NO152148B

NO152148B - Vaapensystem med sylindermekanisme

Info

Publication number: NO152148B
Application number: NO832753A
Authority: NO
Inventors: Lennart Carl Oskar Nilsson
Original assignee: Nilsson Lennart C O
Priority date: 1981-12-11
Filing date: 1983-07-28
Publication date: 1985-04-29
Also published as: WO1983002153A1; AU7934982A; FI832875A0; EP0096028B1; US4547988A; ATE28515T1; DE3176331D1; FI832875A; NO152148C; NO832753L; EP0096028A1

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive (a-alkylidenacyl)-aryloxy- og (a-alkylidenacyl)-aryl-mercapto-methansulfonsyrederivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling

av (a-alkylidenacyl) -aryloxymethansulf onsyre og (a-alkylidenacyl) -arylmercaptomethansul-fonsyrer, såvel som ikke giftige, farmasøytisk anvendbare salter derav. Spesielt angår oppfin-

nelsen fremstilling av forbindelsene med struk-turformelen

såvel som de ikke giftige, farmasøytisk anvend-

bare salter derav, og spesielt alkali- og jordalkalimetallsaltene derav, hvorav A er oxygen eller svovel, R, Ri og R2 er hydrogen, eller al-

kyl, og R3, R4, R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen eller lavere al-

kyl, sammen kan to av gruppene R3, R4, R5 og Re på nabocarbonatomer i benzenringen være

forenet med de ring-carbonatomer til hvilke de er bundet under dannelse av en 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring.

I definisjonene ovenfor og i påstandene er uttrykket halogen anvendt for å innbefatte lig-

nende grupper og omfatter klor, brom, jod eller fluor.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har diuretiske, natriuretiske og klor-uretiske egenskaper og er derfor nyttige ved behandling av mange sykdomstilfeller som skyldes en for sterk tilbakeholdelse av elektrolytter, så-

som ved behandling av edema og lignende.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindel-

ser som har vist seg å ha særlig gode natriure-

tiske egenskaper har strukturen

hvori A og R er som ovenfor angitt, R" er lavere alkyl, R» og R4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen, særlig klor eller brom, eller lavere alkyl, og når de er bundet sammen, kan de danne -CH - CHCH = CH-, og M er et alkalimetall, jordalkalimetall eller hydrogen.

Det vil innsees at doseringen av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil variere over et vidt område avhengig av alder og vekt av pasienten som skal behandles, av den spesielle sykdom som skal behandles og den relative ak-, tivitet av det valgte diuretiske middel. Av disse grunner inneholder tabletter, piller, kapsler og lignende, f. eks. fra ca. 10 til ca. 500 mg eller mere aktiv bestanddel, slik at doseringen kan avpasses for hver enkelt pasient. Disse doser synes å være vel under den toksiske dose av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

De nye produkter kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte ved den nedenfor an-gitte reaksjon:

Ovenstående reaksj onsskj erna viser at o-al-kylidenacylfenyl-a-methansulfonsyreforbin-delsene (IX, A = O eller S) kan fremstilles fra de mettede acylfenyl-A-methansulfonater (V) ved to fremgangsmåter, idet valget hovedsakelig avhenger av om Z — H eller om Z = CH., eller

-CH2alkyl.

Når Z = H overføres (mettet-acyl)-fenyl-A-methansulfonatet (V) til a-methylenacylfenyl-A-methansulfonatet (VIII) ved først å fremstille Mannichderivatet (VI) som, ved behandling med natriumbicarbonat, overføres til forbindelse VIII. Produktet VIII gir, ved behandling med sterk syre, den tilsvarende frie syre, forbindelse

IX.

Mannich-derivatet (VI) fremstilles fortrinnsvis ved å omsette den mettede acylforbindelse (V) med et salt av et sekundært amin såsom et di-lavere alkylamin eller et salt av et cyclisk amin, såsom piperidin, morfolin og lignende, i nærvær av formaldehyd eller paraformaldehyd. Behandling av Mannich-derivatet med en base såsom vandig natriumcarbonat eller fortrinnsvis natriumbicarbonat, enten med eller uten oppvarmning, gir den ønskede umettede acylforbindelse (VIII), som ved behandling med sterk syre, gir den frie syre (IX).

Alternativt, når i produktet V, Z = CH3 og særlig når Z = -CH2alkyl, overføres (mettet acyl)-fenyl-A-methansulfonatet (V) til den umettede forbindelse (VIII) ved halogenering av forbindelsen V og derpå behandling av den halo-generte forbindelse VII med et dehydrohalogeneringsmiddel. Denne fremgangsmåte er særlig nyttig når den mettede acylforbindelse (V) har strukturen R2 = Z eller når R2 eller Z = CH3. Den mettede acylforbindelse (V) bromeres fortrinnsvis til forbindelsen VII som derpå over-føres til forbindelse VIII ved behandling med et lithiumbromid eller lithiumklorid i dimethylformamid eller sølvacetat eller sølvfluorid i benzen, og lignende.

Produkt VIII kan så overføres til den frie syre ved behandling med en sterk syre som om-talt ovenfor.

Dehydrohalogenering av forbindelse av ty-pen illustrert ved VII, hvori R2 og Z er forskjellige, kan finne sted på mere enn en måte og blandinger av isomerer kan dannes. Hvis imidlertid enten R2 eller Z = CHS, vil vanligvis den ene isomer dominere. Når blandinger av isomerer dannes, kan de ofte skilles ved fraksjonert krystallisasjon, Når R2 r z er selvsagt bare en stillingsisomer mulig, skjønt muligheten av cis-trans-isomeri foreligger.

Fremstilling av ( mettet acyl)-fenoxymethansulfonater ( V)

Mellomproduktet (mettet-acyl)-fenoxy-methansulfonater (V) kan vanligvis fremstilles fra de kjente fenoler ved følgende reaksj onsskj erna:

Fenolen (I) overføres til det tilsvarende anisol (II) (eller fenetol) ved kjente metoder, som ved omsetning med dimethylsulfat eller diethylsul-fat i nærvær av en base såsom natrium- eller kaliumhydroxyd. Produktet II behandles så med et acylhalogenid,

i nærvær av

vannfritt aluminiumklorid og et oppløsnings-middel såsom ligroin eller carbondisulfid. Det acylerte proukt III kan overføres til den tilsvarende acylfenol (IV) ved påfølgende behandling med mere aluminiumklorid i et oppløsningsmid-del såsom heptan.

Produktet IV gir ved omsetning med et alkalimetallsalt av halogenmethansulfonsyre det ønskede alkalimetallsalt av (mettet-acyl)-fen-oxymethansulfonsyre (V). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å smelte reaktantene i nærvær av et alkalimetallhydroxyd skjønt reaksjonen ofte kan utføres under andre betingelser, såsom i vandig oppløsning under trykk og ved forhøyet temperatur på ca. 200°C.

Alkalimetallsaltet av halogenmethansulfonsyre kan være et hvilket som helst av alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene (f. eks. natrium-, kalium- eller bariumsaltet eller lignende) av klor-, brom- eller jodmethansulfon-syre. Overføring av produktet til bariumsaltet er en bekvem måte for å isolere det hvis det spesielle salt som dannes er for oppløselig. Andre salter kan fremstilles for å skille produktet fra oppløsningen, f. eks. felles ammoniumsaltene ofte med tilsetning av ammoniumklorid til en oppløsning av natrium- eller annet oppløselig salt av produkt V. Syring av saltene (V) med en sterk syre, ved konvensjonelle metoder, gir sul-fonsyrene, hvorav noen kan være siruper.

De (mettet-acyl) -fenylmercaptomethansul-fonater kan i alminnelighet fremstilles ved føl-gende reaksj onsskj ema:

Aminogruppen av anilinderivatet (X) be-skyttes ved acylering (under anvendelse av

Z

R2 - CHCOHalogenid) hvorved fåes XI som ved videre acylering i nærvær av aluminiumklorid gir det (mettet-acyl)-anilid (XII). Hydrolyse av XII i sterkt surt medium gir det (mettet-acyl)-anilin (XIII) som når det er diazotert og derpå omsatt med et alkalimetallsalt av zanthogen-syre gir den (mettet-acyl)-thiofenol (XIV). Thiofenolen (XIV) overføres til V-a ved omsetning med et alkalimetall- eller jordalkalimetall-salt av halogenmethansulfonsyre ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for overføring av IV til V unntatt at reaksjonen foregår helt til-fredsstillende under tilbakeløp.

Skjønt, for enkelhets skyld reaksj onsskj emaet som viser fremstillingen av a-alkyli-denacylfenoxymethansulfonsyren og a-alkyli-denacylfenylthiomethansulfonsyren (IX) viser fremstillingen av paraacylfenyl-A-methansul-fonsyreforbindelser, kan de ovenfor illustrerte og beskrevne metoder også anvendes ved fremstilling av andre stillingsisomerer såvel.

Det er imidlertid av og til mere bekvemt å fremstille orthoisomerene ved den Fries' omleiring illustrert nedenfor. De R'er i de følgende formler er bundet til fenylkjernen slik at en av orthostillingene forblir usubstituert. Ved den Fries' omleiringsfremgangsmåte illustrert ovenfor blir fenolen (I) først foresteret ved omsetning med et acylhalogenid,

under dannelse av den tilsvarende fenolester (XV) som omleires til ortho-acylfenolen (IVa) ved oppvarming med aluminiumklorid. Ortho-acylfenolen (IVa) omdannes til det ønskede ortho-acylfenoxymethansulfonat (Vb) ved behandling med et alkalimetall- eller jordalkali-metallsalt av halogenmethansulfonsyre i nærvær av f. eks. natriumhydroxyd, ved omtrent samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ved omdannelse av IV til V.

Produktet Vb kan overføres til (a-alkylidenacyl) fenyl-A-methansulfonatet (VIII) og om ønskes til den tilsvarende sulfonsyre (IX) ved omtrent samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ved overføringen av V til VIII til IX.

Skjønt den Fries' omleiring er særlig nyttig ved fremstilling av orthoisomerene, kan den også anvendes til fremstilling av paraisomerene.

Eksempel 1.

Natrium- 2, 3- diklor- 4- ( 2- methylen-butyryl)- fenoxymethansulfonat.

Trinn A: Fremstilling av 2, 3- diklor- 4-tutyrylfenol.

Butyrylklorid (128,0 g, 1,2 mol) og 2,3-diklor-anisol (197,7 g, 1,11 mol) ble tilsatt til carbondisulfid (400 ml) i en 2-liters, 3-halset, rundbunnet kolbe forsynt med rører, tilbake-løpskjøler (beskyttet med et calciumkloridrør) og en Gooch-digelholder forbundet med en 250~ ml Erlenmeyer-kolbe inneholdende vannfritt aluminiumklorid (160 g, 1,2 ml). Mens reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, ble alumi-niumkloridet tilsatt i små porsjoner under rø-ring med en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen ikke oversteg 20—25°C. Is-badet ble fjernet og blandingen omrørt ved værelsestemperatur i en time, derpå i vannbad ved 55°C i 45 minutter og den ble derpå holdt ved værelsestemperatur over natten, n-heptan (400 ml) og aluminiumklorid (160 g, 1,2 mol) ble tilsatt, kjøleren gjort klar for destillasjon, blandingen omrørt og oppvarmet på et vannbad (oppvarmet ved hjelp av et dampbad) og car-bondisulfidet destillert. En annen porsjon heptan (400 ml) ble tilsatt, kjøleren stilt på tilbake-løp, reaksj onsblandingen omrørt og oppvarmet i et bad ved 80 °C i tre timer og fikk derpå av-kjøle. Heptanet ble dekantert og residuet hydro-lysert ved sakte tilsetning av en oppløsning av konsentrert saltsyre (120 ml) i vann (1.500 ml). Det brune faste stoff som utskiltes ble oppsamlet ved avsugningsfiltrering, vasket godt med vann og oppløst i ether. Etheroppløsningen ble ekstrahert med 2 1 5 pst.'ig natriumhydroxyd i porsjoner. Natriumhydroxydekstraktet ble om-rørt med avfarvende trekull og filtrert gjennom «Super-cel» ved sug. Ved syring falt der ut et lysebrunt fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret ved 100°C i tre timer. Det tørrede faste stoff ble oppløst i varm benzen, (1 liter), og det uoppløselige fjernet ved filtrering. Etter avkjøling ble det svakt farvede faste stoff som utskiltes, oppløst i varm benzen (750 ml), oppløsningen fikk avkjøles til værelsestemperatur og ble derpå kjølt til 10°C i et kjøleskap hvorved man fikk 203 g, (85 pst.) av 2,3-diklor-4-butyrylfenol, med smeltepunkt 109—110,5°C, som ble oppsamlet ved filtrering.

Analyse beregnet for C10<H>10Cl2O2:

C 51,52, H 4,32, Cl 30,42.

Funnet: C 51,70, H 4,24, Cl 30,32.

Trinn B: Fremstilling av natrium- 2, 3- diklor-4- butyrylfenoxymethansulfonat.

2,3-diklor-4-butyrylfenol (10,5 g, 0,045 mol), natrium-klormethansulfonat-monohydrat (7,71 g, 0,045 mol) og natriumhydroxyd (1,80 g, 0,045 mol) oppløst i 6 ml vann ble forenet og blandet i en 100 ml rundbunnet kolbe som var åpen til atmosfæren. Kolben ble anbragt i et Wood's me-tallbad ved 100°C og temperaturen gradvis øket til 180°C i løpet av 30 minutter. I løpet av denne tid fordampet vannet gradvis og den faste masse ble så oppvarmet ved 220—240°C i fire timer og avkjølt. Det erholdte produkt ble omkrystallisert først fra 100 ml vann og derpå fra 200 ml 85 pst,'ig vandig ethanol hvorved 8,6 g (55 pst.) natrium-2,3-diklor-4-butyryl-fenoxymethansulfonat, med smeltepunkt 325—326°C.

Analyse beregnet for CnHnCl203SNa:

C 37,84, H 3,18, Cl 20,31. '

Funnet: C 38,18, H 3,37, Cl 20,30.

Trinn C: Fremstilling av natrium- 2, 3- diklor-4- ( 2- methylen- butyryl) - fenoxymethansulfonat.

En 200 ml rundbunnet kolbe beskyttet med et calciumklorid tørrerør ble ifylt natrium-2,3-diklor-4-butyrylfenoxymethansulfonat (3,49 g, 0,01 mol), paraformaldehyd (330 mg, 0,011 mol), dimethylaminhydroklorid (900 ml, 0,011 mol) og iseddik (1 ml) og oppvarmet på . et dampbad i 2,5 time. Den viskøse blanding som da var dannet ble behandlet med mettet vandig natriumbicarbonat (70 ml) og vann (30 ml) og oppvarmet i 1,5 time på dampbad. Oppløsningen ble avkjølt og behandlet med 6 N saltsyre til pH 4,5. Til den klare oppløsning ble tilsatt ba-riumklorid-dihydrat (1,22 g, 0,005 mol) i vann (10 ml). Bariumsaltet som feltes ble fjernet ved filtrering og oppløst i 500 ml kokende vann. Den kokende oppløsning ble behandlet med en opp-løsning av natriumsulfat (710 mg, 0,005 mol) i vann (10 ml) og filtrert gjennom et lag kisel-guhr for å fjerne det felte bariumsulfat. Filtratet ble så inndampet til tørrhet i vakuum ved 60°C og det gjenværende produkt oppløst i 95 pst.'ig ethanol (300 ml), filtrert og behandlet med ether (400 ml). Utbyttet av natrium-2,3-diklor-4- (2-methylenbutyryl) -fenoxymethansulfonat som ble utskilt var 2,65 g (74 pst.). Etter flere omkrystallisasjoner fra en blanding av ethanol (3 deler) og ether (4 deler) smeltet forbindelsen ved 228°C under spaltning.

Analyse beregnet for Clt)HuCl20-SNa:

C 39,90, H 3,07, Cl"l9,63."

Funnet: C 39,99, H 3,59, Cl 19,20.

Eksempel 2.

3- klor- 4- ( 2- methylenbutyryl) - f enoxy-methansulfonsyre og dennes natrium-

og bariumsalter.

Ved å erstatte 2,3-diklor-4-butyrylfenolen anvendt i eksempel 1, trinn B, med en ekvimolar mengde 3-klor-4-butyrylfenol og ved å anvende praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn B, ble der erholdt natrium-3-klor-4-butyryl-fenoxymethansulfonat. Dette produkt ble så overført til natrium-3-klor-4-(2-methylenbutyryl)-f enoxymethan-sulfonat ved omsetning med paraformaldehyd, dimethylaminhydroklorid, iseddik og derpå med vandig natriumbicarbonat ved praktisk talt samme fremgangsmåter som beskrevet i trinn C i eksempel 1 under anvendelse av de samme molforhold av reaktantsr som der beskrevet. Natriumsaltet overføres så til bariumsaltet av 3- klor-4-(2-methylenbutyryl)-f enoxymethan-sulfonsyre ved metoden beskrevet i trinn C i eksempel 1 og så igjen overført til natriumsaltet ved behandling med natriumsulfat også som beskrevet i trinn C i eksempel 1. Natriumsaltet, ble ved behandling med vandig svovelsyre over-ført til 3-klor-4-(2-methylenbutyryl) f enoxyme-thansulfonsyre, en viskøs sirup.

Eksempel 3.

Natrium- 2, 3- dimethyl- 4-(' 2- methylen-butyryl ) - fenoxymethansulfat.

Trinn A: Fremstilling av 2, 3- dimethyl- 4-butyrylfenol.

Ved erstatning av 2,3-dikloranisolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde av 2,3-dimethylanisol og ved omtrent samme fremgangsmåte og under anvendelse av de samme reaktanter og reagenser angitt i trinn A i 'eksempel 1, fikk man 2,3-dimethyl-4-butyrylfenol.

Trinn B: Fremstilling av natrium- 2, 3-dimethyl- 4- butyryl- fenoxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-diklor-4-butyryl-fenolen og natrium-klormethansulfonat-monohydratet

anvendt i eksempel 1, trinn B, med ekvimolare mengder av 2,3-dimethyl-4-butyrylfenol og natrium-brommethansulfonat og ved praktisk talt samme fremgangsmåte og under anvendelse av de andre reaktanter og reagenser angitt i trinn B i eksempel 1, fikk man natrium-2,3-dimethyl-4- butyrylfenoxymethansulfonat.

Trinn C: Fremstilling av natrium- 2, 3-dimethyl- 4-( 2- methylenbutyryl) - fenoxymethansulfonat.

Ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn C, men ved å erstatte natrium-2,3-diklor-4-butyrylfen-oxymethansulfonatet med en ekvimolar mengde natrium-2,3-dimethyl-4-butyrylfenoxymethan-sulfonat, fikk man natrium-2,3-dimethyl-4-(2-methylen-butyryl) - fenoxymethansulfonat.

Eksempel 4.

Natrium-, barium- og kaliumsaltene av 3- methyl- 4- ( 2- methylenbutyryl) -

fenoxymethansulfonsyre.

Trinn A: Fremstilling av 3- methyl- 4-butyrylfenol.

Ved å erstatte 2,3-dikloranisolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde av 3-methylanisol og med praktisk talt samme fremgangsmåte og under anvendelse av de andre reaktanter og reagenser angitt i eksempel 1, trinn A, fikk man 3-methyl-4-butyrylfenol.

Trinn B: Fremstilling av natrium- 3- methyl-4- butyryl- fenoxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-diklor-4-butyrylfenolen anvendt i trinn B i eksempel 1 med en ekvimolar mengde 3-methyl-4-butyrylfenol og ved anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte og under anvendelse av de andre reaktanter og reagenser angitt i trinn B i eksempel, fikk man natrium-3-methyl-4-butyrylfenoxymethansul-fonat.

Trinn. C: Fremstilling av natrium-, barium- og kaliumsaltene av 3- methyl- 4-( 2-methylenbutyryl) - fenoxymethan-sulfonsyre.

Ved å erstatte natrium-2,3-diklor-4-butyryl-fenoxymethansulfonatet anvendt i eksempel 1, trinn C, med en ekvimolar mengde natrium-3-methyl-4-butyryl-fenoxymethansulfonat og ved anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte og under anvendelse av de andre reaktanter og reagenser angitt i eksempel 1, trinn C, gjennom fremstilling av bariumsaltet, fikk man først natrium- og derpå bariumsaltet av 3-methyl-4- (2-methylen-butyryl) -fenoxy-methansulfonsyre. Bariumsaltet som erholdtes ble oppløst i 500 ml koksnde vann. Oppløsnin-gen ble så behandlet med en oppløsning av natriumsulfat (0,005 mol) i vann (10 ml) og filtrert gjennom et lag kiselgur for å fjerne det felte bariumsulfat. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum ved 60°C. Residuet ble tatt opp i 95 pst.'ig ethanol (300 ml), filtrert og behandlet med ether (400 ml) hvorved man fikk kalium-3-methyl-4- (2-methylenbutyryl) -fenoxymethan- - sulfonat.

Eksempel 5.

Natrium- 2, 3- diklor- 4- ( 2- ethyliden-butyryl)- fenoxymethansulfonat.

Trinn A: Fremstilling av 2, 3- diklor- 4-( 2- ethylbutyryl) fenol.

En blanding av 2,3-dikloranisol (53,11 g 0,3 mol), carbondisulfid, (350 ml) og 2-ethyl-butyrylklorid (80,77 g, 0,6 mol) ble behandlet, under vannfrie betingelser, med aluminium-kloridpulver (40 g, 0,3 mol) i 5 minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt i seks timer ved værelsestemperatur og fikk derpå stå ved værelsestemperatur over natten. Blandingen ble så oppvarmet i et 55°C vannbad inntil utviklin-gen av hydrogenklorid opphørte (1,5 time), ble avkjølt til værelsestemperatur og behandlet, under vannfrie betingelser, med aluminium-kloridpulver (40 g, 0,3 mol) i 5 minutter under omrøring. Blandingen ble så oppvarmet i et 55°C vannbad under omrøring i 1,5 time. Carbondi-sulfidet ble fjernet under redusert trykk og et tilsvarende volum tørr heptan ble tilsatt til residuet. Den dannede blanding ble så oppvarmet på et dampbad under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur, ble heptanet dekantert og residuet ble tilsatt til en blanding av is (450 g) og konsentrert saltsyre (45 ml). Den dannede olje ble ekstrahert med ether, tørret over vannfritt natriumsulfat og etheren ble så fjernet under nedsatt trykk. Det gjenværende materiale ble behandlet med et overskudd av 5 pst.-ig natriumhydroxydopp-løsning og oppvarmet under tilbakeløp i en time, derpå avkjølt og ekstrahert med ether for å fjerne uoppløselig olje. Den klare vandige opp-løsning ble syret med konsentrert saltsyre og den dannede olje ble ekstrahert med ether, den etheriske oppløsning ble tørret over vannfritt natriumsulfat og etheren igjen fjernet under nedsatt trykk. Destillasjonen av den gjenværende olje ga 34,45 g (44 pst.) av produktet i form av en væske, med kokepunkt 140—142 °C ved 0,5 mm trykk. Etter tre gangers omkrystallisasjon fra hexan, fikk man 2,3-diklor-4-(2-ethyl-butyryl)-fenol i form av hvite nåler, med smeltepunkt 85—86 °C.

Analyse beregnet for C^-H^Cl^A,:

C 55,19, H 5,40, Cl'27,15."

Funnet: C 55,21, H 5,64, Cl 26,98.

Trinn B: Fremstilling av natrium- 2, 3- diklor-4- ( 2- ethyl- butyryl)- fenoxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-diklor-4-butyrylfenolen anvendt i eksempel 1, trinn B, med en ekvimolar mengde 2,3-diklor-4-(2-ethylbutyryl)-fenol og under anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte og anvendelse av de andre reaktanter og reagenser angitt i trinn B i eksempel 1, fikk man natrium-2,3-diklor-4-(2-ethylbutyryl) - fenoxymethansulfonat.

Trinn C: Fremstilling av natrium, 2, 3- diklor-4- ( 2- brom- 2- ethylbutyryl) - fenoxymethansulfonat.

Til en oppløsning av natrium-2,3-diklor-4- (2-ethylbutyryl) -fenoxymethansulfonat (0,05 mol) i 250 ml eddiksyre ble tilsatt under om-røring 48 pst.'ig hydrogenbromid (2 dråper) etterfulgt av dråpevis tilsetning av brom (0,05 mol) i 60 mol eddiksyre. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 15 minutter og derpå ble de flyktige materialer fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk. Residuet inne-holdt natrium-2,3-diklor-4-(2-brom-2-ethyl- i butyryl)-fenoxyethansulfonat< som hadde til- i strekkelig renhet for å kunne anvendes i neste e trinn. i

c Trinn D: Fremstilling av natrium- 2, 3- diklor-4-( 2- ethylidenbutyryl)- fenoxymethansulfonat.

t Natrium-2,3-diklor-4- (2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy-methansulfonatet erholdt som beskrevet ovenfor (0,05 mol) ble oppløst i 140 ml dimethylformamid og lithiumklorid (6,36 g, 0,15 c mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i ca. 2<*>4 time og derpå ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og produktet overført i bariumsaltet og derpå til natriumsaltet ved praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn C, hvorved man fikk natrium-2,3-diklor-4-(2-ethyliden-butyryl) -fenoxymethansulfonat.

Eksempel 6.

1 Natrium- 3- klor- 4- methacryloyl-fenylthiomethansulfonat.

Trinn A: Fremstilling av 2'- klor- 4'- propion-

amidopropiofenon.

Til pastaen fremstilt ved å røre sammen N-propionyl-3-kloranilin (36,8 g, 0,2 mol) og aluminiumklorid (108 g, 0,8 mol) ble tilsatt propio-nylklorid (37,2 g, 0,4 mol) i løpet av tre timer. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i tre timer på dampbad og reaksj onsblandingen så helt på is. Produktet skiltes ut som en olje som sakte krystalliserte. Omkrystallisasjon fra ethanol ga 12 g 2'-klor-4'-propionamidopropiofenon, med smeltepunkt 111 —114°C. Videre omkrystallisasjoner fra ethanol ga et materiale som smeltet ved 115—117°C.

Analyse beregnet for C12<H>14C1N02:

C 60,13, H 5,89, N 5,84.

Funnet: C 60,29, H 5,76, N 5,76.

Trinn B: Fremstilling av 2'- klor- 4'-aminopropiofenon.

En blanding av 5,4 g (0,022 mol) 2'-klor-4'-propionamidopropiofenon og 25 ml 6 N saltsyre ble omrørt på dampbad i 1,5 time. Den klare oppløsning ble gjort basisk for å felle produktet som ble omkrystallisert frå ethanol hvorved man fikk 2,2 g 2'-klor-4'-aminopropiofenon, med smeltepunkt 98—101°C.

Analyse beregnet for C9<H>10C1NO:

C 58,86, H 5,49, N 7,63.

Funnet: C 58,76, H 5,38, N 7,55.

Trinn C: Fremstilling av 3- klor-, 4- propionylthio fenol.

I en 2-liters kolbe, forsynt med mekanisk rører og termometer og kjølt i et isbad ble der

innført konsentrert saltsyre (116 ml) og knust is (116 g). Røreren ble startet og 2'-klor-4'-aminopropiofenon (102,8 g, 0,58 mol) ble tilsatt i små porsjoner. Blandingen ble kjølt til 0°C og en kold oppløsning av natriumnitritt (42,8 g, 0,62 mol) i vann (96,8 ml) ble sakte tilsatt. Temperaturen ble holdt under 4°C under tilsetningen og blandingen holdt ved denne temperatur inntil den ble anvendt i den påfølgende reaksjon.

I en 2-liters kolbe utstyrt med termometer, dråpetrakt og mekanisk rører ble der innført en oppløsning av kalium-ethyl-xanthat (127 g, 0,794 mol) i vann (139 ml).Oppløsningen ble oppvarmet til 40-45°C og holdt ved denne temperatur under den sakte tilsetning av den ovenfor fremstilte diazonium-oppløsning. Tilsetningen tok ca. to timer. Etter henstand over natten ble den ovenstående vandige oppløsning dekantert fra det organiske produkt og sistnevnte oppløst i ether. Den vandige del ble ekstrahert med ether, etherekstraktene ble kombinert, vasket med vann, 10 pst.-ig natriumhydroxydoppløsning og tilslutt med vann inntil vaskevannet var nøy-tralt.

Etheroppløshingene ble tørret over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Det gjenværende materiale ble oppløst i kokende 95 pst.-ig ethanol (386 ml). Varmekilden ble fjernet og kaliumhydroxyd-pellets (135 g) ble tilsatt sakte slik at oppløs-ningen fortsatte å koke. Blandingen ble omrørt mekanisk og kokt under tilbakeløp i 18 timer, ethanolen ble så fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk og residuet oppløst i vann (390 ml) og vasket med ether. Den vandige oppløsning ble filtrert og filtratet avkjølt og syret med konsentrert saltsyre. Produktet som skiltes ut ble ekstrahert med ether, vasket med vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og etheren fjernet fra filtratet ved destillasjon. Residuet bestod av 3-klor-4-propionyl-thiofenol som var tilstrekkelig ren til å anvendes i det neste trinn, skjønt den kan renses videre ved destillasjon ved nedsatt trykk.

Trinn D: Fremstilling av natrium- 3- klor- 4-propionyl- fenylthiomethansulfonat.

2,3-diklor-4-butyrylfenolen anvendt i eksempel 1, trinn B ble erstattet med en ekvimolar mengde 3-klor-4-propionylthiofenol og reaksjonen utført som beskrevet i eksempel 1, trinn B, unntatt at reaksj onstemperaturen var 170— 190°C istedenfor 220—240°C, hvorved man fikk natrium-3-klor-propionylfenylthiomethan-sulfonat.

Trinn E: Fremstilling av natrium- 3- klor- 4-methacryloylfenylthiomethansul-fonat.

Natrium-2,3 -diklor -4 -butyrylf enoxymet - hansulfonatet anvendt i eksempel 1, trinn C, ble erstattet med en ekvimolar mengde natrium-3-klor-4-propionylfenylthiomethansulfonat og reaksjonen utført som beskrevet i Eksempel 1, trinn C, hvorved man fikk natrium-3-klor-4-methacryloylfenylthiomethansulfonat.

Eksempel 7

Natrium- 2, 3- diklor- 4- ( 2- methylenbutyryl) -

fenylthiomethansulfonat.

Trinn A: Fremstilling av N- butyryl- 2, 3-dikloranilin

2,3-dikloranilin (162 g, 1,0 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring til smørsyreanhydrid (189,6 g, 1,2 mol) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet og omrørt på et dampbad i en time og derpå ble det flyktige materiale fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk (ro-terende fordamper). Residuet ble behandlet med vann og det faste stoff som ble dannet ble oppsamlet på et filter, vasket med vann og presset så tett som mulig. Det gjenværende produkt ble oppløst i ether, vasket med vann, vandig nat-riumbicarbonatoppløsning og tilslutt med vann. Etter tørring over vannfritt natriumsulfat, ble etheroppløsningen filtrert og etheren fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppsamlet på en filter-trakt og vasket med litt petrolether (kokepunkt 30^60°C). Det erholdte N-butyryl-2,3-dikloranilin var tilstrekkelig rent for å anvendes i neste trinn, imidlertid kan videre rensning skje ved omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og vann.

Trinn B: Fremstilling av natrium- 2, 3- diklor-4-( 2- methylenbutyryl)- fenylthiomethansulfonat.

Ved å erstatte N-propionyl-3-kloraniiinet og propionylkloridet anvendt i eksempel 6, trinn A, med ekvimolare mengder av N-butyryl-2,3-dikloranilin og butyrylklorid og derpå ved anvendelse av fremgangsmåten og de reagenser og reaktanter som er angitt i trinnene A til E i eksempel 6, fikk man natrium 2,3-diklor-4-(2-methylenbutyryl) - fenylthiomethansulfonat.

Eksempel 8

Natrium- 4- ( 2- methylenbutyryl) -

fenoxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-dikloranisolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde anisol og under anvendelse av samme reagenser og reaktanter anvendt i Eksempel 1, trinn A—C (fikk man natrium-4-(2-methylenbutyryl)-fenoxymethansulfonat.

Eksempel 9

Natrium- 3- brom- 4- ( 2- methylenbutyryl) -

fenoxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-dikloranisolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde 3-bromanisol (fremstilt ved omsetning av 3-bromfenol med dimethylsulfat i vandig natrium-hydroxydoppløsning) og ved anvendelse av den samme fremgangsmåte og de samme reagenser og reaktanter som anvendt i eksempel 1, trinnene A—C, fikk man natrium-3-brom-4-(2-methylenbutyryl) -f enoxy-methansulf onat.

Eksempel 10.

Natrium- 4- ( 2- methylenbutyryl )- l-nafthyloxymethansulfonat.

Ved å erstatte 2,3-diklor-4-butyrylfenolen anvendt i eksempel 1, trinn B, med en ekvimolar mengde 4-butyryl-l-nafthol, og ved anvendelse av praktisk talt samme fremgangsmåte og de samme reagenser og reaktanter som anvendt i trinnene B og C i Eksempel 1, fikk man natrium-4- (2-methylenbutyryl) -1-nafthyloxymethan-sulfonat.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse av formelen: og salter derav, hvor A er oxygen eller svovel, R, Ri og R2 er hydrogen eller alkyl, og R3, R4, R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, eller sammen kan to av gruppene R3, R4, R5 og R6 på nabo-carbonatomer i benzenringen være forenet med de ring-carbonatomer til hvilke de er bundet under dannelse av en 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring, karakterisert veda) at en sulfonsyre av formelen: eller et salt derav, hvor A, R, Ri, R2, R3, R4; R5 og R6 er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med et dehydrohalogeneringsmiddel for å få det ønskede produkt, eller b) at når R og Ri begge er hydrogen, en sul fonsyre av formelen: eller et salt derav, hvor A, R2, R3, R4, R5 0g Re er som ovenfor angitt, omsettes med et salt av et sekundært amin i nærvær av formaldehyd eller paraformaldehyd, og den således dannede forbindelse behandles med en svak base for å få det ønskede produkt, og at det under a) eller b) dannede salt av sulfonsyreproduktet even-tuelt overføres til den tilsvarende sulfonsyre på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes natrium-2,3-diklor-4- (2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy-methansulfonat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav lb) karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes natrium-2,3-diklor-4-butyrylfenoxy-methansulfonat, dimethylamin-hydroklorid og paraformaldehyd.

4. Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes natrium-2,3-dimethyl-4-butyryl-fenoxy-methansulfonat, dimethylamin- hydroklorid og paraformaldehyd.