) 및 아세트산(100ml)중의 (1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산(10.0g, 0.0274몰)에 적가하였다. 출발물질이 잔류하지 않을때까지 N-하이드록시 메틸-2-클로로아세트아미드(1.68g, 0.014몰)를 4시간에 걸쳐 가하였다. 25℃에서 16시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 분쇄된 빙수(2ℓ)에 가하면 융점 138-141℃의 {1-옥소-2-[4-(2-클로로아세트아미도)메틸)페닐]-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시} 아세트산 11.9g이 침전되는바, 더 정제할 필요없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
2단계 : 에틸[1-옥소-2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세테이트의 염산염
{1-옥소-2-[4-(2-클로로아세트아미노메틸)페닐]-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시}아세트산(2.0g, 0.004몰), 무수에탄올(2ml) 및 12N 염산(7ml)를 혼합하여 환류온도에서 3시간동안 가열하였다. 5℃로 냉각시켰더니 에탄올로부터 결정시킨후 211-213℃에서 용융하는 에틸[1-옥소-2-[4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세테이트 염산염 1.14g이 얻어졌다.
C21H21Cl2NO4HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 54.98; H, 44.83; N, 3.05
실험치 : C, 54.39; H, 4.72; N, 2.76
3단계 : [1-옥소-2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세트산나트륨염
에틸[1-옥소-2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시]아세테이트염산염(1.57g, 0.0034몰), 중탄산나트륨(1.15g, 0.0136몰), 무수에탄올(50ml) 및 물(50ml)을 혼합하여 환류온도에서
Figure kpo00040
시간동안 가열한후 용액을 여과하여 여액을 1N 염산(10.26ml, 0.01026몰)으로 중화시켰더니 건조후 270-271℃에서 용융하는 [1-옥소-2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시] 아세트산 나트륨염 900㎎이 침전되었다.
C19H17Cl2NO4Na에 대한 원소 분석 :
계산치 : C, 54.83; H, 3.87; N, 3.37
실험치 : C, 55.07; H, 4.27; N, 3.20
[실시예 32]
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산의 광학이성체의 분할
1단계 :(+)-이성체
라세미(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시아세트산(26g, 0.071몰) 및 L-(-) X-메틸벤질아민(8.6g, 0.071몰)의 혼합물을 고온 아세토니트릴(250ml)중에 용해서켜 25℃에서 18시간 동안 숙성(熟成)시켰다.
아세토니트릴을 생성된 염으로부터 경사(傾寫)하여 버리고 최소 용량의 2-프로판올로부터 3회 재결정시키면 순수한 (+) 광학적대장체(光學的對掌體)의 염1.9g이 얻어지는바, 이 염을 희염산과 에테르로 처리하여 산으로 전환시킨다. 에테르 상(相)을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압하에서 에테르를 증류제거 하였더니 톨루엔으로부터 결정시킨 후 163℃에서 용융하는 (+)-이성체가 얻어졌다.
〔α〕D 25=+88°(C, 2, 아세톤)
2단계 : (-)-이성체
1단계의 방법에 의하여, 반응물질로서 1단계의 아세토니트릴 모액으로부터 얻어진 아세토니트릴(150ml)중의 부분적으로 분할된(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산(15.5g, 0.042몰) 및 D-(+)-X-메틸벤질아민(5.15g, 0.042몰)을 사용하여 생성된 염을 최소 용량의 2-프로판올로부터 3회 재결정시켰더니 순수한(-)-광학적대장체의 염 2.2g이 얻어졌다.
이 (-)-이성체는 톨루엔으로부터 재결정 후에 164℃에서 용융한다.
〔X〕D 25=-88°(C, 2, 아세톤)
본 발명에 의한 신규의 화합물은 이뇨제 및 염뇨제이며, 이와 더불어 또한 본 발명에 의한 화합물은 치료전의 수준으로 혈중의 뇨산농도를 유지하거나 또는 뇨산농도를 감소시킬 수도 있다.
본 발명에 의한 화합물은 예컨대 정제형태의 경구투여 또는 정맥주사와 같은 통상의 방법으로 광범위한 치료용량으로서 투여할 수 있으며, 또한 유효 화합물의 1일 용량은 예컨대 2.5, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250 및 500㎎을 함유하는 정제의 형태로 광범위하게 변경하여 치료받는 환자의 증상에 따라 용량을 조절할 수 있다. 이러한 용량은 유효 화합물의 중독 또는 치사량보다 훨씬 적은량이다.
본 발명에 의한 화합물의 적당한 단위 복용형태는 일반식(1)의 1-옥소-2-아릴 또는 2-티에닐-2-치환-5-인다닐옥시(또는 티오) 알칸산 또는 적당한 염, 에스테르, 아미드유도체, 5-테트라졸릴동족체 50㎎을 락토스 149㎎ 및 스테아린산마그네슘 1㎎을 혼합하여 제1호 젤라틴 캡슐에 충전시켜 투여할 수 있다. 이와 유사한 방법으로 기타의 동량 형태로서 유효성분을 더 많이 사용하고 락토스를 적게 사용하여 1호 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 만일, 정제환원제 또는 기타의 소망하는 단위 용량으로 할 필요가 있는 경우에는 본 발명에 의한 화합물을 배합하여 통상의 방법으로 제제화할 수 있으며, 필요에 따라 약실기에는 공지의 방법으로 엘릭시르제 또는 주사액제로서 조제할수 있다. 약제의 유효량은 통상적으로 체중 ㎏당 약 0.025 약 20㎎의 약용량으로 투여하며, 특히 적합한 범위는 체중 ㎏당 약 0.06㎎ 7㎎이다.
또한 본 발명에 의한 화합물의 2종 또는 그 이상을 단위 용량형태로 배합하거나 또는 본 발명에 의한 화합물의 1종 또는 그 이상을 기타의 공지된 이뇨제와 염뇨제 또는 기타의 소망하는 치료제 및(또는) 영양제를 단위 용량형태로 배합하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 예컨대, 본 발명에 의한 화합물은 항고혈압화합물 및 특히 메틸도파 또는 레세르핀과 같은 약제와 배합할 수 있다. 또한 본 발명에 의한 일반식(1)의 상이한 인다논류를 배합 또는 혼합하면 한 화합물이 이뇨제작용이 더 강하고 다른 화합물이 뇨산뇨 작용이 더 강한 경우에 특히 유익하다.
대표적인 용량을 함유하는 제제예를 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 33]
캡슐당 유효성분 10㎎을 함유하는 건조 충전된 캡슐제의 제조
캡슐당
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 10㎎
유당 189㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 1호) 200㎎
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산을 60호 분말로 만든후 이 분말에 락토스의 스테아린산 마그네슘을 60호 노포(bolting cloth)에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 1호 건조 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이와 유사한 건조-충전된 캡슐제는 상기 실시예의 유효성분 대신에 본 발명에 의한 기타의 신규 유효 화합물중에서 임의로 몰당량을 사용하여 제제화 할 수 있다.
[실시예 34]
소디움(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세테이트의 경구용 액제의 제조
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산(1gm)을 수(10ml)중의 중탄산나트륨(0.25gm)으로 처리하고, 이 혼합물을 교반, 가열하여 용해시켜 이 용액을 물로 희석하여 용량 50ml로 만든 후 120℃에서 1시간동안 고압솥에서 멸균시켰다.
[실시예 35]
캡슐당 유효성분 10㎎와 레세르핀 0.125㎎을 함유하는 건조 충전된 캡슐제의 제조
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 10㎎
레세르핀 0.125㎎
유당 188,875㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 1호) 200㎎
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 및 레세르핀을 배합하여 60호 분말로 만든후 이 분말에 유당과 스테아린산 마그네슘 60호 노포에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 1호 건조젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이와 유사한 캡슐제는 상기 실시예의 인다닐옥시 아세트산성분 대신에 본 발명에 의한 기타의 화합물을 임의로 사용하여 제제화할 수 있다.
[실시예 36]
유효성분 10㎎ 및 레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-메틸알라닌 250㎎을 함유하는 건조충전된 캡슐제의 제조
캡슐당
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 10㎎
레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-메틸알라닌 265㎎
유당 124㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 0호) 400㎎
(1-옥소-2-메틸-2-페닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 및 레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-알라닌을 배합하여 60호 분말로 만든후 이 분말에 유당과 스테아린산 마그네슘을 60호 노포에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 0호 건조 젤라틴캡슐에 충전시켰다.
상술한 바에 의하여 주지하는 바와 같이 본 발명의 일반식(1)의 1-옥소-2, 2-디치환-5-인다닐옥시알칸산 화합물은 종래에 제조된 바 없는 귀중한 화합물이다.
[실시예 37]
캡슐당 유효성분 50㎎을 함유하는 건조-충전된 캡슐제의 제조
캡슐당
(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산
50㎎
유당 149㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 1호) 200㎎
1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산을 60호 분말로 만든 후 이 분말에 유당과 스테아린산 마그네슘을 60호 노포에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 1호 건조 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이와 유사한 캡슐제는 상기 실시예의 유효 성분 대신에 본 발명에 의한 기타의 신규 화합물을 임의로 사용하여 제제화할 수 있다.
[실시예 38]
소디움(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세테이트의 경구용 액제의 제조
(1-옥소-2-메틸-2-티에닐-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산(1gm)을 수(10ml)중의 중탄산나트륨(0.25gm)으로 처리하고, 이 혼합물을 교반하고 가열하여 용해시켜서 용액을 물로 희석시켜 용량 50ml로 만든 후 120℃에서 1시간동안 고압솥에서 멸균시켰다.
[실시예 39]
캡슐당 유효성분 25㎎ 및 레세르핀 0.125㎎을 함유하는 건조-충전된 캡슐제의 제조
캡슐당
(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산
25㎎
레세르핀 0.125㎎
유당 173,875㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 1호) 200㎎
(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 및 레세르핀을 배합하여 60호 분말로 만든 후 유당과 스테아린산 마그네슘 60호 노포에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 1호 건조젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이와 유사한 캡슐제는 상기 실시예의 인다닐옥시 아세트산 성분 대신에 본 발명에 의한 기타의 화합물을 임의로 사용하여 제제화 할 수 있다.
[실시예 40]
캡슐당 유효성분 10㎎ 및 레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-메틸알라닌 250㎎을 함유하는 건조 충전된 캡슐제의 제조
캡슐당
(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산
10㎎
레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-메틸알라닌 250㎎
유당 139㎎
스테아린산마그네슘 1㎎
캡슐(크기 0호) 400㎎
(1-옥소-2-메틸-2-(2-티에닐)-6, 7-디클로로-5-인다닐옥시)아세트산 및 레보-3-(3, 4-디하이드록시페닐)-2-메틸알라닌을 배합하여 60호 분말로 만든후 유당과 스테아린산 마그네슘을 60호 노포에 통과시켜 배합한 성분을 10분간 혼합하여 0호 건조 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(4)의 화합물을 염기의 존재하에 다음 일반식(가)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(1)의 [1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시]알칸산(alkanoic acid)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    식중,
    Figure kpo00042
KR7403765A 1973-10-11 1974-10-08 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 KR870000034B1 (ko)

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